SK286879B6 - Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu - Google Patents
Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286879B6 SK286879B6 SK1166-2002A SK11662002A SK286879B6 SK 286879 B6 SK286879 B6 SK 286879B6 SK 11662002 A SK11662002 A SK 11662002A SK 286879 B6 SK286879 B6 SK 286879B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- cyanophthalide
- compound
- preparation
- dehydrating agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde X je O alebo S; R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a C1-6alkyl alebo R1 a R2 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh; R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a C1-6alkyl; R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, C1-6alkyl, karboxyskupinu alebo R3 a R4 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh; pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanioftalidu vzorca (III).
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy 5-kyanoftalidu, ktorý je medziproduktom, používaným pri výrobe dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzoíurán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopramje dobre známym antidepresívnym liečivom, ktorý je už niekoľko rokov na trhu a má nasledujúci vzorec
Je to selektívny, centrálne účinný inhibitor serotonínovej (5-hydroxytryptamin; 5-HT) reabsorpcie, ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívne účinky zlúčeniny boli opísané v niekoľkých publikáciách, napríklad J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,478 až 486.
Citalopram sa pripravuje spôsobom opísaným v US patente č. 4,650,884, podľa ktorého 5-kyanoftalid je podrobený postupne dvom Grignardovým reakciám, a to najskôr s fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s Ν,Ν-dimetylaminopTopylrnagnéziumhalogenidom, a výsledná zlúčenina vzorca (II)
je podrobená cyklickej reakcii použitím dehydratácie so silnou kyselinou sírovou.
Enantioméry citalopramu sa môžu pripraviť spôsobom podľa US patentu č. 4,943,590, t. j. oddelením enantiomérov medziproduktu vzorca (II) a uskutočnením enantioselektívnej cyklickej reakcie na účely získania požadovaného enantioméru.
5-Kyanoftalid je teda dôležitý medziprodukt pri výrobe citalopramu a je dôležité ho vyrábať v primeranej kvalite, bežnými a nákladovo efektívnymi spôsobmi.
Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu bol opísaný v Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 a v Levy a Stephen,
J. Chem. Soc., 1931, 867. Podľa tohto spôsobu sa 5-aminoftalid konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoftalid diazotáciou, po ktorej nasleduje reakcia s CuCN. 5-Aminoftalid sa získal zo 4-aminoftalimidu použitím dvojkrokového redukčného spôsobu.
Syntéza niektorých alkyl- a fenylnitrilov z chloridov kyselín je opísaná v Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505 až 1508, a v Tetrahedron, 1998, 54,9281.
Zistilo sa, že 5-kyanoftalid sa môže pripraviť vo vysokých výťažkoch vhodným, nákladovo výhodným spôsobom z 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolínových alebo -tiazolínových medziproduktov všeobecného vzorca (IV).
SK 286879 Β6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde
X je O alebo S;
R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cj^alkyl, alebo R1 a R2 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cj^alkyl;
R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, C^alkyl, karboxyskupinu, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanoftalidu vzorca (ΠΙ)
(III).
Dehydratačným činidlom môže byť oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforečný, PPA (kyselina polyfosforečná) a P40|o. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti organickej bázy, ako je pyridín alebo katalytického množstva terciámeho amidu.
Výhodne sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) pôsobí SOC12 ako dehydratačným činidlom a reakcia sa uskutočňuje v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo Ν,λ-dimetylformanúdu.
Alternatívne môže byť dehydratačným činidlom Vilsmeierovo činidlo, t. j. zlúčenina, ktorá sa získa reakciou chloračného činidla, výhodne chloridu kyseliny, ako je napríklad fosgén, oxalylchlorid, tionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, trichlórmetylchlórformiát, nazývaný tiež „difosgén“ alebo bis(trichlór-metyl)karbonát, nazývaný tiež „trifosgén“, s terciámym amidom, ako je /V,N-dimetylformamid alebo V,jV-dialkylalkánamid, napríklad /V,A-dimetylacetamid. Klasickým Vilsmeierovým činidlom je chlórmetyléndimetylimíniumchlorid. Vilsmeierovo činidlo je výhodne pripravené in situ pridaním chloračného činidla k zmesi obsahujúcej východiskový oxazolínový alebo tiazolínový derivát všeobecného vzorca (IV) a terciámy amid.
Ak X je S a konverzia tiazolínovej skupiny na kyanoskupinu sa uskutoční tepelnou transformáciou, tepelným rozkladom zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), výhodne sa uskutočňuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodnejšie v aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-άιmetylacetamid, dimetylsulfoxid alebo acetonitril. Teplota, pri ktorej tepelný rozklad transformuje 2-tiazolylovú skupinu na kyanoskupinu je v rozmedzí 60 °C až 140 °C. Tepelný rozklad sa môže výhodne uskutočniť za refluxu vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrile. Tepelné štiepenie sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S a R4 je karboxyskupina sa môžu konvertovať na citalopram pôsobením radikálového inciátora, ako je svetlo alebo peroxid.
V opise a v patentových nárokov C^alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl a 2-metyl-l-propyl.
Spôsobom podľa vynálezu sa 5-kyanoftalid získa vo vysokom výťažku a spôsob je oveľa vyhovujúcejší ako známy spôsob. To je takzvaný priamočiary spôsob. Použitie CuCN je eliminované, čím sa minimalizuje množstvo nežiadaného vedľajšieho produktu a tým sa spôsob stáva ekologickým.
Ďalej vynález poskytuje aj spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca (IV), ktorý zahrnuje:
a) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca (V)
s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánaminom všeobecného vzorca (VI)
R1 R2
v ktorom X, R1 až R4 sú určené,
b) podrobenie amidu všeobecného vzorca (VII) takto získaného
(VII), v ktorom X, R1 až R4 sú určené, cyklizácii dehydratáciou;
čím sa získa 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolín alebo -tiazolín všeobecného vzorca (IV)
(IV).
Výhodne funkčný derivát použitý v kroku a) je esterový, napríklad alkyl-esterový, arylesterový alebo alkylarylesterový derivát 5-karboxyftalidu alebo kyselino-halogenidový derivát 5-karboxyftalidu.
Výhodne je dehydratačným činidlom v kroku b) SOC12, POC13 a PC15, najvýhodnejším je SOC12.
Reakcia v kroku b) sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo acetonitril. Ak je použité rozpúšťadlo, môže byť nevyhnutné použiť V,V-dimetylformamid, najmä ak je dehydratačným činidlom SOC12. Výhodne ako rozpúšťadlo je použitý toluén, ak je to nevyhnutné v prítomnosti katalytického množstva MA-dimetylformamidu.
Reakcia v kroku b) sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote refluxu rozpúšťadla.
Reakčný čas nie je dôležitý, a môže ho ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky.
SK 286879 Β6
5-Karboxyftalid použitý ako východiskový materiál sa môže získať spôsobmi opísanými v US patente č. 3,607,884 alebo v nemeckom patente č. 2630927, t. j. reakciou koncentrovaného roztoku kyseliny tereftálovej s formaldehydom v kvapalnom SO3, alebo elektrochemickou hydrogenáciou kyseliny trimelitovej.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu R3 je metyl alebo etyl.
5-Kyanoftalid môže byť izolovaný bežným spôsobom, napríklad pridaním vody, filtráciou a následným premytím kryštálov. Ďalšia purifikácia, ak je žiadaná, sa môže uskutočniť rekryštalizáciou.
Spôsobom podľa vynálezu sa 5-kyanoftalid získa použitím 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-yl)oxazolínových alebo -tiazolínových medziproduktov všeobecného vzorca (IV) ako reakčných činidiel. Použitím týchto reakčných činidiel sú reakčné podmienky oveľa vyhovujúcejšie ako podmienky v opísaných známych spôsoboch prípravy 5-kyanoftalidu, najmä pri použití SOC12 ako dehydratačného činidla.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-[[( 1 -oxo-1,3-dihydroizobenzofúrán-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-1 -propanolu
5-Karboxyftalid (267 g, 1,5 mol) sa pridal k tionylchloridu (950 ml) a potom sa po kvapkách pridal N,N-dimetylformamid (12 ml). Zmes sa potom zahrievala do refluxu 1 hodinu a po oddestilovaní tionylchloridu za zníženého tlaku sa zmes postupne odparila z toluénu (2 x 50 ml) za vzniku tuhého zvyšku. Surový chlorid kyseliny sa potom rozpustil v 1 000 ml tetrahydrofuránu. K roztoku 2-amino-2-metyl-l-propanolu (400,5 g,
4,5 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml), ochladenému na +5 °C sa po kvapkách pridal roztok chloridu kyseliny za udržiavania teploty medzi + 5 °C až +10 °C. Po kompletnom pridaní sa chladenie odstránilo a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Potom sa zmes naliala do deionizovanej vody (2 000 ml) a organické rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku pri 50 °C. Po ochladení a miešaní 2 hodiny sa tuhé zložky odfiltrovali a premyli deionizovanou vodou (2 x 100 ml). Získaný produkt sa sušil pri 70 °C 36 hodín za zníženého tlaku. Výťažok: 285,3 g (76 %) šedobielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 90 %. *H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,18 (3H, s), 1,32 (3H, s), 3,55 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,88 - 7,98 (3H, m), 8,07 (1H, s).
Príklad 2
Príprava 4,4-dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-yl)oxazolínu
K tionylchloridu (130 ml), ochladenému na -10 °C sa po častiach a za miešania pridal 2-[[(l-oxo-l,3-dihydroizobenzoíurán-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-l-propanol (85 g, 0,34 mol). Teplota sa udržiavala medzi -10 až -5 °C 1,5-hodiny, potom sa chladenie odstránilo a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal tetrahydrofúrán (860 ml) za udržania teploty pod +8 °C. Získaná suspenzia sa miešala 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom sa prefiltrovala a kryštály sa premyli tetrahydrofuránom (150 ml). Vlhká tuhá látka sa rozpustila v deionizovanej vode (400 ml) a pH sa upravilo na 9,1 pridaním 25 % vodného roztoku amoniaku. Tuhé zložky sa prefiltrovali, premyli deionizovanou vodou a sušili 14 hodín pri 50 °C za zníženého tlaku. Výťažok: 62,8 g (80 %) bielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 94 %. Ή NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,31 (6H, s), 4,18 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,9 (1H, d, J = = 11,3 Hz), 8,01 (1H, d, J= 11,3 Hz), 8,12 (1H, s).
Príklad 3
Príprava 5-kyanoftalidu
K suspenzii 4,4-dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-yl)oxazolínu (23,1 g, 0,1 mol) v tionylchloride (36 ml) sa pomaly pridal Ν,Μ-dimetylformamid (5 ml). Roztok sa zahrieval do refluxu 1 hodinu a potom sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti počas 3 hodín. Potom sa pridal toluén (150 ml) a suspenzia sa prefiltrovala a premyla toluénom (2 x 50 ml). Vlhké kryštály sa potom dali do deionizovanej vody (150 ml) a pH sa upravilo na 8,0 25 % vodným roztokom amoniaku. Tuhé zložky sa odfiltrovali a premyli deionizovanou vodou (2 x 50 ml) a potom sa vysušili pri 60 °C za zníženého tlaku. Výťažok: 11,9 g (75 %) šedobielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 92 %. Analyticky čistá vzorka sa získala kryštalizáciou z kyseliny octovej alebo toluénu. !H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 5,48 (2H, s), 8,04 (2H, s+s), 8,22 (1H, s).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) kdeX je O alebo S;R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci^alkyl, alebo R1 a R2 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cwalkyl;R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci^alkyl, karboxyskupinu, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;sa pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanoftalidu vzorca (III)
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa pripraví spôsobom zahrnujúcim:t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (IV) saa) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca (V) (V) s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánamínom všeobecného vzorca (VI)R1 R2 v ktorom X, R1 až R4 sú určené,b) podrobenie amidu všeobecného vzorca (VII) takto získaného (VII), v ktorom X, R1 až R4 sú určené, cyklizácii dehydratáciou;5 čím sa získa 2-( 1 -oxo-1,
- 3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolín alebo -tiazolín všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom X, R1 až R4 sú určené.10 3. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že dehydratačné činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforečný, PPA - kyselinu polyfosforečnú a P4O10 alebo Vilsmeierovo činidlo, pripadne v kombinácii s organickou bázou, výhodne pyridínom alebo katalytickým množstvom terciámeho amidu.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) sa15 pôsobí SOC12 ako dehydratačným činidlom a reakcia sa uskutočňuje v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo /V,A-dimetylformamidu.
- 5. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m , že tepelné štiepenie tiazolínového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S, sa uskutočňuje v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla.20
- 6. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m , že na tiazolínový kruh zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S a R4 je karboxyskupina, sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad svetlo alebo peroxidy.
- 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že R3 je metyl alebo etyl.25
- 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2až 7, vyznačujúci sa tým, dehydratačným činidlom použitým v kroku b) je SOC12, POC13 alebo PCI5, výhodne SOC12.
- 9. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 2až 8, vyznačujúci sa tým, že reakcia v kroku b) sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo acetonitril, výhodne toluén.30 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 9, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom použitým v kroku b) je SOC12 a reakcia sa uskutočňuje v toluéne, ktorý obsahuje katalytické množstvo N, V-dimetylformamidu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK11662002A3 SK11662002A3 (sk) | 2003-01-09 |
SK286879B6 true SK286879B6 (sk) | 2009-07-06 |
Family
ID=8149377
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1166-2002A SK286879B6 (sk) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6911548B2 (sk) |
EP (1) | EP1254129B1 (sk) |
JP (1) | JP2003519691A (sk) |
KR (1) | KR100660802B1 (sk) |
CN (1) | CN1195749C (sk) |
AT (1) | ATE252570T1 (sk) |
AU (1) | AU3033700A (sk) |
CA (1) | CA2397270C (sk) |
CZ (1) | CZ20022601A3 (sk) |
DE (1) | DE60006163T2 (sk) |
DK (1) | DK1254129T3 (sk) |
EA (1) | EA005134B1 (sk) |
ES (1) | ES2206177T3 (sk) |
HK (1) | HK1054392B (sk) |
HU (1) | HUP0300343A2 (sk) |
IL (2) | IL150561A0 (sk) |
IS (1) | IS2168B (sk) |
IT (1) | ITMI20010040A1 (sk) |
MX (1) | MXPA02006915A (sk) |
NO (1) | NO20023405L (sk) |
PL (1) | PL197821B1 (sk) |
PT (1) | PT1254129E (sk) |
SI (1) | SI1254129T1 (sk) |
SK (1) | SK286879B6 (sk) |
TR (1) | TR200201783T2 (sk) |
UA (1) | UA72569C2 (sk) |
WO (1) | WO2001051477A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
US6794515B2 (en) * | 2002-05-15 | 2004-09-21 | Genzyme Corporation | Synthesis of 2-alkylcysteine via substituted thiazoline amide |
WO2005111010A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Suven Life Sciences Ltd, | An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide |
CN116022748B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-02-27 | 山东惟普新能源有限公司 | 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (sk) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
IL147226A (en) | 2000-12-22 | 2006-04-10 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure cithalopram |
PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2000
- 2000-01-14 ES ES00900501T patent/ES2206177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 UA UA2002075750A patent/UA72569C2/uk unknown
- 2000-01-14 CZ CZ20022601A patent/CZ20022601A3/cs unknown
- 2000-01-14 TR TR2002/01783T patent/TR200201783T2/xx unknown
- 2000-01-14 EP EP00900501A patent/EP1254129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 JP JP2001551859A patent/JP2003519691A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-14 KR KR1020027008951A patent/KR100660802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 PL PL356712A patent/PL197821B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 CA CA002397270A patent/CA2397270C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 PT PT00900501T patent/PT1254129E/pt unknown
- 2000-01-14 WO PCT/DK2000/000016 patent/WO2001051477A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-14 MX MXPA02006915A patent/MXPA02006915A/es active IP Right Grant
- 2000-01-14 SI SI200030247T patent/SI1254129T1/xx unknown
- 2000-01-14 DE DE60006163T patent/DE60006163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 IL IL15056100A patent/IL150561A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-14 DK DK00900501T patent/DK1254129T3/da active
- 2000-01-14 HU HU0300343A patent/HUP0300343A2/hu unknown
- 2000-01-14 SK SK1166-2002A patent/SK286879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 AT AT00900501T patent/ATE252570T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 AU AU30337/00A patent/AU3033700A/en not_active Abandoned
- 2000-01-14 CN CNB008183759A patent/CN1195749C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 EA EA200200758A patent/EA005134B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 IT IT2001MI000040A patent/ITMI20010040A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6449A patent/IS2168B/is unknown
- 2002-07-03 IL IL150561A patent/IL150561A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 US US10/191,808 patent/US6911548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 NO NO20023405A patent/NO20023405L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-19 HK HK03106740.7A patent/HK1054392B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2361395C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
SK8962001A3 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
SK286879B6 (sk) | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu | |
AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
ZA200205318B (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide. | |
BG65516B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид | |
HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100114 |