ITMI20010487A1 - Metodo per la preparazione di citalopram - Google Patents

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Lundbeck & Co As H
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    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
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Description

"METODO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione del ben noto farmaco antidepressivo citalopram, l-[3-(dimetilamino)propil)- (4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile.
Il citalopram è un ben noto farmaco antidepressivo che sul mercato da diversi anni e ha la seguente struttura
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) ad azione centrale, avente di conseguenza attività antidepressive. L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 and A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Il composto è stato inoltre descritto mostrare effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A-474.580.
Il citalopram è stato descritto per la prima volta nel documento DE-2 657 013 corrispondente al documento US-4.136.193. Questa pubblicazione brevettuale descrive la preparazione di citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere usato per preparare citalopram.
Secondo il processo descritto, il corrispondente l-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile viene fatto reagire con 3-(N,N-dimetilamino)propil-cloruro in presenza di metilsulfinilmetide come agente condensante. Il materiale di partenza viene preparato dal corrispondente 5-bromo derivato mediante reazione con cianuro rameoso.
La domanda di brevetto internazionale pubblicata WO 98/019511 descrive un procedimento per la produzione di citalopram in cui un composto (4-(ciano, alchilossicarbonile o alchilaminocarbonile)-2-idrossimetilfenil- (4-fluorofenil)metanolico viene sottoposto a chiusura di anello. Il risultante (5-alchilossicarbonil o alchilaminocarbonil)-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano viene convertito nel corrispondente 5-ciano derivato e il 5-ciano derivato viene quindi alchilato con un (3-dimetilamino)propilalogenuro allo scopo di ottenere citalopram.
E' stato ora sorprendentemente trovato che il citalopram può essere prodotto mediante un originale processo favorevole in cui 5-ciano-l- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano viene alchilato con un composto che può essere convertito in un gruppo dimetilaminopropilico .
Il processo di alchilazione secondo 1'invenzione è particolarmente vantaggioso poiché si evita la formazione di sottoprodotti dalla polimerizzazione dell'agente alchilante per cui si rende possibile una riduzione nella quantità di reagente alchilante da usare. Il procedimento dell'invenzione fornisce anche elevate rese.
Di conseguenza la presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione di citalopram comprendente la riduzione di un composto della formula
in cui X è un ciano gruppo oppure un gruppo che può essere convertito in un ciano gruppo, e quando X non è un ciano gruppo seguita dalla conversione di X in un ciano gruppo, ed isolamento del citalopram base o di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
In una forma di realizzazione dell'invenzione, il composto della formula III può essere preparato mediante reazione di un composto della formula
in cui X è come definito sopra, con un composto della formula
e se X non è ciano facoltativamente seguita dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo, dopo di ciò disidratazione per formare un composto della formula III e se X non è ciano facoltativamente conversione del gruppo X in un ciano gruppo.
In una seconda forma di realizzazione il composto della formula III può essere preparato mediante reazione di un composto della formula I con un composto della formula
e se X non è ciano, seguita facoltativamente dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo, dopo di ciò disidratazione per formare un composto della formula III e se X non è ciano, seguita facoltativamente dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo.
In una terza forma di realizzazione il composto della formula III viene preparato mediante reazione di un composto della formula I con un composto della formula
in cui Y è un opportuno gruppo uscente, per formare un composto della formula
e se X non è ciano, seguita facoltativamente dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo, dopo di ciò perossidazione del doppio legame per formare un epossido e se X non è ciano, facoltativamente conversione del gruppo X in un ciano gruppo, dopo di ciò reazione con dimetìlamina od un suo sale seguita da disidratazione per formare un composto della formula III e se X non è ciano, seguita facoltativamente dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo.
In un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente citalopram prodotto mediante il processo dell'invenzione.
Opportuni gruppi uscenti Y possono essere un alogenuro oppure un solfonato della formula 0-S02-R° in cui R° è alchile, alchenile, alchinile oppure arile od aralchile facoltativamente alchilsostituito . Convenzionalmente R° è metile o p-metilfenile.
I gruppi X che possono essere convertiti in un ciano gruppo possono essere scelti da alogeno, -0-S02-(CF)n-CF3, in cui n è 0-8, -CHO, -COOR', -CONR'R", -NHR'" in cui R' ed R" sono idrogeno, alchile, alchenile od alchinile oppure arile od aralchile facoltativamente alchilsostituito ed R'" è idrogeno oppure alchilcarbonile oppure X è un gruppo ossazolinico o tiazolinico della formula
in cui U è 0 oppure S; R<12>-R<13 >sono ciascuno indipendentemente scelti da idrogeno ed alchile, oppure R<12 >ed R<13 >assieme formano una catena C2-5 alchilene in modo da formare uno spiroanello; R<10 >viene scelto da idrogeno ed alchile, R<11 >viene scelto da idrogeno, alchile, un gruppo carbossi oppure un gruppo precursore per esso, oppure R<10 >ed R<11 >assieme formano una catena C2-5 alchilene in modo da formare uno spiroanello.
X può essere qualsiasi altro gruppo che può essere convertito in un ciano gruppo.
La fase di alchilazione in cui il composto della formula I viene fatto reagire con un composto della formula Ila, Ilb o Ile, viene opportunamente effettuata mediante trattamento del composto della formula I con una base come per esempio LDA (litiodiisopropilamina), LiHMDS (litio esametildisilazano), NaH, NaHMDS (sodio esametildisilazano) e metallo alcossidi come NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOterzBu, KoterzBu e LiOterzBu in un solvente organico aprotico come THF (tetraidrofurano), DMF (dimetilformamide), NMP (N-metilpirrolidone), eteri come dietiletere o diossalano, toluene, benzene od alcani e loro miscele. L'anione formato viene quindi fatto reagire con un composto della formula Ila, Ilb o Ile.
La reazione del composto della formula I con un composto della formula Ila, Ilb, o Ile viene opportunamente effettuata in condizioni non acquose.
La disidratazione dell'alcool intermedio, formato per reazione del composto della formula I con un composto della formula Ila o Ilb per formare un composto della formula III, può essere effettuata con qualsiasi agente disidratante adatto, per esempio con acido p-toluensolfonico in toluene o con SOCl2, POCI3, PCI5 acidi minerali e così via.
La perossidazione del doppio legame alchene in un composto della formula V per formare un epossido può essere effettuata usando terzBuOOH, peracidi organici, dimetildiossirano, NaOCl, I2/Ago, microorganismi e così via. Dopo reazione con dimetilamina od un suo sale, il composto risultante viene sottoposto a disidratazione usando qualsiasi agente disidratante adatto, per esempio con acido p-toluensolfonico in toluene oppure con S0C12, P0C13, PC15, acidi minerali e così via.
La riduzione del composto della formula III viene opportunamente effettuata in presenza di Pd/C, Pt/C oppure Rh/C come catalizzatore.
Quando X è alogeno oppure CF3-(CF2)n-S02-0-, in cui n è 0-8, la conversione in un ciano gruppo può essere effettuata mediante reazione con una sorgente di cianuro, per esempio KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 oppure {R<15>)4NCN, in cui (R<15>)4 indica quattro gruppi che possono essere uguali o diversi, e vengono scelti da idrogeno e alchile a catena diritta o ramificata, in presenza di un catalizzatore al palladio e una quantità catalitica di Cu<+ >o Zn<2+ >oppure con Zn(CN)2 in presenza di un catalizzatore al palladio. La conversione di un composto in cui X è alogeno oppure CF3-(CF2)n-S02-0-, in cui n è 0-8 mediante reazione con una sorgente di cianuro in presenza di un catalizzatore al palladio, può essere effettuata come descritto nella pubblicazione WO 0013648.
Quando X è CI oppure Br la conversione in un ciano gruppo può anche essere effettuata mediante reazione con una sorgente di cianuro, per esempio KCN, NaCN, CuCN, ZN(CN)2, o (R<15>)4NCN, in cui (R<15>)4 indica quattro gruppi che possono essere uguali o diversi, e vengono scelti da idrogeno e alchile a catena diritta o ramificata, in presenza di un catalizzatore al nichel. La conversione di un composto in cui X è alogeno oppure CF3-(CF2) n-S02-0-, in cui n è 0-8, mediante reazione con una sorgente di cianuro in presenza di un catalizzatore al nichel può essere effettuata come descritto nella pubblicazione WO 001192.
Le reazioni possono essere effettuate in qualsiasi solvente conveniente come descritto in Sakakibara et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Solventi preferiti sono acetonitrile, etilacetato, THF, DMF oppure NMP.
Quando X è una ossazolina oppure una tiazolina della formula VI, la conversione in un ciano gruppo può essere effettuata come descritto nella pubblicazione WO 0023431.
Quando X è CHO, la conversione in ciano gruppo può essere effettuata mediante conversione del gruppo formile in una ossima o gruppo simile mediante reazione con un reagente R<16>-V-NH2 in cui R<16 >è idrogeno, alchile, arile oppure eteroarile e V è 0, N, oppure S, seguita da disidratazione con un comune agente disidratante, per esempio tionilcloruro, anidride acetica/piridina, piridina/HCl oppure pentacloruro di fosforo. Reagenti preferiti R<16>-V-NH2 sono idrossilammina e composti in cui R<16 >è alchile oppure arile e V è N oppure 0.
Quando X è -COOH, la conversione in un ciano gruppo può essere effettuata tramite il corrispondente cloruro acido od estere ed amide.
Il cloruro acido viene convenientemente ottenuto mediante trattamento dell'acido con P0C13, PCI5, o SOCI2 netto oppure in un solvente adatto come toluene oppure toluene comprendente una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide. L'estere viene ottenuto mediante trattamento dell'acido con un alcool in presenza di un acido, preferibilmente un acido minerale oppure un acido di Lewis quale HC1, H2S04, P0C13, PCI5 o S0C12. Alternativamente l'estere può essere ottenuto dal cloruro acido mediante reazione con un alcool. L'estere od il cloruro acido viene quindi convertito in un'amide mediante amidazione con ammoniaca oppure una alchilamina, preferibilmente t-butilamina.
La conversione in amide può anche essere ottenuta mediante reazione dell'estere con ammoniaca o con una alchilamina sotto pressione e riscaldamento.
Il gruppo amidico viene quindi convertito in un ciano gruppo mediante disidratazione. L'agente disidratante può essere qualsiasi agente disidratante adatto, e l'agente ottimale può essere facilmente determinato da una persona esperta nella tecnica. Esempi di opportuni agenti disidratanti sono S0C12, POCI3 e PC15, preferibilmente S0C12.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita, l'acido carbossilico viene fatto reagire con un alcool, preferibilmente etanolo, in presenza di P0C13, allo scopo di ottenere l'estere corrispondente che viene quindi fatto reagire con ammoniaca in modo da dare l'amide corrispondente che a sua volta viene fatta reagire con S0C12 in toluene comprendente una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide.
Alternativamente un composto in cui X è -COOH può essere fatto reagire con clorosulfonil isocianato allo scopo di formare il nitrile, oppure trattato con un agente disidratante ed una sulfonamide come descritto nella pubblicazione WO 0044738.
Quando X è -NHR"' in cui R"' è idrogeno, la conversione in ciano viene preferibilmente effettuata mediante diazotazione e seguita dalla reazione con CN-. Più preferibilmente si usa NaN02 e CuCN e/o NaCN. Quando R"' è alchilcarbonile, il composto viene inizialmente sottoposto a idrolisi in modo da ottenere il composto corrispondente in cui R"' è H, che viene quindi convertito come descritto sopra. L'idrolisi può essere effettuata in un ambiente acido o basico.
I materiali di partenza della formula I in cui X è alogeno possono essere preparati come descritto nel documento GB 1526331, i composti della formula I in cui X è -0-S02-(CF2)n-CF3 possono essere preparati in modo analogo ai composti descritti nella pubblicazione WO 99/00640, i composti della formula I in cui X è un gruppo ossazolinico oppure un gruppo tiazolinico possono essere preparati in modo analogo ai composti descritti nella pubblicazione WO 0023431, i composti in cui X è formaldeide possono essere preparati in modo analogo ai composti descritti nella pubblicazione WO 99/30548, i composti in cui X è -COOH e i loro esteri ed amidi possono essere preparati in modo analogo ai composti descritti nella pubblicazione WO 98/19511 ed i composti della formula I in cui X è -NHR"' possono essere preparati in modo analogo ai composti descritti nella pubblicazione WO 98/19512.
Le condizioni di reazione, i solventi e così via usati per le reazioni descritte sopra sono condizioni convenzionali per tali reazioni e possono essere facilmente determinati da una persona esperta nella tecnica.
Il materiale di partenza della formula I in cui X è ciano può essere preparato come descritto nel brevetto statunitense N°4.136.193 o come descritto nella pubblicazione WO 98/019511.
I composti delle formule Ila, Ilb e Ile sono commercialmente disponibili o possono essere preparati da materiali di partenza commercialmente disponibili usando tecniche convenzionali.
II citalopram si trova sul mercato come farmaco antidepressivo sottoforma di racemato. Tuttavia in un prossimo futuro verrà introdotto sul mercato anche 1'S-enantiomero attivo di citalopram.
S-cìtalopram può essere preparato mediante separazione degli isomeri otticamente attivi mediante cromatografia.
In tutta la relazione e nelle rivendicazioni il termine alchile si riferisce ad un gruppo alchile ramificato o non ramificato avente da 1 a 6 atomi dì carbonio inclusi, come metile, etile, 1-propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-l-etile e 2-metil-l-propile.
In modo simile alchenile e rispettivamente alchinile designano tali gruppi aventi da 2 a 6 atomi di carbonio, includenti rispettivamente un doppio legame o un triplo legame come etenile, propenile, butenile, etinile, propinile e butinile.
Il termine arile si riferisce ad un gruppo aromatico carbociclico mono o biciclico come fenile e naftile, in particolare fenile.
Il termine aralchile si riferisce ad arilalchile, in cui arile ed alchile sono come definito sopra.
Arile ed aralchile facoltativamente alchilsostituito si riferisce a gruppi arile ed aralchile che possono essere facoltativamente sostituiti con uno o più gruppi alchile.
Alogeno significa cloro, bromo o iodo.
Il composto della formula generale I può essere usato come base libera, in particolare come citalopram base in forma cristallina, oppure come suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizione acida si possono usare tali sali formati con acidi organici od inorganici. Esemplificativi di tali sali organici sono quelli con gli acidi maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bismetilensalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, p-aminobenzoico, glutammico, benzensolfonico e teofillinacetico, nonché le 8-aloteofilline, per esempio 8-bromoteofillina. Esemplificativi di tali sali inorganici sono quelli con gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, sulfammico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composti possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica. La base viene fatta reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua quale acetone od etanolo, con successivo isolamento del sale per concentrazione e raffreddamento, oppure con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua come etiletere, etilacetato o diclorometano, con il sale che si separa spontaneamente .
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere somministrate in qualsiasi maniera adatta ed in qualsiasi forma adatta, per esempio oralmente sottoforma di compresse, capsule, polveri o sciroppi oppure parenteralmente sottoforma di usuali soluzioni sterili per iniezioni.
Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando l'ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una convenzionale macchina comprimitrice. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais, amido di patata, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Qualsiasi altro adiuvante od additivo, colorante, aroma, conservanti e così via possono essere usati purché essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l'ingrediente attivo e gli eventuali additivi in una parte del solvente per iniezioni, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, sterilizzando la soluzione e riempendola in opportune ampolle o fiale. Si può aggiungere qualsiasi additivo adatto convenzionalmente usato nella tecnica come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così via.
L'invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
Esempio 1
Una soluzione di 1-(4—fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-carbonitrile (4,8 g, 0,02 moli) in THF (50 mi) viene aggiunta a gocce a una soluzione di LDA (butillitio 1,6 M (15 ml), diisopropilamina 2,6 g) a -30°C sotto un'atmosfera di azoto. Dopo agitazione a -30°C per 10 minuti, si aggiunge a gocce una soluzione di un composto della formula Ila, Ilb o Ile (0,02 moli) in THF (25 ml) e si lascia riscaldare a temperatura ambiente e si agita per ulteriori 60 minuti. La reazione viene quindi smorzata con ghiaccio, estratta con toluene (3 x 50 mi), lavata con acqua (50 mi) e concentrata sotto pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice usando miscele di n-eptano/EtOAc come eluente.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di citalopram compredente la riduzione di un composto della formula
    in cui X è un ciano gruppo, oppure un gruppo che può essere convertito in un ciano gruppo, e quando X non è un ciano gruppo seguita dalla conversione di X in un ciano gruppo e isolamento del citalopram sotto forma della base o come un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
  2. 2. Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il composto della formula III viene preparato mediante reazione di un composto della formula
    in cui X è come definito sopra, con un composto della formula
    e se X non è ciano facoltativamente seguita dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo, dopo di ciò disidratazione per formare un composto della formula III e se X non è ciano, facoltativamente seguita dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo.
  3. 3. Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il composto della formula III viene preparato mediante reazione di un composto della formula
    in cui X è come definito sopra, con un composto della formula
    e se X non è ciano facoltativamente seguita dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo, dopo di ciò disidratazione per formare un composto della formula III e se X non è ciano facoltativamente seguita dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo.
  4. 4. Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il composto della formula III viene preparato mediante reazione di un composto della formula
    in cui X è come definito sopra, con un composto della formula
    per formare un composto della formula
    e se X non è ciano facoltativamente seguita dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo, dopo di ciò perossidazione del doppio legame per formare un epossido e reazione con dimetilamina o un suo sale seguita da disidratazione per formare un composto della formula III e se X non è ciano facoltativamente seguita dalla conversione del gruppo X in un ciano gruppo.
  5. 5. Composto avente la formula
    in cui X è un ciano gruppo oppure un gruppo che può essere convertito in un ciano gruppo oppure un suo sale di addizione acida.
  6. 6. Composto avente la formula
    in cui X è un ciano gruppo, oppure un gruppo che può essere convertito in un ciano gruppo, oppure un suo sale di addizione acida .
  7. 7. Composizione farmaceutica antidepressiva comprendente citalopram prodotto mediante il procedimento di una qualsiasi delle rivendicazioni da
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