SK18412001A3 - Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom - Google Patents
Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom Download PDFInfo
- Publication number
- SK18412001A3 SK18412001A3 SK1841-2001A SK18412001A SK18412001A3 SK 18412001 A3 SK18412001 A3 SK 18412001A3 SK 18412001 A SK18412001 A SK 18412001A SK 18412001 A3 SK18412001 A3 SK 18412001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- citalopram
- process according
- compound
- nickel
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
- B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/84—Metals of the iron group
- B01J2531/847—Nickel
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) a preto má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná pri liečbe demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v ĎE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.
-2Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl )-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(/V,A/-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom med’ným.
Podľa iba vo všeobecnosti naznačeného spôsobu možno citalopram syntetizovať cyklizáciou zlúčeniny vzorca II
(H) v prítomnosti dehydratačného činidla a následnou výmenou 5-bróm skupiny za kyanoskupinu použitím kyanidu med’ného. Východiskový materiál vzorca II sa pripraví z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluórfenyl-magnéziumchloridom alebo A/,/\/-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
V patente USA 4 650 884 sa opisuje nový a neočakávateľný spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho prípravu, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca III
F (III)
-3podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou a získa sa tak citalopram. Medziprodukt vzorca III sa pripravil z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciami so 4-fluórfenylmagnéziumhalogénidom a Λ/,/V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogénidom.
Ďalšie spôsoby prípravy sa opisujú v medzinárodných patentových prihláškach WO 98 019 511, WO 98 019 512 a WO 98 019 513. WO 98 019 512 a WO 98 019 513 sa týkajú spôsobov, pri ktorých sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5(sek-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyano zlúčeninu, t.j. citalopram. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98 019 511 sa opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa (4-substituovaný-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobila cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný 1 -(4-fluórfenyl-1,3-dihydroizobenzofurán sa premenil na zodpovedajúci 5-kyano derivát, ktorý sa alkyloval (3-dimetylamino)propylhalogénidom za vzniku citalopramu.
Nakoniec, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v US patentovej prihláške č. 4 943 590, z ktorej je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca III možno uskutočniť cez nestály ester s bázou.
S ohľadom na vyššie uvedené spôsoby prípravy citalopramu, spôsob obsahujúci výmenu 5-bróm skupiny za kyanoskupinu sa veľmi neosvedčili v komerčnom rozsahu, pretože výťažok bol dosť nízky, produkt bol nečistý a najmä v tom, že bolo ťažké oddeliť výsledný citalopram od príslušnej 5-bróm zlúčeniny.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže získať vo vysokom výťažku ako veľmi čistý produkt, novým katalytickým spôsobom, v ktorom 5-kyanoskupinou sa zamení 5-bróm alebo 5-chlórskupina v 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofuráne, teda vyhnutím sa rozsiahlej práci podľa starého kyanidového výmenného spôsobu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
(IV) kde R znamená Cl alebo Br pôsobí kyanidovým zdrojom, napríklad KCN, NaCN alebo (R^NJCN, kde R'4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený reťazec Ci-6alkylu, v prítomnosti niklového katalyzátora a nakoniec sa izoluje príslušná 5-kyanozlúčenina, t.j. citalopram vzorca I
ako báza alebo ako jeho farmaceutický prípustná soľ.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka vyššie uvedeného spôsobu, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca IV je S-enantiomér.
Ešte z iného hľadiska sa vynález týka antidepresívneho farmaceutického prostriedku, obsahujúceho citalopram, ktorý je pripravený spôsobom podľa tohto vynálezu.
Spôsobom podľa vynálezu sa citalopram získa ako čistý produkt vo vysokom výťažku, teda zredukovaním nákladných čistiacich spôsobov. Ďalej, reakcia sa môže uskutočniť vo viacerých vhodných rozpúšťadlách, pri nízkej teplote a pri
-5malom prebytku CN‘porovnateľnom so známym kyanovýmenným spôsobom. Tento spôsob má výhody, týkajúce sa životného prostredia, v ktorom sa používajú len malé množstvá ťažkých látok. Nakoniec tento spôsob poskytuje vylepšený kryštalický produkt umožňujúci ľahkú konverziu na požadované soli.
Použitým kyanidovým zdrojom môže byť akýkoľvek vhodný zdroj. Výhodné zdroje sú KCN, NaCN alebo (R'4N)CN, kde R'4je určené vyššie. Kyanidový zdroj je použitý v stechiometrickom množstve alebo v prebytku, výhodne sú použité 1 až 2 ekvivalenty na ekvivalent východiskového materiálu všeobecného vzorca IV. R'4N+ môže byť výhodne (Bu)4N+. Kyanidová zlúčenina je výhodne NaCN alebo KCN alebo Zn(CN)2.
Niklový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný komplex obsahujúci Ni(0) alebo Ni(ll), ktorý pôsobí ako katalyzátor, ako je napríklad Ni(PPh3)3, (σ-aryl)Ni(PPh3)2CI, atď. Niklové katalyzátory a ich príprava sú opísané vo WO 96/11906, EP-A-613720 alebo EP-A-384392.
V jednom uskutočnení vynálezu sa reakcia uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení komplex nikel(O) sa pripraví in situ pred kyanatačnou reakciou redukovaním nikel(ll) prekurzora, ako je napríklad NiCI2 alebo NiBr2 kovom, ako je napríklad zinok, magnézium alebo mangán v prítomnosti prebytku komplexných ligandov, výhodne trifenylfosfínu.
Ni-katalyzátor je obyčajne použitý v množstve 0,5 až 10, výhodne 2 až 6, najvýhodnejšie okolo 1 až 5 % molových.
Katalytické množstvá Cu+ a Zn2+, jednotlivo znamenajú substechiometrické množstvá, napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 ekv.. Môže byť použitý akýkoľvek vhodný zdroj Cu+ a Zn2+. Cu+je výhodne použitý vo forme Cul a Zn2+je obyčajne použitý ako Zn(CN)2 soľ alebo je vytvorený in situ redukciou nikel(ll) zlúčeniny použitím zinku.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu R je chlór.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je Cl reaguje s NaCN alebo KCN v prítomnosti Ni(PPh3)3, ktorý je výhodne pripravený in situ ako je opísané vyššie.
Medziprodukt všeobecného vzorca IV, v ktorom R je bróm alebo chlór sa môže pripraviť z bróm- alebo chlórftalidu, ako je opísané v DE 2 657 271 a príslušného US patentu 4 136 193.
Reakcia sa môže uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadla, výhodne acetonitrile, propionitrile, THF a etylacetáte.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď. sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu sa ľahko určiť odborníkom v danej oblasti techniky.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli, tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady týchto adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, napríklad v acetóne alebo etanole s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, buď sa báza zmieša s prebytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, octanu etylnatého alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť
-7zmiešaním účinnej zložky s bežnými nosičmi a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady nosičov alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobné, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.
Roztoky na injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na vyžadovaný objem prostriedku, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačnú látku, antioxidanty a podobne.
V ďalšom sa vynález bližšie objasňuje pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
Oxalát citalopramu
Pod dusíkovou atmosférou zmes NiCI2 (0,077 g, 0,006 mol) a trifenylfosfín (0,63 g, 0,0024 mol) v acetonitrile (50 ml) sa zahreje do refluxu počas 45 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá zinkový prášok (0,39 g, 0,006 mol) za miešania počas 15 minút, predtým ako sa pridá roztok 1-(4'-fluórfenyl)-1-(3dimetylaminopropyl)-5-chlórftalanu (5,0 g, 0,015 mol) v acetonitrile (25 ml). Po miešaní ďalších 10 minút sa pridá NaCN (0,32 g, 0,0065 mol) a reakčná zmes sa zahreje počas noci do refluxu, ochladí sa, zriedi s dietyléterom, a potom sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje so soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (50 ml) a za miešania sa pridá roztok kyseliny šťaveľovej (1,35 g, 0,015 mol) v acetóne (10 ml). Oxalát citalopramu sa izoluje filtráciou, potom sa rekryštalizuje z etanolu a suší vo vákuu na čistý oxalát citalopramu (3,4 g, 55 %).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV) kde R znamená Cl alebo Br sa pôsobí kyanidovým zdrojom v prítomnosti niklového katalyzátora a následne sa izoluje príslušná 5-kyanozlúčenina, t.j. citalopram ako báza alebo ako jej farmaceutický prípustná soľ.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že R je chlór.
- 3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že kyanidovým zdrojom je KCN, NaCN, Zn(CN)2 alebo (R'4N)CN, kde R'4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec Ci-6alkylu.
- 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m, že kyanidovým zdrojom je NaCN alebo KCN.
- 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m, že niklovým katalyzátorom je Ni(PPh3)3 alebo (o-aryl)-Ni(PPh3)2CI.
- 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m, že niklovým katalyzátorom je nikel(O) komplex pripravený in situ pred kyanatačnou reakciou redukciou nikel(ll) prekurzora, ako je NiCI2 kovom, ako je zinok, magnézium alebo mangán v prítomnosti prebytku komplexných ligandov.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že nikel(ll) prekurzorom je NiCI2, kovom je zinok a komplexnými ligandami sú trifenylfosfíny.
- 8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je Cl reaguje s NaCN alebo KCN v prítomnosti Ni(PPh3)3 katalyzátora.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že Ni(PPh3)3 sa pripraví in situ pred kyanatačnou reakciou redukciou NiCI2 zinkom, v prítomnosti prebytku komplexných trifenylfosfínových ligandov.
- 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Cu+, výhodne vo forme Cul.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Zn2+.
- 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11,vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina vzorca IV je S-enantiomér.- ΙΟΙ 3. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje citalopram, vyrobený spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199900921 | 1999-06-25 | ||
| PCT/DK1999/000643 WO2000011926A2 (en) | 1999-06-25 | 1999-11-19 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18412001A3 true SK18412001A3 (sk) | 2002-05-09 |
Family
ID=8099044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1841-2001A SK18412001A3 (sk) | 1999-06-25 | 1999-11-19 | Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6750358B2 (sk) |
| EP (1) | EP1105382B1 (sk) |
| JP (1) | JP3389571B2 (sk) |
| KR (1) | KR100491369B1 (sk) |
| CN (1) | CN1129593C (sk) |
| AR (1) | AR020573A1 (sk) |
| AT (3) | ATE213237T1 (sk) |
| AU (2) | AU1374800A (sk) |
| BG (1) | BG106190A (sk) |
| BR (1) | BR9917367A (sk) |
| CA (1) | CA2290125C (sk) |
| CH (1) | CH691304A5 (sk) |
| CZ (1) | CZ292174B6 (sk) |
| DE (2) | DE19983486C2 (sk) |
| DK (1) | DK1105382T3 (sk) |
| EA (1) | EA002661B1 (sk) |
| ES (1) | ES2172356T3 (sk) |
| FI (1) | FI108538B (sk) |
| GB (1) | GB2354240B (sk) |
| HK (1) | HK1047745B (sk) |
| HU (1) | HUP0103417A3 (sk) |
| IL (1) | IL145960A0 (sk) |
| IS (1) | IS5862A (sk) |
| IT (1) | ITMI991579A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA01010986A (sk) |
| NO (1) | NO20010318L (sk) |
| NZ (1) | NZ514982A (sk) |
| PL (1) | PL345971A1 (sk) |
| PT (1) | PT1105382E (sk) |
| SE (1) | SE516689C2 (sk) |
| SI (1) | SI1105382T1 (sk) |
| SK (1) | SK18412001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200103700T2 (sk) |
| UA (1) | UA62023C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000011926A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200108855B (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| DE69920526T2 (de) | 1999-10-25 | 2006-02-23 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0203840A3 (en) | 1999-12-30 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL150561A0 (en) | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1429219A (zh) | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| TR200202168T2 (tr) * | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| AU2001272368A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | H. Lundbeck, A/S | Method for the preparation of citalopram |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| EA003581B1 (ru) * | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) * | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| CA2435925A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| JP2005500256A (ja) * | 2001-03-09 | 2005-01-06 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | シタロプラム製造方法 |
| EA006213B1 (ru) | 2001-07-31 | 2005-10-27 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам |
| US7148364B2 (en) | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| TWI306846B (en) | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| WO2006021971A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 'process for preparation of citalopram and enantiomers' |
| WO2006103550A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| CA2010159A1 (en) | 1989-02-21 | 1990-08-21 | James J. Maul | Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0 |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19706648A1 (de) | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| KR100411505B1 (ko) | 1998-10-20 | 2003-12-18 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| US6331628B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-12-18 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the preparation of benzonitrile compounds |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| EA003581B1 (ru) | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
-
1999
- 1999-07-15 IT IT1999MI001579A patent/ITMI991579A1/it unknown
- 1999-11-19 ES ES99968206T patent/ES2172356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 AT AT99968206T patent/ATE213237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 JP JP2000567065A patent/JP3389571B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 KR KR10-2001-7013971A patent/KR100491369B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 PT PT99968206T patent/PT1105382E/pt unknown
- 1999-11-19 CH CH00307/01A patent/CH691304A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 IL IL14596099A patent/IL145960A0/xx unknown
- 1999-11-19 BR BR9917367-0A patent/BR9917367A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 SK SK1841-2001A patent/SK18412001A3/sk unknown
- 1999-11-19 CN CN99816768A patent/CN1129593C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 GB GB0101508A patent/GB2354240B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 NZ NZ514982A patent/NZ514982A/xx unknown
- 1999-11-19 MX MXPA01010986A patent/MXPA01010986A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 DK DK99968206T patent/DK1105382T3/da active
- 1999-11-19 DE DE19983486T patent/DE19983486C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 TR TR2001/03700T patent/TR200103700T2/xx unknown
- 1999-11-19 SI SI9930039T patent/SI1105382T1/xx unknown
- 1999-11-19 EA EA200101071A patent/EA002661B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 CZ CZ2001319A patent/CZ292174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 AT AT0904099A patent/AT409960B/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 UA UA2001117897A patent/UA62023C2/uk unknown
- 1999-11-19 AU AU13748/00A patent/AU1374800A/en active Pending
- 1999-11-19 PL PL99345971A patent/PL345971A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 AU AU2001100433A patent/AU2001100433B4/en not_active Ceased
- 1999-11-19 EP EP99968206A patent/EP1105382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 WO PCT/DK1999/000643 patent/WO2000011926A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-19 DE DE69900891T patent/DE69900891D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 HU HU0103417A patent/HUP0103417A3/hu unknown
- 1999-11-22 CA CA002290125A patent/CA2290125C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-21 AR ARP000103080A patent/AR020573A1/es unknown
-
2001
- 2001-01-19 NO NO20010318A patent/NO20010318L/no unknown
- 2001-01-24 SE SE0100194A patent/SE516689C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 FI FI20010154A patent/FI108538B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 IS IS5862A patent/IS5862A/is unknown
- 2001-03-13 AT AT0018501U patent/AT4366U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-26 ZA ZA200108855A patent/ZA200108855B/xx unknown
- 2001-11-06 US US10/012,025 patent/US6750358B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 BG BG106190A patent/BG106190A/xx unknown
-
2002
- 2002-12-24 HK HK02109330.8A patent/HK1047745B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK18412001A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom | |
| SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| US6426422B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US6762307B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US6660873B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CZ20023383A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu |