EA002977B1 - Способ получения циталопрама - Google Patents

Способ получения циталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA002977B1
EA002977B1 EA200100457A EA200100457A EA002977B1 EA 002977 B1 EA002977 B1 EA 002977B1 EA 200100457 A EA200100457 A EA 200100457A EA 200100457 A EA200100457 A EA 200100457A EA 002977 B1 EA002977 B1 EA 002977B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
thiazoline
ring
Prior art date
Application number
EA200100457A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100457A1 (ru
Inventor
Леоне Далль Аста
Умберто Казацца
Ханс Петерсен
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT002242 external-priority patent/IT1302700B1/it
Priority claimed from IT1999MI001152 external-priority patent/IT1312319B1/it
Priority claimed from IT99MI001724 external-priority patent/IT1313587B1/it
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200100457A1 publication Critical patent/EA200100457A1/ru
Publication of EA002977B1 publication Critical patent/EA002977B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения циталопрама или любого из его энантиомеров или кислотно-аддитивных солей, предусматривающему обработку соединения формулы (IV)в которой Х представляет О или S; каждый из R-Rнезависимо выбран из водорода и Cалкила или Rи Rвместе образуют Салкиленовую цепь с образованием спиро-кольца; Rвыбран из водорода и Cалкила, Rвыбран из водорода, Cалкила, карбоксигруппы или группы-предшественника, либо Rи Rвместе образуют Cалкиленовую цепь с образованием спиро-кольца; дегидратирующим агентом; или альтернативно, когда Х представляет S, термическое разложение тиазолинового кольца или обработку в присутствии инициатора свободных радикалов с образованием циталопрама. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, используемым в новом способе получения циталопрама.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессантного лекарственного средства циталопрама, 1 - [3 -(диметиламино)пропил] -1 -(4-фторфенил)1,3 -дигидро-5 -изобензофуранкарбонитрила.
Предпосылки создания изобретения
Циталопрам представляет собой хорошо известное антидепрессантное лекарственное средство, которое имеется в продаже уже в течение нескольких лет и имеет следующую структуру:
ΝΜβϊ р
формула I
Он является селективным, воздействующим на центральную нервную систему ингибитором повторного поглощения серотонина (5гидрокситриптамина; 5-НТ), обладающим антидепрессантной активностью. Об антидепрессантной активности данного соединения сообщалось в нескольких публикациях, например, 1. Нуйе1, Ргод. Меиго-Ркусйорйагтас. & ΒίοΙ. РкусЫаЦ 1982, 6, 277-295 и А. Сгауст. Ас1а Ркус1йа!г. §сапб., 1987, 75, 478-486. Сообщалось также, что данное соединение дает определенный эффект при лечении деменции и сердечнососудистых расстройств, ЕР-А 474580.
Циталопрам был впервые описан в ΌΕ 2657271, который соответствует патенту США 4136193. В данной патентной публикации описано получение циталопрама с помощью одного способа и указывается еще один способ, который может использоваться для получения циталопрама.
Согласно описанному способу, соответствующий 1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил подвергают взаимодействию с 3-(К,М-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получают из соответствующего 5-бромпроизводного по реакции с цианидом меди (1).
Согласно второму способу, который описан только в общих чертах, циталопрам может быть получен замыканием кольца соединения
Вг^ /¾. /~ОН
II I ΝΜβ, π
Р формула II в присутствии дегидратирующего агента и последующей заменой 5-бром-группы на циано с использованием цианида меди (1). Исходное соединение формулы II получают из 5бромфталамида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, т.е. с хлоридом 4фторфенилмагния и хлоридом Ν,Ν-диметиламинопропилмагния, соответственно.
Новый и удивительный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама описаны в патенте США № 4650884, согласно которому промежуточное соединение формулы
формула III подвергают реакции замыкания кольца с помощью дегидратации сильной серной кислотой с получением циталопрама. Промежуточное соединение формулы III получали из 5-цианофталида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, т.е. с галогенидом 4-фторфенилмагния и галогенидом Ν,Ν-диметиламинопропилмагния, соответственно.
Другие способы описаны в Международных патентных заявках № АО 98/019511, АО 98/019512 и АО 98/019513. АО 98/019512 и АО 98/019513 относятся к способам, в которых 5-амино-, 5-карбокси- или 5-(втор.аминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, замыканию кольца и превращению полученного 1,3дигидроизобензофуранового производного в соответствующее 5-цианосоединение, т.е. циталопрам. В Международной патентной заявке № АО 98/019511 описан способ получения циталопрама, в котором (4-замещенный-2гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанольное соединение подвергают замыканию кольца, и получающийся 5-замещенный 1-(4фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное и алкилируют (3 -диметиламино)пропилгалогенидом с получением циталопрама.
Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США № 4943590, из которого также явствует, что замыкание кольца промежуточного соединения формулы III может осуществляться через лабильный сложный эфир с основанием.
Было обнаружено, что циталопрам может быть получен с высоким выходом в виде очень чистого продукта новым способом, в котором необязательно замещенный 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолин или -тиазолин превращают одностадийно в циталопрам, по существу, без каких-либо нежелательных побочных реакций.
Было также обнаружено, что необязательно замещенное 2-[1-[3-(диметиламино)пропил]1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран-5ил]оксазолиновое или -тиазолиновое промежуточное соединение можно получить непосредственно из 5-карбоксифталида с помощью образования его амида с необязательно замещенным
2-гидроксиэтиламином или 2-меркаптоэтиламином и замыкания кольца.
Промежуточные оксазолины и тиазолины являются стабильными в условиях реакции Гриньяра.
Краткое описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения циталопрама, его энантиомеров и его кислотноаддитивных солей, предусматривающему обработку соединения формулы IV
в которой Х представляет О или 8;
К1-К2 каждый независимо выбран из водорода и С1-6 алкила, К1и К2 вместе образуют С2-5 алкиленовую цепь с образованием спирокольца; К.3 выбран из водорода и С1-6алкила, К4 выбран из водорода, С1-6алкила, карбоксигруппы или группы-предшественника, КЗ и К4 вместе образуют С2-5алкиленовую цепь с образованием спирокольца; дегидратирующим агентом, альтернативно, когда Х представляет 8, термическое расщепление тиазолинового кольца или обработку инициатором свободных радикалов, таким как пероксид, или светом с образованием циталопрама, имеющего формулу
в виде его основания или кислотно-аддитивной соли и после этого необязательное превращение указанного основания или кислотно-аддитивной соли в его фармацевтически приемлемую соль.
Дегидратирующим агентом может быть любой подходящий дегидратирующий агент, обычно используемый в технике, такой как окситрихлорид фосфора, тионилхлорид, пентахлорид фосфора, РРА (полифосфорная кислота) и Р4О10. Реакция может осуществляться в присутствии органического основания, такого как пиридин.
Альтернативно, дегитратирующим агентом может быть реагент Вильсмайера, т.е. соединение, которое образуется по реакции хлорирующего агента, предпочтительно, хлорангидрида кислоты, например, фосгена, оксалилхлорида, тионилхлорида, оксихлорида фосфора, пентахлорида фосфора, трихлорметилхлорформиата, также кратко называемого дифосгеном, или бис(трихлорметил)карбоната, также кратко называемого трифосгеном, с третичным амидом, таким как Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν диалкилалканамид, например Ν,Ν-диметилацетамид. Классическим реагентом Вильсмайера является хлорид хлорметилендиметилиминия. Реагент Вильсмайера предпочтительно получают ίη 8Йи добавлением хлорирующего агента к смеси, содержащей исходное оксазолиновое или тиазолиновое производное формулы IV и третичный амид.
Когда Х представляет 8, а превращение тиазолиновой группы в цианогруппу осуществляют с помощью термического преобразования, термическое разложение соединения IV предпочтительно осуществляют в безводном органическом растворителе, более предпочтительно, в апротонном полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Температура, при которой термическое разложение трансформирует 2-тиазолильную группу в цианогруппу, составляет между 60 и 140°С. Термическое разложение удобно может осуществляться кипячением с обратным холодильником в подходящем растворителе, предпочтительно, ацетонитриле. Термическое расщепление может удобно осуществляться в присутствии кислорода или агента окисления. Соединения формулы IV, в которой Х представляет 8, а К4 представляет карбоксигруппу или предшественник карбоксигруппы, могут также превращаться в циталопрам обработкой инициатором свободных радикалов, таким как свет или пероксиды.
В следующем аспекте изобретение относится к вышеуказанному способу, в котором соединение формулы IV имеет форму 8энантиомера.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к циталопраму и 3-циталопраму, полученному по способу изобретения, и к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам или 3-циталопрам, полученный по способу изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением было неожиданно обнаружено, что оксазолиновая или тиазолиновая группы могут быть введены в 5-положение фталида и остаются стабильными в течение последующих реакций.
Кроме того, было найдено, что 1,1дизамещенная изобензофуранкарбонильная группа в промежуточном соединении формулы IV является удивительно стабильной, и что реакция 2-[ 1 -[3 -(диметиламино)пропил] -1-(4фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина или -тиазолина с дегидратирующим реагентом, в частности, с реагентом Вильсмайера, с получением соответствующего нитрила, т. е. циталопрама, может осуществляться при более высоких температурах, чем температуры, указанные в литературе для таких реакций дегидратации.
Было также обнаружено, что вследствие стабильности необязательно замещенной 2оксазолинильной или 2-тиазолинильной группы и 1,1-дизаме щенной изобензофуранильной группы, можно получить 2-[1-[3-(диметиламино)пропил] -1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолиновое или -тиазолиновое промежуточное соединение IV, а следовательно, циталопрам и его соли в чистом виде, исходя непосредственно из 5-карбоксифталида.
По способу изобретения циталопрам получают в виде чистого продукта с хорошим выходом, что позволяет снизить расходы на проведение процедур очистки.
В соответствии с настоящим изобретением, соединение формулы IV может быть получено из 5-карбоксифталида и трансформировано в циталопрам и в его соли по способу, включающему (а) реакцию функционального производного 5-карбоксифталида формулы V
° (V) с 2-гидрокси- или 2-меркаптоэтанамином формулы VI
К1 К2
в которой X, К1-К4 определены выше;
(Ь) подвержение полученного таким образом амида формулы VII
в которой X, К1-К4 определены выше, реакции замыкания кольца с помощью дегидратации;
(с) подвержение полученного таким образом 2-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)оксазолина или -тиазолина формулы УШ
в которой X, К1-К4 определены выше, двум последовательным реакциям Гриньяра, сначала с галогенидом фторфенилмагния, а затем ίη δίΐιι. с галогенидом [3-(диметиламино)пропил] магния;
(б) подвержение полученного таким образом 2-[3 -гидроксиметил-4-( 1-(4-фторфенил)-1 гидрокси)-4-(диметиламино)-бутил]фенил]оксазолина формулы IX
замыкания кольца с помощью дегидратации;
(е) взаимодействие полученного таким образом 2- [ 1 - [3 -(диметиламино)пропил] -1-(4фторфенил)-1,3 -дигидроизобензо фуран-5 ил]оксазолина или -тиазолина формулы IV
в которой X, К1-К4 определены выше, с дегидратирующим реагентом или, альтернативно, если X представляет 8, подвержение соединения формулы IV реакции термического разложения или обработке инициатором свободных радикалов; и выделение полученного таким образом циталопрама в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли; и (£) необязательно превращение указанного свободного основания или указанной кислотноаддитивной соли в фармацевтически приемлемую соль.
Полный синтез циталопрама, описанный выше, предусматривает использование новых промежуточных соединений для получения промежуточных оксазолинов или тиазолинов по реакции 5-карбоксифталида с необязательно замещенным этаноламином или меркаптоэтиламином и замыканием кольца полученного таким образом амида.
Функциональным производным 5карбоксифталида, используемым на стадии (а), является его галогенангидрид кислоты, ангидрид, смешанный ангидрид, активный сложный эфир, например, 4-нитрофениловый эфир, или свободная кислота, подходящим образом активированная, например, дициклогексилкарбодиимидом. Предпочтительным функциональным производным является хлорангидрид кислоты, который может быть получен взаимодействием свободной кислоты с тионилхлоридом и непосредственно взаимодействием его ίη кйи с 2-гидроксиэтиламином или 2-меркаптоэтиламином формулы VI. 5-Карбоксифталид может быть получен из 5-цианофталида.
Еще одним преимущественным функциональным производным является смешанный ангидрид со сложным моноэфиром угольной кислоты, предпочтительно моноэтиловым эфиром угольной кислоты, который может быть получен из 5-карбоксифталида и этилхлорформиата и непосредственно вводиться в реакцию ίη 8Йи с 2-гидроксиэтиламином или 2-меркаптоэтиламином формулы VI.
В исходном соединении формулы VI К1К4 предпочтительно выбраны из метила или этила, или водорода, одна из пар К.1 и К2 или КЗ и К4, соответственно, связаны вместе, образуя 1,4-бутиленовую или 1,5-пентиленовую группу. Наиболее предпочтительно, К1 и К2 и КЗ и К4, соответственно, являются идентичными. Пред002977 почтительными реагентами являются 2-амино2-метил-1-пропанол, 2-амино-2-метил-1-пропантиол, 2-амино-3-гидроксипропионовая кислота (К,8-серин, К-серин и 8-серин) и К,8-цистеин, К-цистеин и 3-цистеин. Соединения формулы VI являются промышленно доступными или могут быть получены из промышленно доступных соединений обычными методами.
Реакцию функционального производного 5-карбоксифталида (V) с этаноламином или меркаптоэтиламином VI осуществляют при температуре 10-40°С, предпочтительно 15-20°С, в апротонном органическом растворителе, таком как эфир, например, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; в кетоне, например, ацетоне или метилизобутилкетоне; в углеводороде, например, толуоле, или в хлорированном растворителе, например, в дихлорметане, 1,2-дихлорэтане или 1,1,1-трихлорэтане. Когда функциональным производным является хлорангидрид, используют, предпочтительно, углеводород, обычно толуол, тогда как, когда функциональным производным является смешанный ангидрид, используют кетон, обычно ацетон. Реакция протекает обычным образом с образованием амидов. Однако, когда активированным кислотным производным является хлорангидрид 5-карбоксифталида, реакцию удобно осуществляют в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, когда же в качестве функционального производного используют, например, смешанный ангидрид со сложным моноэтиловым эфиром угольной кислоты, может применяться органическое основание, такое как триэтиламин.
На стадии (Ъ) амид формулы VII подвергают реакции замыкания кольца с помощью дегидратации, предпочтительно, обработкой тионилхлоридом. Амид формулы V добавляют к дегидратирующему агенту при низкой температуре, а именно при менее, чем 10°С, предпочтительно менее, чем 5°С, наиболее предпочтительно между -10 и 3°С. При использовании тионилхлорида температура составляет преимущественно менее 0°С, предпочтительно примерно -10°С. Затем температуре дают подниматься до 20°С и реакцию завершают при температуре 20-40°С, предпочтительно при 2535°С, наиболее предпочтительно при 28-30°С.
При использовании тионилхлорида в качестве дегидратирующего агента, 2-(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин или -тиазолин формулы VIII получают в форме гидрохлорида, который может быть выделен разбавлением эфирным растворителем, предпочтительно тетрагидрофураном. Соответствующее основание может быть выделено осаждением из водного щелочного раствора гидрохлорида.
Вышеописанные стадии (а) и (Ъ) могут осуществляться в одном сосуде, а именно, без выделения амида формулы VII.
На стадии (с) полученное таким образом соединение формулы VIII подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра. В частности, его подвергают реакции в обычных условиях с галогенидом 4-фторфенилмагния, обычно с хлоридом или бромидом, предпочтительно бромидом, и предпочтительно с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя. Затем реакционную смесь обрабатывают галогенидом [3-(диметиламино)пропил] магния, обычно хлоридом или бромидом, предпочтительно хлоридом, растворяют в том же растворителе, который был использован в предыдущей реакции Гриньяра, предпочтительно в тетрагидрофуране, с использованием обычных условий реакции Гриньяра.
Полученный таким образом 2-[3гидроксиметил-4-[(1-(4-фторфенил)-1-гидрокси[4-(диметиламино)бутил]фенил]оксазолин или -тиазолин формулы IX может быть выделен стандартными методами.
На стадии (б) замыкание кольца соединения IX осуществляют с помощью элиминирования молекулы воды. Данное элиминирование может осуществляться с использованием кислоты или через лабильный сложный эфир с основанием. Кислотное замыкание кольца осуществляют с использованием неорганической кислоты, такой как серная или фосфорная кислота, или органической кислоты, такой как метилсульфоновая, п-толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота. Основное замыкание кольца осуществляют через лабильный сложный эфир, такой как метансульфониловый, п-толуолсульфониловый, 10-камфорсульфониловый, трифторацетиловый или трифторметансульфониловый сложный эфир, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин и т. п. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно при охлаждении, в частности, при около 0°С, и предпочтительно в одном сосуде, т. е. путем этерификации в присутствии основания.
На стадии (е) обработку соединения IV дегидратирующим реагентом осуществляют, как описано выше. Реакцию соединения формулы IV в виде свободного основания или его соли с реагентом Вильсмейера осуществляют в безводном органическом растворителе. Безводным органическим растворителем может быть неполярный растворитель, такой как углеводород, например, толуол или ксилол, или полярный растворитель, или им может быть Ν,Νдиметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, который образует реагент Вильсмайера, при этом третичный амид присутствует, по крайней мере, в стехиометрическом количестве по отношению к хлорангидриду кислоты, предпочтительно, в избыточном количестве, например, в двойном количестве от стехиометрического количества. Добавление хлорирующего агента производят обычно при низких температурах, но сама реакция происходит при температуре 80-150°С, предпочтительно 90-130°С, или более предпочтительно 100-120°С. Эти интервалы температур позволяют завершить реакцию в пределах 4 ч, в частности, за 30-60 мин.
Замыкание кольца на стадии й) и последующая дегидратация для превращения оксазолина или тиазолина в ί.'Ν на стадии е) может, в предпочтительном варианте, осуществляться одностадийно без выделения промежуточного соединения формулы IV, например, с использованием тионилхлорида в качестве дегидратирующего агента.
Как описано выше, полученный таким образом циталопрам может быть выделен в виде свободного основания или его соли и превращен в выбранный конечный продукт, предпочтительно, в гидробромид циталопрама.
Способ настоящего изобретения позволяет получить циталопрам и его соли, исходя из соединений, несущих оксозолиновые или тиазолиновые группы, которые представляют собой ценные и прямые предшественники цианогруппы, являющиеся стабильными в условиях реакции Гриньяра. Термическое разложение оказолиновых или тиазолиновых групп в соединении формулы IV может быть очень простым и удобным.
Кроме того, способ настоящего изобретения позволяет получить два энантиомера циталопрама и их солей из соответствующих энантиомеров соединения формулы IV, или когда для полного синтеза используют исходный 5карбоксифталид, с помощью разделения соединения формулы IX на изомеры. В частности, рекомендуются соединения формулы IV или IX, в которой К. и К4 представляют метил, а К1 и К2 представляют водород.
Промежуточные соединения формул IV и IX в форме энантиомеров могут быть получены с использованием обычных приемов разделения или как описано в патенте США А-4943590.
Соединения формулы IX в виде рацемата предпочтительно обрабатывать оптически активной кислотой, например, (-)- или (+)-винной кислотой или (-)- или (+)-камфор-10сульфоновой кислотой, для разделения диастереоизомерной смеси солей и для выделения оптически активного соединения формулы IX в виде свободного основания или его соли.
Полный синтез циталопрама и его солей непосредственно из 5-карбоксифталида представляет предпочтительный вариант осуществления изобретения и предусматривает серию промежуточных соединений, которые являются дополнительным объектом настоящего изобретения.
Таким образом, в соответствии с другими объектами, изобретение относится к соединениям формулы IV, получаемым согласно стадии (й), и к соединениям формул VIII и IX, получаемым на стадиях (Ь) и (с).
Солями соединений IV, VIII и IX могут быть любые кислотно-аддитивные соли, включая фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, например, гидрохлорид, гидробромид, водород.
Другими реакционными условиями, растворителями и т. п. являются стандартные условия для таких реакций, и они могут легко определяться специалистом в данной области.
Соединения общей формулы I могут использоваться в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. В качестве кислотноаддитивных солей могут использоваться соли, образуемые с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, так же как и 8-галогентеофиллины, например, 8бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Кислотно-аддитивные соли соединений могут быть получены известными методами. Основание подвергают реакции либо с вычисленным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением с избытком кислоты в не смешиваемом с водой растворителе, таком как этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, при этом соль выделяется спонтанно.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться любым подходящим способом и в любой подходящей форме, например, перорально в виде таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в виде обычных стерильных растворов для инъекций.
Фармацевтические готовые формы композиций настоящего изобретения могут быть получены обычными методами. Например, таблетки могут получаться смешиванием активного ингредиента со стандартными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси на стандартной таблетировочной машине. Примерами адъювантов или разбавителей являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и т.п. Может использоваться любой другой адъювант или окрашивающие добавки, ароматизаторы, консерванты и т.п. при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде доведением раствора до нужного объема, стерилизацией раствора и заполнением им подходящих ампул или сосудов. Могут добавляться любые подходящие добавки, обычно используемые в технике, такие как агенты, придающие тоничность, консерванты, антиоксиданты и т.п.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1. Получение гидробромида циталопрама.
К смеси 4,4-диметил-2-[1-[3-(диметиламино)пропил]-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина (19 г, 0,0479 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), охлажденной до -20°С, добавляют 8,93 мл РОС13 (0,0958 м), не давая температуре подниматься выше -10°С. По окончании добавления температуре дают повышаться до 10-15°С, затем смесь нагревают при 110-115°С в течение 45-60 мин, а затем сразу охлаждают до 20-25°С. Смесь обрабатывают 80 мл деионизированной воды и рН доводят до 9 добавлением концентрированного раствора гидроксида аммония. Продукт тщательно экстрагируют толуолом, проводя эту процедуру четыре раза с 80, 60, 50 и 40 мл толуола, соответственно, затем органические фазы собирают и обесцвечивают обработкой древесным углем в течение 30 мин. Уголь отфильтровывают и растворитель выпаривают, получая 13,5 г масла. Маслянистый остаток берут в 80 мл ацетона и полученный раствор обрабатывают 48% раствором НВг (4 мл). Полученную таким образом смесь концентрируют в вакууме, маслянистый остаток берут в ацетон (40 мл) и раствор оставляют на ночь при 4-5°С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают сначала толуолом, а затем ацетоном и сушат. Таким образом получают 9,4 г гидробромида циталопрама.
Маточные растворы концентрируют досуха, остаток растворяют в 20 мл ацетона, раствор выдерживают 4 ч при 4-5°С, затем его фильтруют, промывают небольшим количеством ацетона и сушат. Таким образом получают еще 1,44 г гидробромида циталопрама.
Пример 2. Синтез гидробромида циталопрама из 5-карбоксифталида (а) 2-[[(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]2-метил-1-пропанол.
К перемешиваемой смеси тионилхлорида (1850 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5,5 мл) добавляют 5-карбоксифталид (525 г, 2,95 моль). Перемешанную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Тионилхлорид отгоняют при пониженном давлении с получением хлорангидрида кислоты в виде остатка. Остаток растворяют в толуоле (750 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток берут в толуол (2 х 450 мл), концентрируют при пониженном давлении, а затем берут в тетрагидрофуран (2500 мл).
К раствору 2-амино-2-метил-1-пропанола (800 г, 8,97 моль) в тетрагидрофуране (1300 мл) при 5°С по каплям добавляют раствор хлорангидрида кислоты, поддерживая температуру между 5 и 10°С. Затем смесь перемешивают при около 20°С в течение 2 ч. Проверяют, чтобы смесь была щелочной, а затем растворитель выпаривают в вакууме при 50°С. Остаток берут в деионизированную воду (2400 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Твердый продукт выделяют фильтрованием и промывают деионизированной водой. Продукт сушат при 50°С в вакууме. Выход: 570 г (77%), т. пл. = 156-158°С, и чистота (ВЭЖХ, площадь пика) > 90%.
(b) 4,4-диметил-2-(1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин.
К перемешиваемому тионилхлориду (800 мл) при 0°С порциями добавляют 2-[[(1-оксо1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]-2-метил-1-пропанол (560 г, 2,25 моль), поддерживая температуру ниже 10°С. Температуре дают повыситься и затем смесь нагревают между 28 и 30°С в течение 5 ч. Тионилхлорид отгоняют при пониженном давлении при 60°С. Остаток берут в толуол (2 х 700 мл) и концентрируют при пониженном давлении при 60°С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают толуолом (2 х 100 мл) и сушат в вакууме. Продукт суспендируют в деионизированной воде (3000 мл). Суспензию охлаждают и рН доводят до щелочного значения добавлением 28% водного аммиака (1000 мл). Продукт отфильтровывают, промывают деионизированной водой и сушат при 50°С в вакууме. Выход: 407 г (78%), т.пл. = 109-111°С, и чистота (ВЭЖХ, площадь пика) > 95%.
(c) 4,4-Диметил-2-[3-гидроксиметил-[4-[4фтор-а-гидрокси-а-(диметиламино)пропил]бензил]фенил]оксазолин.
В атмосфере азота, раствор 4,4-диметил-2(1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолина (135 г, 0,58 моль) (полученного на стадии (Ь)) в тетрагидрофуране (900 мл) перемешивают при -15°С. Затем медленно добавляют 20% раствор бромида п-фторфенилмагния в тетрагидрофуране (1130 г), поддерживая температуру между -15 и -10°С. Температуре дают повышаться до 5-10°С и поддерживают при 5-10°С в течение 1 ч. Проводят ВЭЖХ-контроль, чтобы проверить, составляет ли количество исходного вещества менее 1% (площадь). Затем перемешанный раствор охлаждают до -5°С и медленно добавляют 30% раствор хлорида (3(диметиламино)пропил)магния в тетрагидрофуране (430 г), поддерживая температуру между
5°С и -2°С. Температуре дают повыситься до 510°С и поддерживают при 5-10°С в течение 1 ч. После проведения ВЭЖХ-контроля, показывающего, что остаток реакционного промежуточного соединения составляет менее, чем 5% (площадь), медленно добавляют 15% водный раствор хлорида аммония (прибл. 1000 г) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и нижнюю фазу экстрагируют толуолом (1000 + 700 мл). Затем к верхней фазе добавляют деионизированную воду (1050 мл), и рН доводят до 5-6 добавлением уксусной кислоты. Растворитель выпаривают при 50°С в вакууме, и к остаточной водной фазе добавляют толуольные экстракты. После охлаждения рН смеси доводят до 9-10 добавлением 30% водного аммиака. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (300 мл). Органические фазы объединяют и добавляют к ним смесь уксусной кислоты (660 мл) и деионизированной воды (1050 мл) (конечный рН составляет около 4,2). Фазы разделяют; водную фазу выделяют, обрабатывают обесцвечивающим углем и фильтруют. Данный отфильтрованный раствор толуола (1200 мл) охлаждают до 10-15°С и рН суспензии доводят до 10 добавлением 30% водного аммиака. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (300 мл). Толуольные фазы объединяют и промывают деионизированной водой (150 мл). Продукт оставляют для кристаллизации на три часа при комнатной температуре, а затем на 15 ч при 5°С. Продукт отфильтровывают и промывают безводным толуолом. Выход: 154 г.
Из маточных растворов выделяют дополнительное количество, 18 г, продукта.
Общий выход: 154 + 18 г (71%) с чистотой (ВЭЖХ, площадь пика) > 95%.
(й) 4,4-Диметил-2-[1-[3-(диметиламино)пропил]- 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолин.
К перемешиваемому раствору 4,4диметил-2-[3-гидроксиметил-4-[4-фтор-агидрокси-а-[3-диметиламино)пропил]бензил]]оксазолина (141 г, 0,34 моль) (полученного в конце стадии(с)) в метиленхлориде (2200 мл) добавляют триэтиламин (200 мл). Перемешанную смесь охлаждают до 5°С и добавляют раствор метансульфонилхлорида (40 мл, 0,515 моль) в метиленхлориде (400 мл), поддерживая температуру в пределах 5-7°С. Температуру доводят до 25°С и смесь выдерживают в этих условиях в течение 2 ч. Смесь охлаждают и добавляют 0,1 н раствор ΝαΟΗ (1000 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают деионизированной водой (3 х 1000 мл). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при 50°С с получением маслянистого остатка. Выход: 130 г (96%) с чистотой (ВЭЖХ, площадь пика) > 85%.
(е) Гидробромид циталопрама.
К перемешиваемому раствору 4,4диметил-2-[ 1-[3 -(диметиламино)пропил] -1-(4фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]оксазолина (287 г, 0,724 моль) в пиридине (1000 мл) при 5°С медленно добавляют оксихлорид фосфора (135 мл, 1,474 моль) при поддержании температуры при 5-10°С. Смесь кипятят с обратным холодильником (115-116°С) в течение 34 ч. Смесь охлаждают примерно до 10°С и обрабатывают деионизированной водой (3200 мл), и рН доводят примерно до 9 добавлением 28% водного аммиака (800 мл). Продукт экстрагируют толуолом (1500 + 1000 + 500 + 500 мл) и объединенные органические фазы обесцвечивают углем. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при 60-70°С с получением маслянистого остатка, к которому добавляют ацетон (3000 мл). Ацетоновый раствор охлаждают до 10°С и обрабатывают 60 мл 48% НВг до рН = 4-5. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток растворяют в ацетоне (800 мл). Смесь нагревают до 40-50°С, а затем охлаждают до 5°С. После выдерживания в течение 15 ч при 5°С продукт отфильтровывают, промывают холодным ацетоном (500 мл) и сушат в вакууме при 50°С. Получают 175-180 г гидробромида циталопрама с чистотой (ВЭЖХ, площадь пика) > 90%.
Из маточных растворов получают дополнительное количество, 15 г, продукта с чистотой (ВЭЖХ, площадь пика) > 90%.
Выход: 190-195 г (65-67%) с чистотой (ВЭЖХ, площадь пика) > 90%.
(1) Кристаллизация гидробромида циталопрама.
Смесь неочищенного гидробромида циталопрама (190 г) и деионизированной воды (380 мл) нагревают при 50-60°С до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся. Раствор обрабатывают углем (12 г), фильтруют и промывают деионизированной водой (50 мл). Отфильтрованный раствор охлаждают до 20°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем при 5°С в течение 15 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой (200 мл) и сушат в вакууме при 60°С в течение четырех часов.
Пример 3. Получение оксалата циталопрама.
Перемешанный раствор 4,4-диметил-2-[1[3 -(диметиламино)-пропил] - 1-(4-фторфенил)1,3-дигидроизобензофуран-5-ил] оксазолина (2,3 г, 0,0058 моль) в тионилхлориде (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в толуоле (20 мл), добавляют деионизированную воду (20 мл) и рН смеси доводят примерно до 9 добавлением водного ΝαΟΗ (2 н). Фазы разделяют и органическую фазу собирают и промывают деионизированной водой (2 х 10 мл).
Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, 1,8 г. Соль щавелевой кислоты осаждают из ацетона.
Пример 4. 4,4-Диметил-2-(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин (метод получения в одном сосуде).
К смеси тионилхлорида (25 мл, 0,344 моль) и Ν,Ν-диметилацетамида (0,2 мл) добавляют 5карбоксифталид (5 г, 0,028 моль). Перемешанную смесь нагревают в течение 30 мин при 60°С, а затем кипятят с обратным холодильником (примерно при 80°С) и выдерживают в этих условиях в течение 6 ч. Тионилхлорид отгоняют в вакууме до достижения внутренней температуры приблизительно 90°С. Концентрированную смесь берут в толуол (25 мл) и перегоняют в вакууме с получением остатка, который затем снова дважды берут в толуол (10 мл) с последующим концентрированием раствора. Остаточный хлорангидрид кислоты берут в тетрагидрофуран (25 мл) и смесь нагревают при 60°С до полного растворения. Раствор хлорангидрида кислоты в тетрагидрофуране по каплям добавляют к смеси тонкоизмельченного безводного карбоната калия (5 г, 0,036 моль), 2-амино-2метил-1-пропанола (3,06 мл, 0,032 моль) и тетрагидрофурана (15 мл), охлажденной примерно до 0°С, поддерживая температуру при 5-10°С. После выдерживания примерно в течение 30 мин в этих условиях проводят ВЭЖХ-проверку для подтверждения завершения образования амида. Смесь охлаждают до 0-3 °С и к смеси по каплям добавляют тионилхлорид (2 мл, 0,027 моль). В конце добавления проводят ВЭЖХконтроль для проверки завершения замыкания амидного кольца. К смеси медленно добавляют 50 мл деионизированной воды при 5-10°С. Органические растворители отгоняют в вакууме и рН доводят до 5 добавлением 25% аммиака. Смесь нагревают в течение 1 ч при 50°С, затем температуре дают понизиться примерно до 20°С, поддерживают на этом уровне в течение 2 ч, затем понижают до 10-15°С и смесь выдерживают в этих условиях в течение часа. Смесь диспергируют перемешиванием, затем фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при 40°С. Выход: 3,87 г продукта. Общий выход: 59,8%.
Пример 5. 4,4-Диметил-2-(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин (метод получения в одном сосуде).
Ацетон (40 мл) перемешивают и добавляют 5-карбоксифталид (2 г, 0,011 моль) примерно при 20°С. Смесь охлаждают до -10°С и добавляют этилхлорформиат (1,18 мл, 0,012 моль). После завершения добавления добавляют раствор триэтиламина (1,56 мл, 0,0011 моль) в ацетоне (3,50 мл), поддерживая температуру смеси при -10°С или ниже. Температуре смеси дают повыситься до 10-13°С, через 30 мин доводят ее до -10°С и к смеси быстро добавляют раствор 2 амино-2-метил-1-пропанола (3,0 г, 0,034 моль) в ацетоне (5 мл). Температуре дают повыситься до 15-20°С, завершая тем самым реакцию, о чем судят по данным ВЭЖХ. К полученной таким образом смеси, охлажденной до -5°С, добавляют тионилхлорид (2,5 мл, 0,034 моль), температуре дают повыситься примерно до 20°С и спустя 30 мин замыкание кольца завершается. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с образованием остатка, который обрабатывают водой (20 мл). Смесь снова концентрируют и к остатку добавляют дополнительное количество воды (10 мл), после чего рН доводят до щелочного значения добавлением 25% аммиака, и смесь охлаждают до 5°С. Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Выход: 1,70 г. Общий выход: 66,8%.

Claims (15)

1. Способ получения циталопрама или любого из его энантиомеров и кислотноаддитивных солей, предусматривающий обработку соединения формулы IV
Р в которой Х представляет О или 8;
каждый из К1-К2 независимо выбран из водорода и С1-6 алкила,
К1 и К2 вместе образуют С2-5 алкиленовую цепь с образованием спиро-кольца;
К3 выбран из водорода и С1.6 алкила,
К4 выбран из водорода, С1-6 алкила, карбоксигруппы или группы-предшественника, образования карбоксильной группы либо К3 и К4 вместе образуют С2-5 алкиленовую цепь с образованием спирокольца;
дегидратирующим агентом, или, альтернативно, когда Х представляет 8, термическое расщепление тиазолинового кольца или обработку инициатором свободных радикалов с образованием циталопрама, имеющего формулу и с последующим необязательным превращением свободного основания или полученной его кислотно-аддитивной соли в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, включающий (а) взаимодействие 5-карбоксифталида формулы V с 2-гидрокси- или 2-меркаптоэтанамином формулы VI в которой X,
К1-К4 имеют значения, опреде ленные выше;
(Ь) осуществление у полученного таким образом амида формулы VII в которой X, К1-К4 определены выше, реакции замыкания кольца с помощью дегидратации;
(с) осуществление последовательных реакций Гриньяра полученного таким образом 2-(1оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолина или -тиазолина формулы VIII 0 (VIII) в которой X, К1-К4 определены выше, сначала с галогенидом фторфенилмагния, а затем, ίη δίΐιι, с галогенидом [3 (диметиламино)пропил]магния;
(б) циклизацию полученного таким образом 2-[3 -гидроксиметил-4-(1-(4-фторфенил)-1 гидрокси)-[4-(диметиламино)бутил]фенил]оксазолина или -тиазолина формулы IX в которой X, К1-К4 определены выше, с помо щью дегидратации;
(е) взаимодействие полученного таким образом 2-[ 1 -[3 -(диметиламино)пропил] -1 -(4-фторфенил)-1,3 -дигидроизобензофуран-5-ил] оксазолина или -тиазолина формулы IV в которой X, К1-К4 определены выше, с дегид ратирующим реагентом, или альтернативно, если Х представляет 8, проведение реакции термического разложения соединения формулы IV или обработку его инициатором свободных радикалов; и выделение полученного таким образом циталопрама в форме свободного основа ния или его соли и (1) необязательное превращение полученного соединения в его фармацевтически прием лемую соль.
3. Способ получения циталопрама по пп.1-
2, в котором соединение формулы IV обрабатывают дегидратирующим агентом, выбранным из окситрихлорида фосфора, тионилхлорида, пентахлорида фосфора, полифосфорной кислоты и Р4Ою или реагента Вильсмайера.
4. Способ по п.3, в котором указанный реагент Вильсмайера получают по реакции хлорирующего реагента с третичным амидом.
5. Способ по п.4, в котором хлорирующим агентом является ацилхлорид, выбранный из фосгена, оксалилхлорида, тионилхлорида, оксихлорида фосфора, пентахлорида фосфора и трихлорметилхлорформиата, а третичный амид выбран из Ν,Ν-диметилформамида или Ν,Νдиалкилалканамида, например Ν,Ν-диметилацетамида.
6. Способ по пп.3-5, в котором реагент Вильсмайера получают ίη δίΐιι добавлением хлорирующего агента к смеси, содержащей исходное оксазолиновое или тиазолиновое производное формулы IV и третичный амид.
7. Способ получения циталопрама по пп.12, в котором термическое разложение тиазолинового кольца соединения формулы IV, в которой Х представляет 8, осуществляют в присутствии кислорода или окисляющего агента.
8. Способ получения циталопрама по пп.12, в котором тиазолиновое кольцо соединения формулы IV, в которой Х представляет 8 и К4 представляет карбокси или предшественник карбокси, обрабатывают инициатором свободных радикалов, таким как свет или пероксиды.
9. Способ по п.2, в котором стадию (Ь) осуществляют реакцией замыкания кольца амида формулы VII с помощью дегидратации, предпочтительно обработкой тионилхлоридом при низкой температуре, а именно при менее чем 10°С, предпочтительно менее чем 0°С, наиболее предпочтительно при -10°С, после чего температуре дают повыситься до 20°С и реакцию завершают при температуре 20-40°С, предпочтительно 25-35°С, наиболее предпочтительно при 28-30°С.
10. Способ по любому из пп.1-6, в котором соединение формулы IV имеет форму 8энантиомера.
11. Способ по п.2, в котором используемое соединение формулы IX имеет форму 8энантиомера.
12. Соединение общей формулы VIII
В4 в которой X, К.1-К4 имеют значения, определенные выше в п.1, или его энантиомеры или кислотно-аддитивные соли.
13. Соединение общей формулы IX в которой X, К1-К4 имеют значения, определенные в п.1, или его энантиомеры или кислотно-аддитивные соли.
14. Соединение общей формулы IV в которой X, К1-К4 имеют значения, определенные в п.1, или его энантиомеры или кислотно-аддитивные соли.
15. Способ по п.2, в котором стадии (а) и (Ь) проводят в одном сосуде.
EA200100457A 1998-10-20 1999-10-19 Способ получения циталопрама EA002977B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT002242 IT1302700B1 (it) 1998-10-20 1998-10-20 Procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano
IT1999MI001152 IT1312319B1 (it) 1999-05-25 1999-05-25 Procedimento per la preparazione del citalopram.
IT99MI001724 IT1313587B1 (it) 1999-08-02 1999-08-02 Procedimento per la preparazione di un derivato del5-cianoisobenzofurano.
PCT/DK1999/000576 WO2000023431A1 (en) 1998-10-20 1999-10-19 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100457A1 EA200100457A1 (ru) 2001-10-22
EA002977B1 true EA002977B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=27274104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100457A EA002977B1 (ru) 1998-10-20 1999-10-19 Способ получения циталопрама

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6365747B1 (ru)
EP (1) EP1123284B1 (ru)
JP (1) JP3892667B2 (ru)
KR (1) KR100411505B1 (ru)
CN (1) CN1129592C (ru)
AR (1) AR018693A1 (ru)
AT (1) ATE230738T1 (ru)
AU (1) AU746665B2 (ru)
BG (1) BG64704B1 (ru)
BR (1) BR9915158B1 (ru)
CA (1) CA2291134C (ru)
CZ (1) CZ299920B6 (ru)
DE (1) DE69904853T2 (ru)
DK (1) DK1123284T3 (ru)
EA (1) EA002977B1 (ru)
ES (1) ES2189502T3 (ru)
HK (1) HK1042297B (ru)
HU (1) HU228576B1 (ru)
IL (1) IL142346A0 (ru)
IS (1) IS2256B (ru)
NO (1) NO327038B1 (ru)
NZ (1) NZ510858A (ru)
PL (1) PL199423B1 (ru)
SK (1) SK285719B6 (ru)
WO (1) WO2000023431A1 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) * 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
AU778751B2 (en) 1999-12-28 2004-12-16 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE253568T1 (de) 1999-12-30 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
PL360110A1 (en) * 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
JP2003527385A (ja) * 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
PL360107A1 (en) 2000-03-14 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023406A3 (cs) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
US6977306B2 (en) 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144817A0 (en) 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) * 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
US20040198809A1 (en) * 2001-05-01 2004-10-07 Connie Sanchez Use of enantiomeric pure escitalopram
TR200400189T2 (tr) 2001-07-31 2004-12-21 H.Lundbeck A/S Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim.
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
WO2003064617A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
PT1578738E (pt) * 2002-12-23 2008-04-11 Lundbeck & Co As H Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação
EP1486492A3 (en) 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
ITMI20040717A1 (it) * 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
WO2006090409A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Kekule Pharma Ltd., An improved process for the preparation of 5 - carboxyphthalide
KR20080004575A (ko) * 2005-05-04 2008-01-09 팜드 메디케어 프리베이트 리미티드 염소화 반응을 위한 디(트리클로로메틸)카보네이트 유래의빌스마이어 헥크 시약의 합성
CN101157674B (zh) * 2005-07-12 2010-04-14 西陇化工股份有限公司 西酞普兰盐的提纯方法
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
US9346777B2 (en) * 2012-09-06 2016-05-24 MediSynergics, LLC Antiprotozoal compounds
US9284291B2 (en) * 2014-07-29 2016-03-15 MediSynergies, LLC Kappa opioid receptor compounds

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ru) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK213290D0 (da) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DK1015416T3 (da) * 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) * 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100457A1 (ru) 2001-10-22
CZ299920B6 (cs) 2008-12-29
KR20010080236A (ko) 2001-08-22
CN1324351A (zh) 2001-11-28
NO327038B1 (no) 2009-04-06
DK1123284T3 (da) 2003-04-28
JP2002527511A (ja) 2002-08-27
CZ20011418A3 (cs) 2001-10-17
BR9915158B1 (pt) 2012-02-22
IS5911A (is) 2001-03-30
AU746665B2 (en) 2002-05-02
NZ510858A (en) 2003-11-28
BG105457A (en) 2001-12-29
DE69904853T2 (de) 2003-09-04
ES2189502T3 (es) 2003-07-01
EP1123284B1 (en) 2003-01-08
HU228576B1 (en) 2013-04-29
IL142346A0 (en) 2002-03-10
CN1129592C (zh) 2003-12-03
CA2291134C (en) 2006-05-23
JP3892667B2 (ja) 2007-03-14
AR018693A1 (es) 2001-11-28
HK1042297B (zh) 2004-09-10
PL199423B1 (pl) 2008-09-30
CA2291134A1 (en) 2000-04-20
BR9915158A (pt) 2001-08-07
SK285719B6 (sk) 2007-07-06
SK5352001A3 (en) 2002-02-05
BG64704B1 (bg) 2005-12-30
AU6326099A (en) 2000-05-08
US6365747B1 (en) 2002-04-02
DE69904853D1 (de) 2003-02-13
HK1042297A1 (en) 2002-08-09
HUP0104128A3 (en) 2003-01-28
HUP0104128A2 (hu) 2002-04-29
IS2256B (is) 2007-06-15
EP1123284A1 (en) 2001-08-16
WO2000023431A1 (en) 2000-04-27
KR100411505B1 (ko) 2003-12-18
NO20011936D0 (no) 2001-04-19
PL347189A1 (en) 2002-03-25
NO20011936L (no) 2001-06-01
ATE230738T1 (de) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002977B1 (ru) Способ получения циталопрама
JP3526581B2 (ja) シタロプラムの製造方法
DE69907037T3 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
DE60106933T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
SK9242001A3 (en) Method for the preparation of citalopram
EA003132B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA004742B1 (ru) Способ получения циталопрама
DE19983836C1 (de) Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MXPA01003741A (en) Method for the preparation of citalopram
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY