JP2003012663A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents
シタロプラムの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】セロトニンの再取り込み阻害剤で、抗うつ活性
を有するシクロプラムの新規合成法の提供。 【解決手段】一般式ＩＶ ［式中、ＲはＣ１−６アルキル、アシル、Ｃ１−６アル
キルスルホニル又はアリールスルホニルを示す］で表さ
れる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムハライドと反応させて、式Ｉで表されるシ
タロプラムを製造する。
を有するシクロプラムの新規合成法の提供。 【解決手段】一般式ＩＶ ［式中、ＲはＣ１−６アルキル、アシル、Ｃ１−６アル
キルスルホニル又はアリールスルホニルを示す］で表さ
れる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムハライドと反応させて、式Ｉで表されるシ
タロプラムを製造する。
Description
【０００１】本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプ
ラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロ
ピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソ
ベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で
入手されてきており、次式Ｉの構造を有する：
ラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロ
ピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソ
ベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で
入手されてきており、次式Ｉの構造を有する：
【０００２】
【化９】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロト
ニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT) 再取り込み阻
害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文
献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmaco
l. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Grav
em, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,478-486 に報告
されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害
の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第
474,580 号公報に開示されている。
ニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT) 再取り込み阻
害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文
献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmaco
l. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Grav
em, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,478-486 に報告
されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害
の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第
474,580 号公報に開示されている。
【０００３】シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,27
1 号明細書 (米国特許第4,136,193号明細書に対応) に
開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタ
ロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造
に使用される別の方法の概要が述べられている。
1 号明細書 (米国特許第4,136,193号明細書に対応) に
開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタ
ロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造
に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００４】これに記載された方法によれば、対応する
1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾ
フランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィ
ニルメチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プ
ロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シア
ン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体か
ら製造する。
1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾ
フランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィ
ニルメチドの存在下に3-( Ｎ, Ｎ- ジメチルアミノ) プ
ロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シア
ン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体か
ら製造する。
【０００５】一般的にしか概要が述べられていない方法
によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合
物：
によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合
物：
【０００６】
【化１０】
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン
化第一銅を用いてシアンと交換することによって得られ
る。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャ
ール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウ
ムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグ
ネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリド
から得られる。
化第一銅を用いてシアンと交換することによって得られ
る。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャ
ール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウ
ムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチルアミノプロピルマグ
ネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリド
から得られる。
【０００７】シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法
及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特
許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法に
よれば、式ＩＩＩ
及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特
許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法に
よれば、式ＩＩＩ
【０００８】
【化１１】
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸
で脱水することによって閉環反応させる。式IIIで表さ
れる中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち
夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,
N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの
反応によって5-シアノフタリドから製造される。
で脱水することによって閉環反応させる。式IIIで表さ
れる中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち
夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,
N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの
反応によって5-シアノフタリドから製造される。
【０００９】別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／
０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び
第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されてい
る。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び
第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載された発
明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−ア
ミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反
応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわ
ちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第
（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書には、（４−置換
された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオ
ロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５
−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体
に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチ
ルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを
特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されてい
る。
０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び
第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されてい
る。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び
第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載された発
明は、５−アミノ−、５−カルボキシ−、５−（ｓ−ア
ミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反
応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわ
ちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第
（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書には、（４−置換
された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオ
ロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５
−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体
に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチ
ルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを
特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されてい
る。
【００１０】最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製
造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載さ
れ、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩
基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明
らかである。
造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載さ
れ、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩
基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明
らかである。
【００１１】本発明者は、驚くべきことシタロプラムが
通常の出発化合物を用いて新規の有利かつ安全な方法に
よって製造することができることを見出した。
通常の出発化合物を用いて新規の有利かつ安全な方法に
よって製造することができることを見出した。
【００１２】発明の要旨したがって、本発明は、式ＩＶ
【００１３】
【化１２】
（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、アシル、Ｃ1-6 アルキル
スルホニル又はアリールスルホニルである。）で表わさ
れる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムハライド、好ましくは３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピルマグネシウムクロライドと反応さ
せて、式Ｉ
スルホニル又はアリールスルホニルである。）で表わさ
れる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムハライド、好ましくは３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピルマグネシウムクロライドと反応さ
せて、式Ｉ
【００１４】
【化１３】
で表わされるシタロプラムを生じさせ、これをその塩基
又はその薬学的に容認された塩として単離することを特
徴とする、シタロプラムの新規製造方法に関する。
又はその薬学的に容認された塩として単離することを特
徴とする、シタロプラムの新規製造方法に関する。
【００１５】もう一つ観点において、本発明は式ＩＶで
表わされる新規中間体を提供する。
表わされる新規中間体を提供する。
【００１６】別の観点において、本発明は式ＩＶで表わ
される中間体の製造方法に関する。
される中間体の製造方法に関する。
【００１７】本発明のまた別の観点において、式ＩＶで
表わされる化合物は、式ＩＩＩ
表わされる化合物は、式ＩＩＩ
【００１８】
【化１４】
で表わされるラセミ化合物の製造に使用される。
【００１９】もう一つの観点において、本発明は本発明
の方法によって製造されたシタロプラムを含有する抗う
つ性薬学的調合物に関する。
の方法によって製造されたシタロプラムを含有する抗う
つ性薬学的調合物に関する。
【００２０】本発明の方法によれば、シタロプラムは式
ＩＶ
ＩＶ
【００２１】
【化１５】
（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、アシル、Ｃ1-6 アルキル
スルホニル又はアリールスルホニルである。）で表わさ
れる化合物から一工程グリニヤール反応によって得られ
る。
スルホニル又はアリールスルホニルである。）で表わさ
れる化合物から一工程グリニヤール反応によって得られ
る。
【００２２】驚くべきことに、グリニヤール反応の生成
物は自発的に閉環して、直ちにシタロプラムになり、し
たがって式ＩＶで表わされる化合物とグリニヤール試薬
との反応は一工程でシタロプラムを生じる。
物は自発的に閉環して、直ちにシタロプラムになり、し
たがって式ＩＶで表わされる化合物とグリニヤール試薬
との反応は一工程でシタロプラムを生じる。
【００２３】更に、本発明によれば式ＩＶで表わされる
化合物は３つの異なる方法によって製造することができ
る。
化合物は３つの異なる方法によって製造することができ
る。
【００２４】これらの方法のうちの一つは、式ＶＩ
【００２５】
【化１６】
で表わされる（４−シアノ−２−ヒドロキシメチルフェ
ニル）（４−フルオロフェニル）メタノールのヒドロキ
シメチルアルコールによる保護、ついで酸化によって式
ＩＶで表わされる化合物（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、
アシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホ
ニルである。）となすことを含む。
ニル）（４−フルオロフェニル）メタノールのヒドロキ
シメチルアルコールによる保護、ついで酸化によって式
ＩＶで表わされる化合物（式中、ＲはＣ1-6 アルキル、
アシル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル又はアリールスルホ
ニルである。）となすことを含む。
【００２６】式Ｖで表わされる化合物の酸化は通常の酸
化剤によって行われ、好ましくはＮａ2 ＷＯ4 によって
行われる。
化剤によって行われ、好ましくはＮａ2 ＷＯ4 によって
行われる。
【００２７】式ＶＩで表わされる化合物の出発化合物
は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＤＫ９７／００５１１号明
細書中に記載されているように製造することができる。
は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＤＫ９７／００５１１号明
細書中に記載されているように製造することができる。
【００２８】式ＩＶで表わされる化合物の別の製造方法
は、５−シアノフタリドと４−フルオロフェニルマグネ
シウムハライド、好ましくは４−フルオロフェニルマグ
ネシウムブロマイドとの反応、ついでＲ−Ｘ（式中、Ｒ
は上述の意味を有し、Ｘは離脱基である。）────こ
のＲ−Ｘは好ましくはピバロイルクロライド、３，５ -
ジメトキシベンゾイルクロライド、ヨウ化メチル、臭化
エチル、塩化トシル、Ｍｅ2 ＳＯ4 又はＭｅＳＯ2 Ｃｌ
である─────との反応を含む。
は、５−シアノフタリドと４−フルオロフェニルマグネ
シウムハライド、好ましくは４−フルオロフェニルマグ
ネシウムブロマイドとの反応、ついでＲ−Ｘ（式中、Ｒ
は上述の意味を有し、Ｘは離脱基である。）────こ
のＲ−Ｘは好ましくはピバロイルクロライド、３，５ -
ジメトキシベンゾイルクロライド、ヨウ化メチル、臭化
エチル、塩化トシル、Ｍｅ2 ＳＯ4 又はＭｅＳＯ2 Ｃｌ
である─────との反応を含む。
【００２９】この反応は以下の通り示される：
【００３０】
【化１７】
出発化合物、５−シアノフタリドはTriouflet, J.; Bul
l. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35に記載されている
ように製造することができる。
l. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35に記載されている
ように製造することができる。
【００３１】式ＩＶで表わされる化合物の第三の製造方
法によれば、式ＩＩＩで表される化合物の対掌体のうち
の一つ、すなわちそのＲ−対掌体を保護し、脱水して、
式ＶＩＩで表される化合物となし、これを酸化して式Ｉ
Ｖで表わされるケトンとする。
法によれば、式ＩＩＩで表される化合物の対掌体のうち
の一つ、すなわちそのＲ−対掌体を保護し、脱水して、
式ＶＩＩで表される化合物となし、これを酸化して式Ｉ
Ｖで表わされるケトンとする。
【００３２】
【化１８】
この方法で、式ＩＩＩで表されるＲ−対掌体をラセミシ
タロプラムの製造に使用することができる。
タロプラムの製造に使用することができる。
【００３３】式ＶＩＩで表わされる化合物の酸化開裂は
酸化によって得られ、好ましくはＭｎＯ4 - （過マンガ
ン酸塩）又はオゾン、ＲｕＣｌ3 、ＯｓＯ4 によって行
われる。
酸化によって得られ、好ましくはＭｎＯ4 - （過マンガ
ン酸塩）又はオゾン、ＲｕＣｌ3 、ＯｓＯ4 によって行
われる。
【００３４】シタロプラムはラセミ化合物の形で抗うつ
薬として市販されている。しかし近い将来、シタロプラ
ムの活性Ｓ−対掌体も市場に売り出される予定である。
薬として市販されている。しかし近い将来、シタロプラ
ムの活性Ｓ−対掌体も市場に売り出される予定である。
【００３５】シタロプラムの活性Ｓ−対掌体は、米国特
許第４，９４３，５９０号明細書に記載されているよう
にそのＳ−対掌体とＲ−対掌体を分離し、Ｓ−対掌体を
閉環することによって式ＩＩＩで表される化合物から製
造することができる。式ＩＩＩで表される化合物のＲ−
対掌体は以前には分離後使用されていなかった。
許第４，９４３，５９０号明細書に記載されているよう
にそのＳ−対掌体とＲ−対掌体を分離し、Ｓ−対掌体を
閉環することによって式ＩＩＩで表される化合物から製
造することができる。式ＩＩＩで表される化合物のＲ−
対掌体は以前には分離後使用されていなかった。
【００３６】更に、本発明の別の観点によれば、式ＩＩ
Ｉで表されるＲ−対掌体を式ＩＶで表される非光学活性
な化合物に変換した後、式ＩＩＩで表されるラセミ化合
物を下記反応式のように製造することができる。
Ｉで表されるＲ−対掌体を式ＩＶで表される非光学活性
な化合物に変換した後、式ＩＩＩで表されるラセミ化合
物を下記反応式のように製造することができる。
【００３７】
【化１９】
式ＩＩＩで表されるラセミ化合物を米国特許第４，９４
３，５９０号明細書に記載された方法によって光学活性
な対掌体に分離し、それによって式ＩＩＩで表される化
合物のＳ−対掌体が得られ、これはＳ−シタロプラムの
製造に使用される。式ＩＩＩで表される化合物のＲ−対
掌体は上記処理工程にもう一度再循環させることができ
る。
３，５９０号明細書に記載された方法によって光学活性
な対掌体に分離し、それによって式ＩＩＩで表される化
合物のＳ−対掌体が得られ、これはＳ−シタロプラムの
製造に使用される。式ＩＩＩで表される化合物のＲ−対
掌体は上記処理工程にもう一度再循環させることができ
る。
【００３８】この方法で式ＩＩＩで表される化合物のＲ
−対掌体をＳ−対掌体に変えることができる。
−対掌体をＳ−対掌体に変えることができる。
【００３９】上記反応に対するその他の反応条件、溶剤
等々はこのような反応に通常の条件であり、当業者によ
って容易に決定することができる。
等々はこのような反応に通常の条件であり、当業者によ
って容易に決定することができる。
【００４０】本明細書及び請求の範囲を通して、本明細
書及び特許請求の範囲を通して、“Ｃ1-6 アルキル”な
る用語は炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状
アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、
２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−
２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−
メチル−１−プロピルを意味する。
書及び特許請求の範囲を通して、“Ｃ1-6 アルキル”な
る用語は炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状
アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、
２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−
２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−
メチル−１−プロピルを意味する。
【００４１】“アリール”なる用語は、単環状又は二環
状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及びナフチル、
特にフェニル又は環置換されたフェニルを意味する。
状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及びナフチル、
特にフェニル又は環置換されたフェニルを意味する。
【００４２】“ヘテロアリール”なる用語は単環状又は
二環状ヘテロ環状芳香族基、たとえばインドリル、チエ
ニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及びフラニル、特に
ピリミジニル、インドリル及びチエニルを意味する。
二環状ヘテロ環状芳香族基、たとえばインドリル、チエ
ニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及びフラニル、特に
ピリミジニル、インドリル及びチエニルを意味する。
【００４３】“アシル”なる用語はＣ1-6 アルキル−又
はアリール−又はヘテロアリールカルボノニルの意味に
おいて使用され、この場合Ｃ1-6 アルキル−又はアリー
ル−又はヘテロアリールは上記に定義した通りである。
はアリール−又はヘテロアリールカルボノニルの意味に
おいて使用され、この場合Ｃ1-6 アルキル−又はアリー
ル−又はヘテロアリールは上記に定義した通りである。
【００４４】ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味す
る。
る。
【００４５】離脱基はハロゲン化物又はスルホン酸塩を
意味するのが好ましい。
意味するのが好ましい。
【００４６】本発明の好ましい実施態様において、Ｒが
アシル、好ましくはピバロイル、アセチル又は場合によ
り置換されたベンゾイルである。
アシル、好ましくはピバロイル、アセチル又は場合によ
り置換されたベンゾイルである。
【００４７】一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として
又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用するこ
とができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機
酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香
酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリ
ン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ
- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び
硝酸との塩である。
又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用するこ
とができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機
酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン
酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香
酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリ
ン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ
- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び
硝酸との塩である。
【００４８】この化合物の酸付加塩は当該技術において
公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混
和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計
算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単
離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチル
エーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸
と反応させ、塩を自発的に単離させる。
公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混
和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計
算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単
離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチル
エーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸
と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００４９】本発明の薬学的調製物は、すべての適する
方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセ
ル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌
溶液の形で腸管外に投与することができる。
方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセ
ル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌
溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００５０】本発明の薬学的調製物を、当該技術におい
て慣用の方法によって製造することができる。たとえば
錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）
希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で
圧縮することによって製造することができる。佐剤又は
希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤
又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこ
れらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
て慣用の方法によって製造することができる。たとえば
錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）
希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で
圧縮することによって製造することができる。佐剤又は
希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤
又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこ
れらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００５１】注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加
物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、
この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適
当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造する
ことができる。当該技術において通常使用されるすべて
の適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent)
、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、
この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適
当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造する
ことができる。当該技術において通常使用されるすべて
の適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent)
、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００５２】実施例
更に、本発明を次の例によって説明する。
【００５３】例１
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１
−（４−フルオルフェニル）−１−ヒドロキシ−メチ
ル］−ベンジル エステル （４−シアノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）（４−
フルオルフェニル）メタノール（９．２ｇ、０．０３７
モル）及びトリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４モ
ル）を有する攪拌された溶液に塩化ピバロイル（４．２
ｇ、０．３９モル）を添加する。６０分間攪拌した後、
反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテル（２×７５
ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮
して無色油状物（１２．０ｇ）が得られる。得られた化
合物をクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／酢酸エチ
ル１：９）によって精製して、目的化合物（８．２ｇ，
７０％）を生じる。
−（４−フルオルフェニル）−１−ヒドロキシ−メチ
ル］−ベンジル エステル （４−シアノ−２−ヒドロキシメチルフェニル）（４−
フルオルフェニル）メタノール（９．２ｇ、０．０３７
モル）及びトリエチルアミン（４．０ｇ、０．０４モ
ル）を有する攪拌された溶液に塩化ピバロイル（４．２
ｇ、０．３９モル）を添加する。６０分間攪拌した後、
反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテル（２×７５
ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮
して無色油状物（１２．０ｇ）が得られる。得られた化
合物をクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／酢酸エチ
ル１：９）によって精製して、目的化合物（８．２ｇ，
７０％）を生じる。
【００５４】
【外１】
例２
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１
−（４−フルオルフェニル）−メタノイル］−ベンジル
エステル 酢酸エチル（２０ｍｌ）中に２，２−ジメチル−プロピ
オン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオルフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−メチル］−ベンジル エステル
（８．０ｇ、０．０２５モル）を有する攪拌された溶液
に、３０％ｗｔ過酸化水素溶液（１０ｇ、０．０７９モ
ル）、Ｎａ2 ＷＯ4.２Ｈ2 Ｏ（０．１５ｇ，０．０００
５モル）及び（ｎ−オクチル）３ＮＣＨ3 ．ＨＳＯ
4 （０．２３ｇ，０．０００５モル）を添加する。つい
で混合物を４時間還流加熱し、室温に冷やし、希ＨＣｌ
に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して目的ケトン化
合物（７．８ｇ，９７．５％）が得られる。
−（４−フルオルフェニル）−メタノイル］−ベンジル
エステル 酢酸エチル（２０ｍｌ）中に２，２−ジメチル−プロピ
オン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオルフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−メチル］−ベンジル エステル
（８．０ｇ、０．０２５モル）を有する攪拌された溶液
に、３０％ｗｔ過酸化水素溶液（１０ｇ、０．０７９モ
ル）、Ｎａ2 ＷＯ4.２Ｈ2 Ｏ（０．１５ｇ，０．０００
５モル）及び（ｎ−オクチル）３ＮＣＨ3 ．ＨＳＯ
4 （０．２３ｇ，０．０００５モル）を添加する。つい
で混合物を４時間還流加熱し、室温に冷やし、希ＨＣｌ
に注ぎ、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して目的ケトン化
合物（７．８ｇ，９７．５％）が得られる。
【００５５】例３
酢酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４
−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジ
ル エステル及びそのシュウ酸塩 方法Ａ。無水酢酸（１０３ｇ、１モル）を、アセトニト
リル（４３８ｇ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−
（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチ
ル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（７２
ｇ、０．２１モル）を有する攪拌された溶液に２０℃で
滴加する。添加が終了するやいなや、塩化トリメチルシ
リル（５．５ｇ，０．０５モル）を滴加し（２０から２
８℃に上昇する発熱反応温度を生じる）、一晩攪拌す
る。ついで濃Ｈ2 ＳＯ4 （１４．５ｇ，０．１４モル）
を反応混合物に添加し、反応混合物を３０分間５０℃で
加熱する（ＨＰＬＣが反応の終了を示す）。冷却後、反
応混合物を減圧下に濃縮し、アンモニア水溶液（２３
％）で中和し、トルエンで抽出する（２回）。有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、淡いオレン
ジ色油状物として目的化合物（６９．５ｇ，８５％）が
得られる。
−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジ
ル エステル及びそのシュウ酸塩 方法Ａ。無水酢酸（１０３ｇ、１モル）を、アセトニト
リル（４３８ｇ）中に４−［４−ジメチルアミノ−１−
（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチ
ル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（７２
ｇ、０．２１モル）を有する攪拌された溶液に２０℃で
滴加する。添加が終了するやいなや、塩化トリメチルシ
リル（５．５ｇ，０．０５モル）を滴加し（２０から２
８℃に上昇する発熱反応温度を生じる）、一晩攪拌す
る。ついで濃Ｈ2 ＳＯ4 （１４．５ｇ，０．１４モル）
を反応混合物に添加し、反応混合物を３０分間５０℃で
加熱する（ＨＰＬＣが反応の終了を示す）。冷却後、反
応混合物を減圧下に濃縮し、アンモニア水溶液（２３
％）で中和し、トルエンで抽出する（２回）。有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、淡いオレン
ジ色油状物として目的化合物（６９．５ｇ，８５％）が
得られる。
【００５６】シュウ酸塩として製造。メタノール（５０
ｍｌ）中にシュウ酸（１ｇ、０．０１７７モル）を有す
る温かい溶液を、メタノール（５０ｍｌ）中に目的のア
ルケン化合物（６．６３ｇ，０．０１７３モル）を有す
る攪拌された溶液に添加する。冷却した後、結晶を濾過
によって単離し（７．４ｇ）、冷メタノール（１０ｍ
ｌ）で洗浄する。融点１６８℃。
ｍｌ）中にシュウ酸（１ｇ、０．０１７７モル）を有す
る温かい溶液を、メタノール（５０ｍｌ）中に目的のア
ルケン化合物（６．６３ｇ，０．０１７３モル）を有す
る攪拌された溶液に添加する。冷却した後、結晶を濾過
によって単離し（７．４ｇ）、冷メタノール（１０ｍ
ｌ）で洗浄する。融点１６８℃。
【００５７】
【外２】
酢酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４
−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジ
ル エステル 方法３Ｂ。無水酢酸（１１１２ｇ、１０．８モル）を、
アセトニトリル（１０００ｇ）中に４−［４−ジメチル
アミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロ
キシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリ
ル（１０００ｇ、２．９モル）を有する攪拌された溶液
に２０℃で滴加し（２０から５０℃に上昇する発熱反応
温度を生じる）、２時間攪拌する。ついで濃Ｈ2 ＳＯ4
（３００ｇ，３モル）を反応混合物に添加し、反応混合
物を３時間５０℃で加熱する（ＨＰＬＣが反応の終了を
示す）。冷却後、反応混合物をアンモニア水溶液（２５
％）で中和し、トルエンで抽出する（２回）。有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、淡いオレン
ジ色油状物として目的化合物（１０２３ｇ，９２％）が
得られる。
−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジ
ル エステル 方法３Ｂ。無水酢酸（１１１２ｇ、１０．８モル）を、
アセトニトリル（１０００ｇ）中に４−［４−ジメチル
アミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１−ヒドロ
キシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリ
ル（１０００ｇ、２．９モル）を有する攪拌された溶液
に２０℃で滴加し（２０から５０℃に上昇する発熱反応
温度を生じる）、２時間攪拌する。ついで濃Ｈ2 ＳＯ4
（３００ｇ，３モル）を反応混合物に添加し、反応混合
物を３時間５０℃で加熱する（ＨＰＬＣが反応の終了を
示す）。冷却後、反応混合物をアンモニア水溶液（２５
％）で中和し、トルエンで抽出する（２回）。有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して、淡いオレン
ジ色油状物として目的化合物（１０２３ｇ，９２％）が
得られる。
【００５８】例４
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
ブト−１−エニル］−ベンジル エステル及びそのシュ
ウ酸塩 方法４Ａ。塩化ピバロイル溶液（２６．０ｇ、０．２１
５モル）を、アセトニトリル（４３８ｇ）中に４−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾニトリル（７２ｇ、０．２１モル）及びトリエチル
アミン（２５．０ｇ，０．２４７モル）を有する攪拌さ
れた溶液に２０℃で添加する。６０分後、濃Ｈ2 ＳＯ4
（４０ｍｌ）を滴加し、反応混合物を１８０分間７０℃
で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水
溶液（２５％）で中和し、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮し
て、黄色油状物として目的化合物（８２ｇ，９６％）が
得られる。シュウ酸塩として製造。（アセトン）融点１
８８℃。
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
ブト−１−エニル］−ベンジル エステル及びそのシュ
ウ酸塩 方法４Ａ。塩化ピバロイル溶液（２６．０ｇ、０．２１
５モル）を、アセトニトリル（４３８ｇ）中に４−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾニトリル（７２ｇ、０．２１モル）及びトリエチル
アミン（２５．０ｇ，０．２４７モル）を有する攪拌さ
れた溶液に２０℃で添加する。６０分後、濃Ｈ2 ＳＯ4
（４０ｍｌ）を滴加し、反応混合物を１８０分間７０℃
で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水
溶液（２５％）で中和し、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下で濃縮し
て、黄色油状物として目的化合物（８２ｇ，９６％）が
得られる。シュウ酸塩として製造。（アセトン）融点１
８８℃。
【００５９】
【外３】
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
ブト−１−エニル］−ベンジル エステル及びその塩化
水素塩 方法４Ｂ。塩化ピバロイル溶液（３０．１ｇ、０．２５
モル）を、アセトニトリル（２９０ｍｌ）中に４−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾニトリル（８５．５ｇ、０．２１モル）を有する攪
拌された溶液に０℃で添加する。濃Ｈ2ＳＯ4 （３２．
５ｇ，０．３３モル）を添加する前に、反応混合物をさ
らに６０分間攪拌する。添加が終了するやいなや、反応
混合物を１８０分間７０℃で加熱する。反応混合物を室
温に冷却し、アンモニア水溶液（２３％）で中和する前
に、アセトニトリル（２２０ｍｌ）を減圧で除去し、ジ
エチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、減圧下で濃縮して、ピンク色油状物として目的化
合物（１０２．１ｇ）が得られる。
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
ブト−１−エニル］−ベンジル エステル及びその塩化
水素塩 方法４Ｂ。塩化ピバロイル溶液（３０．１ｇ、０．２５
モル）を、アセトニトリル（２９０ｍｌ）中に４−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾニトリル（８５．５ｇ、０．２１モル）を有する攪
拌された溶液に０℃で添加する。濃Ｈ2ＳＯ4 （３２．
５ｇ，０．３３モル）を添加する前に、反応混合物をさ
らに６０分間攪拌する。添加が終了するやいなや、反応
混合物を１８０分間７０℃で加熱する。反応混合物を室
温に冷却し、アンモニア水溶液（２３％）で中和する前
に、アセトニトリル（２２０ｍｌ）を減圧で除去し、ジ
エチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ
4 ）、減圧下で濃縮して、ピンク色油状物として目的化
合物（１０２．１ｇ）が得られる。
【００６０】メタノール中にアルケン化合物ＩＩ（５
０．０ｇ，０．１１モル）を有する溶液を、メタノール
（２００ｍｌ）中に無水ＨＣｌを有する攪拌された溶液
に添加する。３０分間室温で攪拌した後、溶剤を減圧下
に除去し、ジエチルエーテルを添加し、生じた白色固体
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩（４
８．１ｇ）が得られる。融点１６５℃。
０．０ｇ，０．１１モル）を有する溶液を、メタノール
（２００ｍｌ）中に無水ＨＣｌを有する攪拌された溶液
に添加する。３０分間室温で攪拌した後、溶剤を減圧下
に除去し、ジエチルエーテルを添加し、生じた白色固体
を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ＨＣｌ塩（４
８．１ｇ）が得られる。融点１６５℃。
【００６１】２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シア
ノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−
フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル エステ
ル、硫酸水素塩 方法４Ｃ。塩化ピバロイル溶液（２９ｇ、０．２４モ
ル）を、アセトニトリル（２９０ｍｌ）中に４−［４−
ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１
−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベン
ゾニトリル（８５．５ｇ、０．２１モル）を有する攪拌
された溶液に０℃で添加する。濃Ｈ2 ＳＯ 4 （３２．５
ｇ，０．３３モル）を添加する前に、反応混合物をさら
に６０分間攪拌する。添加が終了するやいなや、反応混
合物を１８０分間７０℃で加熱する。反応混合物を室温
に冷却し、アセトニトリルを減圧下に除去し、トルエン
（２００ｍｌ）を添加し、減圧下に除去して、ピンク色
油状物として目的化合物（１１２．４ｇ）が得られる。
ノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−
フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル エステ
ル、硫酸水素塩 方法４Ｃ。塩化ピバロイル溶液（２９ｇ、０．２４モ
ル）を、アセトニトリル（２９０ｍｌ）中に４−［４−
ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−１
−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベン
ゾニトリル（８５．５ｇ、０．２１モル）を有する攪拌
された溶液に０℃で添加する。濃Ｈ2 ＳＯ 4 （３２．５
ｇ，０．３３モル）を添加する前に、反応混合物をさら
に６０分間攪拌する。添加が終了するやいなや、反応混
合物を１８０分間７０℃で加熱する。反応混合物を室温
に冷却し、アセトニトリルを減圧下に除去し、トルエン
（２００ｍｌ）を添加し、減圧下に除去して、ピンク色
油状物として目的化合物（１１２．４ｇ）が得られる。
【００６２】２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シア
ノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−
フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル エステ
ル、塩化水素塩 方法４Ｄ。塩化ピバロイル溶液（７．６ｇ、０．６３モ
ル）を、アセトニトリル（２１．３５ｇ）中に４−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾニトリル（２１．３５ｇ、０．０５２モル）を有す
る攪拌された溶液に室温で滴加する。添加が終了するや
いなや、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）中に塩化メタンスル
ホニル（６．１ｇ，０．０５３モル）を有する溶液を添
加し、ついでトリエチルアミン（１０．６ｇ，０．１０
５モル）を添加する。反応混合物をさらに３０分間攪拌
し、水を注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、減圧で濃縮する。ついで得られた油状
物を無水エタノール／ＨＣｌに溶解し、減圧下で濃縮
し、ジエチルエーテルで処理し、濾過して、アルケンＨ
Ｃｌ塩（２２．６ｇ，９８％）が得られる。
ノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−
フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル エステ
ル、塩化水素塩 方法４Ｄ。塩化ピバロイル溶液（７．６ｇ、０．６３モ
ル）を、アセトニトリル（２１．３５ｇ）中に４−［４
−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−
１−ヒドロキシ−ブチル］−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾニトリル（２１．３５ｇ、０．０５２モル）を有す
る攪拌された溶液に室温で滴加する。添加が終了するや
いなや、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）中に塩化メタンスル
ホニル（６．１ｇ，０．０５３モル）を有する溶液を添
加し、ついでトリエチルアミン（１０．６ｇ，０．１０
５モル）を添加する。反応混合物をさらに３０分間攪拌
し、水を注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、減圧で濃縮する。ついで得られた油状
物を無水エタノール／ＨＣｌに溶解し、減圧下で濃縮
し、ジエチルエーテルで処理し、濾過して、アルケンＨ
Ｃｌ塩（２２．６ｇ，９８％）が得られる。
【００６３】例５
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１
−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジ
ル エステル 方法５Ａ。Ｈ2 Ｏ（１１００ｍｌ）中にアルケン２，２
−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメ
チルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−
１−エニル］−ベンジル エステルのＨＣｌ塩（１６５
ｇ、０．３３７モル）を有する攪拌された溶液に、Ｈ2
Ｏ中にＮａＭｎＯ4 （４０％ｖｖ）（３．７モル）を有
する溶液を４５〜５０℃で反応温度が維持されるような
速度で添加する。添加が終了するやいなや、反応混合物
を室温に冷却し、濾過する。固体の濾過物を冷水（３×
１５０ｍｌ）で洗浄し、固体残留物をアセトン（２００
０ｍｌ）中で攪拌し、濾過し、蒸発によって粗製ケトン
が生じる。シリカプラグ（silica plug ）（溶離剤ヘキ
サン：酢酸エチル８：２）によって濾過して精製し、純
粋な化合物として目的のケトン８２ｇ、（７５％）が生
じる。融点８１℃。
−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジ
ル エステル 方法５Ａ。Ｈ2 Ｏ（１１００ｍｌ）中にアルケン２，２
−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメ
チルアミノ−１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−
１−エニル］−ベンジル エステルのＨＣｌ塩（１６５
ｇ、０．３３７モル）を有する攪拌された溶液に、Ｈ2
Ｏ中にＮａＭｎＯ4 （４０％ｖｖ）（３．７モル）を有
する溶液を４５〜５０℃で反応温度が維持されるような
速度で添加する。添加が終了するやいなや、反応混合物
を室温に冷却し、濾過する。固体の濾過物を冷水（３×
１５０ｍｌ）で洗浄し、固体残留物をアセトン（２００
０ｍｌ）中で攪拌し、濾過し、蒸発によって粗製ケトン
が生じる。シリカプラグ（silica plug ）（溶離剤ヘキ
サン：酢酸エチル８：２）によって濾過して精製し、純
粋な化合物として目的のケトン８２ｇ、（７５％）が生
じる。融点８１℃。
【００６４】
【外４】
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１
−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジ
ル エステル 方法５Ｂ。Ｏ2 中のオゾンを、水（１３００ｍｌ）及び
濃ＨＣｌ（７０ｍｌ）中にアルケン２，２−ジメチル−
プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−
１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］
−ベンジル エステル（３８．０ｇ，０．０９３モル）
を有する攪拌された溶液によって反応をＨＰＬＣで追跡
しながら泡立てる。反応の間、白色沈殿が生じ、反応の
終了時に白色固体を濾過し、水洗し、減圧下に乾燥し
て、純粋な化合物として保護された目的のケトン（２
２．５ｇ、７２％）が生じる。
−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジ
ル エステル 方法５Ｂ。Ｏ2 中のオゾンを、水（１３００ｍｌ）及び
濃ＨＣｌ（７０ｍｌ）中にアルケン２，２−ジメチル−
プロピオン酸５−シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−
１−（４−フルオル−フェニル）−ブト−１−エニル］
−ベンジル エステル（３８．０ｇ，０．０９３モル）
を有する攪拌された溶液によって反応をＨＰＬＣで追跡
しながら泡立てる。反応の間、白色沈殿が生じ、反応の
終了時に白色固体を濾過し、水洗し、減圧下に乾燥し
て、純粋な化合物として保護された目的のケトン（２
２．５ｇ、７２％）が生じる。
【００６５】２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シア
ノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイ
ル］−ベンジル エステル 方法５Ｃ。水（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）中にアルケン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−
シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオ
ル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル エス
テル、Ｈ2 ＳＯ 4 （１１．０ｇ，０．０２２モル）を有
する懸濁液に、ＮａＩＯ4 （３０ｇ、０．１４モル）及
びＲｕＣｌ3 、水和物（０．３５ｇ）を添加する。この
懸濁液を１６時間環境温度で激しく攪拌する。得られた
懸濁液をシリカのプラグによって濾過する。有機相を分
離し、水（５０ｍｌ）で洗浄する。減圧で溶剤を蒸発さ
せ、油状物として目的化合物が得られる。これを放置し
て結晶化させる。収量：７．４ｇ（９９％）。
ノ−２−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイ
ル］−ベンジル エステル 方法５Ｃ。水（２５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）中にアルケン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−
シアノ−２−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオ
ル−フェニル）−ブト−１−エニル］−ベンジル エス
テル、Ｈ2 ＳＯ 4 （１１．０ｇ，０．０２２モル）を有
する懸濁液に、ＮａＩＯ4 （３０ｇ、０．１４モル）及
びＲｕＣｌ3 、水和物（０．３５ｇ）を添加する。この
懸濁液を１６時間環境温度で激しく攪拌する。得られた
懸濁液をシリカのプラグによって濾過する。有機相を分
離し、水（５０ｍｌ）で洗浄する。減圧で溶剤を蒸発さ
せ、油状物として目的化合物が得られる。これを放置し
て結晶化させる。収量：７．４ｇ（９９％）。
【００６６】例６
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２−［１
−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジ
ル エステル 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に、４−フルオルブロモベ
ンゼン（１９．２ｇ，０．１１モル）及びマグネシウム
削り屑（３．２ｇ，０．１３モル）から製造された４−
フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液
を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に５−シアノフタリド
（１５．９ｇ，０．１モル）を有する懸濁液に滴加す
る。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物
を室温で一晩攪拌する。
−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−ベンジ
ル エステル 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に、４−フルオルブロモベ
ンゼン（１９．２ｇ，０．１１モル）及びマグネシウム
削り屑（３．２ｇ，０．１３モル）から製造された４−
フルオルフェニルマグネシウムブロマイドを有する溶液
を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に５−シアノフタリド
（１５．９ｇ，０．１モル）を有する懸濁液に滴加す
る。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物
を室温で一晩攪拌する。
【００６７】塩化ピバロイル溶液（１３．３ｇ、０．１
１モル）を反応混合物に添加し、温度を６０℃に２時間
６０℃に上昇させる。得られた溶液をＮＨ4 Ｃｌ（１０
０ｍｌ、水溶液）及び氷（５０ｇ）を有する飽和溶液に
添加する。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、
相を分離する。有機相を０．１ＮＮａＯＨ（２×１００
ｍｌ）、ついで水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相をＭ
ｇＳＯ4 （２０ｇ）を用いて乾燥する。溶剤の蒸発によ
って油状物として粗製の目的化合物（２９．８ｇ，８８
％）が得られる。この油状物は次の反応に対して十分に
純粋であると考えられる。純粋なサンプルが、ＥｔＯＡ
ｃ／ｎ−ヘキサン（１：９）から結晶化させることによ
って得られる。目的化合物がオフホワイト結晶として得
られる。
１モル）を反応混合物に添加し、温度を６０℃に２時間
６０℃に上昇させる。得られた溶液をＮＨ4 Ｃｌ（１０
０ｍｌ、水溶液）及び氷（５０ｇ）を有する飽和溶液に
添加する。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、
相を分離する。有機相を０．１ＮＮａＯＨ（２×１００
ｍｌ）、ついで水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機相をＭ
ｇＳＯ4 （２０ｇ）を用いて乾燥する。溶剤の蒸発によ
って油状物として粗製の目的化合物（２９．８ｇ，８８
％）が得られる。この油状物は次の反応に対して十分に
純粋であると考えられる。純粋なサンプルが、ＥｔＯＡ
ｃ／ｎ−ヘキサン（１：９）から結晶化させることによ
って得られる。目的化合物がオフホワイト結晶として得
られる。
【００６８】例７
１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−フ
ルオル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル、及びそのシュウ酸塩 ０℃で無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に２，２−ジメチル
−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル
−フェニル）−メタノイル］−ベンジル エステル（２
８．５ｇ，０．０８４モル）を有する溶液に、３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロ
ライド（２．２当量）を添加し、反応をＨＰＬＣによっ
て追跡する。０℃で１時間後、飽和塩化マグネシウムを
添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、減圧下に濃縮し、目的化合物が油状物として
生じる（２８．０ｇ，（純度８７％ＨＰＬＣ））。この
シュウ酸塩がアセトンから結晶化されることによって得
られる。
ルオル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル、及びそのシュウ酸塩 ０℃で無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に２，２−ジメチル
−プロピオン酸５−シアノ−２−［１−（４−フルオル
−フェニル）−メタノイル］−ベンジル エステル（２
８．５ｇ，０．０８４モル）を有する溶液に、３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロ
ライド（２．２当量）を添加し、反応をＨＰＬＣによっ
て追跡する。０℃で１時間後、飽和塩化マグネシウムを
添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、減圧下に濃縮し、目的化合物が油状物として
生じる（２８．０ｇ，（純度８７％ＨＰＬＣ））。この
シュウ酸塩がアセトンから結晶化されることによって得
られる。
【００６９】例８
４−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］
−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル ケトン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２
−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−
ベンジル エステル（２０ｇ、０．０６１モル）を、新
たに製造されたＮａメトキシド（ナトリウム０．２５
ｇ，メタノール１００ｍｌ中に）に添加し、室温で攪拌
する（ＨＰＬＣが脱保護の終了を示す。）。ついでメタ
ノールを減圧で除去し、ＭＴＢＥに溶解させ、飽和塩化
アンモニウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧で
濃縮して目的化合物の脱保護されたケトン（１４．６
ｇ）が得られる。
−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル ケトン２，２−ジメチル−プロピオン酸５−シアノ−２
−［１−（４−フルオル−フェニル）−メタノイル］−
ベンジル エステル（２０ｇ、０．０６１モル）を、新
たに製造されたＮａメトキシド（ナトリウム０．２５
ｇ，メタノール１００ｍｌ中に）に添加し、室温で攪拌
する（ＨＰＬＣが脱保護の終了を示す。）。ついでメタ
ノールを減圧で除去し、ＭＴＢＥに溶解させ、飽和塩化
アンモニウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧で
濃縮して目的化合物の脱保護されたケトン（１４．６
ｇ）が得られる。
【００７０】例９
４−［４−ジメチルアミノ−１−（４−フルオル−フェ
ニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−３−ヒドロ
キシメチル−ベンゾニトリル ０℃で無水ＴＨＦ中にケトン４−［１−（４−フルオル
−フェニル）−メタノイル］−３−ヒドロキシメチル−
ベンゾニトリル（１５．０ｇ、０．０４６モル）を有す
る溶液に、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマ
グネシウムクロライド（２．２当量）を有する溶液を添
加し、反応をＨＰＬＣによって追跡する。０℃で１時間
後、飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＭＴＢＥ
で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に濃縮して、
目的化合物が油状物として得られる。（１６．７ｇ，
（純度８５％））。
ニル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−３−ヒドロ
キシメチル−ベンゾニトリル ０℃で無水ＴＨＦ中にケトン４−［１−（４−フルオル
−フェニル）−メタノイル］−３−ヒドロキシメチル−
ベンゾニトリル（１５．０ｇ、０．０４６モル）を有す
る溶液に、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマ
グネシウムクロライド（２．２当量）を有する溶液を添
加し、反応をＨＰＬＣによって追跡する。０℃で１時間
後、飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＭＴＢＥ
で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧下に濃縮して、
目的化合物が油状物として得られる。（１６．７ｇ，
（純度８５％））。
フロントページの続き
(72)発明者 ピーターセン・ハンス
デンマーク国、2720 ファンレーゼ、グル
トアゲルヴェイ、11
(72)発明者 エレガード・ペーター
デンマーク国、4174 ジストルップ、クヌ
ート・ラヴァルトスヴェイ、11
Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AB84 AC44 BE31 BE33
BE90 QN30
Claims (6)
- 【請求項１】式ＩＶ 【化１】 （式中、ＲはＣ1-6 アルキル、アシル、Ｃ1-6 アルキル
スルホニル又はアリールスルホニル、好ましくはピバロ
イル、アセチル又は場合により置換されたベンゾイルで
ある。）で表わされる化合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物からエスシタロプ
ラムを製造する方法において、 ａ）式ＩＶ 【化２】 （式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する。）で表
わされる化合物を脱保護化し、 ｂ）生じた式ＶＩＩＩ 【化３】 で表わされる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
プロピルマグネシウムハライド、好ましくは３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライド
と反応させて、式ＩＩＩ 【化４】 で表わされるラセミ化合物を製造し、 ｃ）式ＩＩＩで表わされる化合物のＲ−及びＳ−対掌体
を分離し、 ｄ）式ＩＩＩで表わされる化合物のＳ−対掌体を閉環
し、エスシタロプラム又はその塩を単離することを特徴
とする、上記エスシタロプラムの製造方法。 - 【請求項３】 工程ｃ）で得られた式ＩＩＩで表わされ
る化合物のＲ−対掌体を式ＩＶで表わされる化合物に変
換する、請求項２記載の方法において ｅ）式ＩＩＩで表わされる化合物のＲ−対掌体を保護
し、次いで脱水して式 【化５】 で表わされる化合物とし、 ｆ）式ＶＩＩで表わされる化合物を酸化開裂させて、式
ＩＶで表わされる化合物とし、その後場合により工程
ａ）〜ｆ）を所望により繰り返す、請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】 式ＶＩＩで表わされる化合物の酸化開裂
をＭｎＯ4 - （過マンガン酸塩）又はオゾン、ＲｕＣｌ
3 、ＯｓＯ4 によって実施される酸化によって行う、請
求項３記載の方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物からシタロプラム
を製造するにあたり ａ）式ＩＶ 【化６】 （式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する。）で表
わされる化合物を脱保護化し、 ｂ）生じた式ＶＩＩＩ 【化７】 で表わされる化合物を３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
プロピルマグネシウムハライド、好ましくは３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライド
と反応させて、式ＩＩＩ 【化８】 で表わされるラセミ化合物を製造し、ついで式ＩＩＩで
表わされる化合物を閉環し、ラセミ性シタロプラム又は
その塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製
造方法。 - 【請求項６】 Ｒがアシル、好ましくはピバロイル、ア
セチル又は場合により置換されたベンゾイルである、請
求項１〜５のいずれかに記載の方法。
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