SK287035B6

SK287035B6 - Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho prípravu

Info

Publication number: SK287035B6
Application number: SK1754-2002A
Authority: SK
Inventors: Hans Petersen; Robert Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2009-10-07
Also published as: DE60133280T2; ATE389645T1; HRP20020881A2; JP2003532721A; IL152645A0; HK1056171A1; EA200201211A1; AR032455A1; BG65820B1; PL358144A1; EA005674B1; NO20025423L; EP1296970B1; US20030134895A1; SK17542002A3; NO20025423D0; ES2301541T3; CZ20024065A3; US6660873B2; MXPA02011125A

Abstract

Spôsob prípravy citalopramu, ktorý zahŕňa reakciu 5-aminometyl-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3- dihydroizobenzofuránu s oxidačným činidlom, čím sa získa citalopram vzorca (I).

Description

Prítomný vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3· -(dimetylanúno)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec

(I).

Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) s antidepresívnymi účinkami. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievny ch porúch.

Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2 657 271, ktorý zodpovedá US patentu 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu.

Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutočnila reakciou príslušného l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(N,.V-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.

Podľa spôsobu, ktorý je naznačený vo všeobecných termínoch, sa môže citalopram získať uzavretím kruhu zlúčeniny vzorca (II)

v prítomnosti dehydratačného činidla a následne výmenou 5-brómskupiny s kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca (II) sa získa z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúci Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnézium-chloridom a potom s VV-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.

Nový a prekvapivý spôsob a medziprodukt na prípravu citalopramu sú opísané v US patente 4 650 884, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca (III)

(ΙΠ) podrobí reakcii uzavretia kruhu dehydratáciou s koncentrovanou kyselinou sírovou, čím sa získa citalopram. Medziprodukt vzorca (III) sa pripraví z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a potom s Λ'V-dimethylaminopropylrnagnéziumhalogenidom.

Ďalšie spôsoby sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach č. WO 98/019511, WO 98/019512 a WO 98/019513. WO 98/019512 a WO 98/019513 sa týkajú spôsobov, v ktorých 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5-(se&-aminokarbonyl)-ftalid sa podrobí dvom následným Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a konverzii výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na príslušnú 5-kyanozlúčeninu, t. j. citalopram. Medzinárodná patentová prihláška č. WO 98/019511 opisuje spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa (4-substituovaná-2-hydroxymetyl-fenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí uzatvoreniu kruhu a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzoíurán sa konvertuje na príslušný 5-kyanoderivát, ktorý sa alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, čím sa získa citalopram.

Na záver, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sú opísané v US patente č. 4 943 590, z ktorého je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca (III) sa môže usk utočniť cez nestály ester s bázou.

Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže vyrábať novým výhodným a bezpečným spôsobom použitím bežných východiskových materiálov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (IV)

(IV) s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad jednomocná meď a O₂; alebo NiSO₄ a K₂S₂O₈, čím sa poskytne citalopram vzorca (I)

ktorý sa izoluje ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy medziproduktov vzorca (IV).

(I),

Ďalej vynález poskytuje antidepresivny farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram ako bázu alebo jej akúkoľvek vhodnú soľ vyrobenú spôsobom podľa vynálezu.

Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny vzorca (IV) pripraviť rôznymi spôsobmi.

Jeden z týchto spôsobov zahŕňa nasledujúce kroky:

6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalid reaguje s alkoholom, R-OH, v ktorom R znamená výhodne nižší alkyl, najvýhodnejšie Me, v prítomnosti dehydratačného činidla, výhodne SOC1₂.

Výsledná zlúčenina vzorca (VI) sa alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca

kde X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát. Voliteľne, allkylačná reakcia je postupná alkylácia. V tomto prípade sa výsledná zlúčenina vzorca (VI) alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca

kde

X' znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R' znamená -CH₂-O-Pg, -CH₂-NPg!Pg₂, -CO-N(CH₃)₂, -CH(OR')(OR²), -C(OR⁴)(OR⁵)(OR⁶) alebo -COOR³, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, Pgi a Pg₂ sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R¹ a R² sú alkylové skupiny alebo R¹ a R² spolu vytvárajú reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ sú alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl alebo aralkyl;

za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)

(XVIII), kde R' je určené skôr;

po čom nasleduje konverzia skupiny R' na dimetylaminometylovú skupinu.

Výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (VII) reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAlH₄, Red-Al, A1H₃ alebo aktivované formy NaBH₄, ako je napríklad NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; alebo B₂H₆; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou alebo ďalším dehydratačným činidlom za uskutočnenia uzatvorenia kruhu, čím vznikne zlúčenina vzorca (VIII).

Alkohol vzorca (VIII) sa vhodne aktivuje tosylchloridom alebo mesylchloridom za vzniku príslušného substituovaného sulfonátu; alebo sa alkohol konvertuje na príslušný benzylhalogenid. Táto konverzia sa výhodne uskutoční s SOBr₂ alebo SOC1₂.

Príslušný sulfonát alebo halogenid sa buď konvertuje priamo na zlúčeninu vzorca (IV) reakciou s kvapalným amoniakom;

alebo reakciou s kovovou soľou ftalimidu, výhodne ftalamidom draselným, po čom nasleduje spracovanie s NH₂NH₂ alebo spracovanie s amínom v alkohole, ako je napríklad R⁸NH₂/R⁹-OH, kde R⁸ a R⁹ sú nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl, napríklad metylamín v etanole;

alebo reakciou s kovovým azidom, MN₃, M je výhodne Na alebo K; po čom nasleduje spracovanie s redukčným činidlom, ako je napríklad Pd/C a H₂ alebo hydridový zdroj, ako je napríklad LiAlH₄ alebo NaBH₄ alebo jeho aktivovaná forma.

Ďalší spôsob prípravy zlúčeniny IV zahŕňa nasledujúce kroky:

6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalid výhodne reaguje s dehydratačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, po čom nasleduje aminolýza výsledného aktivovaného derivátu kyseliny.

Výsledná zlúčenina vzorca (IX) sa alkyluje so zlúčeninou všeobecného vzorca

kde

X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát. Voliteľne, alkylačná reakcia je postupná alkylácia analogická s postupnou alkyláciou opísanou skôr. Výsledná zlúčenina vzorca (X) reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAlH₄, Red-Al, A1H₃alebo aktivované formy NaBH₄, ako je napríklad NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄,1₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; alebo B₂H₆; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou alebo ďalším dehydratačným činidlom za uskutočnenia uzatvorenia kruhu, čim vznikne zlúčenina vzorca (IV).

Podľa tretieho spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (IV), sa príslušný 6-kyanom substituovaný derivát 6-karboxy-3-(4-fluórfenyl)ftalidu pripraví nasledovným spôsobom:

Karboxyderivát buď reaguje s SOC1₂, po čom nasleduje spracovanie s amoniakom a nakoniec dehydratačným činidlom, ako je napríklad SOC1₂, čím sa pripraví kyanoderivát vzorca (XI);

alebo reaguje s alkoholom R-OH v prítomnosti kyseliny, po čom nasleduje spracovanie s amoniakom a nakoniec s SOC1₂; alebo reaguje v jedno-nádobovom spôsobe, napríklad s SO₂(NH₂)₂, SOCl₂a sulfolánom, alebo s íerc-butylamínom, dehydratačným činidlom, ako je napríklad POC1₃ a vhodným rozpúšťadlom, ako je napríklad tolucn.

Výsledná zlúčenina vzorca (XI) sa alkyluje s

kde

X znamená odštiepiteľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát. Voliteľne, alkylačná reakcia je postupná alkylácia analogická s postupnou alkyláciou opísanou skôr. Výsledná zlúčenina vzorca (XII) reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAlH₄, Red-Al, A1H₃alebo aktivované formy NaBH₄, napríklad NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄, I₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; alebo B₂H₆; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou, čím sa uskutoční uzatvorenie kruhu a vznikne zlúčenina vzorca (IV).

Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách opísaných, sú bežné podmienky pre takého reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.

V ďalšom uskutočnení, prítomný vynález poskytuje nové medziprodukty vzorca (V).

V ďalšom uskutočnení, sa vynález týka spôsobov prípravy medziproduktov vzorca (V).

Jeden postupný spôsob prípravy medziproduktu vzorca (V) je opísaný neskôr:

zw-xylén a p-fluórbenzoylchlond, čo sú bežne prístupné zlúčeniny, reagujú v prítomnosti A1C1₃ za vzniku zlúčeniny vzorca (XVI). Táto zlúčenina oxiduje s manganistanom, výhodne KMnO₄ alebo NaMnO₄, čím sa získa výsledná zlúčenina vzorca (XIII), ktorá nakoniec výhodne reaguje so Zn v kyseline, výhodne kyseline octovej.

Alternatívne, sa zlúčenina vzorca (IV) pripraví zo zlúčeniny vzorca (XIII) pomocou nasledujúcich postupných krokov:

Zlúčenina vzorca (XIII) reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad LiAlH₄, Red-Al, A1H₃ alebo aktivovanými formami NaBH₄, ako je napríklad NaBH₄, Me₂SO₄; NaBH₄,1₂; NaBH₄, BF₃.Et₂O; alebo B₂H₆; po čom nasleduje spracovanie s kyselinou, čím sa uskutoční uzatvorenie kruhu a vznikne zlúčenina vzorca (XV).

Alkohol vzorca (XV) sa bežne aktivuje tosylchloridom alebo mesylchloridom, čím vznikne príslušný substituovaný sulfonát; alebo alkohol sa konvertuje na príslušný benzylhalogenid. Táto konverzia sa výhodne uskutoční s SOBr₂ alebo SOC1₂.

Príslušný sulfonát alebo halogenid sa buď konvertuje priamo na zlúčeninu vzorca (XVII) reakciou s kvapalným amoniakom;

alebo reakciou s kovovou soľou ftalimidu, výhodne ftalamidom draselným, po čom nasleduje spracovanie s NH₂NH₂ alebo spracovanie s amínom v alkohole, t. j. R⁸NH2/R⁹-OH, kde R⁸ a R9 sú nižší alkyl, výhodne metyl alebo etyl, napríklad metylamín v etanole;

alebo reakciou s kovovým azidom MN₃, M je výhodne Na alebo K; po čom nasleduje spracovanie s redukčným činidlom, ako je napríklad Pd/C a H_z alebo hydridový zdroj, ako je napríklad LiAlH₄ alebo NaBH₄ alebo jeho aktivované formy.

Výsledná zlúčenina vzorca (XVII) alkyluje s

kde

X znamená odštiepite ľnú skupinu v prítomnosti vhodnej bázy. X je výhodne halogén alebo sulfonát.

Voliteľne je alkylačná reakcia postupnou alkyláciou analogickou s postupnou alkyláciou opísanou skôr.

Voliteľne kroky alkylácie a konverzie na kyanoderivát sú v opačnom poradí, takže konverzia kyanoderivátu je uskutočnená pred alkyláciou.

V tomto opise a nárokoch výraz nižší alkyl alebo C_I_₆-alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl a 2-metyl-1-propyl.

Podobne, alkenyl alebo alkinyl, znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl alebo etinyl, propinyl a butinyl.

Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.

Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené skôr.

Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, filmárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, μ-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylinoctovou kyselinou, ako aj s 8-halogén-teofylínmi, napríklad s 8-bróm-teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulťámovou, fosforečnou a dusičnou.

Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad v acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etyl-acetát alebo dichlórmetán, pričom sa soľ oddeľuje spontánne.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme zvyčajných sterilných injekčných roztokov.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady, ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.

Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať niektoré vhodné prísady bežne používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty atď.

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

5-Aminometyl-l-(3-dimetylylaminopropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán l-(3-Dimetylaminopropyl)-l-(4-fluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzoíúrán-5-karbonitril (5,4 g, 16,2 mmol) sa rozpusti v suchom THF (5 ml) a zriedi so suchým éterom (50 ml). Tento roztok sa po kvapkách pridá k refluxnej suspenzii hydridu hlinito-litneho (2,5 g, 65 mmol) v suchom éteri (150 ml) počas 10 až 15 minút, po ktorých sa výsledná suspenzia ohreje na reflux počas ďalších 4 h. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a mieša pri teplote miestnosti počas noci. Reakcia sa stlmí s minimom vody a výsledný roztok/suspenzia sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Zmes sa filtruje a tuhý koláč sa premyje THF. Spojené filtráty sa odparujú, čím sa získa olej. Olej sa rozpustí v toluéne (200 ml) a mieša s vodným roztokom kyseliny sírovej (10 ml, 70 % obj.) počas 3 h. Zmes sa zriedi vodou a pH sa upraví na > 9, pridaním vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnosť/objem). Toluén sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje s ďalším toluénom. Spojené toluénové extrakty sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a odparujú, čím sa získa titulná zlúčenina ako žltý olej (4,4 g, 84 %).

'H NMR (CDC1₃): δ 1,25-1,40 (m, IH), 1,40-1,55 (m, IH), 2,11 (ddd, IH), 2,13 (t, 3H), 2,15 (ddd, IH), 2,21 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 5,11 (d, IH), 5,14 (d, IH), 6,96 (t, 2H), 7,15 (s, IH), 7,21 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,45 (dd, 2H).

Príklad 2

Citalopram, HBr

Zmes 5-aminometyl-l-(3-dimetylaminopropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizo-benzofuránu (10 g, 30 mmol) a 5 A molekulových sít (24 g) v pyridíne (150 ml) sa mieša pri 60 °C pod kyslíkovou atmosférou. Pridá sa chlorid meďný (1,8 g, 1,8 mmol) a zmes sa mieša 3 h. Pridá sa ďalší chlorid meďný (1,8 g, 1,8 mmol) a zmes sa mieša počas noci. Zmes sa ponorí do ľadu a pH zmesi sa upraví na > 9 pridaním vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnosť/objem). Roztok sa zriedi toluénom a potom sa filtruje. Organická fáza sa oddelí a vodná sa premyje ďalším toluénom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, sušia nad bezvodým síranom sodným a odparujú. Zvyšok sa spracuje s heptánom a odparuje, čím sa získa olej (11,1 g). Tento olej sa rozpustí v acetóne a spracuje s vodnou kyselinou bromo-vodíkovou (7 ml, 47 % hmotnosť/objem). Roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v izopropanole (100 ml). Roztok sa mieša počas noci. Výsledná zrazenina sa filtruje a suší, čím sa získa HBr soľ citalopramu ako biely prášok (8,2 g, 66 %). Filtrát sa odparuje a olejový zvyšok sa pretrepe s éterom a ponechá stáť počas noci. Filtrácia roztoku poskytla ďalšiu HBr soľ citalopram ako hnedú tuhú látku (1,7 g, 14 %).

'H NMR (d⁶-DMSO): δ 1,35-1,50 (m, IH), 1,50-1,60 (m, IH), 2,25 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H),

5.17 (d, IH), 5,25 (d, IH), 7,18 (t, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,77 (d, IH), 7,82 (d, IH), 7,83 (s, IH), 9,27 (bs, IH).

Príklad 3

Metylester kyseliny l-(4-fluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzofiirán-5-karboxylovej

Miešaná suspenzia kyseliny l-(4-fluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej (1 g, 3,7 mmol) v tionylchloride (25 ml) sa ohreje na reflux počas 25 min., počas tohto času sa látka rozpustí. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v toluéne a znovu odparuje. Zvyšok sa mieša v metanole (25 ml) počas noci, počas tohto času sa vytvorí ťažká zrazenina. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok amoniaku (25 % hmotnosť/objem) a toluén. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom horečnatým a odparuje, čím sa získa zlúčenina ako biela tuhá látka (0,97 g, 92 %). *H NMR (d⁶-DMSO): δ 3,92 (s, 3H), 6,85 (s, IH), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,61 (d, IH), 8,31 (dd, IH), 8,36 (s, IH).

Príklad 4

Amidkyseliny l-(4-fluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej

Miešaná suspenzia kyseliny l-(4-íluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej (1 g, 3,7 mmol) v tionylchloride (25 ml) sa ohreje na reflux počas 25 min., počas tohto času sa látka rozpustí. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v toluéne a znovu odparuje. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (15 ml) a spracuje s roztokom amoniaku v éteri a vytvorí sa ťažká zrazenina. Zmes sa mieša počas noci, zriedi s toluénom a bezvodým roztokom amoniaku a filtruje sa. Zvyšok sa suší, čím sa poskytne zlúčenina ako biela tuhá látka (0,80 g, 80 %). Ή NMR (d⁶-DMSO): δ 6,81 (s, IH), 7,25 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,54 (d, IH), 7,59 (bs, IH), 8,24 (bs, IH), 8,24 (dd, IH), 8,42 (s, IH).

Príklad 5 l-(4-Fluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzofurán-5-karbonitril

Suspenzia amidu kyseliny l-(4-fluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylovej (13,6 g, 0,05 mol) v tionylchloride (40 ml) a DMF (0,25 ml) sa ohreje na reflux počas 2 hodín. Tionylchlorid sa potom odparuje a zvyšok sa rozpustí v horúcom IPA (100 ml). Pri ochladení sa vytvoria kryštály titulnej zlúčeniny. Výťažok: 7,8 g (62 %). ^lH NMR (d^ň-DMSO): δ 6,87 (s, IH), 7,26 (t, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,58 (d, IH),

8.18 (dd, IH), 8,48 (s, IH).

Príklad 6

5-Brómmetyl-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-izobenzofurán

Suspenzia 5-hydroxymetyl-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-izobenzofuránu (2 g, 8,2 mmol) v toluéne (20 ml) sa ohreje, až kým sa látka neroztopí. Ohriatie sa potom zastaví. Pridá sa tionylbromid (2,2 g, 10,6 mmol) a zmes sa mieša 1 h. Pridá sa oxid kremičitý (25 g), zmes sa filtruje a zvyšok sa premyje s 1 : 1 (objem, pomer) roztokom etylacetátu a heptánu. Filtrát sa odparuje, čím sa získa titulná zlúčenina ako červeno-oranžový olej (2,6 g, 90 %). ‘H NMR (d⁶-DMSO): δ 4,72 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 5 7,17 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H).

Príklad 7

5-Aminometyl-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofurán

Suspenzia 5-brómmetyl-l-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofuránu (1,96 g, 6,4 mmol) sa mieša v kva10 palnom redestilovanom amoniaku (200 ml) pod atmosférou dusíka/amoniaku pri -33 “C počas 2% dňa. Amoniak sa nechá odpariť a zvyšok sa mieša so zmesou etylacetátu a vodnej kyseliny sírovej (2M). Vodná fáza sa oddelí a mieša s éterom. Vodná fáza sa potom alkalizuje na pH > 9 použitím vodného roztoku hydroxidu amónneho (25 % hmotnosť/objem) a extrahuje s toluénom. Toluénové extrakty sa sušia nad vodným síranom horečnatým a odparujú sa, čím sa získa titulná zlúčenina ako žlto-oranžový olej (0,63 g, 40 %).*H NMR (d⁶15 -DMSO): δ 3,72 (s, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,25 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (dd, 2H).

Príklad 8

Citalopram

K miešanému roztoku 5-aminometyl-l-(3-dimetylamino-propyl)-l-(4-fluór-fenyl)-l,3-dihydro-iobenzofuránu (0,5 g, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá vodný roztok hydrogénsíranu draselného a hydroxidu sodného (19 ml; 0,2M v K₂S₂0₈, 3,8 mmol; 0,4M v NaOH, 7,6 mmol), po ňom vodný roztok síranu nikelnatého (1,5 ml, 40 mM, 61 /imol). Zmes sa prudko mieša počas 4 dní a potom sa filtruje cez celit. Filtrát sa rozdelí medzi vodný roztok kyseliny sírovej (2M) a toluén. Vodná vrstva sa oddelí a pH zmesi sa upraví 25 na > 9 pridaním vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnosť/objem). Roztok sa extrahuje s toluénom a tento druhý toluénový extrakt sa suší nad síranom horečnatým a odparuje sa, čím sa získa voľná báza citalopramu ako veľmi bledožltý olej (0,35 g, 70 %).

Príklad 9

Kyselina l-(4-fluórfenyl)-3-oxo-l,3-dihydro-izobenzofurán-5-karboxylová

Zinok (38 g, 0,58 mol) sa disperguje v kyseline octovej (400 ml). Zmes sa ohreje na 60 °C. Pridá sa 2,4-dikarboxy-4'-fluór-benzofenón (21 g, 0,075 mol) v 5 gramových podieloch. Po pridaní sa reakčná zmes ohreje na teplotu refluxu počas dvoch hodín. Suspenzia sa filtruje pokiaľ je stále horúca. Filtrát sa pridá k ľadovej vode (1 kg) a titulná zlúčenina sa izoluje filtráciou. Výťažok 17,8 g (90 %). ’H NMR (d⁶-DMSO): δ 35 6,84 (s, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

40 1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (IV) (IV) sa pôsobí oxidačným činidlom, čím sa získa citalopram vzorca (I)

SK 287035 Β6 ktorý sa izoluje ako báza alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že medziprodukt vzorca (IV) sa pripraví aktivovaním alkoholu vzorca (VIII) (VIII) substituovaným sulfonátom alebo konvertovaním alkoholu na benzylhalogenid alebo iný aktivovaný derivát, po čom nasleduje aminolýza za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) (IV).
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa zo zlúčeniny vzorca (VII) t ý m , že medziprodukt vzorca (VIII) sa pripraví (VII) pôsobením redukčným činidlom.
4. Spôsob podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca (VII) sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca (VI)

ROOC (VI) voliteľne postupnou alkyláciou.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci akciou zlúčeniny vzorca (V) sa t ý m , že medziprodukt vzorca (VI) sa pripraví re- (V) s alkoholom R-OH v prítomnosti dehydratačného činidla.

10
6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca (IV) sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca (X) (X)

15 s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) (IV).

SK 287035 Β6
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci kylovanim zlúčeniny vzorca (IX) sa t ý m , že medziprodukt vzorca (X) sa pripraví al- (ix) voliteľne postupnou alkyláciou.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci akciou zlúčeniny vzorca (V) sa t ý m , že medziprodukt vzorca (IX) sa pripraví re- (V) s dehydratačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid, po čom nasleduje aminolýza výsledného aktivovaného kyslého derivátu.
9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca (IV) sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca (XII) (xii) s redukčným činidlom, po čom nasleduje uzatvorenie kruhu za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) (IV).
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca (XII) sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca (XI) (XI).

voliteľne postupnou alkyláciou.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca (XI) sa pripraví konvertovaním zlúčeniny vzorca (V) (V) na príslušnú kyanoskupinou substituovanú zlúčeninu.
12. Medziprodukt vzorca (V) (V) na prípravu zlúčeniny vzorca (I).
13. Spôsob prípravy medziproduktu podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu uzatvorenia kruhu zlúčeniny vzorca (XIII) (XIII) s vhodným redukčným činidlom.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že redukčným činidlom je Zn v kyseline, výhodne v kyseline octovej.
15. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca (IV) sa pripraví alkylovaním zlúčeniny vzorca (XVII) (XVII) voliteľne postupnou alkyláciou, čím vznikne zlúčenina vzorca (IV) (IV).
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci praví aminolýzou zlúčeniny vzorca (XVI) sa t ý m , že medziprodukt vzorca (XVII) sa pri- (xvi).
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa vi aktivovaním alkoholu vzorca (XV) t ý m , že medziprodukt vzorca (XVI) sa pripra- (XV) substituovaným sulfonátom alebo konverziou alkoholu na benzylhalogenid alebo iný aktivovaný derivát.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že medziprodukt vzorca (XV) sa pripraví reakciou ketónu vzorca (XIII)