EA005674B1 - Способ получения циталопрама - Google Patents
Способ получения циталопрама Download PDFInfo
- Publication number
- EA005674B1 EA005674B1 EA200201211A EA200201211A EA005674B1 EA 005674 B1 EA005674 B1 EA 005674B1 EA 200201211 A EA200201211 A EA 200201211A EA 200201211 A EA200201211 A EA 200201211A EA 005674 B1 EA005674 B1 EA 005674B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- intermediate compound
- alkylation
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Способ получения циталопрама, включающий взаимодействие соединения формулы 5-аминометил-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран с окисляющим агентом с образованием циталопрама.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессантного лекарственного средства циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5изобензофуранкарбонитрила.
Циталопрам является хорошо известным антидепрессантным лекарственным средством, которое продается на рынке в течение нескольких лет и имеет следующую структуру:
Он является селективным ингибитором повторного поглощения серотонина (5гидрокситриптамина; 5-НТ), действующим в центральной нервной системе, соответственно обладающим антидепрессивной активностью. Антидепрессивная активность данного соединения описана в нескольких публикациях, например, I. 11уИе1 Ргод. Ыеиго-Р8усйорйагшасо1 & Βΐοΐ. РзусЫа!, 1982, 6, 277-295 и А. Сгауеш, Ас1а РзусЫаЩ 8сапб. 1987, 75, 478-486. Соединение далее описано как проявляющее действия при лечении деменции и цереброваскулярных нарушений, ЕР-А 474580.
Циталопрам впервые описан в патенте Германии 2657013, соответствующем патенту США 4136193. Эта патентная публикация описывает получение циталопрама одним способом и характеризует другой способ, который можно использовать для получения циталопрама.
В соответствии с описанным способом, соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5изобензофуранкарбонитрил подвергают взаимодействию с 3-(Ы,Ы-диметиламино)пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметида в качестве конденсирующего агента. Исходный материал получают из соответствующего 5-бромпроизводного путем взаимодействия с цианидом меди.
В соответствии со способом, который только охарактеризован в общих чертах, циталопрам можно
в присутствии дегидратирующего агента и последующим обменом группы 5-бром с цианидом меди (I). Исходный материал формулы II получают из 5-бромфталида двумя последовательными реакциями Гриньяра, т.е. с 4-фторфенилмагнийхлоридом и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийхлоридом, соответст венно.
Новый и неожиданный способ и промежуточный продукт получения циталопрама описаны в патенте США 4650884, в соответствии с которым промежуточный продукт формулы
подвергают реакции циклизации дегидратацией сильной серной кислотой для получения циталопрама. Промежуточный продукт формулы III получают из 5-цианофталида двумя последовательными реакциями Гриньяра, т.е. с 4-хлорфенилмагнийгалогенидом и Ν,Ν-диметиламинопропилмагнийгалогенидом, соответственно.
Следующие способы описаны в Международных патентных публикациях №№ ^О 98019511, Ж) 98019512 и ^О 98019513. ^О 980195512 и ^О 98019513 и относятся к способам, в которых 5-амино-, 5карбокси- или 5-(фтораминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, циклизации и превращению образовавшегося в результате производного 1,3-дигидроизобензофурана в соответствующее 5-цианосоединение, т.е. циталопрам. В Международной патентной публикации № Ж) 98019511 описан способ получения циталопрама, в котором соединение (4-замещенный-2гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанол подвергают циклизации и образовавшийся 5-замещенный 1
- 1 005674 (4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное, которое алкилируют (З-диметиламино)пропилгалогенидом для получения циталопрама.
Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описаны в патенте США № 4943590, из которого также следует, что циклизацию промежуточного продукта формулы III можно проводить через лабильный сложный эфир основанием.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что циталопрам можно изготовить новым удобным и безопасным способом с использованием общепринятых исходных материалов.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к новому способу получения циталопрама, включающему взаимодействие соединения формулы IV
с подходящим окисляющим агентом, таким как медьД) и О2;
или Νΐ8Ο4 и К282О8, с получением циталопрама
который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретение относится к способам получения промежуточных продуктов формулы IV.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к антидепрессантной фармацевтической композиции, включающей циталопрам в виде основания или его любой пригодной соли, полученной способом изобретения.
Кроме того, в соответствии с изобретением, соединения формулы IV можно получить различными способами.
Один из этих способов включает следующие стадии:
6-карбокси-3-(4-фторфенил)фталид подвергают взаимодействию со спиртом К-ОН, где К представляет предпочтительно низший алкил, наиболее предпочтительно Ме, в присутствии дегидратирующего агента, предпочтительно 8ОС12.
Образовавшееся в результате соединение формулы VI алкилируют
где X представляет удаляемую группу, в присутствии подходящего основания. X, предпочтительно, представляет галоген или сульфонат.
Реакция алкилирования необязательно является ступенчатым алкилированием. В этом случае образовавшееся соединение формулы VI алкилируют соединением, имеющим формулу
- 2 005674 где X' представляет подходящую удаляемую группу и К' представляет-СН2-О-Рд, -С112-Жц|Рц2. -СОΝ(ΟΗ3)2, -СН(ОК1)(ОК2), -С(ОК4)(ОК5)(ОК6) или СООК3, где Рд представляет защитную группу для спиртовой группы, Рд1 и Рд2 являются защитными группами для аминогруппы, К1 и К2 представляют алкильные группы или К1 и К2 вместе образуют цепь из 2-4 атомов углерода, и К3, К4, К5 и К6 представляют алкил, алкенил, алкинил, арил или аралкил; с образованием соединения формулы XVIII
где К' имеет указанные выше значения с последующим превращением группы К' в диметиламиноме тильную группу.
Образовавшееся соединение формулы VII подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как 1зАП14, красный-А1, А1Н3 или активированные формы №ΒΗ4, например, №ΒΗ4, Ме28О4; ΝαΒΗ4, Σ2; ΝαΒΗ4, ВР3, Б12О или В2Н6, с последующей обработкой кислотой или другим дегидратирующим агентом для проведения циклизации с образованием соединения формулы VIII.
Спирт формулы VIII подходящим способом активируют тозилхлоридом или мезилхлоридом с образованием соответствующего замещенного сульфоната; или спирт превращают в соответствующий бензилгалогенид. Превращение, предпочтительно, проводят с 8ОВг2 или 8ОС12.
Соответствующий сульфонат или галогенид либо превращают непосредственно в соединение формулы IV путем взаимодействия с жидким аммиаком; или путем взаимодействия с солью металла фталимида, предпочтительно фталимидом калия, с последующей обработкой ΝΗ2ΝΗ2 или обработкой амином в спирте, т.е. К8NΗ2/К9-ОΗ, где К8 и К9 представляют низший алкил, предпочтительно метил или этил, например, метиламином в этаноле; или взаимодействием с азидом металла, ΜΝ3, причем М предпочтительно представляет Να или К; с последующей обработкой восстанавливающим агентом, таким как Рб/С и Н2 или гидридным источником, таким как 1зАП14 или ΝαΒΗ4 или его активированная форма.
Другой способ получения соединения формулы IV включает следующие стадии:
6-карбокси-3-(4-фторфенил)фталид подходящим образом подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким как тионилхлорид, с последующим аминолизом образовавшегося активированного производного кислоты.
Образовавшееся соединение формулы IX алкилируют
где Х представляет удаляемую группу, в присутствии подходящего основания. X предпочтительно представляет галоген или сульфонат.
Реакция алкилирования, необязательно, является ступенчатым алкилированием, аналогичным описанному выше ступенчатому алкилированию.
Образовавшееся соединение Х подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как Б1А1Н4, красный-А1, А1Н3 или активированные формы ΝαΒΗ4, например, ΝαΒΗ4, Ме28О4; ΝαΒΗ4, Σ2; ΝαΒΗ4, ΒΡ^Εί^ или В2Н6; с последующей обработкой кислотой или другим дегидратирующим агентом для проведения циклизации с образованием соединения формулы IV.
В соответствии с третьим способом получения соединения формулы IV, получают соответствующее 6-цианозамещенное производное 6-карбокси-3-(4-фторфенил)фталида.
- 3 005674
Карбоксипроизводное либо подвергают взаимодействию с 8ОС12 с последующей обработкой аммиаком, и, наконец, дегидратирующим агентом, таким как 8ОС12, с получением цианопроизводного формулы XI; либо подвергают взаимодействию со спиртом К-ОН в присутствии кислоты с последующей обработкой аммиаком и, наконец, подвергают взаимодействию с 8ОС12; или подвергают взаимодействию в одном резервуаре, например, с 8О2(\112)2, 8ОС12 и сульфоланом или с трет-бутиламином, дегидратирующим агентом, таким как РОС13, и подходящим растворителем, таким как толуол.
Образовавшееся соединение формулы XI алкилируют
где Х представляет удаляемую группу, в присутствии подходящего основания. X предпочтительно представляет галоген или сульфонат.
Реакция алкилирования, необязательно, является ступенчатым алкилированием, аналогичным описанному выше ступенчатому алкилированию.
Образовавшееся соединение формулы XII подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как Б1А1Н4, красный-А1, А1Н3 или активированные формы \аВН4, например, \аВН4, Ме28О4; \аВН4, Ц \аВН4, ВЕ3. Е12О или В2Н6; с последующей обработкой кислотой для проведения циклизации с образованием соединения формулы IV.
Другие условия взаимодействия, растворители и т.д. для описанных выше реакций являются общепринятыми условиями для таких взаимодействий, их может легко определить специалист в данной области.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы V.
В следующем аспекте изобретение относится к способам получения промежуточного соединения формулы V.
Один ступенчатый способ получения промежуточного соединения формулы V иллюстрируется ниже
м-ксилол и п-фторбензоилхлорид, которые являются коммерчески доступными соединениями, подвергают взаимодействию в присутствии А1С13, получая при этом соединение формулы XIV. Это соединение окисляют перманганатом, предпочтительно, КМпО4 или \аМпО4, получая при этом образовавшееся соединение формулы XIII, которое, наконец, подвергают взаимодействию подходящим способом с Ζη в кислоте, предпочтительно в уксусной кислоте.
В альтернативном случае соединение формулы IV получают из соединения формулы XIII следующим ступенчатым способом:
Соединение формулы XIII подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как Б1А1Н4, красный-А1, А1Н3 или активированные формы \аВН4, например, \аВН4, Ме28О4; \аВН4, Ц \аВН4, ВЕ3.Е12О или В2Н6; с последующей обработкой кислотой для проведения циклизации с образованием соединения формулы XV.
Спирт формулы XV общепринятым способом активируют тозилхлоридом или мезилхлоридом с образованием соответственно замещенного сульфоната; или спирт превращают в соответствующий бензилхлорид. Это превращение, предпочтительно, проводят с 8ОВг2 или 8ОС12.
- 4 005674
Соответствующий сульфонат или галогенид либо превращают непосредственно в соединение формулы XVII взаимодействием с жидким аммиаком; или взаимодействием с солью металла фталимида, предпочтительно, фталимидом калия, с последующей обработкой ΝΗ2ΝΗ2 или обработкой амином в спирте, например, Κ8ΝΗ2/Κ9-ΟΗ, где К8 и К9 представляют низший алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно, метиламином в этаноле; или взаимодействием с азидом металла ΜΝ3, причем М предпочтительно представляет Να или К; с последующей обработкой восстанавливающим агентом, таким как Ρά/С и Н2 или гидридный источник, такой как Ь1А1Н4 или ΝαΒΗ4 или его активированная форма.
Образовавшееся соединение формулы XVII алкилируют
где X представляет удаляемую группу, в присутствии подходящего основания. X предпочтительно представляет галоген или сульфонат.
Реакция алкилирования необязательно является ступенчатым алкилированием, аналогичным описанному выше ступенчатому алкилированию.
Стадии алкилирования и превращения в цианопроизводное необязательно проводят в обратном порядке, так что превращение в цианопроизводное проводят до алкилирования.
Повсеместно в описании и формуле изобретения термин алкил или Сцб-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода, включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1этил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично этому алкенил и алкинил, соответственно, обозначают такие группы, имеющие от двух до шести атомов углерода, включающие одну двойную связь и тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термин арил относится к моно- или бициклической карбоциклической ароматической группе, такой как фенил и нафтил, в частности, фенил.
Термин аралкил относится к арилалкильной группе, где арил и алкил имеют указанные выше значения.
Галоген означает хлор, бром или иод.
Соединение общей формулы I можно использовать в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В качестве кислотно-аддитивных солей можно использовать соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллином, например, 8бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Кислотно-аддитивные соли соединений можно получить способами, известными в данной области. Основание подвергают взаимодействию либо с вычисленным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением, либо с избытком кислоты в несмешиваемом с водой растворителе, таком как этиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным выделением соли.
Фармацевтические композиции изобретения можно вводить любым подходящим путем и в любой подходящей форме, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций.
Фармацевтические готовые препаративные формы изобретения можно получить общепринятыми способами в данной области. Таблетки можно получить, например, смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной машине для таблетирования. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Можно использовать любой другой адъювант или добавку, краситель, ароматизатор, консервант и тому подобное, при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций можно получить растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, регулированием раствора до нужного объема, стерилизацией раствора и наполнением его в подходящие ампулы или склянки. Можно добавить любую подходящую добавку, обычно используемую в данной области, такую как агенты тоничности, консерванты, антиоксиданты и т. д.
- 5 005674
Примеры
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 5-Аминометил-1 -(3 -диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран.
1-(3 -Диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил (5,4 г, 16,2 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (5 мл) и разбавляют сухим эфиром (50 мл). Этот раствор добавляют по каплям к кипящей с обратным холодильником суспензии литийалюминийгидрида (2,5 г, 65 ммоль) в сухом эфире (150 мл) на протяжении 10-15 мин, после чего образовавшуюся суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 4 ч. Раствор оставляют для охлаждения до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят минимальным количеством воды и образовавшийся раствор/суспензию сушат над безводным сульфатом магния. Смесь фильтруют и твердую лепешку промывают ТГФ. Объединенные фильтраты выпаривают, получая при этом масло. Масло растворяют в толуоле (200 мл) и перемешивают с водным раствором серной кислоты (10 мл, 70 об./об.%) в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой и рН регулируют до >9 добавлением водного раствора аммиака (25 мас./об.%). Толуол отделяют и водную фазу экстрагируют следующей порцией толуола. Объединенные экстракты толуола сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (4,4 г, 84%).
Ή ЯМР (ΟΌΟ13): δ 1,25-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 2,11 (ддд, 1Н), 2,13 (т, 3Н), 2,15 (ддд, 1Н), 2,21 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,45 (дд, 2Н).
Пример 2. Циталопрам, НВг.
Смесь 5-аминометил-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана (10 г, 30 ммоль) и молекулярных сит 5 А (24 г) в пиридине (150 мл) перемешивают при 60°С в атмосфере кислорода. Добавляют хлорид меди (1) (1,8 г, 1,8 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют следующую порцию хлорида меди(1) (1,8 г, 1,8 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь выливают на лед и рН смеси регулируют до >9 добавлением водного раствора аммиака (25 мас./об.%). Раствор разбавляют толуолом и фильтруют. Органическую фазу отделяют и водную фазу промывают дополнительным толуолом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток обрабатывают гептаном и упаривают, получая при этом масло (11,1 г). Это масло растворяют в ацетоне и обрабатывают водной бромисто-водородной кислотой (7 мл, 47 мас./об.%). Раствор упаривают и остаток растворяют в изопропаноле (100 мл). Раствор перемешивают течение ночи. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат, получая при этом соль с НВг циталопрама в виде белого порошка (8,2 г, 66%). Фильтрат упаривают и маслянистый остаток встряхивают с эфиром и оставляют на ночь. Фильтрование раствора дает дополнительную соль с НВг циталопрама в виде коричневого твердого вещества (1,7 г, 14%).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο): δ 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,61 (дд, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 9,27 (уш.с, 1Н).
Пример 3. Метиловый эфир 1-(4-фторфенил)-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновой кислоты
Перемешиваемую суспензию 1-(4-фторфенил)-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновой кислоты (1 г, 3,7 ммоль) в тионилхлориде (25 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 25 мин, во время такого кипячения твердое вещество растворяется. Тионилхлорид затем выпаривают и остаток растворяют с толуоле и снова выпаривают. Остаток перемешивают в метаноле (25 мл) в течение ночи, во время перемешивания образуется тяжелый осадок. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между водным раствором аммиака (25 мас./об.%) и толуолом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,97 г, 92%).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο): δ 3,92 (с, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 8,31 (дд, 1Н), 8,36 (с, 1Н).
Пример 4. Амид 1-(4-фторфенил)-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновой кислоты.
Перемешиваемую суспензию 1-(4-фторфенил)-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновой кислоты (1 г, 3,7 ммоль) в тионилхлориде (25 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 25 мин, во время кипячения твердое вещество растворяется. Тионилхлорид затем выпаривают и остаток растворяют в толуоле и снова выпаривают. Остаток растворяют в толуоле (15 мл) и обрабатывают раствором аммиака в эфире, в результате чего образуется тяжелый осадок. Смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют толуолом и водным раствором аммиака и фильтруют. Осадок сушат, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,80 г, 80%).
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο): δ 6,81 (с, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,59 (уш.с, 1Н), 8,24 (уш.с, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
- 6 005674
Пример 5. 1-(4-Фторфенил)-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил.
Суспензию амида 1-(4-фторфенил)-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновой кислоты (13,6 г, 0,05 моль) в тионилхлориде (40 мл) и ДМФ (0,25 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Тионилхлорид затем выпаривают и остаток растворяют в горячем ΙΡΑ (100 мл). После охлаждения образуются кристаллы указанного в заголовке соединения. Выход: 7,8 г (62%).
1Н ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ): δ 6,87 (с, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 8,18 (дд, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Пример 6. 5-Бромметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран.
Суспензию 5-гидроксиметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана (2 г, 8,2 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают до растворения твердого вещества. Нагревание затем прекращают. Добавляют тионилбромид (2,2 г, 10,6 ммоль) и смесь перемешивают в течение часа. Добавляют диоксид кремния (25 г) и смесь фильтруют и остаток промывают раствором 1: 1 (об./об.) этилацетата и гептана. Фильтрат выпаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде красно-оранжевого масла. (2,6 г, 90%).
1Н ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ): δ 4,72 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,38 (дд, 2Н), 7,45 (с, 1Н).
Пример 7. 5-Аминометил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран.
Суспензию 5-бромметил-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана (1,96 г, 6,4 ммоль) перемешивают в жидком, повторно перегнанном аммиаке (200 мл) в атмосфере азот/аммиак при -33°С в течение 2,5 дней. Аммиаку дают возможность испариться и остаток перемешивают со смесью этилацетата и водной серной кислоты (2М). Водную фазу отделяют и промывают эфиром. Водную фазу затем подщелачивают до рН >9 с использованием водного раствора гидроксида аммония (25 мас./об.%) и экстрагируют толуолом. Экстракты в толуоле сушат над безводным сульфатом магния и упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желто-оранжевого масла (0,63 г, 40%).
1Н ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ): δ 3,72 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н), 5,25 (дд, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,36 (дд, 2Н).
Пример 8. Циталопрам.
К перемешиваемому раствору 5-аминометил-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3дигидроизобензофурана (0,5 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют водный раствор бисульфата калия и гидроксида натрия (19 мл, 0,2М в Κ282Ο8, 3,8 ммоль; 0,4 М в ЫаОН, 7,6 ммоль) с последующим добавлением водного раствора сульфата никеля (1,5 мл, 40 мМ, 61 мкмоль). Смесь энергично перемешивают в течение 4 дней и затем фильтруют через целит. Фильтрат распределяют между водной серной кислотой (2М) и толуолом. Водный слой отделяют и рН смеси регулируют до >9 добавлением водного раствора аммиака (25 мас./об.%). Раствор экстрагируют толуолом и этот последний экстракт в толуоле сушат над сульфатом магния и упаривают, получая при этом свободное основание циталопрама в виде очень бледно-желтого масла (0,35 г, 70%).
Пример 9. 1-(4-Фторфенил)-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбоновая кислота.
Цинк (38 г, 0,58 моль) суспендируют в уксусной кислоте (400 мл). Смесь нагревают до 60°С, порциями по 5 г добавляют 2,4-дикарбокси-4'-фторбензофенон (21 г, 0,075 моль). После добавления реакционную смесь нагревают при температуре флегмы в течение двух часов. Суспензию фильтруют, пока она остается еще горячей. Фильтрат добавляют к смеси лед-вода (1 кг) и указанное в заголовке соединение выделяют фильтрованием. Выход 17,8 г (90%).
1Н ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο): δ 6,84 (с, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н).
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения циталопрама, включающий взаимодействие соединения формулы IV- 7 005674 который выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточный продукт формулы IV получают активацией спирта формулы VIII замещенным сульфонатом или превращением спирта в бензилгалогенид или другое активированное производное с последующим аминолизом с образованием соединения формулы IV
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы VIII получают взаимодействием соединения формулы VII с восстанавливающим агентом.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы VII получают алкилированием соединения формулы VIФормула VI необязательно, ступенчатым алкилированием.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы VI получают взаимодействием соединения формулы VФормула V со спиртом К-ОН в присутствии дегидратирующего агента.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы IV получают взаимодействием соединения формулы Х- 8 005674
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы Х получают алкилированием соединения формулы IX необязательно, ступенчатым алкилированием.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы IX получают взаимодействием соединения формулы V с дегидратирующим агентом, таким как тионилхлорид, с последующим аминолизом образовавшегося активированного производного кислоты.
- 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы IV получают взаимодействием соединения формулы XII- 9 005674
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы XII получают алкилированием соединения формулы XI необязательно, ступенчатым алкилированием.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы XI получают пре- в соответствующее цианозамещенное соединение.
- 12. Соединение формулы V
- 13. Способ получения промежуточного продукта по п.12, включающий реакцию циклизации соединения формулы XIII с подходящим восстанавливающим агентом.
- 14. Способ по п.13, где восстанавливающим агентом является Ζη в кислоте, предпочтительно уксусной кислоте.
- 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы IV получают алкилированием соединения формулы XVII- 10 005674
- 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы XVII получают аминолизом соединения формулы XVI
- 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы XVI получают активацией спирта формулы XV замещенным сульфонатом или превращением спирта в бензилгалогенид или другое активированное производное.
- 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы XV получают взаимодействием кетона формулы XIII с восстанавливающим агентом с последующей циклизацией с образованием соединения формулы XV.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000783 | 2000-05-12 | ||
| PCT/DK2001/000333 WO2001085712A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200201211A1 EA200201211A1 (ru) | 2003-04-24 |
| EA005674B1 true EA005674B1 (ru) | 2005-04-28 |
Family
ID=8159493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200201211A EA005674B1 (ru) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Способ получения циталопрама |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6660873B2 (ru) |
| EP (1) | EP1296970B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003532721A (ru) |
| CN (1) | CN100422166C (ru) |
| AR (1) | AR032455A1 (ru) |
| AT (1) | ATE389645T1 (ru) |
| AU (2) | AU5823901A (ru) |
| BG (1) | BG65820B1 (ru) |
| BR (1) | BR0110996A (ru) |
| CA (1) | CA2408292C (ru) |
| CZ (1) | CZ20024065A3 (ru) |
| DE (1) | DE60133280T2 (ru) |
| DK (1) | DK1296970T3 (ru) |
| EA (1) | EA005674B1 (ru) |
| ES (1) | ES2301541T3 (ru) |
| HK (1) | HK1056171A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20020881A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0301942A2 (ru) |
| IL (2) | IL152645A0 (ru) |
| IS (1) | IS2586B (ru) |
| MX (1) | MXPA02011125A (ru) |
| NO (1) | NO327963B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ522475A (ru) |
| PL (1) | PL358144A1 (ru) |
| PT (1) | PT1296970E (ru) |
| SI (1) | SI1296970T1 (ru) |
| SK (1) | SK287035B6 (ru) |
| UA (1) | UA72039C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001085712A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200208973B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IN192057B (ru) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (ru) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| CA2291067C (en) | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL148525A0 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-05-07 AR ARP010102152A patent/AR032455A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 SI SI200130831T patent/SI1296970T1/sl unknown
- 2001-05-10 CA CA002408292A patent/CA2408292C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 AT AT01931469T patent/ATE389645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CZ CZ20024065A patent/CZ20024065A3/cs unknown
- 2001-05-10 SK SK1754-2002A patent/SK287035B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 PL PL01358144A patent/PL358144A1/xx unknown
- 2001-05-10 MX MXPA02011125A patent/MXPA02011125A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 BR BR0110996-0A patent/BR0110996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 ES ES01931469T patent/ES2301541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 NZ NZ522475A patent/NZ522475A/en unknown
- 2001-05-10 AU AU5823901A patent/AU5823901A/xx active Pending
- 2001-05-10 CN CNB018125859A patent/CN100422166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 EA EA200201211A patent/EA005674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP01931469A patent/EP1296970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 HU HU0301942A patent/HUP0301942A2/hu unknown
- 2001-05-10 WO PCT/DK2001/000333 patent/WO2001085712A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 IL IL15264501A patent/IL152645A0/xx unknown
- 2001-05-10 AU AU2001258239A patent/AU2001258239B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 PT PT01931469T patent/PT1296970E/pt unknown
- 2001-05-10 DK DK01931469T patent/DK1296970T3/da active
- 2001-05-10 DE DE60133280T patent/DE60133280T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 JP JP2001582313A patent/JP2003532721A/ja not_active Withdrawn
- 2001-10-05 UA UA2002118821A patent/UA72039C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-31 IS IS6605A patent/IS2586B/is unknown
- 2002-11-04 IL IL152645A patent/IL152645A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-05 ZA ZA200208973A patent/ZA200208973B/en unknown
- 2002-11-08 US US10/291,174 patent/US6660873B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 HR HRP20020881 patent/HRP20020881A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 NO NO20025423A patent/NO327963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 BG BG107349A patent/BG65820B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-20 HK HK03108460.1A patent/HK1056171A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3447267B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| BE1013443A6 (fr) | Procede de preparation du citalopram. | |
| ITMI991580A1 (it) | Metodo per la preparazione di citalopram | |
| EA003132B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| EA002661B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| EA005593B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| AU2001279609A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EA005674B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| EA004742B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |