ITMI20010040A1 - Metodo per la preparazione di 5-cianoftalide - Google Patents
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Description
"METODO PER LA PREPARAZIONE DI 5-CIANOFTALIDE"
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un originale procedimento per la preparazione di 5-cianoftalide che è un intermedio usato per la produzione del ben noto farmaco antidepressivo citalopram, 1—[3— (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-ìsobenzofurancarbonitrile .
Il citalopram è un farmaco antidepressivo ben noto che è sul mercato da diversi anni e ha la seguente struttura
Esso è un inibitore selettivo della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) attivo centralmente, avente di conseguenza attività antidepressive. L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel, Prog. NeuroPsycopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 and A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486.
Il Citalopram viene preparato mediante il processo descritto nel brevetto statunitense N°4.650.884 secondo il quale 5-cianoftalide viene sottoposta a due reazioni successive di Grignard, vale a dire rispettivamente con 4-fluorofenilmagnesio alogenuro ed N,N-dimetilaminopropil magnesio alogenuro, ed il composto risultante della formula
viene sottoposto ad una reazione di chiusura di anello mediante disidratazione con acido solforico forte.
Enantiomeri del Citalopram possono essere preparati mediante il metodo descritto nel brevetto statunitense N°4.943.590, vale a dire separando gli enantiomeri dell'intermedio della formula II ed effettuando la chiusura di anello enantioselettiva allo scopo di ottenere 1'enantiomero desiderato.
Così la 5-cianoftalide è un intermedio importante per la produzione del Citalopram ed è importante produrre questo materiale in una qualità adeguata mediante un processo conveniente e in una maniera economica.
Un metodo per la preparazione della 5-cianof talide è stato descritto in precedenza in Bull Soc. Sci. Bretagne, 1951, 26, 35 ed in Levy and Stephen, J. Chem. Soc. 1931, 867. Mediante questo metodo la 5-aminoftalide viene convertita nella corrispondente 5-cianoftalide mediante diazotazione seguita dalla reazione con CuCN. 5-aminoftalide viene ottenuta da 4-aminof talimide mediante una procedura di riduzione in due fasi.
La sintesi di certi alchil e fenilnitrili da cloruri acidi viene descritta in Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508 ed in Tetrahedron, 1998, 54, 9281.
E' stato trovato che la 5-cianoftalide può essere preparata in elevate rese mediante una procedura conveniente ed economica da intermedi di 2- (1-osso-l,3-diidrobenzofuran-5-il) ossazolina o -tiazolina della formula IV.
Di conseguenza la presente invenzione fornisce un originale metodo per la preparazione di 5-cianoftalide comprendente il trattamento di un composto della formula IV
in cui X è 0 oppure S; R<1>-!*<2 >sono ciascuno scelti indipendentemente da idrogeno e -Ci-6 alchile, oppure R<1 >ed R<2 >assieme formano una catena C2-5 alchilene in modo da formare uno spiroanello; R<3 >viene scelto da idrogeno e C1-β alchile, R<4 >viene scelto da idrogeno, C1_6 alchile, un gruppo carbossi oppure un gruppo precursore per esso, oppure R<3 >ed R<4 >assieme formano una catena C2-5 alchilene in modo da formare uno spiroanello; con un agente di disidratazione od alternativamente quando X è S, scissione termica dell'anello tiazolinico o trattamento con un iniziatore radicalico quale perossido o con la luce, per formare 5-cianoftalide avente la formula
L'agente di disidratazione può essere fosforossitricloruro, tionilcloruro, fosforopentacloruro, PPA (acido polifosforico) e P4O1o. La reazione può essere effettuata in presenza di una base organica come piridina oppure una quantità catalitica di una amide terziaria .
Preferibilmente il composto della formula IV viene trattato con S0C12 come agente disidratante e la reazione viene effettuata in toluene comprendente una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide .
Alternativamente l'agente di disidratazione può essere un reagente di Vilsmeier, vale a dire un composto che viene formato mediante reazione di un agente clorurante, preferibilmente un cloruro acido, per esempio fosgene, ossalilcloruro, tionilcloruro, fosforossocloruro, fosforopentacloruro, triclorometilcloroformato, anche indicato brevemente come difosgene, oppure bis (triclorometilcarbonato), anch'esso indicato brevemente come trifosgene, con una amide terziaria quale N,N-dimetilformamide oppure una N,N-dialchilalcanamide, per esempio N,N-dimetilacetamide . Un classico reagente di Vilsmeier è cloro metilene dimetiliminio cloruro. Il reagente di Vilsmeier viene preferibilmente preparato sul posto aggiungendo l'agente clorurante ad una miscela contenente il derivato di partenza ossazolinico o tiazolinico della formula IV e 1'amide terziaria.
Quando X è S e la conversione del gruppo tiazolinico nel cianogruppo viene effettuata mediante trasformazione termica, la decomposizione termica del composto IV viene preferibilmente effettuata in un solvente organico anidro, più preferibilmente un solvente polare aprotico quale N,N-dimetilformamide, N,N-dimetilacetamide, dimetilsolfossido od acetonitrile . La temperatura alla quale la decomposizione termica trasforma il gruppo 2-tiazolile in un cianogruppo è tra 60°C e 140°C. La decomposizione termica può essere effettuata convenientemente mediante riflusso in un solvente adatto, preferibilmente acetonitrile. La scissione termica può essere effettuata convenientemente in presenza di ossigeno o di un agente di ossidazione. I composti della formula IV in cui X è S ed R<4 >è un gruppo carbossi oppure un precursore per un gruppo carbossi possono anche essere convertiti in Citalopram mediante trattamento con un iniziatore radicalico come luce o perossidi.
In tutta la descrizione e nelle rivendicazioni, C1_6 alchile si riferisce ad un gruppo alchile a catena ramificata o non ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio incluso, come metile, etile, 1-propile, 2-propile, 1-butile, 2-butile, 2-metil-2-propile, 2,2-dimetil-l-etile e 2-metil-l-propile .
Di conseguenza mediante il procedimento dell'invenzione, 5-cianoftalide viene ottenuta in elevate rese e il procedimento è molto più conveniente del procedimento noto. Esso è un cosiddetto processo robusto. L'uso di CuCN viene eliminato in modo da minimizzare la quantità di sottoprodotti indesiderabili ed ottenendo un procedimento ambientalmente compatibile.
In un ulteriore aspetto l'invenzione riguarda un metodo per preparare l'intermedio della formula IV comprendente le operazioni di:
a) far reagire un derivato funzionale di 5-carbossiftalide della formula V
con una 2-idrossi o 2-mercaptoetanamina della formula VI
in cui X, R<1>-R<4 >sono come definito sopra
b) sottoporre l'amide della formula VII così ottenuta
in cui X ad una chiusura di in modo da ottenere la 2- (1-osso-l,3-diidroisobenzofuran-5-il-) ossazolina o tiazolina della formula IV
Preferibilmente il derivato funzionale usato nella fase a) è estere derivato arilestere alchilarilestere di 5-carbossiftalide oppure un derivato alogenuro acido di 5-carbossiftalide.
SOCI2/ P0C13 e PCI5/ più preferibilmente SOCI2.
La reazione nella fase b) viene effettuata netta oppure in un solvente adatto come toluene, solfolano od acetonitrile. Inoltre quando si usa un solvente, può essere necessaria una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide, in particolare quando l'agente disidratante è SOCI2. Preferibilmente si usa toluene come solvente, se necessario in presenza di una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide .
La reazione nella fase b) viene effettuata a temperatura elevata preferibilmente alla temperatura di riflusso del solvente.
Il tempo di reazione non è importante e può essere facilmente determinato da una persona esperta nella tecnica.
La 5-carbossiftalide usata come materiale di partenza può essere ottenuta mediante i metodi descritti nel brevetto statunitense 3.607.884 o nel brevetto tedesco N°2.630.927, vale a dire facendo reagire una soluzione concentrata di acido tereftalico con formaldeide in SO3 liquido o mediante idrogenazione elettrochimica di acido trimellitico.
In una forma di realizzazione preferita del processo dell'invenzione R<3 >è metile od etile.
5-cianoftalide può essere isolata in una maniera convenzionale, per esempio mediante l'aggiunta di acqua, filtrazione e successivo lavaggio dei cristalli. Ulteriore purificazione se lo si desidera può essere effettuata mediante ricristallizzazione .
Di conseguenza mediante il processo dell'invenzione, 5cianoftalide viene ottenuta mediante l'originale impiego degli intermedi 2-(1-osso-l,3-diidroìsobenzofuran-5-il)ossazolina o tiazolina della formula IV come reagenti. Usando questi reagenti, le condizioni di processo sono molto più convenienti delle condizioni precedentemente descritte nei noti processi per preparare 5-cianoftalide, particolarmente con l'uso di SOCI2 come agente disidratante.
Esempi
L'invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi .
Esempio 1
Preparazione di 2-[[(1-osso-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)carbonil]amino]-2-metil-l-propanolo.
5-carbossiftalide (267 g, 1,5 moli) viene aggiunta a tionilcloruro (950 mi) e quindi si aggiunge a gocce N,N-dimetilformamide . La miscela viene riscaldata a riflusso per un'ora e il tionilcloruro viene distillato via sotto pressione ridotta seguita da successive evaporazioni con toluene (2 x 50 mi) per dare un residuo solido. Il cloruro acido grezzo viene quindi ripreso con 1000 mi di tetraidrofurano. Ad una soluzione di 2-amino-2-metil-l-propanolo (400,5 g, 4,5 moli) in tetraidrofurano (500 mi), raffreddata a 5°C, si aggiunge a gocce la soluzione di cloruro acido mentre si mantiene la temperatura tra 5—>+10°C. Dopo che l'aggiunta è completa, si toglie il raffreddamento e la miscela viene agitata per una notte a temperatura ambiente. Quindi la miscela viene versata in acqua deionizzata (2000 mi) ed il solvente organico viene rimosso sotto pressione ridotta a 50°C. Dopo raffreddamento e agitazione per due ore, il prodotto solido viene filtrato via e lavato con acqua deionizzata (2 x 100 mi). Il prodotto ottenuto viene essiccato a 70°C per 36 ore sotto pressione ridotta. Resa 285,3 g (76%) di un prodotto biancastro avente una purezza (HPLC area di picco)<· >= 90%. <1>H NMR (DMSO d-6, 500MHz); 1,18 (3H,s), 1,32 (3H,s), 3,55 (2H,s), 5,45 (2H,s), 7,88 - 7,98 (3H,m), 8,07 (IH,s).
Esempio 2
Preparazione di 4-4-dimetil-2-(1-osso-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina .
A tionilcloruro (130 mi) raffreddato a -10°C, si aggiunge a porzioni con agitazione 2-[[(1-osso-l,3-diidroiso-benzofuran-5-il)carbonil]amino] -2-metil-l-propanolo (85 g, 0,34 moli). La temperatura viene mantenuta a -10->-5°C per 1,5 ore dopo di che il raffreddamento viene tolto e la reazione viene agitata per una notte a temperatura ambiente. Essa viene quindi raffreddata a 0°C e si aggiunge a gocce tetraidrofurano (860 mi) mantenendo la temperatura al di sotto di 8°C. La sospensione ottenuta viene mantenuta sotto agitazione per due ore a 5°C e quindi filtrata e i cristalli lavati con tetraidrofurano (150 mi). Il solido umido viene sciolto in acqua deionizzata (400 mi) e il pH viene regolato a 9,1 mediante l'aggiunta di ammoniaca acquosa al 25%. Il solido viene filtrato, lavato con acqua deionizzata ed essiccato per 14 ore a 50°C sotto pressione ridotta. Resa 62,8 g (80%) di un prodotto bianco avente una purezza (HPLC area di picco) = 94%. <1>H NMR (DMSO d-6, 500 MHz); 1,31 (6H, s), 4,18 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,9 (IH,d, J=ll,3Hz), 8,01 (IH,d,J=ll,3Hz), 8,12 (lH,s).
Esempio 3
Preparazione di 5-cianoftalide
Ad una sospensione di 4,4-dimetil-2- (1-osso-l,3-diidroisobenzofuran-5-il) ossazolina (23,1 g, 0,1 moli) in tionilcloruro (36 mi) si aggiunge lentamente N,N-dimetilformamide (5 mi). La soluzione viene riscaldata a riflusso per un'ora e quindi lasciata raffreddare a temperatura ambiente su tre ore. Quindi si aggiunge toluene (150 mi) e la sospensione viene filtrata e lavata con toluene (2x50ml). I cristalli umidi vengono ripresi in acqua deionizzata (150 mi) e il pH viene regolato ad 8,0 con ammoniaca acquosa al 25%. Il solido viene filtrato e lavato con acqua deionizzata (2 x 50 mi) ed essiccato a 60°C sotto pressione ridotta. Resa 11,9 g (75%) di un prodotto biancastro avente una purezza (HPLC, area di picco) = 92%. Un campione puro analitico viene ottenuto mediante cristallizzazione da acido acetico o toluene. <1>H NMR (DMSO d-6, 500 MHz); 5,48 (2H,s), 8,04 (2H,s+s), 8,22 (IH,s)
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di 5-cianoftalide comprendente il trattamento di un composto della formula IVin cui X è 0 oppure S R<1>-R<2 >sono ciascuno scelti indipendentemente da idrogeno e C1-e alchile, oppure R<1 >ed R<2 >assieme formano una catena C2-5 alchilene in modo da formare uno spiroanello; R<3 >viene scelto da idrogeno e Ci-6 alchile, R<4 >viene scelto da idrogeno, Ci-6 alchile, un gruppo carbossi oppure un gruppo precursore per esso, oppure R<3 >ed R<4 >assieme formano una catena C2-5 alchilene in modo da formare uno spiroanello; con un agente di disidratazione od alternativamente quando X è S, scissione termica dell'anello tiazolinico o trattamento con un iniziatore radicalico come perossido o con luce, per formare 5-cianoftalide avente la formula
- 2. Metodo della rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il composto della formula IV viene preparato mediante un processo comprendente le operazioni reagire derivato funzionale di 5-carbossiftalide della formula Vcon una 2-idrossi o 2-mercaptoetanamina della formula VIR -R<' >b) sottoporre l'amide della formula VII così ottenutain cui X, R -R<4 >sono come definito sopra; ad una chiusura di in modo da ottenere la 2(l-osso-,3-diidroisobenzofuran-5-il) ossazolina o tiazolina della formulain cui X, R<1>-R<4 >sono come definito sopra.
- 3. Metodo per la preparazione di 5-cianoftalide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2 in cui il composto della formula IV viene trattato con un agente disidratante scelto da fosforossitricloruro, tionilcloruro, fosforpentacloruro, PPA (acido polifosforico) e P4O10 oppure un reagente di Vilsmeier, eventualmente in combinazione con una base organica, preferibilmente piridina oppure una quantità catalitica di una amide terziaria.
- 4. Metodo della rivendicazione 3 in cui il composto della formula IV viene trattato con SOCI2 come agente disidratante e la reazione viene effettuata in toluene comprendente una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide.
- 5. Metodo per la preparazione di 5-cianoftalide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2 in cui la scissione termica dell'anello tiazolinico di un composto della formula IV in cui X è S, viene effettuata in presenza di ossigeno o di un agente ossidante.
- 6. Metodo per la preparazione di 5-cianoftalide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2 in cui l'anello tiazolinico di un composto della formula IV in cui X è S ed R<4 >è carbossi o un precursore per carbossi, viene trattato con un iniziatore radicalico come luce o perossidi.
- 7. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 in cui R<3 >è metile od etile.
- 8. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2-7 in cui l'agente disidratante usato nella fase b) è S0C12, POC13 o PCI5, preferibilmente S0C12.
- 9. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2-8 in cui la reazione nella fase b) viene effettuata netta oppure in un solvente adatto come toluene, solfolano od acetonitrile, preferibilmente in toluene.
- 10. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8-9 in cui l'agente disidratante usato nella fase b) è SOC12 e la reazione viene effettuata in toluene comprendente una quantità catalitica di N,N-dimetilformamide.
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