CZ20023383A3

CZ20023383A3 - Způsob výroby citalopramu

Info

Publication number: CZ20023383A3
Application number: CZ20023383A
Authority: CZ
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2003-01-15
Also published as: ZA200206898B; BG107048A; SK14592002A3; HRP20020741A2; ATE282031T1; US20030069304A1; NO20024214L; IS6528A; JP2003527384A; NL1017500C1; DE60107061D1; EP1265880A1; TR200202167T2; KR20020080471A; PL360108A1; HUP0300180A2; EP1265880B1; ITMI20010487A1; NZ521202A; FR2806085B1

Description

Způsob výroby citalopramu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-díhydro-5-isobenzofurankarbonitrilu.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je dobře známá antidepresivní látka, která se již delší dobu běžně dodává a je možno ji vyjádřit následujícím vzorcem

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT). 2 tohoto důvodu má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacci. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo rovněž prokázáno, že uvedená látka je účinná i při léčení • · demence a cerebrovaskulárních poruch, jak bylo popsáno v EP-A-474580.

Citalopram byl poprvé popsán v dokumentu DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných způsobů a navrhuje další postup pro výrobu citalopramu.

Podle popsaného postupu se odpovídající l—(4— -fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzorufankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.

V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 98/019511 se popisuje způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se 4-(kyano, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol podrobí uzavření kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu, čímž se získá výsledný citalopram.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným postupem, při němž se alkyluje 5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1,3-díhydroisobenzofuran sloučeninou, kterou je možno převést na dimethylaminopropylovou skupinu.

Alkylační postup podle vynálezu je zvláště výhodný vzhledem k tomu, že je při něm omezena tvorba vedlejších produktů polymerací alkylačního činidla a současně je možno snížit množství použitého alkylačního činidla. Při provádění způsobu podle vynálezu je přitom možno dosáhnout vysokých výtěžků.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III (III) kde X znamená kyanoskupinu nebo skupinu, kterou je možno na kyanoskupinu převést, a v případě, že X má význam, odlišný od kvanoskupiny, převede se X na kyanoskupinu a citalopram se izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Podle jednoho provedení vynálezu je možno sloučeninu obecného vzorce III připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I

(i) kde X má svrchu uvedený význam, se sloučeninou vzorce Ha

(Ha) a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se převede skupina X na kyanoskupinu a pak se provede dehydratace za vzniku sloučeniny obecného vzorce III a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se skupina X převede na kyanoskupinu.

Podle druhého provedení vynálezu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce III reakcí sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce lib

(Hb) a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, převede se tato skupina na kyanoskupinu a pak se provede dehydratace za vzniku sloučeniny obecného vzorce III a v případě, že X má odlišný význam od kyanoskupiny, popřípadě se skupina X převede na kyanoskupinu.

Podle třetího provedení je možno sloučeninu obecného vzorce III připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce líc

kde Y znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se skupina X převede na kyanoskupinu, načež se uskuteční peroxidace dvojné vazby za vzniku epoxidu a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se tato skupina převede na kyanoskupinu, načež se uskuteční reakce s dimethylaminem nebo jeho solí s následnou dehydratací za vzniku sloučeniny obecného vzorce III a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se skupina X převede na kyanoskupinu.

Součást podstaty vynálezu rvoří také nové meziprodukty obecného vzorce III a V.

Podle dalšího provedení se vynález týká farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem, který jako účinnou složku obsahuje citalopram, připravený způsobem podle vynálezu.

Vhodnou odštěpitelnou skupinu ve významu Y může představovat zbytek halogenidu nebo zbytek sulfonátu obecného vzorce -O-SO2-R⁰, kde R° znamená alkyl, alkenyl, alkinyl nebo aryl nebo arylalkyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou. Běžně znamená R° methyl nebo p-methylfenyl.

Skupiny X, které je možno převést na kyanoskupinu, je možno volit ze skupiny atom halogenu, -0-S0₂-(CF) _n-CF₃, kde n znamená 0 až 8, -CHO, -COOR', -ΟΟΝΚ'Β'', -NHR''', kde R' a R^r' znamenají atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl nebo aryl nebo aralkyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou a R'^r ' znamená atom vodíku nebo alkylkarbonyl nebo znamená X oxazolinovou nebo thiazolinovou skupinu obecného vzorce VI

(VI) kde U znamená atom kyslíku nebo síry,

R¹ a R¹³ se nazávisle volí ze skupiny atom vodíku a alkyl nebo společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu,

R¹⁰ znamená atom vodíku nebo alkyl,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkyl, karboxylovou skupinu nebo prekursor této skupiny nebo

R¹⁰ a R¹¹ společně tvoří C2-C5alkylenový řetězec za vzniku spirokruhu.

X může také znamenat jakoukoliv jinou skupinu, kterou je možno převést na kyanoskupinu.

Alkylační stupeň, při němž se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Ha, lib nebo líc, se obvykle provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce I působí baží, například lithiumdíísopropylaminem LDA, lithnou solí hexamethyldisilazanu LiHMDS, NaH, sodnou solí hexamethyldisilazanu NaHMDS a alkoxidy kovů, například NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOterc.Bu, KOterc.Bu nebo LiOterc.Bu v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu THF, dimethylformamidu DMF, N-methylpyrrolidonu NMP, etherech, jako je diethylether nebo dioxalan, toluenu benzenu, alkanech a směsí těchto látek. Vytvořený anion se pak nechá reagovat se sloučeninou vzorce Ha, lib nebo líc.

Reakce sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou vzorce Ha, lib nebo líc se obvykle provádí bez přítomnosti vody.

Dehydratace alkoholového meziproduktu, vytvořeného reakcí sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou vzorce Ha nebo lib za vzniku sloučeniny obecného vzorce III se může provádět s použitím jakéhokoliv vhodného dehydratačního činidla, například působením kyseliny p-toluensulfonové v toluenu nebo působením SOC1₂, POC1₃, PCI5, anorganických kyselin apod.

• · · • · · · ·

Peroxidace alkenové dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce V za vzniku epoxidu může být provedena při použití terc.BuOOH, organických peroxykyselin, dimethyldioxiranu, NaOCl, 12/AgO, působením mikroorganismů a podobně. Po reakci s dimethylaminem nebo jeho solí se výsledná sloučenina podrobí dehydrataci při použití jakéhokoliv vhodného dehydratačního činidla, například působením kyseliny p-toluensulfonové v toluenu, působením SOC1₂, POC1₃, PCI5, anorganických kyselin a podobně.

Redukci sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno uskutečnit v přítomnosti Pd/C, Pt/C nebo Rh/C jako katalyzátoru.

V případě, že X znamená atom halogenu nebo skupinu CF3-(CF₂) _n-SC>2-0-, kde n znamená 0 až 8, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu reakcí se zdrojem kyanidové skupiny, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂nebo (R¹⁵)4NCN, kde (R¹⁵)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, reakce se provádí v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia a katalytického množství Cu nebo Zn nebo působením Zn(CN)₂ v přítomnosti paladia jako katalyzátoru. Přeměnu sloučeniny, v níž X znamená atom halogenu nebo skupinu CF₃- (CF₂) _n~S0₂-0-, kde n znamená 0 až 8 reakcí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia je možno uskutečnit způsobem, popsaným v dokumentu WO 0013648.

V případě, že X znamená atom bromu nebo chloru, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu rovněž reakcí se * · zdrojem kyanidové skupiny, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂ nebo (R¹⁵)4NCN, kde (R¹⁵)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, reakce se provádí v přítomnosti katalyzátoru na baží niklu. Přeměnu sloučeniny, v níž X znamená atom halogenu nebo skupinu CF3- (CF₂)_n-S0₂-0-, kde n znamená 0 až 8 reakcí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu je možno uskutečnit způsobem, popsaným v dokumentu WO 001192.

Reakce je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle tak, jak je popsáno v publikací Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, 1988. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát,

THF, DMF nebo NMP.

V případě, že X znamená oxazolinovou nebo thíazolínovou skupinu obecného vzorce VI, je možno přeměnu na kyanoskupinu uskutečnit způsobem podle dokumentu WO 0023431.

V případě, že X znamená skupinu CHO, je možno přeměnu na kyanoskupinu uskutečnit přeměnou formylové skupiny na oximovou nebo podobnou skupinu reakcí s reakčním činidlem typu R¹⁶-V-NH₂, kde R¹⁶ znamená atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl a V znamená O,N nebo S s následnou dehydratací působením běžného dehydratačního činidla, například thíonylchloridu, směsi anhydridu kyseliny octové a pyridinu, směsi pyridinu a kyseliny chlorovodíkové nebo chloridu fosforečného.

··· ··· ··· · · ·· ····

Výhodným reakčním činidlem typu R¹⁶-V-NH₂ je hydroxylamin a sloučeniny, v nichž R¹⁶ znamená alkyl nebo aryl a V znamená N nebo 0.

V případě, že X znamená karboxylovou skupinu, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu přes odpovídající chlorid, ester nebo amid kyseliny.

Chlorid kyseliny je možno snadno připravit tak, že se na kyselinu působí POC1₃, PC1₅ nebo SOC1₂ bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, popřípadě obsahujícího katalytické množství N,N-dimethylformamidu. Ester je možno připravit tak, že se na kyselinu působí alkoholem v přítomnosti kyseliny, s výhodou anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, například HCl, H₂SO₄, POCI3 nebo SOC1₂. Ester je také možno připravit z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester nebo chlorid kyseliny se pak převede na amid amidací působením amoniaku nebo alkylaminu, s výhodou terč.butylaminu.

Přeměnu na amid je také možno uskutečnit reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem při vyšším tlaku a vyšší teplotě.

Amidovou skupinu je pak možno převést na kyanoskupinu dehydratací. Jako dehydratační činidlo je možno použít jakékoliv vhodné dehydratační činidlo, optimální látku snadno určí každý odborník. Jako příklad dehydratačního činidla je možno uvést SOC1₂, POCI3 a PCI5, s výhodou SOC1₂.

··· ··· ··· ·· ·· · · ·

Ve zvláště výhodném provedení se karboxylová kyselina nechá reagovat s alkoholem, s výhodou s ethanolem v přítomnosti POC1₃ za získání odpovídajícího esteru, který se pak nechá reagovat s amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu, který se pak nechá reagovat s SOCI2 v toluenu, obsahujícím katalytické množství N,Ndimethylformamidu.

Sloučeninu, v níž X znamená karboxylovou skupinu, je také možno uvést do reakce s chlorsulfonylisokyanátem za vzniku nitrilu, nebo je takovou látku možno zpracovávat působením dehydratačního činidla a sulfonamidu způsobem podle WO 0044738.

V případě, že N znamená skupinu -NHR''', kde R''' znamená atom vodíku, je možno přeměnu na kyanoskupinu s výhodou uskutečnit diazotací s následnou reakcí s CN. Ve výhodném provedení se užije NaNO₂ a CuCN a/nebo NaCN. V případě, že R''' znamená alkylkarbonyl, podrobí se sloučenina nejprve hydrolýze za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R''' znamená atom vodíku a tato látka se pak zpracovává svrchu uvedeným způsobem. Hydrolýzu je možno uskutečnit v kyselém nebo alkalickém prostředí.

Výchozí látky obecného vzorce I, v němž X znamená atom halogenu, je možno připravit podle GB 1526331. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu O-SO₂- (CF₂) _n—CF₃ je možno připravit analogickým způsobem jako látky, popsané v dokumentu WO 99/00640. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená oxazolinovou nebo thiazolinovou skupinu, je možno připravit analogickým způsobem jako látky, popsané v dokumentu WO 00/23431. Sloučeniny, v nichž X znamená zbytek formaldehydu, je možno připravit analogickým způsobem jako sloučeniny podle dokumentu WO 99/30548. Sloučeniny, v nichž X znamená karboxylovou skupinu a její estery a amidy je možno připravit analogickým, způsobem jako látky, popsané v dokumentu WO 98/19511. Konečně sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená -NHR''' , je možno připravit analogickým způsobem jako látky, popsané v dokumentu WO 98/19512.

Reakční podmínky, rozpouštědla a podobně při svrchu uvedených reakcích jsou běžné podmínky pro takové reakce, které snadno určí každý odborník.

Výchozí látku obecného vzorce I, v němž X znamená kyanoskupinu, je možno připravit způsobem, popsaným v US 4136193 nebo podle WO 98/019511.

Sloučeniny vzorce Ha, lib a líc se běžně dodávají nebo je možno je připravit z běžně dodávaných výchozích látek při použití běžných postupů.

Citalopram se jako antidepresivní látka dodává ve formě racemátu. V blízké budoucnosti však bude k dispozici také účinný S-enanciomer citalopramu.

S-citalopram je možno připravit oddělením opticky aktivních izomerů této látky chromatograficky.

V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků se pod pojmem alkyl rozumí alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jde například o methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a • · · · ·

2-methyl-l-propyl.

Podobně alkenyl a alkinyl znamenají skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a mimo to jednu dvojnou nebo trojnou vazbu, může tedy jít například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.

Aryl znamená aromatickou skupinu s jedním nebo dvěma uhlíkovými kruhy, například fenyl nebo naftyl, s výhodou jde o fenyl.

Aralkyl znamená arylalkyl, kde aryl a alkyl mají svrchu uvedený význam.

Případně alkylovým zbytkem substituovaný aryl a aralkyl znamenají arylovou a aralkylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem alkylových zbytků.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.

Citalopram je možno použít ve volné formě, zejména v krystalické formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými i anorganickými kyselinami. Jako příklad organických kyselin pro tvorbu těchto solí je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalícylovou, methansu!fonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, ·' ··

mandlovou, skořicovou, citrokonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, a také 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Jako příklad anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Adiční soli sloučenin s kyselinami je možno připravit známými způsoby. Může se postupovat tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací vzniklé soli zahuštěním roztoku a jeho zchlazením nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, přičemž vytvořená sůl se samovolně vysráží.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno použít jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně, pokud jsou tyto složky farmaceutického prostředku kompatibilní s účinnou látkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a pak se plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také k těmto lékovým formám je možno přidávat obvyklé přísady, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklad provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 4,8 g, 0,02 mol 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitrilu v 50 ml THF se po kapkách přidá k 15 ml 1,6 M roztoku butyllithia s 2,6 g diisopropylaminu při teplotě -30 °C v atmosféře dusíku. Směs se míchá 10 minut při teplotě -30 °C a pak se po kapkách přidá roztok 0,02 mol sloučeniny vzorce Ha, lib nebo líc ve 25 ml THF a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá dalších 60 minut. Pak se reakce zastaví přidáním ledu a reakční směs se extrahuje 3 x 50 ml toluenu, promyje se 50 ml vody a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografii na silikagelu při použití směsi n-heptanu a ethylacetátu jako elučního činidla.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby citalopramu, vyznačuj ící se t i m, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III kde X znamená kyanoskupinu nebo skupinu, kterou je možno na kyanoskupinu převést, a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, převede se X na kyanoskupinu a citalopram se izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. Způsobo podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce I

F

0) kde X má svrchu uvedený význam, se sloučeninou vzorce Ila

OHC (Ha) a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se převede skupina X na kyanoskupinu a pak se provede dehydratace za vzniku sloučeniny obecného vzorce III a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se skupina X převede na kyanoskupinu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce I kde X má svrchu uvedený význam, se sloučeninou vzorce lib

O.

(Hb) ř

a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se převede skupina X na kyanoskupinu a pak se provede dehydratace za vzniku sloučeniny obecného vzorce III a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se skupina X převede na kyanoskupinu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, připravená reakcí sloučeniny obecného vzorce I kde X má svrchu uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce líc (Hc) kde Y znamená odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) »» »· »» a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se tato skupina převede na kyanoskupinu, načež se dvojná vazba podrobí peroxidaci za vzniku epoxidu a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se tato skupina převede na kyanoskupinu, načež se uskuteční reakce s dimethylaminem nebo jeho solí a pak se uskuteční dehydratace za vzniku sloučeniny obecného vzorce III a v případě, že X má význam, odlišný od kyanoskupiny, popřípadě se tato skupina převede na kyanoskupinu.
5. Sloučenina obecného vzorce III kde X znamená kyanoskupinu nebo skupinu, kterou je možno na kyanoskupinu převést, nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou jako meziprodukt pro výrobu citalopramu.
6. Součenina obecného vzorce V

F ' (V) «* ·· 99

99 9 »9· »*· kde X znamená kyanoskupinu nebo skupinu, kterou je možno na kyanoskupinu převést, nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou jako meziprodukt pro výrobu citalopramu.
7. Farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje citalopram, připravený způsobem podle některého z nároků 1 až 4.