KR20020080438A

KR20020080438A - 시탈로프람의 제조 방법

Info

Publication number: KR20020080438A
Application number: KR1020027011113A
Authority: KR
Inventors: 한스 피터슨; 록마이클해럴드
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2002-10-23
Also published as: EA005593B1; TR200202048T2; MXPA02008230A; BE1012921A6; HK1054378B; NO20024007D0; GR20010100097A; US20030083508A1; EA200200900A1; HK1054378A1; NL1017414C1; IL151339A0; ITMI20010385A1; AU2001235357A1; HUP0300078A2; HRP20020743A2; BG107015A; CN1404475A; JP2003524009A; WO2001062754A1

Abstract

화학식 II의 알데히드가 대응하는 화학식 I의 5-시아노로 변환시키고 이것을 알킬화하여 시탈로프람을 형성시키고, 이것을 염기 또는 그것의 산 부가 염의 형태로 분리시키는 시탈로프람의 제조 방법.

Description

시탈로프람의 제조 방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}

시탈로프람은 현재 몇년동안 시중에 나와있는 잘 공지된 항우울제이고 하기의 구조를 가진다:

그것은 선택적, 중추 작용 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이며, 따라서 항우울 활성을 갖는다. 화합물의 항우울 활성은 예를 들어, J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 and A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486와 같은 몇개의 공보에서 보고되었다. 화합물은 치매와 뇌혈관 장애의 치료에 효과를 보이는 것으로 EP-A-474580에 더욱 개시되어있다.

시탈로프람은 미국 특허 No. 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,013에 처음으로 개시되었다. 이 특허 공보는 한가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기술하고 시탈로프람의 제조를 위해 사용될 수 있는 또다른 방법을 개략적으로 설명한다.

기술된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴은 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-염화물과 반응한다. 출발 물질은 제일구리 시안화물과의 반응에 의한 대응하는 5-브로모 유도체로부터 제조되었다.

국제 특허 출원 No. WO 98/019511은 (4-( 시아노, 알킬옥시카르보닐 또는 알킬아미노카르보닐)-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로페닐)메탄올 화합물이 고리닫힘이 되는 시탈로프람의 제조를 위한 공정을 개시한다. 발생하는 5-(알킬옥시카르보닐 또는 알킬아미노카르보닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란은 대응하는 5-시아노 유도체로 변환시키고 5-시아노 유도체는 그후 시탈로프람을 얻기 위해 (3-디메틸아미노)프로필할로겐화물과 함께 알킬화된다.

이제 놀랍게도, 시탈로프람은 2,4-디히드록시메틸-1-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-1-메틸]벤젠의 고리닫힘과 생성되는 5-히드록시메틸-1-(4-플루오로페닐)-1,3-듀히드로이소벤조푸란의 산화에 의해 제조된 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-포름알데히드를 거쳐 신규의 유망한 방법에 의해 제조될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.

본 발명은 잘 공지된 항우울제 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명은 따라서 화학식

의 알데히드를 화학식 I의 대응하는 5-시아노 화합물로 변환시키고

이어서 알킬화하여 시탈로프람을 형성시키고, 이것을 염기의 형태로 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염의 형태로 분리시키는 시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 II의 화합물은, 화학식

의 화합물을 환원시켜 화학식

의 화합물을 형성시키고,

이어서 고리닫힘하여 화학식

를 갖는 화합물을 형성시키고, 그후 이것을 산화시켜 화학식 II의 화합물을 형성시킴으로써 제조된다.

본 발명은 또한 화학식

(화학식 II)

를 갖는 중간체 또는 그것의 염에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 항우울제 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 알킬화는 미국 특허 No. 4,136,193에서 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물과 3-(디메틸아미노)프로필할로겐화물과의 반응에 의해 수행된다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명에 따라, 화학식 I와 II를 갖는 시탈로프람 중간체는 하기의 반응 개략도에서 나타난 공정에 의해 제조될 수 있다.

화학식 III의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 변환은 종래의 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 화합물 III의 환원에 사용되는 환원제는 LiAlH₄, NaAlH₂(OCH₂CH₂OMe)₂, NaBH₄/BF₃.Et₂O, NaBH₄/I₂또는 어떠한 또다른 적절한 환원제가될 수 있고, 화학식 IV의 고리닫힘은 H₃PO₄, H₂SO₄, HCl 과 같은 무기산 또는 또다른 적절한 탈수제를 사용하여 탈수함으로써, 또는 EP 347 066에서 기술된 바와 같은 염기의 존재하에서 대응하는 활성 에스테르의 고리닫힘에 의해 수행될 수 있다. 화학식 V의 화합물의 산화는 MnO₂, NiO₂, (NH₄)₂Ce(NO₃)₆또는 또다른 적절한 산화제를 사용하여 수행될 수 있다.

화합물 II의 포름알데히드기의 시아노기로의 변환은 히드록실아민과 반응시키고 이어서 SOCl₂과 같은 탈수제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 다른 방법들은 WO 99/30548에 기술되어 있고, 특히 6페이지를 참조하라.

화학식 III의 화합물은 N. S. Dokunikhin, B. V. Salov, A. S. Glagoleva Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998에서 기술된 바와 같이 대응하는 디메틸 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.

시탈로프람을 형성하기 위한 화학식 I의 화합물의 알킬화는 미국 특허 No. 4,136,193 또는 WO 98/019611에 따라 수행될 수 있다.

대안으로서는, 알킬화는 우리가 공동 출원중인 DK 출원 No PA 200000353에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

이 방법에 따라서, 시탈로프람은 화학식 I의 화합물을 화학식

을 갖는 화합물로 알킬화하고,

(여기서 R은 할로겐 또는 -O-SO₂-X이고 여기서 X는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 알킬아릴이고 R¹은 디메틸아미노, -O-SO₂-X 이고 여기서 X는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 알킬아릴, 또는 할로겐이며); R¹이 디메틸아미노일때 R은 할로겐이 아니라는 조건이라면, 이어서 시탈로프람을 분리시키거나(이때 R은 디메틸아미노이다), 또는 화학식

의 생성되는 화합물을 디메틸아민 또는 그것의 금속 염과 반응시키고(여기서 R²는 할로겐 또는 식 -O-SO₂-X의 기이고, X는 위에서 정의된 바와 같고);

그후 시탈로프람 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리함으로써 제조된다.

화학식 I의 화합물이 화학식 VI의 화합물과 반응하는 알킬화 단계는 화학식 I의 화합물을 예를 들어 THF (테트라히드로푸란), DMF (디메틸포름아미드), NMP (N-메틸피롤리돈), 디에틸에테르 또는 디옥살란과 같은 에테르, 톨루엔, 벤젠, 또는 알칸 및 그들의 혼합물과 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 LDA(리튬디이소프로필아민), LiHMDS (헥사메틸디실라산 리튬), NaH, NaHMDS (헥사메틸디실라산 나트륨), 또는 NaOMe와 같은 염기로 처리함으로써 적절하게 수행된다. 형성된 음이온은 그후 화학식 VI의 화합물과 반응시키고 그것에 의해 화학식 -CH₂-CH₂-CH₂-R²의기 또는 화학식 -CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂의 기는 이소벤조푸라닐 고리 시스템의 위치 1안으로 도입된다.

화학식 VII의 화합물은 그후 디메틸아민 또는 M⁺,^-N(CH₃)₂과 같은 그것의 금속 염과 반응한다(단, M⁺은 Li⁺또는 Na⁺이다). 반응은 적절하게 THF (테트라히드로푸란), DMF (디메틸포름아미드), NMP (N-메틸피롤리돈), 디에틸에테르 또는 디옥살란과 같은 에테르, 톨루엔, 벤젠, 또는 알칸 및 그들의 혼합물과 같은 비양성자성 유기 용매에서 수행된다.

상기한 반응에 사용되는 반응 조건, 용매 등은 그러한 반응을 위한 종래의 조건이며 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

시탈로프람을 형성하는 화학식 I의 화합물의 알킬화를 위한 다른 방법들은 공동 출원중인 DK 출원 No 200000404에 기술되어 있다.

여기서 기술된 방법에 따라, 시탈로프람은 하기에 의해 제조될 수 있다:

a)화학식 I의 화합물을 화학식 HCO-(CH₂)₂-N(CH₃)₂의 화합물과 반응시키고 이어서 탈수시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키고

화학식 VIII의 화합물을 환원시켜 시탈로프람을 형성한다;

b)화학식 I의 화합물을 화학식

의 화합물과 반응시키고 이어서 탈수시켜 상기와 같은 화학식 VIII의 화합물을 형성시키고 환원시켜 시탈로프람을 형성한다; 또는

c)화학식 I의 화합물을 화학식 Y-CH₂-CH=CH₂의 화합물과 반응시켜(여기서 Y는 적절한 이탈기이다) 화학식

의 화합물을 형성시키고,

이어서 이중 결합을 과산화하고 디메틸아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키고 화학식 VIII의 화합물을 환원시켜 시탈로프람을 형성한다.

화학식 I의 화합물과 HCO-(CH₂)₂-N(CH₃)₂, Y-CH₂-CH=CH_2,또는 화학식 IX의 화합물과의 알킬화 단계는 화학식 I의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 반응에 대해 상기한 바와 같이 적절하게 수행된다.

화학식 I의 화합물을 알킬화하여 시탈로프람을 형성하기 위한 다른 방법들은 공동 출원중인 DK 출원 No PA 200000401, PA 200000403, PA 200000404, PA 200000414 및 PA 200000415에 기술되어 있다.

시탈로프람은 항우울제로서 라세미체의 형태로 시중에 나와있다. 그러나, 가까운 미래에 시탈로프람의 활성 S-거울상이성질체는 또한 시중에 도입될 것이다.

명세서와 청구항 전반에 걸쳐, 용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-l-에틸 및 2- 메틸-1-프로필과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지상 또는 비분지상 알킬기를 나타낸다.

용어 아릴은 페닐과 나프틸, 특히 페닐과 같은 단일- 또는 두고리 탄소고리 방향족 기를 언급한다.

용어 아랄킬은 아릴-알킬을 언급하고, 여기서 아릴과 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.

할로겐은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

시탈로프람은 유리 염기, 특히 결정 형태의 유리 염기로 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가 염으로서는, 유기 또는 무기 산으로 형성된 염들이 사용될 수 있다. 그러한 유기 염의 예는 예를 들어 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린은 물론이고 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산을 갖는 것들이다. 그러한 무기 염의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 갖는 것들이다.

화합물의 산 부가 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기는 아세톤 또는 에탄올과 같은 물 혼합가능한 용매중에 계산된 양의 산과 반응하고 뒤이어 농축 및 냉각에 의해 염을 분리하거나, 또는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물 혼합되지 않는 용매중의 과도한 산과 함께 반응하고, 동시에 염 분리가 일어난다.

본 발명의 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽의 형태로 경구적으로, 또는 통상 무균 주사 용액의 형태로 비경구적으로 어떠한 적절한 방법과 어떠한 적절한 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 약학적 제제는 당업계에서의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 보통의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고 이어서혼합물을 종래의 정제 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 보조제와 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 고무 등을 포함한다. 활성 성분과 공존할 수 있다는 조건하에서 어떠한 다른 보조제 또는 첨가제, 착색제, 방향제, 방부제등이 사용될 수 있다.

주사를 위한 용액은 활성 성분과 가능한 첨가제를 주사를 위한 용매, 바람직하게는 무균 물의 일부에 용해시키고, 원하는 부피로 용액을 맞추고, 용액을 무균화하고 적절한 앰플 또는 약병에 채움으로써 제조할 수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제등과 같이 당업계에서 관례적으로 사용되는 어떠한 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 예증된다.

실시예 1

1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴

단계1:2,5-디히드록시메틸-1-[1-(4-플루오로-페닐)-1-히드록시-1-메틸]벤젠

LiAlH₄(15.2 g, 0.6 mole)을 톨루엔(800 mL)으로 덮는다. THF (400 mL)을 첨가한다. 4-플루오로벤조페논-2',4'-디카르복실산¹⁾(58 g, 0.2 mole)을 약 10그램의 비율로 첨가한다. 온도를 50℃까지 올린다. 혼합물을 환류 온도에서 1_1/2시간동안 가열한다. 10℃로 냉각한 후에, 물(100 mL)을 조심스럽게 첨가한다. K₂CO₃(150 g)을 첨가하고 현탁액을 1/2시간동안 교반한다. 여과후에 휘발성물질을 진공에서 증발시킨다. 수율(50 g, 95%). 표제 화합물을 오일로서 얻는다.¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 4.28 (2H, s), 4.41 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.95-7.35 (7H).

단계2:5-히드록시메틸-1-(4-플루오로페닐)-I, 3-디히드로이소벤조푸란.

H₃PO₄(200 mL, 60%)을 트리올 2,4-디히드록시메틸-1-[1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-1-메틸]-벤젠(50g)에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 80℃로 가열한다. 냉각하면서, 표제 화합물이 결정화하고 여과된다. EtOH/물((1:3), 400 mL)로부터 재결정화. 수율:44그램(90%, 단계 1과 2에 대해 전체). Mp: 101-03 C.¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 4.51 (2H, s), 5.08 (1H, d J=12.5 Hz), 5.26 (1H, d J=12.5 Hz), 6.14 (1H, s), 6.96-7.4 (7H).

단계3:1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-포름알데히드.

히드록시메틸 프탈란 5-히드록시메틸-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란 (24 그램, 0.1 mole)을 DCM (500 mL)에 용해시킨다. MnO₂(52 그램)을 3번에 나누어 첨가한다. 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한다. 필터 도움의 패드와 실리카를 사용하여 여과한후 진공에서 증발시키고 표제 화합물을 오일로서 얻는다. 수율:24g(100%).¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 5.22 (1H, d J=12.5 Hz), 5.36 (1H, d J=12.5 Hz), 6.15 (1H, s), 7.0-7.73 (7H), 10.00 (1H,s).

단계 4:1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴.

물(25mL)중에 용해된 NH₂OH,HCl(1그램, 0.015mole)과 NaOH (0.6그램, 0.015 mole)을, EtOH(10mL)중에 용해된 알데히드 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-포름알데히드(2.4 그램, 0.01 mole)에 첨가한다. 혼합물을 환류 온도에서 1/2 시간동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 2시간동안 방치한다. 결정을 여과해내고 냉각수(2*10 mL)로 세척하고 건조한다. 옥심을 톨루엔(10 mL)에 현탁시키고 SOCl₂(1.3 mL)를 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열한다. 냉각후에, 휘발성물질은 진공에서 증발되고, 표제 화합물이 헵탄으로부터 결정화된다. 수율:2.0 그램(84%) DSC(개시): 98 C.

¹⁾N. S. Dokunikhin, B. V. Salov, A. S. Glagoleva Zhurnal Obshchei Khimii 1964, 34, 995-998.

Claims

화학식

(화학식 II)

의 알데히드를 대응하는 화학식 I의 5-시아노 화합물로 변환시키고

(화학식 I)

이것을 알킬화하여 시탈로프람을 형성시키고, 이것을 염기의 형태로 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염의 형태로 분리시키는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
제 1항에 있어서, 화학식 II의 화합물은,

화학식

(화학식 III)

의 화합물을 환원시켜

화학식

(화학식 IV)

의 화합물을 형성시키고,

이어서 고리닫힘하여 화학식

(화학식 V)

를 갖는 화합물을 형성시키고, 이것을 그후 산화시켜 화학식 II의 화합물을 형성시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 알킬화는 화학식 I의 화합물과 3-(디메틸 아미노)프로필 할로겐화물과의 반응에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식

(화학식 II)

를 갖는 중간체 또는 그것의 산 부가 염.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 항우울제 약학적 조성물.