EA005811B1

EA005811B1 - Способ получения циталопрама

Info

Publication number: EA005811B1
Application number: EA200300277A
Authority: EA
Inventors: Ханс Петерсен; Халех Ахмадиан; Роберт Дансер
Original assignee: Х.Лундбекк А/С
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2005-06-30
Also published as: DK200101219A; SK287236B6; GB0119734D0; CN1339435A; KR100887206B1; GB2365865A; PL359825A1; DK200101216A; CZ20012958A3; DE60106933D1; DE60106932T2; HK1047086A1; CZ294746B6; CA2354877A1; WO2002016341A1; SI1309582T1; IL144817A0; US6426422B1; RS50287B; YU6903A

Abstract

Раскрыт способ получения циталопрама, включающий взаимодействие 5-карбоксифталида последовательно с 4-галогенфторфенилом реактива Гриньяра и с 3-галоген-N,N-диметилпропиламином реактива Гриньяра и затем замыкание цикла полученного соединения формулы XI до соединения формулы IV, с последующим превращением соединения формулы IV в циталопрам. Также раскрыты способы изготовления и превращения соединения формулы IV.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения известного лекарственного препаратаантидепрессанта циталопрама, 1 -[3-(диметиламино)пропил] - 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила, к способам получения промежуточных соединений, применяемых при получении циталопрама, и к способам превращения указанных промежуточных соединений в циталопрам.

Предшествующий уровень техники

Циталопрам является известным антидепрессантом, который уже в течение нескольких лет поступает в продажу и имеет следующую структурную формулу:

Он является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидроксигриптамина; 5-НТ) центрального действия, соответственно обладающим активностями антидепрессанта. Об антидепрессантной активности соединения сообщалось в нескольких публикациях, например 1. Ну11с1 Ргод №иго-Р8усйорйагшасо1. & ΒίοΙ. РкусЫа!. 1982, 6, 277-295 и А. Огауеш Ас1а РкусЫай·. 8салб. 1987, 75, 478-486. Кроме того, соединение было раскрыто для демонстрации эффектов, наблюдаемых при лечении деменции (слабоумия) и цереброваскулярных расстройств (ЕР-А 474580).

Впервые циталопрам был описан в публикации ΌΕ 2657013, соответствующей патенту США 4136193. В данной патентной публикации описано получение циталопрама одним из способов и описан еще один способ, который можно применить для получения циталопрама.

Согласно описанному способу соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил взаимодействует с 3-(Ы,М-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметина в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получали из соответствующего 5-бромпроизводного путем реакции с цианидом меди (I).

Согласно способу, который описан только общими терминами, циталопрам можно получить при замыкании цикла соединения

в присутствии дегидратирующего агента и последующего обмена атома брома в положении 5 с цианидом меди (I). Исходное вещество формулы II получали из 5-бромфталида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, то есть с помощью 4-фторфенилмагнийхлорида и с помощью Ν,Νдиметиламинопропилмагнийхлорида, соответственно.

Новый и неожиданный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама были описаны в патенте США № 4650884, согласно которому промежуточное соединение формулы III

подвергают реакции замыкания цикла при дегидратации сильной (концентрированной) серной кислотой для получения циталопрама. Промежуточное соединение формулы III было получено из 5-цианофталида с помощью двух последовательных реакций Гриньяра, то есть с помощью 4-фторфенилмагнийгалогенида и с помощью Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийгалогенида, соответственно.

Еще некоторые способы раскрыты в международных заявках на патент №№ А0 98019511, АО 98019512 и АО 98019513. Заявки АО 98019512 и АО 98019513 касаются способов, где 5-амино-, 5-алкоксикарбонил- или 5-'(втор-аминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, замыканию цикла и превращению образующегося производного 1,3-дигидроизобензофурана в соответствующее 5-цианосоединение, то есть циталопрам. Международная заявка на патент № АО 98019511 раскрывает способ промышленного изготовления циталопрама, где соединение 4-замещенный-2гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанола подвергают замыканию цикла и образовавшийся в резуль

- 1 005811 тате замещенный в положении 5 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное, которое алкилируют с помошью (З-диметиламино)пропилгалогенида, чтобы получить циталопрам.

Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама раскрыты в патенте США № 4943590, из которого также следует, что замыкание цикла промежуточного соединения формулы III можно провести через неустойчивый сложный эфир в присутствии основания.

Теперь неожиданно установлено, что циталопрам можно изготовить с помощью новой удобной и надежной методики, применяя подходящие исходные вещества.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение соответственно относится к новому способу получения циталопрама, имеющего формулу I

включающему взаимодействие 5-карбоксифталида последовательно с 4-галогенфторфенилом реактива Гриньяра и 3-галоген-Ы,Н-диметилпропиламином реактива Гриньяра с последующим проведением замыкания цикла полученного соединения формулы XI

до соединения формулы IV ноос

сопровождаемым превращением соединения формулы IV в циталопрам.

В частности, изобретение относится к такому способу, который включает:

ί) взаимодействие соединения формулы IV с дегидратирующим агентом и сульфонамидом формулы Η₂Ν-8Θ₂-Β, где В представляет

a) необязательно замещенный ΝΗ₂ или С_1-6-алкилокси,

b) арилокси или гетероарилокси, необязательно замещенный галогеном, С_1-4-алкилом, циано, гидрокси, С_1-4-алкокси, трифторметилом, нитро, амино, С_1-4-алкиламино или ди-С_1-4-алкиламино, или

c) арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, С_1-4-алкилом, циано, гидрокси, С_1-4алкокси, трифторметилом, нитро, амино, С_1-4-алкиламино или ди-С_1-4-алкиламино;

или ίί) превращение соединения формулы IV в соответствующий амид формулы V

где каждый из В¹ и В² независимо представляет водород, С_1-6-алкил, С_1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей арил и гетероарил, гидрокси, С_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, арил-С1-6-алкокси или тризамещенный силил, где заместители независимо представляют С_1-6-алкил, арил, гетероарил или арил-С_1-6-алкил; и затем взаимодействие амида формулы

- 2 005811

V с дегидратирующим агентом с получением таким образом циталопрама в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.

Превращение 5-карбоксипроизводного формулы IV в амид формулы V может быть проведено через активированное кислотой производное формулы VI

где К представляет галоген, С_1-6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, арил-С_1-6-алкокси, гетероарил-С_1-6алкокси, алкилкарбонат, арилкарбонат, алкилкарбамат, арилкарбамат, алкилтиокарбонат, арилтиокарбонат, алкилтиокарбамат, арилтиокарбамат, алкилацилокси, арилацилокси, гетероарилацилокси, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

Другой аспект изобретения относится к способам получения промежуточного соединения формулы IV, включающим реакцию 5-карбоксифталида последовательно с 4-галогенфторфенилом реактива Гриньяра и с 3-галоген-Л,Х-диметилпропиламином реактива Гриньяра и затем проведение замыкания цикла образующегося соединения формулы XI

до соединения формулы IV.

4- Галогенфторфенил реактива Гриньяра представляет галогенид магния, такой как хлорид, бромид или иодид. Предпочтительно применяют бромид магния. 3-галоген-Х,Ы-диметилпропиламин реактива Гриньяра представляет галогенид магния, такой как хлорид, бромид или иодид, предпочтительно хлорид магния. Предпочтительно, когда две реакции проводятся последовательно без выделения промежуточного соединения, образующегося в результате первой реакции Гриньяра.

Замыкание цикла соединения формулы XI проводится с помощью кислоты или через неустойчивый сложный эфир с основанием или без него. Замыкание цикла в присутствии кислоты проводится с помощью неорганической кислоты, такой как серная или фосфорная кислота, или органической кислоты, такой как метилсульфоновая, п-толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота. Замыкание цикла в присутствии основания проводится через неустойчивый сложный эфир, такой как метансульфониловый, п-толуолсульфониловый, 10-камфорсульфониловый, трифторуксусный или трифторметансульфониловый сложный эфир с добавлением основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин и т.д. Реакция проводится в инертном растворителе, предпочтительно при охлаждении, в частности, около 0°С, и предпочтительно проводится в одной емкости, то есть этерификация с одновременным добавлением основания.

5- Карбоксифталид, применяемый в качестве исходного вещества, может быть получен с помощью способов, описанных в патенте США № 3607884 или в патенте Германии № 2630927, то есть при взаимодействии концентрированного раствора терефталевой кислоты с формальдегидом в жидком 8О₃ или при электрохимическом гидрировании тримеллитовой кислоты.

Еще один аспект изобретения относится к способу получения циталопрама

- 3 005811 включающему взаимодействие соединения формулы IV ноос

с дегидратирующим агентом и сульфонамидом формулы Η₂Ν-8Θ2-Κ, где К представляет

a) необязательно замещенный ΝΗ₂ или С1_-б-алкилокси,

c) арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, С_1-4-алкилом, циано, гидрокси, С_1-4алкокси, трифторметилом, нитро, амино, С_1-4-алкиламино или ди-С_1-4-алкиламино.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции с антидепрессивным действием, содержащей циталопрам в виде основания или любой его подходящей соли, изготовленной с помощью способов согласно изобретению.

Повсюду в описании и в формуле изобретения термин «дегидратирующий агент» относится к любому подходящему дегидратирующему агенту, и специалист в данной области может легко определить оптимальный агент. Примерами подходящих дегидратирующих агентов являются 8ОС1₂, РОС1₃, РС1₅, 8ОВт₂, РОВг₃, РВг₅, 8О1₂, РО1₃, Р1₅, Р₄О₁₀, оксалилхлорид, карбонилдиимидазол и реактивы Вильсмайера. Предпочтительно применяют хлор-содержащий агент, наиболее предпочтительно применяют 8ОС1₂ или РОС1₃. Реактивы Вильсмайера представляют реактивы, образованные смешиванием Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ) и дегидратирующих агентов, примерами которых являются ДМФ/8ОС1₂ и ДМФ/РОС1₃.

Повсюду в описании и в формуле изобретения С_1-6-алкил относится к алкильной группе с разветвленной и неразветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-этил и 2-метил1-пропил. Точно так же С_1-4-алкил относится к такой же группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода включительно, а С_1-6-алкокси, С_1-4-алкокси и С_1-4-алкиламин определяют такие группы, в которых алкильная часть имеет значение, определенное выше.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

В способе ί) изобретения одним из возможных, но нелимитирующим механизмом реакции является тот, при котором 5-карбоксисоединение формулы IV реагирует с дегидратирующим агентом для того, чтобы образовать соответствующее активированное производное, которое затем реагирует с сульфонамидом Н₂Х-8О₂-К, образуя при этом циталопрам. Во время последней реакции может быть необходимо каталитическое количество кислоты.

Сульфонамид Н₂№8О₂-К, применяемый в способе, предпочтительно представляет сульфамид ΝΗ₂8О₂-К1Н₂.

Применяемый в способе необязательно замещенный ΝΗ₂ предпочтительно представляет третбутиламин.

Реакции с дегидратирующими агентами в способе согласно изобретению проводят без разбавления или в подходящем растворителе, таком как сульфолан или ацетонитрил. Когда в реакции дегидратации и) применяется растворитель, может быть необходимо присутствие каталитического количества Ν,Νдиметилформамида.

При одном из воплощений изобретения изготовление соединения формулы IV и превращение соединения формулы IV в циталопрам выполняется без выделения соединения формулы IV, так называемый «синтез в одной емкости».

При другом воплощении изобретения соединение формулы IV, по меньшей мере, частично выделяют до превращения в циталопрам.

Соединение формулы I можно применять в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли. В качестве кислотно-аддитивных солей можно применять такие соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и с теофиллинуксусной кислотами, также как с 8-галогентеофиллинами, например с 8бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.

Кислые аддитивные соли соединений можно получить известными в данной области способами.

- 4 005811

Основание подвергают взаимодействию или с расчетным количеством кислоты в растворителе, смешивающимся с водой, в таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли при концентрировании и охлаждении, или взаимодействию с избытком кислоты в растворителе, несмешивающимся с водой, в таком как диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, со спонтанным выделением соли.

Фармацевтические композиции согласно изобретению можно вводить любым подходящим способом и в любой подходящей форме, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков или сиропов или парентерально в виде обычных стерильных растворов для инъекции.

Фармацевтические составы согласно изобретению можно получить обычными в данной области способами. Например, таблетки можно получить, смешивая активный компонент с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и затем прессуя смесь в обычной машине для таблетирования. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, связующие и т.п. Любое другое вспомогательное вещество или добавки красителей, ароматизаторов, консервантов и т.д. могут быть применимы при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций можно приготовить при растворении активного ингредиента и возможных вспомогательных веществ в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воды, доводя раствор до требуемого объема, стерилизуя раствор и заполняя им подходящие ампулы или пузырьки. Можно добавлять любые подходящие добавки, традиционно применяемые в данной области, такие как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и т. д.

Примеры

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться, как ограничение объема изобретения.

Пример 1. 5-карбоксициталопрам.

К перемешиваемой суспензии/раствору 5-карбоксифталида (1,0 г, 5,7 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере азота добавляют Ν,Ν,Ν',Ν',-тетраметилэтилендиамин (2,2 мл, 1,7 г, 14 ммоль). Добавляют по каплям раствор п-фторфенилмагнийбромида (около 0,5М) и бромида магния (около 0,125М) в ТГФ (около 60 мл) до тех пор, пока не останется 5-карбоксифталида. Затем добавляют по каплям раствор 3-(Ν,Νдиметиламино)пропилмагнийхлорида в ТГФ/гептане (около 2М, около 15 мл), пока совсем не останется предшествующего промежуточного соединения. Затем раствор выпаривают, получая при этом хрупкое твердое вещество. Полученное твердое вещество обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (2 мл) и водой и водным раствором хлористоводородной кислоты (10 М) доводят рН до 6. Раствор промывают простым эфиром. ВЭЖХ-анализ водного слоя показал, что в нем присутствует диол, достаточно чистый для продолжения эксперимента (чистота >90%, область пика ВЭЖХ -УФ 220 нм). рН доводят до рН^— 1 водным раствором хлористо-водородной кислоты (10М) и перемешивают раствор в течение 2 ч. ВЭЖХ-анализ показал, что присутствует 5-карбоксициталопрам, достаточно чистый для дальнейшего применения (чистота >80%, область пика ВЭЖХ - УФ 220 нм).

Пример 2. 5-циано-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофуран (Циталопрам, свободное основание)

5-карбокси-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофуран (5 г, 0,015 моль) и сульфамид (1,65 г, 0,017 моль) растворяют в сульфолане (15 мл). Добавляют тионилхлорид (2,25 г, 0,019 моль) при комнатной температуре и повышают температуру реакционной смеси до 130°С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают охладиться до 75°С и добавляют воду (25 мл). Температуру поддерживают при 75°С в течение 15 мин и затем охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. С помощью гидроксида аммония доводят рН до 9 и затем добавляют н-гептан (75 мл). Повышают температуру до 70°С и отделяют горячий н-гептановый слой, из которого при охлаждении кристаллизуется указанное в заголовке соединение. Выход 3,77 г. Чистота (область пика ВЭЖХ) >97%.

Пример 3. Оксалат 5-циано-1-(4-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-1,3-дигидроизобензофурана (Циталопрам, оксалат)

К перемешиваемому раствору/суспензии 5-карбоксифталида (57 ммоль) Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (144 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют по каплям раствор пфторфенилмагнийбромида (около 0,5М) и бромида магния (около 0,125М) в ТГФ до тех пор, пока не останется исходного фталида. Добавляют по каплям раствор 3-(^№диметиламино)пропилмагнийхлорида (около 2М в ТГФ/гептане), пока совсем не останется предшествующего промежуточного соединения. В экзотермическую реакционную смесь в течение 5 мин добавляют по каплям метансульфонилхлорид (228 ммоль). Через 30 мин добавляют ДМФ (5 мл), после чего в умеренно экзотермическую реакционную смесь в течение 10 мин по каплям добавляют РОС1₃ (228 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. В течение 15 мин по каплям добавляют т-бутиламин (285 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. По каплям добавляют ДМФ (5 мл), после чего в течение 1 ч добавляют РОС1₃ (2,3 моль). Смесь перемешивают в течение ночи и затем нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане и в экзотермическую реакционную смесь в течение 1 ч осторожно по каплям добавляют воду (200 мл). Смесь подщелачивают до рН > 9 водным раствором аммиака в воде (25% мас./об.). Добав- 5 005811 ляют толуол (100 мл) и отфильтровывают смесь. Остаток промывают толуолом, объединенные фильтраты отделяют и собирают органическую фракцию. Органическую фракцию дважды экстрагируют водным раствором Н₂8О₄ (10% об./об.). Объединенные кислотные экстракты подщелачивают до рН >9 водным раствором аммиака в воде (25% мас./об.) и экстрагируют толуолом. Объединенные слои толуола сушат и выпаривают, получая при этом циталопрам (основание) в виде темного маслянистого вещества. Оксалатную соль получают, применяя стандартные методики для получения оксалата циталопрама. Выход 9,2 г. Чистота (область пика ВЭЖХ) >90%.

Claims

1. Способ получения циталопрама включающий взаимодействие 5-карбоксифталида последовательно с 4-галогенфторфенилом реактива Гриньяра и 3-галоген-И,И-диметилпропиламином реактива Гриньяра и затем проведение замыкания цикла полученного соединения формулы XI до соединения формулы IV ноос с последующим превращением соединения формулы IV в циталопрам.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV взаимодействует с дегидратирующим агентом и сульфонамидом формулы Η₂Ν-8Ο₂-Κ, где Я представляет

a) необязательно замещенный NΗ₂ или С1_-6-алкилокси,

b) арилокси или гетероарилокси, необязательно замещенный галогеном, С1_-4-алкилом, циано, гидрокси, С1_-4-алкокси, трифторметилом, нитро, амино, С1_-4-алкиламино или ди-С1_-4-алкиламино, или

c) арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, С1_-4-алкилом, циано, гидрокси, С_1-4алкокси, трифторметилом, нитро, амино, С_1-4-алкиламино или ди-С_1-4-алкиламино.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV превращается в соответствующий амид формулы V где каждый из Я¹ и Я² независимо представляет водород, С_1-6-алкил, С_1-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, содержащей арил и гетероарил, гидрокси, С_1-6-алкокси,

- 6 005811 арилокси, гетероарилокси, арил-С1_₆-алкокси или тризамещенный силил, где заместители независимо представляют С_1-6-алкил, арил, гетероарил или арил-С_1-6-алкил; и затем амид формулы V взаимодействует с дегидратирующим агентом;

при этом получается циталопрам в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ по п.2, где соединение формулы IV взаимодействует с 8ОС1₂ и сульфамидом.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакция проводится в сульфолане.

6. Способ по п.3, где соединение формулы IV взаимодействует с РОС1₃ и трет-бутиламином.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что получение соединения формулы IV и превращение соединения формулы IV проводится без выделения соединения формулы IV.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV, по меньшей мере, частично вы- деляется перед превращением в циталопрам.

9. Способ получения циталопрама с дегидратирующим агентом и сульфонамидом формулы Η₂Ν-8Ο₂-Β. где Я представляет:

б) необязательно замещенный ΝΗ₂ или С_1-6-алкилокси,

е) арилокси или гетероарилокси, необязательно замещенный галогеном, С_1-6-алкилом, циано, гидрокси, С_1-4-алкокси, трифторметилом, нитро, амино, С_1-4-алкиламино или ди-С_1-4-алкиламино, или

ί) арил или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, С_1-4-алкилом, циано, гидрокси, С_1-4алкокси, трифторметилом, нитро, амино, С_1-4-алкиламино или ди-С_1-4-алкиламино.

10. Способ получения соединения формулы IV, отличающийся тем, что соединение формулы IV получается при взаимодействии 5-карбоксифталида последовательно с 4-галогенфторфенилом реактива Гриньяра и 3-галоген-^№диметилпропиламином реактива Гриньяра и с последующим проведением замыкания цикла полученного соединения формулы XI