MXPA02008230A

MXPA02008230A - Metodo para la preparacion de citalopram.

Info

Publication number: MXPA02008230A
Application number: MXPA02008230A
Authority: MX
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2003-05-23
Also published as: PL357178A1; KR20020080438A; EP1259500A1; US20030083508A1; US20030114692A1; HK1054378A1; BR0108947A; NO20024007L; IL151339A0; UA71059C2; BE1012921A6; US20020004604A1; CA2400682A1; HK1054378B; IES20010143A2; HUP0300078A3; ITMI20010385A1; FR2805813A1; ZA200206699B; CN1161350C

Abstract

(Ver formulas I y II). Un metodo para la preparacion de citalopram en donde el aldehido de la formula (II) se convierte al compuesto de 5-ciano correspondiente de la formula (I) el cual es alquilado para formar el citalopram, el cual se aisla en la forma de la base o de una sal de adicion de acido del mismo.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE CITALOPRAM La presente invención se refiere a un método para la preparación de la droga ant i-depres iva de citalopram bien conocida, 1- [ 3- ( dimeti lamino ) propi 1 ] -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofuran-carbonitr ilo .

Campo de la Invención El citalopram es una droga ant i-depres iva bien conocida que ha estado ahora en el mercado por algunos años y tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor que vuelve a tomar serotonina que actúa centralmente, selectivo ( 5-hidroxi tr iptamina ; 5-HT), que tiene de conformidad actividad antidepresiva. La actividad ant i -depresiva dei compuesto ha sido reportado en varias publicaciones, por ejemplo J.Hyttel Prog . Ne uro -Psych oph arma col & Bi ol .

Psych i a t .1982, 6, 277-295 y A. Gravem Ac t a Psych i a t r . Scand . 1987, 75, 478-486. El compuesto ha sido además desarrollado para mostrar efectos en el tratamiento de la demencia y desórdenes cerebro-vasculares EP-A-474580. El citalopram fue primero desarrollado en DE 2,657,013 que corresponde a la patente de E.U.A. 4,136,193. Está publicación de la patente describe la preparación del citalopram por un método y se señala un método adicional el cual puede ser usado para la preparación del citalopram. De conformidad al procedimiento descrito, el correspondiente l-(4-fluorofenil)-l,3-dihidro-5-i sobenzofurancarboni t ri lo se hace reaccionar con un cloruro de 3- (N, -dime ti 1 amino ) propilo en la presencia del met i lsul fini lme t i luro como el agente de condensación. El material de partida se prepara a partir del derivado de 5-bromo correspondiente mediante la reacción con cianuro cuproso. La solicitud de patente Internacional No. WO 98/019511 desarrolla un procedimiento para la fabricación del citalopram en donde un compuesto de (4-ciano, alqui loxicarboni 1 o alqui laminocarboni 1 ) -2 -hidroximetil fenil- ( 4- fluoro fenil ) metanol se somete al cierre del anillo. El 5- ( alquiloxicarbonil o 1 q u 11 i r? i: c tba ti i 1 ) - 1 - ( - f 1 uu r o f t±p 11 i - 1 , 3 -• iinidrpis oben z D f u r a p o res l taphe Ke p np Vierte l •;j r i v <i n d e 5 - s t a p, > rresp nn ?i i ep t y el dR r i vddo d e *:• -" c i a p o eß l? e go a 1 u Liad o c n ? p a g rm r o d ! ~:> -d i met i L a i n o ipr pilo on e i tin ^ tener e i cita l p raFU Ahora, se ha encontrado sorprendentemente que el cit a loprapp puede ser fabricado por un procedimiento f o rabí e novedo so median e el 1 - ( - f 1 u o r o fen 1 i - 1 , 3-dihidroi soben ofur n- 5-f ormaldehído re ara a por el cierre del anillo del 2 , 4 -difridroxime il- 1- f 1- .4-f luorof en lj -1-hidro?i-l-mo til] ber.cono y la oxidación tí 1 - ñ X. d L OX ipití tii-l- i 4 - 11 u"r o t ¿n ± i ; - i , :>~ ijlljl rais o t¡ 11 "z u tur n r ? ¿r II 11 -Í r¡. 'L ¡= * Sumario de la Invención La presente invención por lo tanto se relaciona a un método para la preparación del citalopram en donde el aldehido de la fórmula: (II se convierte al compuesto 5-ciano correspondiente de la fórmula ( I ) : seguido por la alquilación para formar el citalopram, el cual se aisla en la forma de la base o como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo . En una modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto de la fórmula (II) se prepara mediante la reducción de un compuesto de la fórmula: para formar un compuesto de la fórmula seguido por el cierre del anillo para formar un compuesto que tiene la fórmula: el cual luego se oxida para formar el compuesto de la fórmula (II) : La invención también se relaciona al compuesto intermedio que tiene la fórmula: (II a una sal del mismo. Fi r-¡a Imep e , La in epci?n se. relaciona a un mpoÍ5 i i ?p ta rm c& ijt i a r. t i- epresi v a '.;e e:om r pd el c;ta Lopram fabricado rior ?n procedimien o le ia i pvpiir: i ?n - De con f o id ad a ?na mo a i i d pret rída de i a invención, la alqui lacion se lleva a cabo por la reacción de un compuesto de la fórmula ll) con . halogenu.ro de 3 ídirr.etIlamino ) pro ilo co o se describe en la Patente de E.U.A. 4,136,153.

Descripción Detallada dm la Invención De cüríf otraidad a la ptésetite in enció , IÜÜ '.: I-?I p u E= = t J ¡5 i t a i tu £ <1 -i s d é 1 i t =? L : p i A va q v: = i H GL H G, I -?:-. i .i r p a I ,-? H { I . y (II) P LI tíde?i s^t µiepd; a d o a µ i *? 1 procedimiento ilustrado en el siguiente esquema de reacción: La conversión del compuesto de la fórmula (III) a un compuesto de la fórmula (V) se puede llevar a cabo usando las técnicas convencionales. Por lo tanto, el agente de reducción usado para la reducción del compuesto de la fórmula (III) puede ser LiAlH4, NaAlH2 (OCH2CH2OMe) 2, NaBH4/BF3. Et20 , NaBH4/I2 o cualquier otro agente de reducción adecuado, el cierre del anillo del compuesto de la fórmula (IV) se puede llevar a cabo mediante la deshidratación usando ácidos minerales tales como H3PO4, H2S04, HCl u otros agentes de deshidratación adecuados o mediante el cierre del anillo del éster activo correspondiente en la presencia de una base como se describe en EP 347 066. La oxidación del compuesto de la fórmula (V) se puede llevar a cabo usando Mn02, Ni02, ( NH4 ) 2Ce ( N03 ) 6 u otro agente de oxidación adecuado. La conversión del grupo de formaldehido del compuesto de la fórmula (II) a un grupo ciano se puede llevar a cabo por la reacción con hidroxilamina seguido por el tratamiento con un agente de deshidratación tal como el S0C12. Otros métodos son descritos en WO 99/30548, ver en particular la página 6. El compuesto de la fórmula (III) se puede preparar mediante la oxidación del compuesto de dimetilo correspondiente como se describe en N . S . Dokumikhin , B.V.Salov, A.S. Glagoleva Zh u rna l Obs ch ei Kh im i i 1964, 34, 995.998. La alquilación del compuesto de la fórmula (I) para formar el citalopram se puede realizar de conformidad al procedimiento de la patente de E.U.A. 4, 136, 193 o WO 98/019611. Alternativamente, la alquilación se puede llevar a cabo como se describe en la solicitud co-pendiente de DK No. PA 200000353. De conformidad a este procedimiento, el citalopram se prepara mediante la alquilación de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto que tiene la fórmula: en donde R es halógeno o -0-S02-X en donde X es alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo, y R1 es dimetilamino, -0-S02-X en donde X es alquilo, arilo, aralquilo, o alquilarilo, o halógeno, con la condición de que R no sea halógeno cuando R1 es dimetilamino, seguido por el aislamiento del citalopram en donde R es dimetilamino, o seguido por la reacción del compuesto resultante de la fórmula: en donde R2 es halógeno o un grupo de la fórmula -0-S02-X, en donde X es como se ha definido antes, con dimetilamina o una sal de metal del mismo, y por lo tanto el aislamiento del citalopram o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mi smo . La etapa de la alquilación en donde el compuesto de la fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VI) se lleva a cabo adecuadamente mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (I) con una base tal como por ejemplo LDA (diisopropilamina de litio), LiHMDS ( hexametildisilazano de litio), NaH3NaHMDS ( hexametildisilazano de sodio) , o NaOMe en un disolvente orgánico aprótico tal como THF (tetrahidrofurano), DMF ( dimetilformamida), NPM(N-metilpirrolidona), ét.eres tales como dietiléter, o dioxalano, tolueno, benceno, o alcanos y mezclas de los mismos. El anión formado luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VI) en donde un grupo de la fórmula -CH2-CH2-CH2-R2 o un grupo de la fórmula -CH2-CH2-CH2-N (CH3) 2 se introduce en la posición 1 del sistema del anillo de isobenzofuranilo . El compuesto de la fórmula (VII) luego se hace reaccionar con dimetilamina o una sal de metal del mismo, tal como M+, N(CH3)2 en donde M+ es Li+ o Na+. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente orgánico aprótico tal como THF (tetrahidrofurano), DMF (dimetilformamida), NMP (N-metil pirrolidona), éteres, tales como dietiléter, o dioxolano, tolueno, benceno o alcanos y mezclas de los mi smos . Las condiciones de la reacción, disolventes, etc., usados para la reacción descrita antes, son condiciones convencionales para tales reacciones o pueden fácilmente ser determinadas por una persona experta en la técnica. Otros métodos para la alquilación de un compuesto de la fórmula (I) para formar el citalopram son descritos en la solicitud DK co-pendiente No. 200000404. De conformidad a un procedimiento descrito en la presente, el citalopram se puede preparar por: a) La reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula HCO- ( CH2 ) 2-N ( CH3 ) 2 , seguido por la deshidratación para formar un compuesto de la fórmula (VIII) y la reducción del compuesto de la fórmula (VIII) para formar el citalopram; b) La reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula: seguido por la deshidratación para formar un compuesto de la fórmula (VIII) como se ha descrito antes y la reducción para formar el citalopram; o c) La reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula Y-CH2-CH=CH2 en donde Y es un grupo desplazable adecuado para formar un compuesto de la fórmula: seguido por la peroxidación del doble enlace y la reacción con dimetilamina para formar un compuesto de la fórmula (VIII) y la reducción del compuesto de la fórmula (VIII) para formar el citalopram. La etapa de la alquilación en donde el compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula HCO- (CH2) 2N (CH3) 2 , - CH2-CH=CH2, o de la fórmula (IX) se lleva a cabo adecuadamente como se ha descrito antes por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con un compuesto de la fórmula (VI) . Otros métodos para la alquilación de un compuesto de la fórmula (I)para formar el citalopram son descritos en las solicitudes co-pendientes de DK Nos.PA 200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414 Y PA 200000415. El citalopram es uno en el mercado como una droga ant i-depresiva en la forma del racemato. Sin embargo, en el futuro cercano del S-enant iómero activo del citalopram está también viéndose para ser introducido en el mercado. El S-citalopram puede ser preparado mediante la separación de los isómeros activos ópticamente mediante cromatografía. A través de la descripción y de las rei indicaciones, el término alquilo se refiere a un grupo de alquilo ramificado y sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-met il-2 -propilo , 2 , 2 -dime til- 1 -et i lo y 2-metil-1-propilo. El término arilo se refiere a un grupo aromático carboxilico mono- o biciclico, tal como el fenilo y naftilo en particular fenilo. El término aralquilo se refiere a un arilalquilo, en donde el arilo y el alquilo es como se ha definido antes. El halógeno significa cloro, bromo o yodo.

El citalopram puede ser usado como la base libre o como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Como las sales de adición, tales como las sales formadas con los ácidos orgánicos o inorgánicos pueden ser usadas. Los ejemplos de tales sales orgánicas son aquellas con los ácidos maléico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bismetilenosalicilico, metanosul fónico, etanodisufónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico , glutámico, bencenosul fónico , y tiofilina acético, asi como las 8 -halot iof i 1 inas , por ejemplo 8 -bromoteof ilina . Los ejemplos para las sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico . Las sales de adición de ácido de los compuestos se pueden preparar por los métodos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar con ya sea la cantidad calculada del ácido en un disolvente miscible con agua, tal como acetona, o etanol, con el aislamiento subsecuente de la sal mediante la concentración y el enfriamiento, o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible con agua, tal como el etiléter, acetato de etilo o diclorometano, con la separación de la sal espontáneamente. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas en cualquier via adecuada y en cualquier forma adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, polvos o jarabes, o parenteralmente en la forma de soluciones estériles usuales para la inyección. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante los métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas pueden ser preparadas mediante el mezclado del ingrediente activo con los adyuvantes ordinarios y/o los diluyentes y subsecuentemente la compresión de la mezcla en una maquina de tableteo convencional.

Los ejemplos de los adyuvantes o de los diluyentes comprenden: almidón de maiz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y lo similar. Cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromas, conservadores, etc., pueden ser usados proporcionados para que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para las inyecciones se pueden preparar mediante la disolución del ingrediente activo y los aditivos posibles en una parte del disolvente para la inyección, de preferencia agua estéril, ajustar la solución al volumen deseado, la esterilización de la solución y el llenado en ampolletas adecuadas o viales. Cualquier aditivo adecuado convencionalmente usado en la técnica puede ser adicionado, tal como agentes de tonicidad, conservadores, ant i-oxidantes , etc. La invención se ilustra además por los siguientes e j emplos .

Ejemplo 1 1- (4 -fluorofenil) -1, 3-dihidroisobenzofuran-5-carbonit rilo . Etapa 1: 2 , 5 -dihidroximet il-1- [ 1- ( 4-f luoro-fenil) - 1-hidroxi-l-metil]benceno. El LiAlH4 (15.2 g 0.6 moles) se cubren con tolueno 800ml.), THF (400ml) se adicionan. El ácido 4 -fluorobenzofenona-2 ' , 4 ' -dicarboxil ico1 ' (58g, 0.2 moles) se adiciona en porciones de aproximadamente 10 gramos. La temperatura se deja que se eleve a 50°C. La mezcla se calienta a la temperatura del reflujo por lV2 horas. Después del enfriamiento a 10°C, se le adiciona agua (lOOml.) cuidadosamente. Se le adiciona K2C03 (150g.) y la suspensión se agita por hora. Después de la filtración los volátiles se evaporan al vacío. Rendimiento (50g, 95%) . El compuesto del titulo se obtiene como un aceite. XH RMN (DMS0-d6, 500 MHz) : 4.28 (2H,s), 4.41 (2H,s), 5.75 (lH,s), 6.95-7.35 (7H) . Etapa 2: 5-hidroximetil-l-(4-fluorofenil)-l,3-dihidroxiisobenzo furano . El H3P04 (200ml.,60%) se adiciona al 2,4-dihidroximetil-1- [1- (4-fluorofenil) -1-hidroxi-l-metil ] benceno triol (50g.) y la mezcla se calienta a 80°C., por 2 horas. En el enfriamiento, el compuesto del titulo se cristaliza y se filtra. La recristalización del EtOH/agua ((1.3), 4 OOml . ) . Rendimiento: 44 gramos (90% total para la etapa 1 y 2) . P. de f. 101- 03°C. lñ RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : 4.51 (2H,s), 5.08 (lH,d, J=12.5hz), 5.26 (lH,d,J= 12.5Hz), 6.14 (lH,s), 6.96-7.4 (7H) . Etapa 3: 1- (4- fluoro fen il-1 , 3-dihidroisobenzo fu ran-5 -formaldehído . La 5-hidroximetil-l- ( -fluorofenil) -1,3-dihidroi sobenzofurano de hidroximetil ftalan (24 gramos, 0.1 mol) se disuelven en DCM (500ml.), Mn02 (52 gramos) se adicionan en tres porciones. La mezcla se agita por 16 horas a la temperatura ambiente.

Después de la filtración usando una ayuda de una capa de filtro y silica, el disolvente se evapora al va cí o y se obtiene el compuesto del titulo como un aceite. Rendimiento: 24 g (100%) . 1H RMN (CDC13, 500 MHz): 5.22 (lH,d, J = 12.5Hz), 5.36 (lH,d, J = 12.5Hz), 6.15 (lH,s), 7.0-7.73 (7H) , 10.00 (lH,s) . Etapa 4 1 - (4-f luorof enil) -1 , 3-dihidroxibenzof uran-5-carboni trilo . Al aldehido de 1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidroisobenzofurano-5-formaldehido (2.4 gramos, 0.01 mol) que se disuelve en EtOH (10 ml.) se le adiciona NH20H2HC1 (1 gramo, 0.015 moles) y NaOH (0.6 gramos, 0.015 moles) se disuelve en agua (25ml.). La mezcla se calienta a la temperatura del reflujo por hora. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se deja por 2 horas. Los cristales se filtran y se lavan con agua fria (2 x lOml.) y se secan. La oxima se suspende en tolueno (lOml.) y se le adiciona S0C12 (1.3 ml . ) . La mezcla se calienta a 80°C por 1 hora. Después del enfriamiento, los volátiles son evaporados al vacío y el compuesto del titulo se cristaliza con heptano. Rendimiento 2.0 gramos (84%), DSC (ajustado): 98°C. N. S. Dokumikhin, B.V. Salov, A.S. Glagolovh, Zhurnal Obshchei Khimii , 1964, 34-995-998.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un método para la preparación de citalopram en donde el aldehido de la fórmula: se convierte al compuesto 5-ciano correspondiente de la fórmula ( I ) el cual se somete a la alquilación para formar el citalopram, el cual se aisla en la forma de la base o una sal de adición de ácido del mismo.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se prepara mediante la reducción de un compuesto de la fórmula : para formar un compuesto de la fórmula seguido por el cierre del anillo para formar un compuesto que tiene la fórmula: el cual luego se oxida para formar el compuesto de la fórmula (II)

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la alquilación se hace mediante la reacción del compuesto de la fórmula I con un halogenuro de 3- (dimetil amino ) propilo .

4.- Un compuesto intermedio que tiene la fórmula: o una sal de adición de ácido del mismo.

5.- Una composición farmacéutica ant i-depresiva que comprende el citalopram obtenido mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.