SK13662002A3 - Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt - Google Patents

Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt Download PDF

Info

Publication number
SK13662002A3
SK13662002A3 SK1366-2002A SK13662002A SK13662002A3 SK 13662002 A3 SK13662002 A3 SK 13662002A3 SK 13662002 A SK13662002 A SK 13662002A SK 13662002 A3 SK13662002 A3 SK 13662002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
preparation
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SK1366-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159208&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK13662002(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK13662002A3 publication Critical patent/SK13662002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2 657 013, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu príslušný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril reaguje s 3-(/V,/V-dirnetylamino)propylchloridom v prítomnosti metyl-2sulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková zlúčenina sa pripravila z príslušného 5-brómderivátu reakciou s kyanidom mecľným.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/019511 sa opisuje spôsob výroby citaloprámu, kde sa 4-(kyano, alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí cyklizačnej reakcii. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom za účelom získania citalopramu.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže pripraviť novým výhodným spôsobom použitím 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-formaldehydu, ktorý sa získa cyklizáciou 2,4-dihydroxymetyl-1-[1-(4-fluórfenyl)-1hydroxy-1-metyl]benzénu a oxidáciou výsledného 5-hydroxymetyl-1-(4-fluórfenyl)1,3-dihydroizobenzofuránu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa aldehyd vzorca II
(II) konvertuje na zodpovedajúcu 5-kyanozlúčeninu vzorca I
(I)
-3po čom nasleduje alkylácia, čím sa získa citalopram, ktorý sa izoluje vo forme bázy alebo ako jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčenina vzorca II pripraví redukciou zlúčeniny vzorca III
(III) za vzniku zlúčeniny vzorca IV (IV) po čom nasleduje cyklizácia výslednej zlúčeniny za vzniku zlúčeniny vzorca V
(V) ktorá sa potom oxiduje za vzniku zlúčeniny vzorca Vynález tiež poskytuje medziprodukt vzorca
(II)
-4alebo jeho soli.
Nakoniec vynález poskytuje aj antidepresívny farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa vynálezu.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu, alkylácia sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca I s 3-(dimetylamino)propylhalogenidom ako je opísané v patente US 4 136 193.
Podľa vynálezu sa medziprodukty citalopramu vzorcov I a II môžu pripraviť spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme:
Konverzia zlúčeniny vzorca III na zlúčeninu vzorca V sa môže uskutočniť použitím bežných techník. Takže redukčné činidlo použité na redukciu zlúčeniny vzorca III môže byť LiAIH4, NaAIH2(OCH2CH2OMe)2, NaBH4/BF3.Et2O, ΝθΒΗα/Ιζ alebo akékoľvek iné vhodné redukčné činidlo, cyklizácia zlúčeniny vzorca IV sa môže uskutočniť dehydratáciou použitím anorganických kyselín ako je H3PO4, H2SO4, HCI alebo akéhokoľvek iného vhodného dehydratačného činidla alebo cyklizáciou zodpovedajúceho aktívneho esteru v prítomnosti bázy ako je opísané v EP 347 066. Oxidácia zlúčeniny vzorca V sa môže uskutočniť použitím MnO2. NiO2, (NH4)2Ce(NO3)6 alebo akéhokoľvek iného vhodného oxidačného činidla.
Konverzia formaldehydovej skupiny vzorca II na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s hydroxylamínom a potom pôsobením dehydratačného činidla
-5ako je napríklad SOCI2. Ďalšie spôsoby sú opísané vo WO 99/30548, pozri najmä stranu 6.
Zlúčenina vzorca III sa môže pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej dimetylovej zlúčeniny ako je opísané v N. S. Dokunikhin, B. V. Salov, A. S. Glagoleva Zhurnal Obshchel Khimii 1964, 34, 995 až 998.
Alkylácia zlúčeniny vzorca I za vzniku citalopramu sa môže uskutočniť spôsobom podľa US 4 136 193 alebo WO 98/019611.
Altérnatívne sa alkylácia môže uskutočniť spôsobom opísaným v prihláške DK tiež v konaní č. PA 200000353.
Podľa tohto spôsobu sa citalopram pripraví alkyláciou zlúčeniny vzorca I šo zlúčeninou vzorca VI
R
(VI) kde R je halogén alebo -O-SO2-X, kde X je alkyl, aryl, aralkyl alebo alkylaryl a R1 je dimetylaminoskupina, -O-SO2-X, kde X je alkyl, aryl, aralkyl alebo alkylaryl, alebo halogén; pod podmienkou, že R nie je halogén ak R1 je dimetylamino;
po ktorej nasleduje izolácia citalopramu, ak R je dimetylamino, alebo nasleduje reakcia výslednej zlúčeniny vzorca VII
kde R2 je halogén alebo skupina vzorca -O-SO2X, kde X je určené vyššie, s dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou; a potom nasleduje izolácia citalopramu alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Alkylačný krok, v ktorom zlúčenina vzorca I reaguje so zlúčeninou vzorca VI je výhodne uskutočnený opracovaním zlúčeniny vzorca I s bázou ako je napríklad
-6LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazán), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazán) alebo NaOMe vaprotickom organickom rozpúšťadle ako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi. Vzniknutý anión potom reaguje so zlúčeninou vzorca VI, čím sa skupina vzorca -CH2-CH2-CH2-R2 alebo skupina vzorca -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 zavedie do polohy 1 izobenzofuránového kruhového systému.
Zlúčenina vzorca VII potom reaguje s dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou, ako je napríklad M+, 'N(CH3)2, kde M+ je Li+ alebo Na+. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle ako je THF (tetrahydrofuran), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi.
Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách opísaných vyššie sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Iné spôsoby alkylácie zlúčeniny vzorca I za vzniku citalopramu sú opísané v DK patentovej prihláške č. 200000404 tiež v konaní.
Spôsobom tu opísaným sa citalopram môže pripraviť nasledovne:
a) Reakciou zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca HCO-(CH2)2-N(CH3)2, po ktorej nasleduje dehydratácia za vzniku zlúčeniny vzorca VIII
a redukcia zlúčeniny vzorca VIII za vzniku citalopramu;
-7(IX)
b) Reakciou zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca IX
po ktorej nasleduje dehydratácia za vzniku zlúčeniny vzorca VIII uvedenej vyššie a redukcia za vzniku citalopramu; alebo
c) Reakciou zlúčeniny vzorca I so zlúčeninou vzorca Y-CH2-CH=CH2, kde Y je vhodná odštiepiteľná skupina za vzniku zlúčeniny vzorca X
F (X) po ktorej nasleduje peroxidácia dvojitej väzby a reakcia s dimetylamínom za vzniku zlúčeniny vzorca VIII a redukcia zlúčeniny vzorca VIII za vzniku citalopramu.
Alkylačný krok, kde zlúčenina vzorca I reaguje so zlúčeninou vzorca HCO-(CH2)2-N(CH3)2, Y-CH2-CH=CH2 alebo zlúčeninou vzorca IX je výhodne uskutočnený spôsobom opísaným vyššie pre zlúčeninu vzorca I so zlúčeninou vzorca VI.
Iné spôsoby alkylácie zlúčeniny vzorca I za vzniku.citalopramu sú opísané v · DK patentových prihláškach taktiež v konaní č. PA 200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414 a PA 200000415.
Citalopram je na trhu známy ako antidepresívne liečivo vo forme racemátu. V blízkej budúcnosti sa počíta s uvedením aktívneho S-enantioméru citalopramu na trh.
S-Citalopram sa môže pripraviť oddelením opticky aktívnych izomérov chromatografiou.
-8V opise a patentových nárokoch výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1propyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Halogén znamená chlór, bróm a jód.
Citalopram možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, alebo báza reaguje s prebytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, etylacetátu alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
-9Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú
I prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačné prísady, antioxidanty a podobne.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril
Krok 1: 2,5-Dihydroxymetyl-1-[1-(4-fluór-fenyl)-1 -hydroxy-1 -metyljbenzén
LÍAIH4 (15,2 g, 0,6 mol) sa preleje toluénom (800 ml). Pridá sa THF (400 ml). Po približne .10 g častiach sa pptom pridá kyselina 4-fluórbenzofenón-2',4'dikarboxylová1) (58 g, 0,2 mol). Teplota sa nechá stúpnuť na 50 °C. Potom sa počas 11/2 hodiny zmes zohrieva pri teplote refluxu. Po ochladení na 10 °C sa opatrne pridá voda (100 ml). Potom sa pridá K2CO3 (150 g) a suspenzia sa mieša 1/2 hodiny. Po prefiltrovaní sa prchavé zložky odparia vo vákuu. Výťažok je 50 g, 95 %. V nadpise uvedená zlúčenina sa získa vo forme oleja. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 4,28 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,75 (1 H, s), 6,95 - 7,35 (7H).
Krok 2: 5-Hydroxymetyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofurán
-10K triolu 2,4-dihydroxymetyl-1-[1-(4-fluórfenyl)-1 -hydroxy-1 -metyljbenzénu (50 g) sa pridá H3PO4 (200 ml, 60 %) a zmes sa zahrieva na 80 °C 2 hodiny. Ochladením v nadpise uvedená zlúčenina kryštalizuje a potom sa odfiltruje. Rekryštalizácia sa uskutoční zo zmesí EtOH/voda (1:3) (400 ml). Výťažok je 44 g (90 %, spolu pre 1. a 2. krok). Teplota topenia je 101 až 103 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 4,51 (2H, s), 5,08 (1H, d J = 12,5 Hz), 5,26 (1H, d J = 12,5 Hz), 6,14 (1H, s), 6,96 - 7,4 (7H).
Krok 3:1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-formaldehyd
Hydroxymetylftalán 5-hydroxymetyl-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenžofurán (24 g, 0,1 mol) sa rozpustí v DCM (500 ml). Potom sa pridá v troch podieloch MnO2 (52 g). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii použitím podložky filtračnej pomôcky a silikagélu sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a v nadpise uvedená zlúčenina sa získa vo forme oleja. Výťažok je 24 g (100 %). 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): 5,22 (1H, d J = 12,5 Hz), 5,36 (1H, d J = 12,5 Hz), 6,15 (1H, s), 7,0 - 7,73 (7H), 10,00(1 H, s).
Krok 4:1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril
K aldehydu 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-formaldehydu (2,4 g,
0,01 mol) rozpustenom v EtOH (10 ml) sa pridá NH2OH.HCI (1 g, 0,015 mol) a NaOH (0,6 g, 0,015 mol) rozpustených vo vode (25 ml). Zmes sa zahrieva pri teplote refluxu 1/2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes ponechá 2 hodiny. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú studenou vodou (2 x 10 ml) a vysušia sa. Oxím sa disperguje v toluéne (10 ml) a pridá sa SOCI2 (1,3 ml). Zmes sa zahrieva na 80 °C 1 hodinu. Po ochladení sa prchavé zložku odparia vo vákuu a v nadpise uvedená zlúčenina vykryštalizuje z heptánu. Výťažok je 2,0 g (84 %), DSC (nábeh): 98 °C.
1) N. S. Dokunikhin, B. V. alov, A. S. Glagoleva, Zhurnal Obshchei Khimii, 1964, 34,
995 - 998.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa tým, že aldehyd vzorca II ktorá sa alkyluje, čím sa získa citalopram, ktorý sa izoluje vo forme bázy alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II sa pripraví redukciou zlúčeniny vzorca III za vzniku zlúčeniny vzorca IV ktorá sa potom oxiduje za vzniku zlúčeniny vzorca II.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že alkylácia sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca I s 3-(dimetylamino)propylhalogenidom.
  4. 4. Medziprodukt vzorca II alebo jeho adičná soľ s kyselinou na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
    11. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa nároku 1 až 3.
SK1366-2002A 2000-02-24 2001-02-22 Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt SK13662002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000296 2000-02-24
PCT/DK2001/000122 WO2001062754A1 (en) 2000-02-24 2001-02-22 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13662002A3 true SK13662002A3 (sk) 2003-01-09

Family

ID=8159208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1366-2002A SK13662002A3 (sk) 2000-02-24 2001-02-22 Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20020004604A1 (sk)
EP (1) EP1259500A1 (sk)
JP (1) JP2003524009A (sk)
KR (1) KR20020080438A (sk)
CN (1) CN1161350C (sk)
AU (1) AU2001235357A1 (sk)
BE (1) BE1012921A6 (sk)
BG (1) BG107015A (sk)
BR (1) BR0108947A (sk)
CA (1) CA2400682A1 (sk)
EA (1) EA005593B1 (sk)
FR (1) FR2805813A1 (sk)
GR (1) GR20010100097A (sk)
HK (1) HK1054378B (sk)
HR (1) HRP20020743A2 (sk)
HU (1) HUP0300078A3 (sk)
IE (1) IES20010143A2 (sk)
IL (1) IL151339A0 (sk)
IS (1) IS6512A (sk)
IT (1) ITMI20010385A1 (sk)
MX (1) MXPA02008230A (sk)
NL (1) NL1017414C1 (sk)
NO (1) NO20024007L (sk)
PL (1) PL357178A1 (sk)
SK (1) SK13662002A3 (sk)
TR (1) TR200202048T2 (sk)
UA (1) UA71059C2 (sk)
WO (1) WO2001062754A1 (sk)
ZA (2) ZA200206255B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
HUP0200169A3 (en) 1999-10-25 2002-11-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL198803B1 (pl) 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) * 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CA2354880C (en) 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IL147226A (en) 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
DE60108105T2 (de) * 2001-08-02 2005-12-08 Infosint Sa Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isobenzofuranen
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US8539533B2 (en) * 2003-03-07 2013-09-17 Siemens Enterprise Communications, Inc. System and method for digital personal video stream manager
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
JP2006176490A (ja) * 2004-11-29 2006-07-06 Sumitomo Chemical Co Ltd ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
IS6512A (is) 2002-08-20
FR2805813A1 (fr) 2001-09-07
TR200202048T2 (tr) 2003-01-21
EA200200900A1 (ru) 2003-02-27
HK1054378B (zh) 2005-04-29
EP1259500A1 (en) 2002-11-27
GR20010100097A (el) 2001-10-31
HUP0300078A2 (en) 2003-05-28
ZA200206255B (en) 2003-10-20
CN1161350C (zh) 2004-08-11
ZA200206699B (en) 2003-11-21
US20030083508A1 (en) 2003-05-01
HRP20020743A2 (en) 2003-12-31
JP2003524009A (ja) 2003-08-12
HUP0300078A3 (en) 2005-02-28
ITMI20010385A1 (it) 2002-08-26
EA005593B1 (ru) 2005-04-28
US20030114692A1 (en) 2003-06-19
PL357178A1 (en) 2004-07-26
BR0108947A (pt) 2003-06-03
UA71059C2 (uk) 2004-11-15
AU2001235357A1 (en) 2001-09-03
US20020004604A1 (en) 2002-01-10
MXPA02008230A (es) 2003-05-23
BG107015A (bg) 2003-05-30
WO2001062754A1 (en) 2001-08-30
CA2400682A1 (en) 2001-08-30
KR20020080438A (ko) 2002-10-23
NO20024007D0 (no) 2002-08-22
NL1017414C1 (nl) 2001-03-15
IES20010143A2 (en) 2001-07-25
IL151339A0 (en) 2003-04-10
CN1404475A (zh) 2003-03-19
NO20024007L (no) 2002-10-07
BE1012921A6 (fr) 2001-05-08
HK1054378A1 (en) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13662002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
CA2290127C (en) Method for the preparation of citalopram
JP2002509864A (ja) シタロプラムの製造方法
SK6822000A3 (en) Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
US6768011B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
US20020177722A1 (en) Method for the preparation of citalopram
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법