DE60106933T2 - Verfahren zur herstellung von citalopram - Google Patents

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alkylamino
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    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, Verfahren zur Herstellung der bei der Herstellung von Citalopram verwendeten Zwischenstufen und Verfahren zur Umwandlung der Zwischenstufen zu Citalopram.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der schon seit einigen Jahren im Handel vertrieben wird und die folgende Struktur besitzt:
  • Figure 00010001
  • Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktvitäten besitzt. Von der antidepressiven Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277–295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478–486. Von der Verbindung wurde weiterhin offenbart, dass sie Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt (EP-A-0 474 580).
  • Citalopram wurde zuerst in DE 26 57 013 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193 . Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
  • Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
  • Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram durch Ringschluss der Verbindung:
    Figure 00020001
    in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer(I)-cyanid erhalten werden. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
  • Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel (III)
    Figure 00020002
    einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
  • Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO98/019511, WO98/019512 und WO98/019513 offenbart. WO98/019512 und WO98/019513 betreffen Verfahren, in denen ein 5-Amino-, 5-Alkoxycarbonyl- oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard- Reaktionen, einem Ringschluss und der Umwandlung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyano-Verbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat umgewandelt wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid zum Erhalt von Citalopram alkyliert wird.
  • Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
  • Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass Citalopram durch ein neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung zweckmässiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram mit der Formel (I)
    Figure 00030001
    umfassend:
  • Umsetzen von 5-Carboxyphthalid aufeinanderfolgend mit einem Grignard-Reagens aus 4-Halogen-fluorphenyl und einem Grignard-Reagens aus 3-Halogen-N,N-dimethyl-propylamin und dann Bewirken eines Ringschlusses der resultierenden Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00040001
    zu einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00040002
    gefolgt von Umwandeln der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, umfassend:
    (i) Umsetzen der Verbindung (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R, worin R:
    (a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C1-6-Alkyloxy,
    (b) Aryloxy oder Heteroaryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino, oder
    (c) Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino;
    oder
    (ii) Umwandeln der Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V)
    Figure 00050001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Aryl und Heteroaryl umfasst, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C1-6-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl sind, und dann Umsetzen des Amids der Formel (V) mit einem Dehydratisierungsmittel,
    um dadurch Citalopram als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zu erhalten.
  • Die Umwandlung des 5-Carboxyderivats der Formel (IV) zum Amid der Formel (V) kann über ein aktiviertes Säurederivat der Formel (VI) durchgeführt werden:
    Figure 00050002
    worin R3 Halogen, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Heteroaryl-C1-6-alkoxy, Alkylcarbonat, Arylcarbonat, Alkylcarbamat, Arylcarbamat, Alkylthiocarbonat, Arylthiocarbonat, Alkylthiocarbamat, Arylthiocarbamat, Alkylacyloxy, Arylacyloxy, Heteroarylacyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (IV), umfassend das Umsetzen von 5-Carboxyphthalid aufeinanderfolgend mit einem Grignard-Reagens aus 4-Halogenfluorphenyl und einem Grignard-Reagens aus 3-Halogen-N,N-dimethyl-propylamin und dann Bewirken eines Ringschlusses der resultierenden Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00060001
    zu einer Verbindung der Formel (IV).
  • Das Grignard-Reagens aus 4-Halogen-fluorphenyl ist ein Magnesiumhalogenid, wie das Chlorid, Bromid oder Iodid. Bevorzugt wird das Magnesiumbromid verwendet. Das Grignard-Reagens aus 3-Halogen-N,N-dimethylpropylamin ist ein Magnesiumhalogenid, wie das Chlorid, Bromid oder Iodid, bevorzugt das Magnesiumchlorid. Bevorzugt werden die zwei Reaktionen aufeinanderfolgend ohne Isolierung der aus der ersten Grignard-Reaktion resultierenden Zwischenstufe durchgeführt.
  • Der Ringschluss der Verbindung der Formel (XI) wird durch eine Säure oder über einen labilen Ester mit oder ohne eine Base bewirkt. Der saure Ringschluss wird durch eine anorganische Säure, wie eine Schwefel- oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie Methylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, durchgeführt. Der basische Ringschluss wird über einen labilen Ester, wie den Methansulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-, 10-Camphersulfonyl-, Trifluoracetyl- oder Trifluormethansulfonylester, unter Zugabe einer Base, wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin etc., durchgeführt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugt unter Kühlen, insbesondere bei ca. 0°C, und wird bevorzugt durch ein Eintopf-Verfahren durchgeführt, d.h. mit Veresterung und gleichzeitiger Zugabe der Base.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Carboxyphthalid kann durch die in US-PS 3 607 888 oder DE-PS 26 30 927 beschriebenen Verfahren erhalten werden, d.h. durch Umsetzen einer konzentrierten Lösung von Terephthalsäure mit Formaldehyd in flüssigem SO3 oder durch elektrochemische Hydrierung von Trimellitsäure.
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram
    Figure 00070001
    umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00070002
    mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R, worin R
    (a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C1-6-Alkyloxy,
    (b) Aryloxy oder Heteroaryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino, oder
    (c) Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino.
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die Citalopram als Base oder beliebiges zweckmässiges Salz davon umfasst, hergestellt durch das Verfahren der Erfindung.
  • Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet der Begriff "Dehydratisierungsmittel" jedes geeignete Dehydratisierungsmittel, und ein Fachmann kann leicht das optimale Mittel bestimmen. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCl2, POCl3, PCl5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, Oxalylchlorid, Carbonyldiimidazol und Vilsmeier-Reagenzien. Bevorzugt wird ein chlorhaltiges Mittel verwendet, am meisten bevorzugt SOCl2 oder POCl3. Vilsmeier-Reagenzien sind Reagenzien, die durch Vermischen von N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dehydratisierungsmitteln gebildet werden, und Beispiele dafür sind DMF/SOCl2 und DMF/POCl3.
  • Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet C1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschliesslich, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl. In ähnlicher Weise bezeichnet C1-4-Alkyl eine solche Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich, und C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkylamin bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkyleinheit wie oben definiert ist.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Im Verfahren (i) der Erfindung ist ein möglicher, aber nicht einschränkender Mechanismus für die Reaktion derjenige, dass die 5-Carboxyverbindung der Formel (IV) mit dem Dehydratisierungsmittel unter Bildung eines entsprechenden aktivierten Derivats reagiert, das dann mit dem Sulfonamid, H2N-SO2-R, reagiert, wodurch Citalopram gebildet wird. Während der letzteren Reaktion kann eine katalytische Menge einer Säure erforderlich sein.
  • Das im Verfahren verwendete Sulfonamid, H2N-SO2-R, ist bevorzugt Sulfamid, NH2-SO2-NH2.
  • Das im Verfahren verwendete, gegebenenfalls substituierte NH2 ist bevorzugt tert-Butylamin.
  • Die Reaktionen mit Dehydratisierungsmitteln im Verfahren der Erfindung werden unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Sulfolan oder Acetonitril. Wenn ein Lösungsmittel in der Dehydratisierungsreaktion (ii) verwendet wird, kann eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid erforderlich sein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) und die Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram ohne Isolierung der Verbindung der Formel (IV) als sogenannte "Eintopf-Synthese" durchgeführt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (IV) wenigstens teilweise vor der Umwandlung zu Citalopram isoliert.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkbestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkbestandteilen kompatibel sind.
  • Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des Wirkbestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Flaschen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc..
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht als Beschränkung des Erfindungsumfangs aufgefasst werden sollten.
  • BEISPIEL 1
  • 5-Carboxycitalopram
  • Zu einer gerührten Suspension/Lösung aus 5-Carboxyphthalid (1,0 g, 5,7 mmol) in trockenem THF (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (2,2 ml, 1,7 g, 14 mmol) hinzugegeben. Eine Lösung aus p-Fluorphenylmagnesiumbromid (ca. 0,5 M) und Magnesiumbromid (ca. 0,125 M) in THF (ca. 60 ml) wurde hinzugetropft, bis kein 5-Carboxyphthalid zurückblieb. Eine Lösung aus 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid in THF/Heptan (ca. 2 M, ca. 15 ml) wurde dann hinzugetropft, bis nichts der vorherigen Zwischenstufe zurückblieb. Die Lösung wurde dann unter Erhalt eines körnigen Feststoffs eingedampft. Dieser Feststoff wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (2 ml) und Wasser (20 ml) behandelt, und der pH wurde mit wässriger Salzsäurelösung (10 M) auf pH 6 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen. HPLC-Analyse der wässrigen Schicht zeigte, dass das Diol in ausreichender Reinheit zur Fortsetzung vorhanden war (> 90% Reinheit, HPLC-Peak-Fläche – UV 220 nm). Der pH wurde mit wässriger Salzsäurelösung (10 M) auf pH < –1 eingestellt, und die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt. HPLC-Analyse zeigte, dass das 5-Carboxy-citalopram in ausreichender Reinheit zur weiteren Verwendung vorlag (> 80% Reinheit, HPLC-Peak-Fläche – UV 220 nm).
  • BEISPIEL 2
  • 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (Citalopram, freie Base)
  • 5-Carboxy-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (5 g, 0,015 mol) und Sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) wurden in Sulfolan (15 ml) gelöst. Thionylchlorid (2,25 g, 0,019 mol) wurde bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf 130°C erhöht. Die Reaktionsmischung liess man auf 75°C abkühlen und versetzte mit Wasser (25 ml). Die Temperatur wurde für 15 Minuten auf 75°C gehalten, und dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt. Der pH wurde mit Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt, und dann wurde n-Heptan (75 ml) hinzugegeben. Die Temperatur wurde auf 70°C erhöht, und die heisse n-Heptan-Schicht wurde isoliert, aus der die Titelverbindung beim Abkühlen auskristallisierte. Ausbeute 3,77 g. Reinheit (HPLC-Peak-Fläche) > 97%.
  • BEISPIEL 3
  • 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuranoxalat (Citalopram, Oxalat)
  • Zu einer gerührten Lösung/Suspension aus 5-Carboxyphthalid (57 mmol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (144 mol) in THF (200 ml) wurde eine Lösung aus p-Fluorphenylmagnesiumbromid (ca. 0,5 M) und Magnesiumbromid (ca. 0,125 M) in THF hinzugetropft, bis kein Ausgangsphthalid mehr zurückblieb. Eine Lösung aus 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (ca. 2 M in THF/Heptan) wurde hinzugetropft, bis nichts der vorherigen Zwischenstufe zurückblieb. Methansulfonylchlorid (228 mmol) wurde über 5 Minuten in einer exothermen Reaktion hinzugetropft. Nach 30 Minuten wurde DMF (5 ml) hinzugegeben, gefolgt von Hinzutropfen von POCl3 (228 mmol) über 10 Minuten in einer schwach exothermen Reaktion, und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt. t-Butylamin (285 mmol) wurde über 15 Minuten hinzugetropft, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. DMF (5 ml) wurde hinzugetropft, gefolgt von POCl3 (2,3 mol) über 1 Stunde. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und wurde dann für 1 Stunde zum Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt, und Wasser (200 ml) wurde vorsichtig über 1 Stunde in einer exothermen Reaktion hinzugetropft. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Ammoniaklösung (25% G/V) auf pH > 9 basisch gemacht. Toluol (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Der Rückstand wurde mit weiterem Toluol gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden getrennt, und die organische Phase wurde aufgefangen. Die organische Phase wurde zweimal mit einer wässrigen Lösung von H2SO4 (10% V/V) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit einer wässrigen Ammoniaklösung (25% G/V) auf pH > 9 basisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden getrocknet und unter Erhalt von Citaloprambase als dunkles Öl eingedampft. Das Oxalatsalz wurde unter Verwendung von Standardverfahren unter Erhalt von Citalopramoxalat hergestellt. Ausbeute 9,2 g. Reinheit (HPLC-Peak-Fläche) > 90%.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram
    Figure 00120001
    umfassend Umsetzen von 5-Carboxyphthalid aufeinanderfolgend mit einem Grignard-Reagens aus 4-Halogen-fluorphenyl und einem Grignard-Reagens aus 3-Halogen-N,N-dimethylpropylamin und dann Bewirken eines Ringschlusses der resultierenden Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00120002
    zu einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00120003
    gefolgt von Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: (i) die Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R umgesetzt wird, worin R: (a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C1-6-Alkyloxy, (b) Aryloxy oder Heteroaryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino, oder (c) Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino; oder (ii) die Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V) umgewandelt wird:
    Figure 00130001
    worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Aryl und Heteroaryl umfasst, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C1-6-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl sind, und das Amid der Formel (V) dann mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt wird, um dadurch Citalopram als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zu erhalten.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit SOCl2 und Sulfamid umgesetzt wird.
  4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Sulfolan durchgeführt wird.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit POCl3 und tert-Butylamin umgesetzt wird.
  6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) und die Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) ohne Isolierung der Verbindung der Formel (IV) durchgeführt werden.
  7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) wenigstens teilweise vor der Umwandlung zu Citalopram isoliert wird.
  8. Verfahren zur Herstellung von Citalopram
    Figure 00140001
    umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00140002
    mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R, worin R (a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C1-6-Alkyloxy, (b) Aryloxy oder Heteroaryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino, oder (c) Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV), dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch Reaktion von 5-Carboxyphthalid aufeinanderfolgend mit einem Grignard- Reagens aus 4-Halogen-fluorphenyl und einem Grignard-Reagens aus 3-Halogen-N,N-dimethylpropylamin und dann Bewirken eines Ringschlusses der resultierenden Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00150001
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
EA004033B1 (ru) 1999-04-14 2003-12-25 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ATE355268T1 (de) 1999-10-25 2006-03-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
ES2219095T3 (es) 1999-12-28 2004-11-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
UA73336C2 (en) 1999-12-30 2005-07-15 Lundbeck & Co As H A method for the preparation of 5-cyano-phtalid
ES2206177T3 (es) * 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1265883A1 (de) * 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
CZ20023100A3 (cs) * 2000-03-13 2003-02-12 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
DE60101786T2 (de) 2000-03-14 2004-07-15 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur herstellung von citalopram
AU2001244086A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-24 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
FI20011622A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
TR200201166T1 (tr) 2000-12-22 2002-10-21 H.Lundbecks A/S Saf sitalopram hazırlanması için yöntem
US7148364B2 (en) * 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) * 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
JP6222973B2 (ja) * 2013-04-19 2017-11-01 日本テルペン化学株式会社 ジベンジルトリチオカーボネート誘導体
CN103936702A (zh) * 2014-05-07 2014-07-23 成都诺维尔生物医药有限公司 艾司西酞普兰杂质j的合成方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (de) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DE3926765A1 (de) 1989-08-12 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE69801764T2 (de) 1997-07-08 2002-07-04 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
DE69714480T2 (de) * 1997-11-11 2003-03-06 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
PL199423B1 (pl) 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
JP2002533450A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−シアノフタリドの製造方法
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
EA004033B1 (ru) 1999-04-14 2003-12-25 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ES2229774T3 (es) 1999-10-25 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011622A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
TR200201166T1 (tr) 2000-12-22 2002-10-21 H.Lundbecks A/S Saf sitalopram hazırlanması için yöntem
TR200200018T1 (tr) 2000-12-28 2002-06-21 H. Lundbeck A/S Saf sitalopram hazırlanması için yöntem.

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Publication number Publication date
ES2170735B2 (es) 2003-09-16
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US6509483B2 (en) 2003-01-21
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BG65964B1 (bg) 2010-07-30
HRP20030064A2 (en) 2005-02-28
IL144816A0 (en) 2002-06-30
ES2170734B2 (es) 2003-09-16
FI20011622A (fi) 2002-02-19
JP2004506730A (ja) 2004-03-04
SI1309582T1 (en) 2005-06-30
NO20013943D0 (no) 2001-08-14
DK1309582T3 (da) 2005-03-14
EA200300277A1 (ru) 2003-08-28
ES2230347T3 (es) 2005-05-01
ZA200106683B (en) 2002-08-05
NO20013943L (no) 2002-02-19
ATE281448T1 (de) 2004-11-15
IL144817A0 (en) 2002-06-30
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US6426422B1 (en) 2002-07-30
FR2813077B1 (fr) 2004-08-20
UA71676C2 (en) 2004-12-15
NZ523853A (en) 2004-07-30
SI1309581T1 (en) 2005-04-30
AU2001100278A4 (en) 2001-09-13
AR029597A1 (es) 2003-07-10
CN1515564A (zh) 2004-07-28
CN1339435A (zh) 2002-03-13
PL359969A1 (en) 2004-09-06
KR100887207B1 (ko) 2009-03-06
FR2813078A1 (fr) 2002-02-22
FR2813077A1 (fr) 2002-02-22
AU2001100271B4 (en) 2001-11-29
GB2365865B (en) 2002-07-17
RS50287B (sr) 2009-09-08
YU6903A (sh) 2006-05-25
HRP20030065A2 (en) 2005-02-28
NO20013942D0 (no) 2001-08-14
US20020026062A1 (en) 2002-02-28
EP1309582A1 (de) 2003-05-14
DK200101216A (da) 2002-02-19
SK3222003A3 (en) 2003-08-05
NZ523877A (en) 2004-08-27
DE60106932T2 (de) 2005-11-03
ES2170735A1 (es) 2002-08-01
HK1044538A1 (en) 2002-10-25
CN1339436A (zh) 2002-03-13
CA2354877C (en) 2006-05-02
EA005946B1 (ru) 2005-08-25
PL359825A1 (en) 2004-09-06
EP1309582B1 (de) 2004-11-03
AT4946U1 (de) 2002-01-25
AT5026U1 (de) 2002-02-25
GB2365865A (en) 2002-02-27
GB0119733D0 (en) 2001-10-03
IL144816A (en) 2005-09-25
GR1004074B (el) 2002-11-26
GB2362647A (en) 2001-11-28
AU7960801A (en) 2002-03-04
BE1013444A6 (fr) 2002-01-15
DE10140028A1 (de) 2002-04-18
CN1159307C (zh) 2004-07-28
BE1013443A6 (fr) 2002-01-15
CN1239490C (zh) 2006-02-01
DE10140029A1 (de) 2002-05-02
HUP0103291A2 (hu) 2002-05-29
MEP2308A (xx) 2010-02-10
AU2001100271A4 (en) 2001-09-13
AU7960901A (en) 2002-03-04
AU2001279609B2 (en) 2007-09-06
AU2001279608B2 (en) 2006-10-05
NO326570B1 (no) 2009-01-12
BG65965B1 (bg) 2010-07-30
DK200101219A (da) 2002-02-19
ATE281447T1 (de) 2004-11-15
WO2002016342A1 (en) 2002-02-28
IS6047A (is) 2001-10-20
KR100887206B1 (ko) 2009-03-06
FR2813078B1 (fr) 2004-04-02
EP1309581B1 (de) 2004-11-03
HUP0103291A3 (en) 2003-02-28
GB2362647B (en) 2002-09-18
NL1018775C1 (nl) 2001-10-24
CA2354880A1 (en) 2002-01-22
DK1309581T3 (da) 2005-03-14
CZ20012959A3 (cs) 2002-04-17
CN1222517C (zh) 2005-10-12
AR029598A1 (es) 2003-07-10
BG107583A (bg) 2004-01-30
CL2008002412A1 (es) 2009-01-02
HUP0103295A3 (en) 2005-01-28
HK1068069A1 (en) 2005-04-22
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