NL1017414C1 - Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1017414C1 NL1017414C1 NL1017414A NL1017414A NL1017414C1 NL 1017414 C1 NL1017414 C1 NL 1017414C1 NL 1017414 A NL1017414 A NL 1017414A NL 1017414 A NL1017414 A NL 1017414A NL 1017414 C1 NL1017414 C1 NL 1017414C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- acid
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
P55424NL00
Titel: Werkwijze voor de bereiding van Citalopram
Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van het bekende antidepressie-geneesmiddel citalopram, l-[3-5 (dimethylamino) -propyl] -1 - (4-fluorfenyl) -1,3 -dihy dro- 5-isobenzofuran- carbonitrile.
Achtergrond van de uitvinding 10 Citalopram is een bekend antidepressie-geneesmiddel dat nu sinds enkele jaren op de markt is en de structuur van de formule XI op het formuleblad heeft.
Het is een selectieve, centraal werkende remmer van heropname van 15 serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), die bijgevolg antidepressieve activiteiten heeft. De antidepressieve activiteit van de verbinding is in verscheidene publicaties gerapporteerd, bijv. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 en A. Gravem, Acta-Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Verder is over de verbinding vermeld 20 dat zij effecten vertoont in de behandeling van dementie en cerebro-vasculaire ziekten, EP-A-474580.
Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2,657,013, overeenkomend met US 4,136,193. Deze octrooipublicatie beschrijft de bereiding van 25 citalopram volgens één methode en omschrijft een verdere methode die voor de bereiding van citalopram kan worden gebruikt.
Volgens de beschreven werkwijze wordt het corresponderende l-(4-fluor-fenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril omgezet met 3-(N,N-dimethyl-30 amino)propylchloride in de aanwezigheid van methylsulfinylmethide als condensatiemiddel. Het uitgangsmateriaal werd uit het corresponderende 5-broomderivaat bereid door reactie met koper(I)cyanide.
1017414* 2
In internationale octrooiaanvrage WO 98/019511 wordt een werkwijze ter bereiding van citalopram beschreven, waarbij een 4-(cyaan, alkyloxy-carbonyl of alkylaminocarbonyl)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)-5 methanolverbinding aan ringsluiting wordt onderworpen. Het resulterende 5-(alkyloxycarbonyl of alkylaminocarbonyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-isobenzofuran wordt in het overeenkomstige 5-cyaanderivaat omgezet en het 5-cyaanderivaat wordt vervolgens ter verkrijging van citalopram met een (3-dimethylamino)propylhalogenide gealkyleerd.
10
Thans is verrassenderwijze gevonden dat citalopram door een nieuwe gunstige werkwijze kan worden vervaardigd via l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-formaldehyde, bereid door ringsluiting van 2,4-dihydroxy-methyl-l-[l-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-l-methyl]benzeen en oxidatie van het 15 resulterende 5-hydroxymethyl-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran.
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor 20 de bereiding van citalopram waarbij het aldehyde met formule II van het formuleblad wordt omgezet in de corresponderende 5-cyaanverbinding met formule I van het formuleblad, gevolgd door alkylering onder vorming van citalopram, dat in de vorm van de base of als een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan wordt geïsoleerd.
25
In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding met formule II bereid door reductie van een verbinding met formule III van het formuleblad onder vorming van een verbinding met formule IV van het formuleblad, gevolgd door ringsluiting onder vorming 30 van een verbinding met formule V van het formuleblad, die vervolgens geoxideerd wordt onder vorming van de verbinding met formule II.
De uitvinding heeft ook betrekking op het tussenproduct met formule II, of een zout ervan.
35 10174 1 4* 3
Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op een antidepressief farmaceutisch preparaat dat met een werkwijze volgens de uitvinding vervaardigd citalopram omvat.
5 Volgens een voorkeursuitvoering van de uitvinding wordt de alkylering uitgevoerd door reactie van een verbinding met formule I met een 3-(dimethylamino)propylhalogenide zoals beschreven in US 4,136,193.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 10
Volgens de onderhavige uitvinding kunnen de citalopram tussenproducten met formules I en II worden bereid met de werkwijze, zoals geïllustreerd in het reactieschema op het formuleblad.
15 De omzetting van de verbinding met formule III in een verbinding met formule V kan worden uitgevoerd volgens conventionele technieken. Het reductiemiddel, dat voor de reductie van de verbinding met formule III wordt gebruikt, kan aldus L1AIH4, NaAlH2(0CH2CH20Me)2, NaBH4/BF3.Et20, NaBH4/l2 of elk ander geschikt reductiemiddel zijn, de 20 ringsluiting van de verbinding met formule IV kan worden uitgevoerd door dehydratatie onder toepassing van anorganische zuren, zoals H3PO4, H2SO4, HC1 of een ander geschikt dehydratatiemiddel, of door ringsluiting van de corresponderende actieve ester in aanwezigheid van een base, zoals beschreven in EP 347 066. De oxidatie van de verbinding met formule V kan 25 worden uitgevoerd onder toepassing van Μηθ2, N1O2, (NH4)2Ce(N03)e of een ander geschikt oxidatiemiddel.
Conversie van de formaldehydegroep van de verbinding met formule II in een cyaangroep kan worden uitgevoerd door reactie met hydroxylamine, 30 gevolgd door behandeling met een dehydratatiemiddel, zoals SOCI2. Andere methoden worden beschreven in WO 99/30548, zie in het bijzonder pagina 6.
De verbinding met formule III kan worden bereid door oxidatie van de overeenkomstige dimethylverbinding, zoals beschreven in N.S. Dokunikhin, 35 B.V. Salov, A.S. Glagoleva, Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998.
1 Π \ i h- i "v 4
De alkylering van de verbinding met formule I ter vorming van citalopram kan worden uitgevoerd met de werkwijze volgens US 4,136,193 of WO 98/019611.
5
Anderzijds kan de alkylering worden uitgevoerd zoals beschreven in de mede-aanhangige Deense octrooiaanvrage PA 200000353.
Volgens deze werkwijze wordt citalopram bereid door alkylering van een 10 verbinding met formule I met een verbinding met formule VI van het formuleblad, waarin R staat voor halogeen of -O-SO2-X waarin X alkyl, aryl, aralkyl of alkylaryl voorstelt en R1 staat voor dimethylamino, -O-SO2-X waarin X alkyl, aryl, aralkyl of alkylaryl voorstelt, of halogeen; mits R niet halogeen is wanneer R1 dimethylamino is, gevolgd door isolatie van 15 citalopram wanneer R dimethylamino is, of gevolgd door reactie van de resulterende verbinding met formule VII van het formuleblad, waarin R2 staat voor halogeen of een groep met de formule -O-SO2-X waarin X de bovenvermelde betekenissen heeft, met dimethylamine of een metaalzout daarvan; en daarna isolatie van citalopram of een farmaceutisch 20 aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.
De alkyleringsstap waarin de verbinding met formule I in reactie wordt gebracht met een verbinding met formule VI wordt geschikt uitgevoerd door behandeling van de verbinding met formule I met een base, zoals bijv. LDA 25 (lithiumdiisopropylamine), LiHMDS (lithiumhexamethyldisilazaan), NaH, NaHMDS (natriumhexamethyldisilazaan), of NaOMe in een aprotisch organisch oplosmiddel, zoals THF (tetrahydrofuraan), DMF (dimethyl-formamide), NMP (N-methylpyrrolidon), ethers, zoals diëthylether, of dioxalaan, tolueen, benzeen, of alkanen en mengsels daarvan. Het gevormde 30 anion wordt vervolgens met een verbinding met formule VI in reactie gebracht waarbij een groep met de formule -CH2-CH2-CH2-R2 of een groep met de formule -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 wordt geïntroduceerd op positie 1 van het isobenzofuranylringsysteem.
1 0 1 74 ; ' 5
De verbinding met formule VII wordt dan in reactie gebracht met dimethyl-amine of een metaalzout ervan, zoals M+, N(CH3)2, waarin M+ staat-voor Li+ of Na+. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een aprotisch organisch oplosmiddel, zoals THF (tetrahydrofuraan), DMF (dimethylformamide), 5 NMP (N-methylpyrrolidon), ethers, zoals diëthylether, of dioxalaan, tolueen, benzeen, of alkanen en mengsels daarvan.
De reactiecondities, oplosmiddelen, enz., die voor de hierboven beschreven reacties worden toegepast, zijn voor zulke reacties conventionele condities 10 en kunnen gemakkelijk door een vakman worden bepdald.
Andere werkwijzen voor het alkyleren van een verbinding met formule I ter vorming van citalopram worden beschreven in de mede-aanhangige Deense octrooiaanvrage 200000404.
15
Volgens de hierin beschreven werkwijzen kan citalopram worden bereid door: a) reactie van een verbinding met formule I met een verbinding met 20 de formule HCO-(CH2)2-N(CH3)2, gevolgd door dehydratering ter vorming van een verbinding met formule VIII van het formuleblad en reductie van de verbinding met formule VIII onder vorming van citalopram; b) reactie van een verbinding met formule I met een verbinding met 25 formule IX van het formuleblad, gevolgd door dehydratering ter vorming van een verbinding met formule VIII als hierboven en reductie onder vorming van citalopram; of c) reactie van een verbinding met formule I met een verbinding met 30 de formule Y-CH2-CH=CH2, waarin Y een geschikte vertrekkende groep, ter vorming'van een verbinding met formule X van het formuleblad, gevolgd door peroxidatie van de dubbele binding en reactie met dimethylamine ter vorming van een verbinding met formule VIII en reductie van de verbinding met formule VIII onder vorming van citalopram.
35 1017414¾ 6
De alkyleringsstap, waarin de verbinding met formule I wordt omgezet met een verbinding met de formule HCO-(CH2)2-N(CH3)2, een verbinding met de formule Y-CH2-CH=CH2, of een verbinding met formule IX, wordt geschikt uitgevoerd zoals hierboven beschreven voor de reactie van een verbinding 5 met formule I met een verbinding met formule VI.
Andere methoden voor alkylering van een verbinding met formule I ter vorming van citalopram worden beschreven in de mede-aanhangige Deense aanvragen PA 200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414 en 10 PA 200000415.
Citalopram is op de markt als een antidepressief geneesmiddel in de vorm van het racemaat. In de nabije toekomst zal echter tevens het actieve S-enantiomeer van citalopram op de markt worden gebracht.
15 S-citalopram kan worden bereid door de optisch actieve isomeren door chromatografïe te scheiden.
In de beschrijving en conclusies duidt de term 'alkyl' overal op een vertakte 20 of onvertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, 1- propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl,' en 2-methyl-l-propyl.
De term 'aryl' duidt op een mono- of bicyclische carbocyclische aromatische 25 groep, zoals fenyl en naftyl, in het bijzonder fenyl.
De term 'aralkyl' duidt op aryl-alkyl, waarin aryl en alkyl zoals hierboven gedefinieerd zijn.
30 Halogeen betekent chloor, broom of jood.
Citalopram kan worden gebruikt als de vrije base of als een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan. Als zuuradditiezouten kunnen zulke zouten, gevormd met organische of anorganische zuren, worden gebruikt.
35 Voorbeelden van dergelijke organische zouten zijn die met maleïnezuur, _ - . /> 7 fumaarzuur, benzoëzuur, ascorbinezuur, barnsteenzuur, oxaalzuur, bis-methyleensalicylzuur, methaansulfonzuur, ethaandisulfonzuur, azijnzuur, propionzuur, wijnsteenzuur, salicylzuur, citroenzuur, gluconzuur, melkzuur, appelzuur, amandelzuur, kaneelzuur, citraconzuur, aspartinezuur, 5 stearinezuur, palmitinezuur, itaconzuur, glycolzuur, p-aminobenzoëzuur, glutaminezuur, benzeensulfonzuur en theophyllineazijnzuren, evenals de 8-halogeentheophyllines, bijv. 8-broom-theophylline. Voorbeelden van dergelijke anorganische zouten zijn die met waterstofchloride, waterstof-bromide, zwavelzuur, sulfaminezuur, fosforzuur en salpeterzuur.
10
De zuur additie zouten van de verbindingen kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bereid. De base wordt in reactie gebracht hetzij met de berekende hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of ethanol, met daaropvolgende isolatie van het 15 zout door concentreren en koelen, hetzij met een overmaat van het zuur in een met water niet mengbaar oplosmiddel, zoals ethylether, ethylacetaat of dichloormethaan, waarbij het zout zich spontaan afscheidt.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen op elke 20 geschikte wijze en in elke geschikte vorm worden toegediend, bijv. oraal in de vorm van tabletten, capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de vorm van gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen met 25 conventionele methoden worden bereid. Bijv. kunnen tabletten worden vervaardigd door de actieve ingrediënt te mengen met gewone adjuvantia en/of verdunningsmiddelen en vervolgens het mengsel in een conventionele tabletteermachine te comprimeren. Voorbeelden van adjuvantia of verdunningsmiddelen omvatten: maïszetmeel, aardappelzetmeel, talk, 30 magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen, en dergelijke. Elk ander adjuvans of additief, kleurstoffen, aroma, conserveringsmiddelen, enz., kunnen worden gebruikt, mits ze met de actieve ingrediënten compatibel zijn.
10174143 8
Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door de actieve ingrediënt en eventuele additieven op te lossen in een deel van het oplosmiddel· voor injectie, bij voorkeur steriel water, de oplossing op het gewenste volume in te stellen, sterilisatie van de oplossing en afvullen van geschikte ampullen 5 of flesjes. Elk geschikt conventioneel toegepast additief kan worden toegevoegd, zoals toniciteitregelende middelen, conserveringsmiddelen, antioxidanten, enz.
De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden nader toegelicht.
10
Voorbeeld 1 l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril.
15 Stap 1: 2,5-dihydroxymethyl-l-[l-(4-fluorfenyl)- 1-hydroxy-l-methyl]benzeen L1AIH4 (15,2 g, 0,6 mol) wordt met tolueen (800 mL) bedekt. THF (400 mL) wordt toegevoegd. In porties van ongeveer 10 g wordt 4-fluorbenzofenon-2',4'-dicarbonzuur1) (58 g, 0,2 mol) toegevoegd. Men laat de temperatuur tot 50°C stijgen. Het mengsel wordt gedurende anderhalf uur verwarmd op 20 refluxtemperatuur. Na afkoelen tot 10°C wordt voorzichtig water (100 mL) toegevoegd. K2CO3 (150 g) wordt toegevoegd en de suspensie wordt voor eên half uur geroerd. Na filtratie worden de vluchtige stoffen onder verlaagde druk afgedampt.
Opbrengst: (50 gram, 95%). De titelverbinding wordt verkregen in de vorm 25 van een olie.
Ή-NMR (DMSO-de, 500 MHz): 4,28 (2H, s), 4,41 (2H; s), 5,75 (1H, s), 6,95-7,35 (7H).
Stap 2: 5-hydroxymethyl-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuraan.
30 H3P04 (200 mL, 60%) wordt aan triol 2,4-dihydroxymethyl-l-[l-(4-fluor- fenyl)-1-hydroxy-1-methyl]-benzeen (50 g) toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 2 uur op 80°C verwarmd. Bij afkoeling kristalliseert de titel-verbinding uit en deze wordt afgefiltreerd. Herkristallisatie uit EtOH/water (1:3), 400 mL). Opbrengst: 44 g (90%, totaal voor stap 1 en 2). Smeltpunt: 35 101-103°C.
1 o 1 74 14 < 9 Ή-NMR (DMSO-de, 500 MHz): 4,51 (2H, s), 5,08 (1H, dJ=12,5 Hz), 5,26 (1H, dJ=12,5 Hz), 6,14 (1H, s), 6,96-7,4 (7H).
Stap 3: l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuraan-5-formaldehyde.
5 Het hydroxymethylftalaan 5-hydroxymethyl-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-isobenzofuraan (24 g, 0,1 mol) wordt in DCM (500 mL) opgelost. MnÜ2 (52 g) wordt in drie porties toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na filtratie onder toepassing van een kussen van filtreerhulpstof en siliciumoxide wordt het oplosmiddel onder verlaagde 10 druk afgedampt en wordt de titelverbinding verkregen in de vorm van een olie. Opbrengst: 24 g (100%).
Ή-NMR (CDCls, 500 MHz): 5,22 (1H, dJ=12,5 Hz), 5,36 (1H, dJ=12,5 Hz), 6,15 (1H, s), 7,0-7,73 (7H), 10,00 (1H, s).
15 Stap 4: l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuraan-5-carbonitril.
Aan aldehyde l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofuraan-5-formaldehyde (2,4 g, 0,01 mol), opgelost in EtOH (10 mL), worden NH2OH.HCI (1 gram, 0,015 mol) en NaOH (0,6 gram, 0,015 mol), opgelost in water (25 mL), toegevoegd. Het mengsel wordt een half uur lang op refluxtemperatuur 20 verwarmd. Na afkoeling tot kamertemperatuur laat men het reactiemengsel voor 2 uur staan. De kristallen worden afgefiltreerd en gewassen met koud water (2 x 10 mL) en gedroogd. Het oxim wordt in tolueen (10 mL) gesuspendeerd en SOCI2 (1,3 mL) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt voor 1 uurop 80°C verwarmd. Na afkoeling worden de vluchtige stoffen onder 25 verlaagde druk afgedampt en wordt de titelverbinding uit heptaan uitgekristalliseerd. Opbrengst: 2,0 gram (84%); DSC (begin): 98°C.
0 N.S. Dokunikhin, B.V. Salov, A.S. Glagoleva, Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998.
30 10174 1 4<i
Claims (5)
1. Werkwijze voor het bereiden van citalopram, waarbij het aldehyde met formule II wordt omgezet in de corresponderende 5-cyaanverbinding met formule I, die gealkyleerd wordt onder vorming van citalopram, dat in de vorm van de base of een zuuradditiezout ervan wordt geïsoleerd.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de verbinding met formule II wordt bereid door reductie van een verbinding met formule III onder vorming van een verbinding met formule IV, gevolgd door ringsluiting onder vorming van een verbinding met formule V, die dan geoxideerd wordt ter vorming van de verbinding met formule II.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de alkylering wordt uitge voerd door reactie van de verbinding met formule I met een 3-(dimethyl-aminojp ropy lhalogenide.
4. Tussenproduct met formule II of een zuuradditiezout ervan,
5. Farmaceutisch preparaat met antidepressieve werking, dat 15 citalopram omvat, bereid met de werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-3. 10174 1 4a
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000296 | 2000-02-24 | ||
| DK200000296 | 2000-02-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1017414C1 true NL1017414C1 (nl) | 2001-03-15 |
Family
ID=8159208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1017414A NL1017414C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-02-21 | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020004604A1 (nl) |
| EP (1) | EP1259500A1 (nl) |
| JP (1) | JP2003524009A (nl) |
| KR (1) | KR20020080438A (nl) |
| CN (1) | CN1161350C (nl) |
| AU (1) | AU2001235357A1 (nl) |
| BE (1) | BE1012921A6 (nl) |
| BG (1) | BG107015A (nl) |
| BR (1) | BR0108947A (nl) |
| CA (1) | CA2400682A1 (nl) |
| EA (1) | EA005593B1 (nl) |
| FR (1) | FR2805813A1 (nl) |
| GR (1) | GR20010100097A (nl) |
| HK (1) | HK1054378B (nl) |
| HR (1) | HRP20020743A2 (nl) |
| HU (1) | HUP0300078A3 (nl) |
| IE (1) | IES20010143A2 (nl) |
| IL (1) | IL151339A0 (nl) |
| IS (1) | IS6512A (nl) |
| IT (1) | ITMI20010385A1 (nl) |
| MX (1) | MXPA02008230A (nl) |
| NL (1) | NL1017414C1 (nl) |
| NO (1) | NO20024007L (nl) |
| PL (1) | PL357178A1 (nl) |
| SK (1) | SK13662002A3 (nl) |
| TR (1) | TR200202048T2 (nl) |
| UA (1) | UA71059C2 (nl) |
| WO (1) | WO2001062754A1 (nl) |
| ZA (2) | ZA200206255B (nl) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) * | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| EP1281707B1 (en) * | 2001-08-02 | 2004-12-29 | Infosint Sa | Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans |
| WO2004016602A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| US8539533B2 (en) * | 2003-03-07 | 2013-09-17 | Siemens Enterprise Communications, Inc. | System and method for digital personal video stream manager |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| JP2006176490A (ja) * | 2004-11-29 | 2006-07-06 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| TR200102957T2 (tr) * | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
2001
- 2001-02-19 IE IE20010143A patent/IES20010143A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102341A patent/FR2805813A1/fr active Pending
- 2001-02-21 NL NL1017414A patent/NL1017414C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 KR KR1020027011113A patent/KR20020080438A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 HU HU0300078A patent/HUP0300078A3/hu unknown
- 2001-02-22 MX MXPA02008230A patent/MXPA02008230A/es unknown
- 2001-02-22 AU AU2001235357A patent/AU2001235357A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 CN CNB018055192A patent/CN1161350C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 CA CA002400682A patent/CA2400682A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 IL IL15133901A patent/IL151339A0/xx unknown
- 2001-02-22 EA EA200200900A patent/EA005593B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 TR TR2002/02048T patent/TR200202048T2/xx unknown
- 2001-02-22 BR BR0108947-1A patent/BR0108947A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 WO PCT/DK2001/000122 patent/WO2001062754A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 SK SK1366-2002A patent/SK13662002A3/sk unknown
- 2001-02-22 GR GR20010100097A patent/GR20010100097A/el unknown
- 2001-02-22 UA UA2002086988A patent/UA71059C2/uk unknown
- 2001-02-22 PL PL01357178A patent/PL357178A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 BE BE2001/0118A patent/BE1012921A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 EP EP01907388A patent/EP1259500A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-22 JP JP2001562536A patent/JP2003524009A/ja active Pending
- 2001-02-26 IT IT2001MI000385A patent/ITMI20010385A1/it unknown
- 2001-02-26 US US09/794,755 patent/US20020004604A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-06 ZA ZA200206255A patent/ZA200206255B/en unknown
- 2002-08-20 BG BG107015A patent/BG107015A/bg unknown
- 2002-08-20 IS IS6512A patent/IS6512A/is unknown
- 2002-08-21 ZA ZA200206699A patent/ZA200206699B/xx unknown
- 2002-08-22 NO NO20024007A patent/NO20024007L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-23 US US10/228,388 patent/US20030083508A1/en active Pending
- 2002-09-10 HR HR20020743A patent/HRP20020743A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 US US10/286,407 patent/US20030114692A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106541.8A patent/HK1054378B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1017414C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
| JP3798940B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| BE1013210A3 (fr) | Base cristalline de citalopram et ses applications. | |
| JP3447267B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| JP2002523432A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| NL1017417C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. | |
| JP2003012663A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EP1296970A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| FR2806085A1 (fr) | Procede de preparation du citalopram | |
| JP3365764B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VD2 | Discontinued due to expiration of the term of protection |
Effective date: 20070221 |