ITMI20010385A1 - Metodo per la preparazione di citalopram - Google Patents
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Description
Titolo : "METODO PER LA PREPARAZIONE DI CITALOPRAM”
TESTO DELLA DESCRIZONE
La presente invenzione riguarda un metodo per la preparazione del ben noto farmaco antidepressivo citalopram, 1- [3-(dimetilamino)propil)-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile .
Il citalopram è un ben noto farmaco antidepressivo che è sul mercato da diversi anni e ha la seguente struttura
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) ad azione centrale, avente di conseguenza attività antidepressive. L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychat. 1982, 6, 277-295 and A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Il composto è stato inoltre descritto mostrare effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A-474.580.
Il citalopram è stato descritto per la prima volta nel documento DE-2 657 013 corrispondente al documento US-4.136.193. Questa pubblicazione brevettuale descrive la preparazione di citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere usato per preparare citalopram.
Secondo il processo descritto, il corrispondente l-(4-fluorofenil) -1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile viene fatto reagire con 3-(N,N-dimetilamino)propil-cloruro in presenza di metilsulfinilmetide come agente condensante. Il materiale di partenza viene preparato dal corrispondente 5-bromo derivato mediante reazione con cianuro rameoso.
La domanda di brevetto internazionale pubblicata WO 98/019511 descrive un procedimento per la produzione di citalopram in cui un composto (4-(ciano, alchilossicarbonile o alchilaminocarbonile)-2-idrossimetilfenil -(4-fluorofenil)metanolico viene sottoposto a chiusura di anello. Il risultante (5-alchilossicarbonil o alchilaminocarbonil )-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano viene convertito nel corrispondente 5-ciano derivato e il 5-ciano derivato viene quindi alchilato con un (3-dimetilamino)propilalogenuro allo scopo di ottenere citalopram.
E' stato ora sorprendentemente trovato che il citalopram può essere prodotto mediante un originale processo favorevole tramite 1-(4-fluorofenil )-1,3-diidroisobenzofurano-5-formaldeide preparata mediante chiusura di anello di 2,4-diidrossimetil-l-[1-(4-fluorofenil)-1-idrossi-l-metilbenzene e ossidazione del risultante 5- idrossimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano .
La presente invenzione pertanto riguarda un metodo per la preparazione di citalopram in cui l'aldeide della formula
viene convertita nel corrispondente 5-ciano composto della furmula I
seguita dall'alchilazione per formare citalopram, che viene isolato sottoforma di base o come suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita dell'invenzione, il composto della formula II viene preparato mediante riduzione dì un composto della formula
per formare un composto della formula
seguita da chiusura di anello per formare un composto avente la formula
che viene quindi ossidato per formare il composto della formula II.
L'invenzione riguarda anche l'intermedio avente la formula
od un suo sale.
Infine l'invenzione riguarda una composizione farmaceutica antidepressiva comprendente citalopram prodotto mediante un procedimento dell'invenzione.
In conformità di una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, 1'alchilazione viene effettuata mediante reazione di un composto della formula I con un 3-(dimetilamino)propilalogenuro come descritto nel documento US4.136 .193.
In conformità della presente invenzione gli intermedi di citalopram aventi le formule I e II possono essere preparati mediante il processo illustrato nel seguente schema di reazione.
La conversione del composto della formula III in un composto della formula V può essere effettuata usando tecniche convenzionali. Pertanto l'agente riducente usato per la riduzione del composto III può essere LiAlH4, NaAlH2 (OCH2CH2OMe)2, NaBH4/BF3.Et20, NaBH4/l2 o qualsiasi altro agente riducente adatto, la chiusura di anello del composto della formula IV può essere effettuata mediante disidratazione usando acidi minerali come H3P04, H2S04, HCl o altro agente disidratante adatto o mediante chiusura di anello del corrispondente estere attivo in presenza di una base come descritto nel documento EP 347 066. L'ossidazione del composto della formula V può essere effettuata usando Mn02, NiO2, (NH4)2Ce(N03)6 o altro agente ossidante adatto.
La conversione del gruppo formaldeide del composto della formula II in un ciano gruppo può essere effettuata mediante reazione con idrossilamina seguita da trattamento con un agente disidratante come SOCl2. Altri metodi vengono descritti nel documento WO 99/30548, vedere in particolare la pagina 6.
Il composto della formula III può essere preparato mediante ossidazione del corrispondente dimetilcomposto come descritto in N.S. Dokumikhin, B.V. Salov, A.S. Glagoleva Zhurnal Obshechei Khimii 1964, 34, 995.998.
L'alchilazione del composto della formula I per formare citalopram può essere effettuata in conformità del processo del documento US 4.136.193 oppure WO 98/019611.
Alternativamente 1'alchilazione può essere effettuata come descritto nella domanda di brevetto in corso danese N°PA 200000353 .
In conformità di questo processo, citalopram viene preparato mediante alchilazione di un composto della formula I con un composto avente la formula
in cui R è alogeno oppure 0-S02-X in cui X è alchile, arile, aralchile o alchilarile ed R<1 >è dimetilamino, 0-S02-X in cui X è alchile, arile, aralchile o alchilarile oppure alogeno; purché R non sia alogeno quando R<1 >è dimetilamino, seguita dall'isolamento di citalopram in cui R è dimetilamino oppure seguita dalla reazione del composto risultante della formula
in cui R<2 >alogeno oppure un gruppo della formula 0-S02-X in cui X è come definito sopra con dimetilamina o un suo sale metallico; e dopo di ciò isolamento del citalopram o di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
La fase di alchilazione in cui il composto della formula I viene fatto reagire con un composto della formula VI viene effettuata opportunamente mediante trattamento del composto della formula I con una base come per esempio LDA (litio diisopropilamina) , LiHMDS (litio esametildisilazano) , NaH, NaHMDS (sodio esametildisilazano) oppure NaOMe in un solvente aprotico organico come THS (tetraidrofurano) , DMF (dimetilformamide) , NMP (N-metilpirrolidone) , eteri come dietiletere o diossalano, toluene, benzene o alcani e loro miscele. L'anione formatosi viene quindi fatto reagire con un composto della formula VI per cui un gruppo della formula -CH2-CH2-CH2-R<2 >oppure un gruppo della formula -CH2-CH2-CH2-N (CH3)2, viene introdotto in posizione 1 del sistema di anello isobenzof uranile .
Il composto della formula VII viene quindi fatto reagire con dimetilamina o suo sale metallico come M<+>, N(CH3)2 in cui M<+ >è Li<+ >o Na<+ >. La reazione viene opportunamente effettuata in un solvente aprotico organico come THF (tetraidrofurano) , DMF (dimetilformamide) , NMP (N-metilpirrolidone) eteri come dietiletere oppure diossalano, toluene, benzene oppure alcani e loro miscele.
Le condizioni di reazione, i solventi e così via usati per le reazioni descritte sopra sono condizioni convenzionali per tali reazioni e possono essere determinate facilmente da una persona esperta nella tecnica.
Altri metodi per 1'alchilazione di un composto della formula I per formare citalopram vengono descritti nella domanda di brevetto in corso danese N°200000404.
Secondo i procedimenti descritti in questa relazione, il citalopram può essere preparato mediante:
a) reazione di un composto della formula I con un composto della formula HCO-(CH2) 2-N (CH3)2 seguita da disidratazione per formare un composto della formula VIII
e riduzione del composto della formula VIII per formare citalopram;
b) reazione di un composto della formula I con un composto della formula
seguita da disidratazione per formare un composto della formula Vili come sopra e riduzione per formare citalopram; oppure c) reazione di un composto della formula I con un composto della formula Y-CH2-CH=CH2 in cui Y è un adatto gruppo uscente per formare un composto della formula
seguita da perossidazione del doppio legame e reazione con dimetilamina per formare un composto della formula Vili e riduzione del composto della formula VIII per formare citalopram.
La fase dì alchìlazione in cui il composto della formula I con un composto della formula HCO-(CH2)2-N (CH3)2, Y-CH2-CH=CH2 oppure della formula IX viene opportunamente effettuata come descritto sopra per la reazione di un composto della formula I con un composto della formula VI.
Altri metodi per 1'alchìlazione di un composto della formula I per formare citalopram vengono descritti nelle domande di brevetto danesi in corso N° PA200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414, e PA 200000415.
Il citalopram si trova sul mercato come farmaco antidepressivo sottoforma di racemato. Tuttavia in un prossimo futuro l'S enantiomero attivo del citalopram verrà anche introdotto sul mercato.
S-citalopram può essere preparato mediante separazione degli isomeri otticamente attivi per cromatografia.
Attraverso tutta la descrizione e le rivendicazioni, il termine alchìle si riferisce ad un gruppo alchilico ramificato o non ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio inclusi come metile, etile, 1-propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-l-etile e 2-metil-l-propile.
Il termine arile si riferisce ad un gruppo aromatico carbociclico mono o biciclico come fenile e naftile, in particolare fenile.
Il termine aralchile si riferisce ad arilachile in cui arile ed alchile sono come definito sopra.
Alogeno significa cloro, bromo o iodo.
Citalopram può essere usato come base libera oppure come un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. Come sali di addizione acida si possono usare tali sali formati con acidi organici od inorganici. Esemplificativi di tali sali organici sono quelli con acidi maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succinico, ossalico, bis-metilensalicilico, metansolfonico, etandisolfonico, acetico, propionico, tartarico, salicilico, citrico, gluconico, lattico, malico, mandelico, cinnamico, citraconico, aspartico, stearico, paimitico, itaconico, glicolico, p-aminobenzoico, glutamico, benzensolfonico e teofìllinacetico, nonché le 8-aloteofilline, per esempio 8-bromoteofillina . Esemplificativi di tali sali inorganici sono quelli con acidi cloridrico, bromidrico, solforico, sulfamico, fosforico e nitrico.
I sali di addizione acida dei composti possono essere preparati mediante metodi noti nella tecnica . La base viene fatta reagire con la quantità calcolata di acido in un solvente miscibile in acqua come acetone od etanolo, con succesivo isolamento del sale per concentrazione e raffreddamento,oppure con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua come etiletere ,etilacetato o diclorometano , con il sale che si separa spontaneamente .
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere somministrate in qualsiasi maniera adatta ed in qualsiasi forma adatta,per esempio oralmente e sotto forma di compresse, capsule,polveri o sciroppi o parenteralmente sottoforma di usuali soluzioni sterili per iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando 1'ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una convenzionale macchina comprimitrice. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais, amido di patata, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili . Qualsiasi altro adiuvante o additivo, coloranti, aromi, conservanti e così via possono essere usati purché siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Le soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l'ingrediente attivo e possibili additivi in una parte del solvente per iniezioni, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, sterilizzando la soluzione e caricandola in adatte ampolle o fiale . Qualsiasi additivo adatto convenzionalmente usato nella tecnica può essere aggiunto, come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così via.
L'invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi .
Esempio 1
1-(4 fluorofenil )- 1,3-diidroisobenzofuran-5 -carbonitrile Fase 1 : 2,5- Diidrossimetil-1- [ 1-(4-fluorofenil) -1-idrossi-1-metilbenzene
LiAlH4 (15,2 g,0.6 moli)viene coperto con toluene (800 ml) Si aggiunge THF (400 mi). Si aggiunge acido 4 fluorobenzofenone-2 ',4 '- dicarbossilico <1) >(58 g, 0,2 moli) in porzioni di circa 10 g. Si lascia salire la temperatura a 50°C. La miscela viene riscaldata alla temperatura di riflusso per 1 ora e mezza. Dopo raffreddamento a 10° C si aggiunge con precauzione acqua (100 ml). Si aggiunge K2C03 (150 g.) e la sospensione viene agitata per mezz'ora. Dopo filtrazione i volatili vengono evaporati via sottovuoto. Resa ( 50 g. 95%). Il composto del titolo viene ottenuto come un olio [HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) : 4.28 (2H,s)4.41 (2H,s), 5.75 ( IH,s) 6.95-7.35 (7H)].
Fase 2: 5-idrossimetil -1-(4-fluorofenil )-1,3-diidroisobenzofurano
H3P04 (200 ml, 60%) viene aggiunto a triol 2,4-diidrossimetil-1- [1-(4-fluorofenil) -1-idrossi-l-metil] benzene (50 g) e la miscela viene riscaldata a 80°C per due ore. Al raffreddamento il composto del titolo cristallizza e viene filtrato via. Ricristallizzazione da EtOH/acqua (1:3), 400 mi. Resa 44 g (90% totale per la fase 1 e 2 Mp:101-03 C. <1>H NMR (DMS0-d6, 500 MHz): 4,51 (2H, s) 5,08 (IH, d J=12,5 Hz), 5,26 (IH, d J=12,5 Hz), 6,14 (IH, s), 6,69-7,4 (7H).
Fase 3: 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano-5-formaldeide
L 'idrossimetil ftalano 5-idrossimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofurano (24 g, 0,1 moli) viene disciolto in DCM (500 mi) . Si aggiunge Mn02 (52 g) in tre porzioni. La miscela viene agitata per 16 ore a temperatura ambiente. Dopo filtrazione usando un tampone di filtro di ausilio e silice il solvente viene evaporato via sottovuoto e si ottiene il composto del titolo come un olio. Resa: 24 g (100%). <1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): 5,22 (IH, dJ=12,5 Hz), 5,36 (IH, dJ=12,5 Hz), 6,15 (IH, s), 7,0-7,73 (7H), 10,00 (IH,s).
Fase 4: 1- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-carbonitrile
Alla aldeide 1- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-formaldeide (2,4 g, 0,01 moli) disciolta in EtOH (10ml) si aggiunge NH20HHCl (1 g, 0,015 moli) ed NaOH (0,6 g, 0,015 moli) disciolti in acqua 25 ml. La miscela viene riscaldata alla temperatura di riflusso per mezz'ora. Dopo rafreddamento a temperatua ambiente, la miscela di reazione viene lasciata riposare per due ore. I cristalli vengono filtrati via e lavati con acqua fredda (2 x 10 ml) ed essiccati. L'ossima viene sospesa in toluene (10 ml) e si aggiunge S0Cl2 (1,3 ml). La miscela viene riscaldata a 80°C per un'ora. Dopo raffreddamento i volatili vengono evaporati via sottovuoto e il composto del titolo viene cristallizzato da eptano. Resa 2,0 g (84%) DSC (inizio) 98°C.
<11 >N.S.Dokunikhin, B. V. Salov, A.S. Glagoleva Shurnal Obshchei Khinii 1964, 34, 995-998.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di citalopram in cui ' aldeide della formulaviene convertita nel corrispondente 5-cianocomposto della formula Iche viene alchilato per formare citalopram, che viene isolato sottoforma di base o di un suo sale di addizione acida.
- 2 . Metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il composto della formula II viene preparato mediante riduzione di un composto della formulaper formare un composto della formulaseguita da chiusura di anello per formare un composto avente la formulache viene quindi ossidato per formare il composto della formula II.
- 3. Metodo della rivendicazione 1 in cui 1'alchilazione viene effettuata mediante reazione del composto della formula I con un 3- (dimetilamino) propìl alogenuro.
- 4 . Intermedio avente la formulao un suo sale di addizione acida.
- 5. Composizione farmaceutica antidepressiva comprendente citalopram prodotto mediante il processo di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3.
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