BG65425B1

BG65425B1 - Метод за получаване на циталопрам

Info

Publication number: BG65425B1
Application number: BG109794A
Authority: BG
Inventors: Michael Rock; Hans Petersen; Peter Ellegaard
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2001-06-18
Publication date: 2008-07-31
Also published as: BG109794A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на циталопрам, включващ взаимодействие на съединение с формула IV в която R е C1-6 алкил, ацил, С1-6 алкилсулфонил или арилсулфонил, с 3-(N,N-диметиламино)-пропилмагнезиев халид, при което се получава циталопрам.

Description

(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЦИТАЛОПРАМ

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на добре познатото антидепресантно лекарство циталопрам, 1 -[3-(диметиламино)пропил]- 1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил.

Предшестващо състояние на техниката

Циталопрам е добре известно антидепресантно лекарство, което се предлага на пазара от няколко години и има следната структура:

формула I

Това е селективен, централно действащ инхибитор на обратно поемане на серотонин (5хидрокситриптамин; 5-НТ), съответно притежаващ антидепресантни действия. За антидепресантното действие на съединението е съобщено в няколко публикации, например J. Hyttel, Prog, Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 и A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. По-нататък, за съединението е дадено, че проявява действия при лечението на деменция и на цереброваскуларни нарушения, ЕР-А-474580.

Циталопрамът първоначално е описан в DE 2,657,271, съответстващ на US 4,136,193. Тази патентна публикация описва получаването на циталопрам по един метод и най-общо описва друг метод, който може да се използва за получаване на циталопрам.

Съгласно описания метод, съответният 1 (4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил взаимодейства с 3-(Ь1,М-диметиламино)пропил-хлорид в присъствието на метилсулфинилметид като кондензиращо средство.

Изходният продукт се получава от съответното

5-бромо производно чрез взаимодействие с меден(1) цианид.

Съгласно метода, който само е очертан с най-общи термини, циталопрам може да се получи чрез затваряне на пръстен в съединението:

Формула II в присъствието на дехидратиращо средство и следващо обменяне на 5-бромо групата с купроцианид. Изходният продукт с формула II се получава от 5-бромофталид чрез две последователни Гринярдови реакции, т.е., с 4-флуорофенил магнезиев хлорид и Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев хлорид, съответно.

Нов и неочакван метод и междинно съединение за получаването на циталопрам са описани в US 4,650,884, съгласно който междинно съединение с формула

Формула III се подлага на реакция за затваряне на пръстена чрез дехидратиране със силна сярна киселина, за да се получи циталопрам. Междинното съединение с формула III се получава от 5-цианофталид чрез две последователни Гринярдови реакции, т.е., с 4-флуорофенилмагнезив халогенид и Ν,Ν-диметиламино-пропилмагнезиев халогенид, съответно.

Други методи са описани в WO1998/019511, WO 1998/019512 и WO 1998/019513. Заявките

65425 Bl

WO 1998/019512 и WO 1998/019513 се отнасят до методи, в които 5-амино, 5-карбокси- или 5(вт. аминокарбонил)фталид се подлага на две последователни Гринярдови реакции, затваряне на пръстен и превръщане на полученото 1,3-дихидроизобензофураново производно в съответното 5-циано съединение, т.е., в циталопрам. В WO 1998/019511 се описва метод за получаване на циталопрам, в който (4-заместено-2-хидроксиметилфенил-(4-флуорофенил)метанолово съединение се подлага на затваряне на пръстен и полученият 5-заместен 1-(4-флуорофенил)-

1,3-дихидроизобензофуран се превръща в съответното 5-циано производно, което се алкилира с (З-диметиламино)пропилхалогенид, за да се получи циталопрам.

И накрая, методи за получаване на отделните енантиомери на циталопрам са описани в US 4,943,590, от който също се вижда, че затварянето на пръстен в междинното съединение с формула III може да се проведе чрез получаване на нестабилен естер с основа.

Сега, изненадващо е намерено, че циталопрам може да се получи по нов, изгоден и безопасен метод, като се използват подходящи изходни продукти.

Техническа същност на изобретението

Съответно, изобретението се отнася до нов метод за получаване на циталопрам, включващ взаимодействие на съединение с формула IV

Формула IV в която R е С] ₆ алкил, ацил, Ц ₆ алкилсулфонил или арилсулфонил, с 3-(1Ч,Ь1-димети ламино)пропилмагнезиев халид, за предпочитане 3-(1М,М-диметиламино)пропилмагнезиев хлорид, за да се получи циталопрам

Формула I който се изолира като основата или нейна фармацевтично приемлива сол.

Съгласно друг аспект, изобретението осигурява новите междинни съединения с формула IV.

Съгласно още един аспект на изобретението, то осигурява методи за получаване на междинните съединения с формула IV.

Съгласно още един аспект на изобретението, съединенията с формула IV се използват за получаване на рацемичното съединение с формула III.

Формула III

Съгласно друг аспект, изобретението се отнася до антидепресантен фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам, произведен по метода съгласно изобретението.

По метода съгласно изобретението, циталопрам се получава чрез едноетапна Гринярдова реакция от съединенията с формула IV, в които R е С] ₆ алкил, ацил, С, ₆ алкилсулфонил или арилсулфонил.

65425 Bl

Формула IV

Изненадващо, продуктът от Гринярдовата реакция самопроизволно затваря пръстена и директно се получава циталопрам и съгласно реакцията на съединение IV с Гринярдовия реагент води до циталопрам в един етап.

Освен това, съгласно изобретението съеди15 ненията с формула IV могат да се получат по три различни метода.

Един от тези методи включва защита на хидроксиметил-алкохола на (4-циано-2хидроксиметилфенил)-(4-флуорофенил)-метанол с формула IV:

следвана от окисление, като се получават съединениятас формула IV, в които R е C_w алкил, ацил, С| ₆ алкилсулфонил или арилсулфонил.

Окислението на съединенията с формула V може да се осъществи посредством всяко общоприето окислително средство, за предпочитане се провежда с Na₂WO₄.

Изходният продукт за съединението с формула VI може да се получи както е описано в PCT/DK1997/000511.

Друг метод за получаване на съединенията с формула IV включва взаимодействие на 5-цианофталид с 4-флуорофенилмагнезиев халид, за предпочитане 4-флуорофенилмагнезиев бромид, следвано от взаимодействие с R-X, където R е определен както по-горе и X е отцепваща се група, за предпочитане R-Х е пивалоилхлорид, 3,5-диметоксибензоилхлорид, метилйодид, етилбромид, тозилхлорид, Me₂SO₄или MeSO₂Cl.

Реакцията е показана по-долу:

65425 Bl

Изходният продукт, 5-цианофталид, може да се получи както е описано в Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.

Съгласно третия метод за получаване на съединението с формула IV, един от енантиоме- 5 рите на съединението с формула III, т.е. Rенантиомерът, се защитава и се дехидратира, като се получава съединението с формула VII, което се окислява и се получава кетонът с формула IV.

По този начин, R-енантиомерът с формула III може да се използва в получването на рацемичен циталопрам.

Окислителното разцепване на съединението с формула VII става чрез окисление, за предпочитане осъществено с МпО₄ (перманганати), или озон, RuCl₃, OsO₄.

Циталопрам се предлага на пазара като антидепресантно лекарство във формата на рацемат. Но, в близко бъдеще предстои представянето на пазара на активния S-енантиомер на циталопрам.

Активният S-енантиомер на циталопрам може да се получи от съединението с формула

III чрез разделяне на S-енантиомера и Rенантиомера, следвано от затваряне на пръстена на S-енантиомера, както е описано в US 4,943,590. R-енантиомерът на съединението с формула III преди това не е използван след разделяне.

Освен това, съгласно друг аспект на изобретението, след превръщане на R-енантиомера с формула III в оптично неактивно съединение с формула IV, рацемичното съединение с формула III може да се получи както е дадено по-долу:

Рацемичното съединение с формула III може да се раздели на оптично активните енантиомери по метода, описан в US 4,943,590, при което се получава S-енантиомера на съединението с формула III, което се използва при получаването на S-циталопрам. R-енантиомерът на съединението с формула III може да се върне още веднъж в цикъла на метода, описан по-горе.

По този начин, R-енантиомерът с формула III може да се превърне в S-циталопрам.

Други реакционни условия, разтворители и други за описаните по-горе реакции са обичайните условия за такива реакции и могат лесно да бъдат определени от специалиста в тази област.

В описанието и претенциите, терминът С,^

65425 Bl алкил се отнася до права или разклонена алкилова група с от един до шест въглеродни атома включително, такава като метилова, етилова, 1 пропилова, 2-пропилова, 1-бутилова, 2-бутилова,

2-метил-2-пропилова, 2,2-диметил-1-етилова и 2метил-1 -пропилова.

Терминът арил се отнася до едно- или двупръстенна карбоциклена ароматна група, такава като фенилова и нафтилова, по-специално фенил или пръстен, заместен с фенил.

Терминът хетероарил се отнася до едноили двупръстенна хетероциклена ароматна група, такава като индолилова, тиенилова, пиримидилова, оксазолилова, изоксазолилова, тиазолилова, изотиазолилова, имидазолилова, бензофуранилова, бензотиенилова, пиридилова и фуранилова, по-специално пиримидилова, индолилова и тиенилова.

“Ацил” е използван, за да означава алкил-, или арил-, или хетероарилкарбонил, в които ал килът, и арилът, и хетероарилът са, както са определени по-горе.

Халоген означава хлоро, бромо или йодо.

За предпочитане, отцепваща група означава халогенид или сулфонат.

В предпочитано изпълнение съгласно изобретението, R е ацил, за предпочитане пивалоил, ацетил или по желание заместен бензоил.

Съединението с обща формула I може да се използва като свободната основа или като фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Като присъединителни с киселина соли могат да се използват такива соли, които са образувани с органични или неорганични киселини. Примери за такива органични соли са тези, получени с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, янтарна, оксалова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, малонова, бадемена, канелена, цитраконова, аспарагинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензенсулфонова и теофилиноцетна киселини, както и 8халотеофилини, например 8-бромотеофилин. Примери за неорганични соли са тези, получени с хлороводородна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселина.

Присъединителните с киселина соли на съ единенията могат да се получат по известни методи. Основата взаимодейства, или с изчисленото количество киселина в смесим с вода разтворител, като ацетон или етанол, със следващо изолиране на солта чрез концентриране и охлаждане, или с излишък от киселината в несмесващ се с вода разтворител, като етил-етер, етилацетат или дихлорометан, със самопроизволно разделяне на солта.

Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се прилагат по всеки подходящ начин и във всяка подходяща форма, например перорално под формата на таблетки, капсули, прахове или сиропи, или парентерално, под формата на обичайните стерилни разтвори за инжектиране.

Фармацевтичните форми съгласно изобретението могат да се получат по известни общоприети методи. Например, таблетки могат да се получат чрез смесване на активния ингредиент с обичайни спомагателни добавки и/или разтворители и следващо пресоване на сместа в конвенционални машини за таблетиране. Примери за спомагателни добавки или разредители са: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатин, лактоза, смоли и други подобни. Може да се използва всяка друга спомагателна добавка или такива добавки като оцветители, ароматизиращи средства, консерванти и други, при условие, че те са съвместими с активните ингредиенти.

Разтвори за инжектиране могат да се получат чрез разтваряне на активния ингредиент и евентуални добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, довеждане на разтвора до желания обем, стерилизиране на разтвора и напълване в подходящи ампули или флакони. Всяка подходяща добавка, която е общоприета за използване, може да се използва, като тонизиращи средства, консерванти, антиоксиданти и други.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира със следващите примери.

Пример 1.

2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[ 1 -(4-флуоро-фенил)-1 -хидрокси-метил]бензилов естер

65425 Bl

Към разтвор на (4-циано-2-хидроксиметилфенилХ4-флуорофенил)метанол (9.2 g, 0.037 mol) и триетиламин (4.0 g, 0.04 mol) се добавя, при разбъркване, пивалоилхлорид (4.2 g, 0.39 mol). След разбъркване 60 min, реакционната смес се излива върху лед, екстрахира се с диетилетер (2x75 ml), суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава безцветно масло (12.0 g). Съединението се пречиства чрез хроматография (елуент хексан/етилацетат 1.9) и се получава съединението, посочено в заглавието (8.2 g, 70%).

Ή ЯМР (DMSO-D₆): 1.1 (s, 9Н), 5.15 (m, 2Н), 6 (bs, ΙΗ), 6.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.7-7.9 (m, 3H).

Пример 2.

2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[ 1 -(4-флуоро-фенил)-метаноил]-бензилов естер

Към разтвор на 2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[1 -(4-флуоро-фенил)-1 -хидрокси-метил]-бензилов естер (8.0 g, 0.025 mol) в етилацетат (20 ml), при разбъркване, се добавят разтвор на водороден пероксид 30% тегл. (10 g, 0.079 mol), Na₂WO₄.2H₂O (0.15 g, 0.0005 mol) и (n-OKTnn)3NCH₃.HS0₄(0.23 g, 0.0005 mol). След това, сместа се загрява при температурата на кипене в продължение на 4 h, оставя се да се охлади до стайна температура и се излива в разредена солна киселина, екстрахира се с диетилетер (2 х 50 ml), суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане като се получава кетонното съединение, посочено в заглавието (7.8 g, 97.5%).

Пример 3.

Оцетна киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)-бут-1 -енил]-бензилов естер и неговата оксалатна сол

Метод ЗА. Накапва се оцетен анхидрид (103 g, 1 mol) към разтвор на 4-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)-1 -хидрокси-бутил]-3хидроксиметил-бензонитрил (72 g, 0.21 mol) в ацетонитрил (438 g), при разбъркване и при 20°С. След като завърши добавянето, се накапва триметилсилилхлорид (5.5 g, 0.05 mol) (в резултат на екзотермична реакция, температурата се повишава от 20 на 28°С) и се разбърква една нощ. След това, към реакционната смес се добавя концентрирана сярна киселина (14.5 g, 0.14 mol) и реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 30 min (ВЕТХ показва завършване на реакцията). След охлаждане, реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се неутрализира с воден амонячен разтвор (23%) и се екстрахира с толуен (двукратно). Органичната фаза се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието като бледооранжево масло (69.5 g, 85%). Охарактеризира се като оксалатната сол. Към разбъркван разтвор на алкеновото съединение от заглавието (6.63 g, 0.0173 mol) в метанол (50 ml) се добавя топъл разтвор на оксалова киселина (1 g, 0.0177 mol) в метанол (50 ml). След като се остави да се охлади, се изолират кристалите чрез филтруване (7.4 g) и се промиват със студен метанол (10 ml). Т.т. 168°С.

Ή ЯМР (DMSO-D₆): 1.9 (s, ЗН), 2.2 (m, 2Н), 2.62 (s, 6Н), 3.1 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H),7.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.9-8 (m, 2H).

¹³C; ЯМР (DMSO-D₆): 20.35,24.98,42.16, 55.54, 62.51, 111.17,115.25, 115.59, 118.51, 124.85, 128.0, 128.18, 131.32, 132.43,132.73, 135.65, 135.99, 138.68, 142.9, 164.72, 169.96.

Анализ:

Изчислено 3aC₂₄H₂₅N₂O₆FC, 63.14; H, 5.53; N, 6.14.

Намерено C, 63.1; H, 5.58; N, 6.12.

Оцетна киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил )-бут-1 -енил]-бензилов естер

Метод ЗВ. Накапва се оцетен анхидрид (1112 g, 10.8 mol) към разтвор на 4-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил )-1 -хидрокси-бутил]-

3-хидроксиметил-бензонитрил (1000 g, 2.9 mol) в ацетонитрил (1000 g), при разбъркване и при 20°С (в резултат на екзотермична реакция, температурата се повишава от 20 на 50°С) и се разбърква 2 h. След това, към реакционната смес се добавя концентрирана сярна киселина (300 g, 3 mol) и реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 3 h (ВЕТХ показва завършване на реакцията). След охлаждане, реакционната смес се неутрализира с воден амонячен разтвор (25%) и се екстрахира с толуен (двукратно). Органичната фаза се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието

65425 Bl като бледооранжево масло (1023 g, 92%).

Пример 4.

2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)-бут1 -енил]-бензилов естер и неговата оксалатна сол

Метод 4А. Разтвор на пивалоилхлорид (26.0 g, 0.215 mol) се добавя при разбъркване към разтвор на 4-[4-диметиламино-1-(4-флуорофенил)-1 -хидрокси-бутил]-3-хидроксиметил-бензонитрил (72 g, 0.21 mol) и триетиламин (25.0 g, 0.247 mol) в ацетонитрил (438 g) при 20°С. След 60 min, се накапва концентрирана сярна киселина (40 ml) и реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 180 min. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, неутрализира се с воден амонячен разтвор (25%) и се екстрахира с диетилетер. Органичната фаза се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието, като жълто масло (82 g, 96%).

Охарактеризира се като оксалатната сол. (ацетон) Т.т. 188°С.

Ή ЯМР (DMSO-DJ: 1.07 (s, 9Н), 2.2 (т, 2Н), 2.6 (s, 6Н), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2Н), 4.725 (d, J = 12 Hz, IH), 4.85 (d, J = 12 Hz, IH), 6.3 (t, J =

6.3 Hz, IH), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7 Hz, IH), 7.9-8 (m, 2H).

¹³C; ЯМР (DMSO-DJ: 25.1, 26.71, 42.3, 55.67,62.55,111.21,115.3,115.64,128.17,131.33, 132.28, 136.13, 138.58, 142.76, 164.4.

Анализ:

Изчислено 3aC₂₇H₃₁N₂O₆FC, 65.04; H, 6.28; N, 5.62.

Намерено C, 64.86; H, 6.63; N, 5.6.

2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)-бут1 -енил]-бензилов естер и неговата хлороводородна сол

Метод 4В. Разтвор на пивалоилхлорид (30.1 g, 0.25 mol) се добавя при разбъркване към разтвор на 4-[4-диметиламино-1-(4-флуорофенил> 1 -хидрокси-бутил]-3-хидроксиметил-бензонитрил (85.5 g, 0.21 mol) в ацетонитрил (290 ml) при 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на още 60 min, след което се добавя концентрирана сярна киселина (32.5 g, 0.33 mol). След като завърши добавянето, реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 180 min. Реакционната смес се оставя да се ох лади до стайна температура, а ацетонитрилът (220 ml) се отстранява при понижено налягане, след което реакцията се неутрализира с воден амонячен разтвор (23%) и се екстрахира с диетилетер. Органичната фаза се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието, като розово масло (102.1 g).

Разтвор на алкеновото съединение И, посочено в заглавието (50.0 g, 0.11 mol) в метанол се добавя към разбъркван разтвор на безводна солна киселина в метанол (200 ml). След разбъркване при стайна температура 30 min, разтворителят се отделя при понижено налягане, добавя се диетилетер и полученото бяло твърдо вещество се филтрува и се промива с диетилетер, като се получава хидрохлоридната сол (48.1 g). Т.т. = 165°С.

2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)бут-1 -енил]-бензилов естер, хидрогенсулфат

Метод 4С. Разтвор на пивалоилхлорид (29 g, 0.24 mol) се добавя при разбъркваме към разтвор на 4-[4-диметиламино-1-(4-флуорофенил)-1 -хидрокси-бутил]-3-хидроксиметилбензо-нитрил (85.5 g, 0.21 mol) в ацетонитрил (290 ml) при 0°С. Реакционната смес се разбърква още 60 min, след което се добавя концентрирана сярна киселина (32.5 g, 0.33 mol). След като завърши добавянето, реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 180 min. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, а ацетонитрилът се отстранява при понижено налягане, добавя се толуен (200 ml) и се отстранява при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието, като бледорозово масло (П2.4 g).

2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)бут-1-енил]-бензилов естер, хидрогенхлорид

Метод 4D. Пивалоилхлорид (7.6 g, 0.63 mol) се накапва при разбъркване към разтвор на 4-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)-1 хидрокси-бутил]-3-хидроксиметил-бензоннтрил (21.35 g, 0.052 mol) в ацетонитрил (21.35 g) при стайна температура. След като завърши добавянето, се добавя разтвор на метансулфонилхлорид (6.1 g, 0.053 mol) в метиленхлорид (50 ml), следвано от добавянето на триетиламин (10.6 g,

65425 Bl

0.105 mol). Реакционната смес се разбърква още 30 min, излива се във вода, екстрахира се с метиленхлорид, органичната фаза се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане. Полученото масло се разтваря в безводен етанол/HCl, концентрира се при понижено налягане и се обработва с диетилетер, филтрува се и се получава хлороводородната сол на алкена (22.6 g, 98%).

Пример 5.

Метод 5А. Към разтвор на хидрохлоридната сол на алкена 2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуорофенил)-бут-1-енил]-бензилов естер (165 g, 0.337 mol) във вода (1100 ml) се добавя, при разбъркване, разтвор на NaMnO₄ във вода (40% об/об) (3.7 mol) с такава скорост, че реакционната температура се поддържа между 45-50°С. След като завърши добавянето, реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува. Твърдият филтрат се промива със студена вода (3 х 150 ml), а твърдият остатък се разбърква в ацетон (2000 ml) и се филтрува, след изпарение се получава суровият кетон, който се пречиства чрез филтруване през плътен слой от силициев диоксид (елуент хексан :етилацетат 3:2), като се получава кетонът, посочен в заглавието като чисто съединение (82 g, 75%). Т.т. 81 °C.

Ή ЯМР (DMSO-DJ: 0.9 (s, 9Н), 5.1 (s, 2Н), 7.35-7.5 (ш, ЗН), 7.65 (d, J = 7 Hz, 1Н), 7.8-

7.9 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.1 (s, 1H).

^I3C; ЯМР (DMSO-DJ: 26.5, 63.01, 113.183, 116.0, 116.36, 118.02, 129.35, 132.19, 132.58, 133.03, 133.18, 133.34, 135.98, 141.7, 163.62, 167.65, 176.87, 193.94.

Анализ:

Изчислено 3aC_2OH_lgNO₃FC, 70.79; H, 5.35; N, 4.13.

Намерено C, 70.49; H, 5.30; N, 4.07.

Метод 5В. Озон в кислород барботира, при разбъркване, през разтвор на алкена 2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)-бут-1 -енил]-бензи лов естер (38.0 g, 0.093 mol) във вода (1300 ml) и концентрирана хлороводородна киселина (70 ml), като реакцията се следи чрез ВЕТХ. По време на реакцията се образува бяла утайка и в края на реакцията бялото твърдо вещество се филтрува, промива се с вода и се суши при понижено налягане, като се получава защитеният кетон, посочен в заглавието, като чисто съединение (22.5 g, 72%).

Метод 5С. Към суспензия на алкена 2,2диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[4-диметиламино-1 -(4-флуоро-фенил)-бут-1 -енил]бензилов естер, сярна киселина (11.0 g, 0.022 mol) във вода (250 ml) и етилацетат (100 ml) се добавят NaIO₄ (30 g, 0.14 mol) и RuCl₃, хидрат (0.35 g). Суспензията се разбърква интензивно в продължение на 16 h при стайна температура. Получената суспензия се филтрува през плътен слой от силициев диоксид. Органичната фаза се отделя и се промива с вода (50 ml). Изпаряване на разтворителя във вакуум дава съединението, посочено в заглавието, като масло, което кристализира при стоене. Добив: 7.4 g (99%).

Пример 6.

2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[ 1 -(4-флуоро-фенил)-метаноип]-бензилов естер

Разтвор на 4-флуорофенилмагнезиев бромид, получен от 4-флуоробромобензен (19.2 g, 0.11 mol) и магнезиеви стружки (3.2 g, 0.13 mol) в сух ТХФ (100 ml), се накапва към суспензия на 5-цианофталид (15.9 g, 0.1 mol) в сух ТХФ (150 ml). Температурата се поддържа под 5°С. След като завърши добавянето, реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура.

Към реакционната смес се добавя пивалоилхлорид (13.3 g, 0.11 mol) и температурата се повишава до 60°С за 2 h. Полученият разтвор се добавя към наситен разтвор на амониев хлорид (100 ml, воден) и лед (50 g). Добавя се диетилетер (100 ml) и фазите се разделят. Органичната фаза се промива с 0.1N NaOH (2 х 100 ml) и вода (100 mL) и органичната фаза се суши с магнезиев сулфат (20 g). След изпарение на разтворителите се получава непречисте

65425 Bl но съединението, посочено в заглавието (29.8 g, 88%) като масло, което се счита, че е достатъчно чисто за следваща реакция.

Чиста проба се получава чрез кристализация от EtOAc/n-хептан (1:9). Съединението, посочено в заглавието, се получава като белезникави кристали.

Пример 7.

-(3-диметиламино-пропил)-1 -(4-флуорофенил)- 1,3-дихидро-изобензофуран-5-карбонитрил и негова оксалатна сол

Към разтвор на 2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[ 1 -(4-флуоро-фенил)-метаноил]-бензилов естер (28.5 g, 0.084 mol) в безводен ТХФ (150 ml) при 0°С се добавя разтвор на 3-(ТЧ,М-диметиламино)пропилмагнезиев хлорид (2.2 eq) и реакцията се следи чрез ВЕТХ. След престой 1 h при 0°С се добавя наситен амониев хлорид и сместа се екстрахира с етилацетат, суши се (натриев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло. (28.0 g, (чистота 87% ВЕТХ)). Оксалатната сол се получава чрез кристализация от ацетон.

Пример 8.

4-[ 1 -(4-флуоро-фенил )-метаноил]-3-хидроксиметил-бензонитрил

Кетонът 2,2-диметил-пропионова киселина 5-циано-2-[ 1 -(4-флуоро-фенил )-метаноил]бензилов естер (20 g, 0.061 mol) се добавя към прясно приготвен натриев метоксид (натрий 0.25 g, в метанол 100 ml) и се разбърква при стайна температура (ВЕТХ показва пълно отстраняване на защитата). След това, метанолът се отстранява при понижено налягане, разтваря се в МТВЕ, промива се с наситен амониев хлорид и се суши (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава кетонът без защита на съединението, посочено в заглавието (14.6 g).

Пример 9.

4-[4-диметиламино- 1 -(4-флуоро-фенил)1-хидрокси-бутил]-3-хидроксиметил-бензонитрил

Към разтвор на кетона 4-[ 1 -(4-флуоро-фенил)-метаноил]-3-хидроксиметил-бензонитрил (15.0 g, 0.046 mol) в безводен ТХФ при 0°С се добавя разтвор на 3-(М,1Ч-диметиламино)пропилмагнезиев хлорид (2.2 eq) и реакцията се следи чрез ВЕТХ. След престой 1 h при 0°С се добавя наситен амониев хлорид и сместа се екстрахира с МТВЕ, суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира при понижено налягане, като се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло. (16.7 g, (чистота 85%))

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула IV

CN

Формула IV в която R е С] ₆ алкил, ацил, C_{t 6} алкилсулфонил или арилсулфонил, за предпочитане пивалоил, ацетил или по желание заместен бензоил.
2. Метод за получаване на есциталопрам от съединението съгласно претенция 1, включващ етапите на:

а) отстраняване на защита от съединение с формула IV

Формула IV в която R има значенията, определени в претенция 1;

65425 Bl

b) взаимодействие на полученото съединение с формула VIII

Формула VIII с 3-(М,1Ч-диметиламино)пропилмагнезиев халид, за предпочитане З-СЬЩ-диметиламино) пропилмагнезиев хлорид, до получаване на рацемичното съединение с формула III

Формула III следвано от

c) разделяне на R и S енантиомера на съединението с формула III,

d) затваряне на пръстена на S-енантиомера на съединението с формула III и изолиране на есциталопрам или на негова сол.
3. Метод съгласно претенция 2, в който R-енантиомерът на съединението с формула III, получен в етап с) се превръща в съединението с формула IV чрез:

e) защита на R-енантиомера на съединението с формула III, следвана от дехидратиране до получаване на съединение с формула

Формула VII

f) окислително разцепване на съединението с формула VII до получаване на съединение с формула IV;

и след това, по желание повторение на етапи от а) до f) толкова продължително, колкото се желае.
4. Метод съгласно претенция 3, в който окислителното разцепване на съединението с формула VII се осъществява чрез окисление, проведено с МпО₄ (перманганати), озон, RuCl₃или OsO..
5. Метод за получаване на циталопрам от съединението съгласно претенция 1, включващ етапите на:

а) отстраняване на защита от съединение с формула IV

Формула IV в която R има значенията, определени в претенция 1;

Ь) взаимодействие на полученото съединение с формула VIII

65425 Bl

Формула VIII c 3-(1М,Ь1-диметиламино)пропилмагнезиев халид, за предпочитане 3-(М,Н-диметиламино)пропилмагнезиев хлорид, до получаване на рацемичното съединение с формула III формула 111 следвано от затваряне на пръстен на рацемично съединение с формула III и изолиране на рацемичен циталопрам или негова сол.
6. Метод съгласно всяка претенция от 1 до 5, в който R е ацил, за предпочитане пивалоил, ацетил или по желание заместен >ензоил.