CZ20012958A3

CZ20012958A3 - Způsob výroby citalopramu

Info

Publication number: CZ20012958A3
Application number: CZ20012958A
Authority: CZ
Inventors: Hans Petersen; Haleh Ahmadian; Robert Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2002-04-17
Also published as: DK200101219A; SK287236B6; GB0119734D0; CN1339435A; KR100887206B1; GB2365865A; PL359825A1; DK200101216A; DE60106933D1; DE60106932T2; EA005811B1; HK1047086A1; CZ294746B6; CA2354877A1; WO2002016341A1; SI1309582T1; IL144817A0; US6426422B1; RS50287B; YU6903A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky jde o 1- [3-(dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorfenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril.

Dosavadní stav techniky

Citalopram, který se již řadu let běžně dodává, je možno vyjádřit vzorcem I

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu, to znamená 5-hydroxytryptaminu nebo 5-HT s antidepresivním účinkem. Antidepresivní účinnost uvedené látky byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. NeuroPsychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Graven Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo prokázáno, že uvedená látka je vhodná také pro léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, tyto účinky byly popsány v EP-A 474580.

* • · ·

Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tyto dokumenty popisuji způsob výroby citalopramu pomocí jednoho z možných, postupů a navrhují další postup, který je rovněž možno použít pro výrobu citalopramu.

Podle popsaného postupu je odpovídající 1—(4 — -fluorfenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino) propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.

Podle uvedeného postupu, který je pouze obecně popsán, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II

v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou náhradou 5-bromované skupiny kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce

II se získává z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grígnardovými reakcemi, a to s 4-fluorfenylmagnesiumchloridem a s N,N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.

Nový a překvapující postup spolu s příslušným meziproduktem pro výrobu citalopramu byl popsán v US 4650884. Postupuje se tak, že se v meziproduktu vzorce

III

uzavře kruh dehydratační reakci působením koncentrované kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to s

4- fluorfenylmagnesíumchloridem a s N,N-dimethylaminopropyImagnesiumchloridem.

Další možné postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98019511, WO 98019512 a WO 98019513. Mezinárodní přihlášky WO 98019512 a WO 98019513 se týkají postupů, při nichž se 5-amino-,

5- alkoxykarbonyl- nebo 5-(sek.aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a transformaci výsledného

1,3-dihydroisobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená citalopram.

Mezinárodní patentová přihláška WO 98019511 popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se v (4-substituovaném) -2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanolu uzavře kruh a výsledný 5-substituovaný 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5kyanoderivát, který se alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu za vzniku citalopramu.

• ·

Mimo to jsou další postupy pro přípravu jednotlivých enanciomerů citalopramu popsány v US 4943590, z tohoto dokumentu také vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením baze.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno vyrobit také novým příznivým a bezpečným postupem při použiti vhodných výchozích látek.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu vzorce I

postup spočívá v tom, že se 5-karboxyftalid nechá postupně reagovat s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčnim činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI

(_XI) • · za vzniku sloučeniny vzorce IV

s následnou přeměnou sloučeniny vzorce IV na citalopram.

Vynález se zvláště týká postupu, který spočívá v tom, že se

i) sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2~R, kde R znamená

a) případně substituovanou skupinu NH₂ nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,

b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, popř. substituovanou atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo

c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou,

Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo se ii) převede sloučenina vzorce IV na odpovídající amid vzorce V ···· · · · · · · * · · « · · · · ··· · β·· · ·

NR¹R²

kde

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny aryl, heteroaryl, hydroxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aryl-Cl-C6alkoxyskupina nebo trisubstituovaný silyl, v němž substituenty jsou nezávisle Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo aryl-Cl-C6alkyl, načež se amid vzorce V nechá reagovat s dehydratačním činidlem, čímž se získá citalopram ve volné formě nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Přeměnu 5-karboxyderivátu vzorce IV na amid vzorce V je možno uskutečnit přes aktivovaný derivát kyseliny vzorce VI

kde R³ znamená atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, aryl-Cl7 ♦ · ·

-C6alkoxyskupinu, heteroaryl-Cl-C6alkoxyskupinu, zbytek alkylkarbonátu, arylkarbonátu, alkylkarbamátu, arylkarbamátu, alkylthiokarbonátu, arylthiokarbonátu, alkylthiokarbamátu, arylthiokarbamátu, alkylacyloxvskupinu, arylacyloxyskupinu, heteroarylacyloxyskupinu, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl.

Součás podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby meziproduktu vzorce IV, který spočívá v tom, že se 5-karboxyftalid nechá postupně reagovat s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimetnylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI

OH

HOOC

za vzniku sloučeniny vzorce IV.

Grignardovo reakční činidlo 4-halogenfluorfenylu je mangnesiumhalogenid, jako chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se užívá magnesiumbromid. Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu je rovněž magnesiumhalogenid, jako chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou macnesiumchlorid. Obě reakce se s výhodou provádějí postupně bez izolace meziproduktu, který je výsledkem první Grignardovy reakce.

Uzávěr kruhu ve sloučenině vzorce XI se uskuteční působením kyseliny nebo přes labilní ester působením baze nebo v nepřítomnosti baze. Použitou kyselinou může být anorganická kyselina, například kyselina sírová nebo fosforečná, nebo organická kyselina, jako kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová. Uzávěr kruhu je možno uskutečnit přes labilní ester, jako methansulfonylester, p-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethanosulfonylester za adice baze, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin a podobně. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení a zvláště pří teplotě 0 °C, s výhodou se provádí v jediné reakční nádobě, v níž se uskuteční esterifikace a současná adice baze.

5-karboxyftalid, který se užije jako výchozí látka, může být připraven podle US 3607884 nebo DE 2630927 reakcí koncentrovaného roztoku kyseliny tereftalové s formaldehydem v kapalném oxidu sírovém nebo elektrochemickou hydrogenací kyseliny trimellitové.

Vynález se také týká způsobu výroby cicalopramu vzorce I

NC

tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV • 4 · ♦

HOOC

působením dehydratačního činidla a sulfonamidu vzorce H₂N-SO₂-R, kde

R znamená

a) případně substituovanou skupinu NH₂ nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,

b) aryloxyskupinu nebo hetercaryloxyskupinu, popř. substituovanou atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo

Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou.

Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s antidepresivnim účinkem, který obsahuje citalopram ve volné formě nebo ve formě vhodné soli, vyrobený způsobem podle vynálezu.

V průběhu přihlášky a patentových nároků se pod pojmem „dehydratačni činidlo rozumí jakékoliv vhodné dehydratační činidlo, přičemž každý odborník snadno zvolí optimální látku. Jako příklady vhodných dehydratačních • · činidel je možno uvést SOC1₂, POCI3, PC1₅, SOBr₂, POBr₃, PBr₅, SOI2, POI3, PI5, P4O1Q, oxalylchlorid, karbonyldiimidazol a Vilsmeierovo reakční činidlo. S výhodou se užívá činidlo s obsahem chloru, zvláště SOC1₂nebo POC13. Vilsmeierova reakční činidla jsou látky, vznikající smísením N,N-dimethylformamidu DMF a dehydratačního činidla, jako příklad je možno uvést DMF/SOCI2 a DMF/POCI3.

V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků znamená Cl-C6alkyl alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku včetně, může tedy jít o methy, ethyl·, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2,-dimethyl-1-ethyl a 2-methyl-l-propyl. Podobně Cl-C4alkyl znamená skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku včetně a obdobným způsobem jsou definovány také ClC6alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina a Cl-C4alkylamin.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Při provádění způsobu i) podle vynálezu spočívá jeden z požných mechanismů reakce v tom, že 5karboxysloučenina vzorce IV reaguje s dehydratačním činidlem za vzniku odpovídajícího aktivovaného derivátu, který pak reaguje se sulfonamidem obecného vzorce H₂N—SO₂—R, čímž vzniká citalopram. V průběhu této druhé reakce může být zapotřebí použít katalytické množství kyseliny.

• ·

Sulfonamidem obecného vzorce H₂N-SO₂-R, použitým při prováděni způsobu podle vynálezu je s výhodou sulfamid vzorce NH₂-SO₂-NH₂.

Případně substituovaným aminem, použitým při provádění způsobu podle vynálezu, je s výhodou terč.butylamin.

Reakce s dehydratačními činidly se mohou při provádění způsobu podle vynálezu uskutečnit bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v sulfolanu nebo v acetonitrilu. V případě, že se při dehydratační reakci ii) užije rozpouštědlo, může být zapotřebí použít katalytické množství N,N-dimethylformamidu.

V jednom z možných provedení způsobu podle vynálezu se výroba sloučeniny vzorce IV a její přeměna na citalopram uskutečňuje bez izolace sloučeniny vzorce IV v jediné reakční nádobě.

Podle jiného možného provedení způsobu podle vynálezu se před přeměnou na citalopram sloučenina vzorce IV alespoň částečně izoluje.

Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít solí s organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklad organických soli lze uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, * r • s salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou stejně jako soli s 8-halogentheofyliny, například s 8-bromtheofylinem. Jako příklad anorganických solí lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Adiční soli s kyselinami je možno připravit známými postupy. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a jeho zchlazením, nebo se volná látka nechá reagovat s přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako diethyletheru, ethylacetátu, nebo dichlormethanu, čímž dojde k samovolnému vyloučení výsledné soli.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapsli, prášků nebo sirupů nebo také parenterálně ve formě běžných sterilních injekčních roztoků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobné látky. Je však možno použit i další pomocné látky nebo přísady, jako jsou barviva, aromatické látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou látkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí spolu s dalšími přísadami v určitém podílu rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilním bodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakoukoliv vhodnou přísadu, běžně užívanou pro tento účel, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxídační látky a podobně.

Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s příklady provedení, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

5-karboxycitalopram

K míchané suspenzi nebo roztoku 1,0 g, 5,7 mmol

5-karboxyftalidu ve 20 ml bezvodého THF se pod dusíkem přidá 2,2 ml, 1,7 g, 14 mmol Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu. Pak se po kapkách přidává roztok přibližně 0,5 M p-fluorfenylmagnesiumbromidu a přibližně 0,125 N magnesiumbromidu přibližně v 60 ml THF tak dlouho, až reakční směs již neobsahuje 5-karboxyftalid. Pak se po kapkách přidává přibližně ·*··· ·» ·* ·· · ·· « i”' · * 9 9 9 ml přibližně 2 M roztoku 3-(N,Ndimethylamino)propylmagnesiumchloridu ve směsi THF a heptanu tak dlouho, až reakční směs již neobsahuje vytvořený mezi produkt. Pak se roztok odpaří na křehkou pevnou látku. K této pevné látce se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 20 ml vody a pH se upraví na 6 přidáním 10 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se roztok promyje etherem. Při analýze vodné vrstvy pomocí HPLC bylo možno prokázat, že diol byl přítomen v dostatečné čistotě pro pokračováni postupu (čistota vyšší než 90 %, byla určena plocha pod křivkou při HPLC při detekci UV, 220 nm) . Hodnota pH byla upravena na nižší než 1 přidáním 10 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok byl míchán ještě 2 hodiny. Analýzou HPLC bylo prokázáno, že reakční směs obsahuje 5-karboxycitalopram s dostatečnou čistotou pro další použití (čistota vyšší než 80 %, byla určena plocha pod křivkou při HPLC při detekci UV, 220 nm) .

Příklad 2

5-kyano-l- ( 4-f luorf enyl) -1- (3-dimethylaminopropyl) -1,3-dihydroisobenzofuran (volný citalopram) g, 0,015 mol 5-karboxy-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu a 1,65 g, 0,017 mol sulfamidu se rozpustí v 15 ml sulfolanu. Při teplotě místnosti se přidá 2,25 g, 0,019 mol thionylchloridu a teplota reakční směsi se na 2 hodiny zvýší na 130 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na 75 °C a přidá se 25 ml vody. Teplota se udržuje ještě 15 minut na 75 °C a pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti. Hodnota pH se upraví na 9 přidáním hydroxidu amonného a pak se přidá ještě 75 ml n-heptanu. Teplota se • · · ·

zvýší na 70 °C, horká n-heptanová vrstva se oddělí a výsledný produkt při chladnuti z této vrstvy krystalizuje. Výtěžek je 3,77 g produktu, čistota je vyšší než 97 % (plocha pod křivkou HPLC).

Příklad 3

5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuranoxalát (oxalát citalopramu)

K míchanému roztoku nebo suspenzi 57 mmol

5-karboxyftalidu a 144 mmol Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu ve 200 ml THF se přidá roztok přibližně 0,5 M p-fluorfenylmagnesiumbromidu a přibližně 0,125 M magnesiumbromidu v THF po kapkách tak dlouho, až reakční směs již neobsahuje výchozí ftalid. Pak se po kapkách přidává přibližně 2 M roztok 3-(N,N,-dimethylamino)propylmagnesiumchloridu ve směsi THF a heptanu tak dlouho, až směs již neobsahuje vytvořený meziprodukt. Pak se v exothermní reakci v průběhu 5 minut po kapkách přidá 228 mmol methansulfonylchloridu. Po 30 minutách se přidá ještě 5 ml DMF a pak po kapkách v průběhu 10 minut ještě 228 mmol POC1₃ v mírně exothermní reakci, načež se směs míchá ještě 2 hodiny. Pak se po kapkách v průběhu 15 minut do směsi přidá 285 mmol terč.butylaminu a směs se míchá přes noc. Po této době se po kapkách přidá 5 ml DMF a pak ještě 2,3 mol POC1₃ v průběhu jedné hodiny. Směs se míchá přes noc, načež se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí v lázni s vodou a ledem a v průběhu 1 hodiny se po kapkách opatrně přidá 200 ml vody v exothermní reakci. Vzniklá směs se alkalizuje na pH vyšší než 9 přidáním vodného roztoku amoniaku ve vodě s koncentrací 25 % hmotnostních. Pak se přidá ještě 100 ml • · toluenu a výsledná směs se zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje toluenem, filtráty se spojí a organická vrstva se oddělí. Pak se organická vrstva dvakrát extrahuje vodným roztokem kyseliny sírové s koncentrací 10 % objemových. Extrakty se spojí, alkalizují se na pH vyšší než 9 přidáním vodného roztoku amoniaku ve vodě s koncentrací 25 % hmotnostních a pak se extrahují toluenem. Toluenové vrstvy se spojí, vysuší se a pak se odpaří, čímž se získá volný citalopram ve formě tmavě zbarveného oleje. Oxalát se připraví obvyklým způsobem. Výtěžek produktu je 9,2 g, čistota produktu je vyšší než 90 % (byla stanovena plocha pod křivkou HPLC.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Způsob výroby citalopramu vzorce I vyznačující se tím, že se nechá reagovat 5-karboxyfralid postupně s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI za vzniku sloučeniny vzorce IV která se pak převede na citalopram.

• ·
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

i) sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem obecného vzorce H₂N-SO₂-R, kde R znamená

a) případně substituovanou skupinu NH₂ nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,

b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyancskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylamincskupinou nebo Cl-C4dialkylamínoskupinou, nebo

c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydrcxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou,

Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkvlaminoskupinou, nebo se ii) převede sloučenina vzorce IV na odpovídající amid vzorce V

NR’R² kde

R¹ a R² nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny aryl, heteroaryl, hydroxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, • · · · · • · · · · · · aryl-Cl-C6alkoxyskupina nebo trisubstituovaný silyl, v němž substituenty jsou nezávisle Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo aryl-Cl-C6alkyl, načež se amid vzorce V nechá reagovat s dehydratačním činidlem, čímž se získá citalopram ve volné formě nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící s.e tím, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s SOCI2 a sulfamidem.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v sulfolanu.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s POC1₃a terč.butylaminem.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se výroba sloučeniny vzorce IV a přeměna sloučeniny vzorce IV provádí bez izolace sloučeniny vzorce IV.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se před přeměnou na citalopram sloučenina vzorce IV alespoň částečně izoluje.
8 . Způsob výroby citalopramu vzorce I

NC vyznačuj ici se t i m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV působením dehydratačního činidla a sulfonamidu vzorce

H₂N-SO₂-R, kde

R znamená

a) případně substituovanou skupinu NH2 nebo

C1-C6alkyloxyskupinu,

b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, popř. substituovanou atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo

c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxvskupinou, Cl-C4alkoxyskupincu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou,

Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou.
9. Způsob výroby sloučeniny vzorce IV, vyznačující se tím, že se 5-karboxyftalid postupně nechá reagovar s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI • · · · • · ♦ ·

HOOC (Μ)
10. Citalopram ve volné formě nebo ve formě vhodné soli, vyrobený způsobem podle některého z nároků 1 až 8.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ici se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje citalopram ve volné formě nebo ve formě vhodné soli podle nároku 10.