KR20020080450A - 시탈로프람의 제조 방법 - Google Patents

시탈로프람의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020080450A
KR20020080450A KR1020027011336A KR20027011336A KR20020080450A KR 20020080450 A KR20020080450 A KR 20020080450A KR 1020027011336 A KR1020027011336 A KR 1020027011336A KR 20027011336 A KR20027011336 A KR 20027011336A KR 20020080450 A KR20020080450 A KR 20020080450A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
halogen
dimethylamino
Prior art date
Application number
KR1020027011336A
Other languages
English (en)
Inventor
록마이클해럴드
아마디안할레
Original Assignee
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 filed Critical 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Publication of KR20020080450A publication Critical patent/KR20020080450A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물과 화학식 III을 갖는 화합물을 반응시키고,
(여기서 R은 할로겐 또는 -O-SO2-X이고 여기서 X는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 선택적으로 알킬 치환된 아릴 또는 아랄킬이고, R1은 디메틸아미노, 할로겐 또는 -O-SO2-X 이고 여기서 X는 위에서 정의된 바와 같고, 단 R1이 디메틸아미노일때 R은 할로겐이 아니다);
만약 R1이 디메틸아미노라면, 이어서 시탈로프람 염기 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리시키고,
만약 R1이 할로겐 또는 -O-SO2-X (단, X는 위에서 정의된 바와 같다)이면, 이어서 생성되는 화학식의 화합물(여기서 R2는 할로겐 또는 식 -O-SO2-X의 기이고, X는 위에서 정의된 바와 같다)을 시탈로프람으로 변환시키고 이어서 시탈로프람 염기 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리시키는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

시탈로프람의 제조 방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}
시탈로프람은 현재 몇년동안 시중에 나와있는 잘 공지된 항우울제이고 하기의 구조를 가진다:
그것은 선택적, 중추 작용 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제이며, 따라서 항우울 활성을 갖는다. 화합물의 항우울 활성은 예를 들어, J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 and A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486와 같은 몇개의 공보에서 보고되었다. 화합물은 치매와 뇌혈관 장애의 치료에 효과를 보이는 것으로 EP-A-474580에 더욱 개시되어있다.
시탈로프람은 미국 특허 No. 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,013에 처음으로 개시되었다. 이 특허 공보는 한가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기술하고 시탈로프람의 제조를 위해 사용될 수 있는 또다른 방법을 개략적으로 설명한다.
기술된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴은 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-염화물과 반응한다. 출발 물질은 시안화제일구리와의 반응에 의한 대응하는 5-브로모 유도체로부터 제조되었다.
국제 특허 출원 No. WO 98/019511은 (4-(시아노, 알킬옥시카르보닐 또는 알킬아미노카르보닐)-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로페닐)메탄올 화합물이 고리닫힘이 되는 시탈로프람의 제조를 위한 공정을 개시한다. 발생하는 5-(알킬옥시카르보닐 또는 알킬아미노카르보닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 대응하는 5-시아노 유도체로 변환시키고 5-시아노 유도체는 그후 시탈로프람을 얻기 위해 (3-디메틸아미노)프로필할로겐화물과 함께 알킬화한다.
이제 놀랍게도, 시탈로프람은 신규의 유망한 방법에 의해 제조될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 알킬화 공정은 알킬화제의 중합에 의한 부산물의 형성을 피하고 그로써 사용되는 알킬화제의 양을 감소시킬 수 있기 때문에 특히 유리하다. 본 발명의 방법은 또한 높은 수율을 제공한다.
본 발명은 잘 공지된 항우울제 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 화학식
의 화합물과 화학식
을 갖는 화합물을 반응시키고,
(여기서 R은 할로겐 또는 -O-SO2-X이고 여기서 X는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 선택적으로 알킬 치환된 아릴 또는 아랄킬이고, R1은 디메틸아미노, 할로겐 또는 -O-SO2-X 이고 여기서 X는 위에서 정의된 바와 같고, 단 R1이 디메틸아미노일때 R은 할로겐이 아니다);
만약 R1이 디메틸아미노라면, 이어서 시탈로프람 염기 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리시키고,
만약 R1이 할로겐 또는 -O-SO2-X 이면,(단, X는 위에서 정의된 바와 같다) 이어서 화학식
의 생성되는 화합물을 시탈로프람으로 변환시키고(여기서 R2는 할로겐 또는 식 -O-SO2-X의 기이고, X는 위에서 정의된 바와 같다) 이어서 시탈로프람 염기 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리시키는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서 한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법에 관련한다. (여기서 R은 -O-SO2-X이고 X는 위에서 정의된 바와 같고, R1은 직접적인 시탈로프람의 형성을 초래하는 디메틸아미노이다.)
두번째 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법에 관련한다. (여기서 R과 R1은 독립적으로 할로겐과 -O-SO2-X으로부터 선택된다.) 생성되는 화학식 IV의 화합물은 (여기서 R2는 할로겐 또는 식 -O-SO2-X의 기이고, X는 위에서 정의된 바와 같다) 그후 하기의 반응에 의해 시탈로프람으로 변환된다.
a) 디메틸아민 또는 그것의 금속 염과 반응시킨다
b) 메틸아민과 반응시키고 이어서 환원성 아민화시킨다, 또는
c)아지드와 반응시키고 이어서 환원하여 대응하는 아미노 화합물을 형성시키고 그후에 메틸화 또는 환성성 아민화시킨다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 IV의 신규 중간체를 제공한다.
여전히 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 공정에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 항우울제 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 알킬화 단계는 화학식 II의 화합물을 예를 들어 THF(테트라히드로푸란), DMF(디메틸포름아미드), NMP(N-메틸피롤리돈), 디에틸에테르 또는 디옥살란과 같은 에테르, 톨루엔, 벤젠, 또는 알칸 및 그들의 혼합물과 같은 비양성자성 유기 용매 중의 LDA(리튬디이소프로필아민), LiHMDS (헥사메틸디실라산 리튬), NaH, NaHMDS (헥사메틸디실라산 나트륨) 및 NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOtertBu 및 LiOtertBu과 같은 금속알콕시드와 같은 염기로 처리함으로써 적절하게 수행된다. 형성된 음이온은 그후 화학식 III의 화합물과 반응시키고 그것에 의해 화학식 -CH2-CH2-CH2-R2의 기 또는 -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2의 기는 이소벤조푸라닐 고리 시스템의 위치 1안으로 도입된다.
화학식 IV의 화합물은 그후 디메틸아민 또는 M+,-N(CH3)2과 같은 그것의 금속 염과 반응한다(단, M+은 Li+또는 Na+이다). 반응은 적절하게 THF (테트라히드로푸란), DMF (디메틸포름아미드), NMP (N-메틸피롤리돈), 디에틸에테르 또는 디옥살란과 같은 에테르, 톨루엔, 벤젠, 또는 알칸 및 그들의 혼합물과 같은 비양성자성 유기 용매에서 수행된다. 화학식 IV의 화합물은 또한 디메틸암모늄 클로라이드와 반응시킴으로써 시탈로프람으로 변환시킬 수 있다.
상기한 반응에 사용되는 반응 조건, 용매 등은 그러한 반응을 위한 종래의 조건이며 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
대안으로서, 화학식 IV의 화합물은 나트륨 아지드와 같은 아지드와 반응시키고, 이어서 촉매로서 Pd/C를 사용하여 환원시켜 화학식
의 대응하는 아민을 형성시키고, 그후 메틸화 또는 환원성 아민화에 의해 시탈로프람을 형성할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 또한 메틸아민과 반응시켜 화학식
의 화합물을 형성시키고, 이어서 메틸화 또는 환원성 아민화에 의해 시탈로프람을 형성함으로써 시탈로프람으로 변환될 수 있다.
화학식 V 와 VI의 화합물중의 아미노기는 MeI와 Me2SO4와 같은 메틸화제(여기서 Me는 메틸)로 메틸화할 수 있다. 메틸화는 그러한 반응을 수행하기 위한 종래의 과정을 사용하여 수행된다.
메틸기는 환원성 아민화에 의해 화학식 V 또는 VI의 화합물안으로 도입될 수 있다. 이 과정에 따라, 화학식 V 또는 VI의 화합물은 NaBH4또는 NaBH3CN과 같은 환원제의 존재하에서 포름알데히드, 파라포름알데히드 또는 트리옥산과 같은 화합물과 반응한다. 환원성 아민화는 그러한 반응을 수행하기 위한 종래의 과정을 사용하여 수행된다.
화학식 II의 출발 물질은 미국 특허 No. 4,136,193 또는 WO 98/01951에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되거나 또는 종래의 방법을 이용하여 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
시탈로프람은 항우울제로서 라세미체의 형태로 시중에 나와있다. 그러나, 가까운 미래에 시탈로프람의 활성 S-거울상이성질체는 또한 시중에 도입될 것이다.
S-거울상이성질체는 크로마토그래피에 의해 광학적으로 활성인 이성질체를 분리함으로써 제조될 수 있다.
명세서와 청구항 전반에 걸쳐, 용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-l-에틸 및 2-메틸-1-프로필과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지상 또는 비분지상 알킬기를 나타낸다.
유사하게, 알케닐 및 알키닐은 각각 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐과 같이 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 포함하는 기를 나타낸다.
용어 아릴은 페닐과 나프틸, 특히 페닐과 같은 단일- 또는 두고리 탄소고리 방향족 기를 언급한다.
용어 아랄킬은 아릴-알킬을 언급하고, 여기서 아릴과 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
선택적으로, 알킬 치환된 아릴 및 아랄킬은 선택적으로 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있는 아릴 및 아랄킬기를 언급한다.
할로겐은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 유리 염기, 특히 결정 형태의 시탈로프람 염기로 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가 염으로서는 유기 또는 무기 산으로 형성된 염들이 사용될 수 있다. 그러한 유기 염의 예는예를 들어 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린은 물론이고 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산을 갖는 것들이다. 그러한 무기 염의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 갖는 것들이다.
화합물의 산 부가 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 염기는 아세톤 또는 에탄올과 같은 물 혼합가능한 용매중에 계산된 양의 산과 반응시키고 뒤이어 농축 및 냉각에 의해 염을 분리시키거나, 또는 에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물 혼합되지 않는 용매중의 과도한 산과 함께 반응시키고, 동시에 염 분리가 일어난다.
본 발명의 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽의 형태로 경구적으로, 또는 통상 무균 주사 용액의 형태로 비경구적으로 어떠한 적절한 방법과 어떠한 적절한 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 당업계에서의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 보통의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고 이어서 혼합물을 종래의 정제 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 보조제와 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 고무 등을 포함한다. 활성 성분과 공존할 수 있다는 조건하에서 어떠한 다른 보조제또는 첨가제, 착색제, 방향제, 방부제등이 사용될 수 있다.
주사를 위한 용액은 활성 성분과 가능한 첨가제를 주사를 위한 용매, 바람직하게는 무균 물의 일부에 용해시키고, 원하는 부피로 용액을 맞추고, 용액을 무균화하고 적절한 앰플 또는 약병에 채움으로써 제조할 수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제등과 같이 당업계에서 관례적으로 사용되는 어떠한 적절한 첨가제가 첨가될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 예증된다.
실시예 1
THF (50 mL)중의 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4.8 g, 0.02 mol)의 용액을 -30℃에서 질소 분위기 하에서 LDA(부틸 리튬 1.6 M(15 mL), 디소프로필아민 2.6 g)의 용액에 적가하였다. -30℃에서 10분간 교반한 후에, THF(25 mL)중의 알킬 할로겐화물/술포네이트(0.02 mol)용액을 적가하고 실온까지 데우고 60분동안 더 교반하였다. 반응은 그후 얼음으로 퀀칭하고, 톨루엔(3*50 mL)으로 추출하고, 물(50 mL)로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물은 용리제로서 n-헵탄/EtOAc의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성되는 음이온은 그후 화학식 III의 화합물과 반응시켰다.
실시예 2
1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴, (시탈로프람, 옥살레이트)의 제조:
DMF(10 mL)중의 1-(4-플루오로페닐)-1-[(3-p-톨루엔술포닐옥시)프로필]-1,3-디히드로-5-이소벤조-푸란카르보니트릴(0.20g,0.4mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL, 7.0 mmol) 및 디메틸암모늄 클로라이드(0.41g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 그후 실온으로 냉각하고, 얼음/H2O안으로 붓고 Et2O(3*30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O와 염수로 세척하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄, EtOAc, 트리에틸아민 1:3:4%)로 정제하고 아세톤으로부터 옥살레이트 염으로서 결정화시켰다(0.12 g, 70%). DSC (오픈 챔버), T개시=158.96, T피크=162.14.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.42 (1H, m); 1.51 (1H, m); 2.22 (2H, t, J=8.0 Hz); 2.62 (6H, s); 2.95 (2H, t, J =8.0 Hz); 5.15 (1H, d, J=14.0 Hz); 5.23 (1H, d, J=14.0 Hz); 7.18 (2H, t, J=9.0 Hz); 7.59 (2H, dd, J=5.0 및 8.0 Hz); 7.74 (1H, d, J=7.5 Hz); 7.79 (1H, d, J=7.0 Hz); 7.80 (1H, br s).13C NMR (DMSO-d6)δ 19.3; 37.0; 42.3; 56.7; 71.2; 90.3; 110.7; 115.2; 115.3; 118.8; 123.2; 125.8; 127.0; 132.1; 139.9; 140.0; 148.161.4; 164.3. 분석(C20H21N2O, C2H2O4) 이론치C: 63.76; H:5.59; N:6.76. 실측치 C:63.50; H:5.78; N:6.63.
실시예 3
1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴, (시탈로프람, 옥살레이트)의 제조:
에탄올(10 mL)과 THF(20 mL)중의 1-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메탄술포닐옥시)프로필]-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴 (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액에 디메틸아민(18 mL, 100 mmol, 에탄올 중 33%)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간동안 그리고 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 냉각후에, 반응 혼합물을 증발시켰다. 1 M NaOH (70 mL)을 잔여물에 첨가하고 Et2O (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(EtOAc, 헵탄, 트리에틸아민 75:25:1)을 통해 여과하고 옥살레이트 염으로서 아세톤으로부터 결정화시켰다(0.72g, 65%). DSC(오픈 챔버), T개시=158.56, T피크=161.59. NMR-스펙트라는 실시예 2에서 제조된 시탈로프람. 옥살레이트로부터 얻어진 것과 동일하였다. 분석(C20H21N2O, C2H2O4) 이론치C: 63.76; H: 5.59; N: 6.76. 실측치 C: 63.57; H: 5.51; N: 6.77.
실시예 4
1-(3-아지도프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조:
나트륨 아지드(5.5 g, 80.5 mmol)을 DMF (100 mL)중의 1-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메탄술포닐옥시)프로필]-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴(4.0g. 10.6 mmol)용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 3시간동안 교반하고, 그후 2시간동안 환류하였다. 냉각후에 반응 혼합물을 H2O안으로 붓고 Et2O (4*200mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고 증발시켜서 갈색 오일로서 미정제 생성물을 얻었다(1.3 g, 45%).1H NMR (DMSO-d6)δ 1.40 (2H, m); 2.22 (2H, m); 3.30 (2H, t, J=6.6 Hz); 5.10 (1H, d, J=13.7 Hz); 5.21 (1H, d, J=13.7 Hz); 7.18 (2H, t, J=8.5 Hz): 7.59 (2H, dd, J=5.2 및 8.5 Hz); 7.78 (3H, s+d,J=8.1 Hz).
1-(3-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조:
에탄올 (50 mL)중의 1-(3-아지도프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카보-니트릴(1.3 g, 4.4 mmol)과 탄소상의 팔라듐(0.6 g, 5%)의 혼합물을 2시간동안 수소처리하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고 증발하여 갈색 오일로서 미정제 생성물을 얻었다(0.8 g, 66%).1H NMR (DMSO-d6)δ 1.11 (1H, m); 1.22 (1H, m); 2.12 (2H, m); 2.48 (2H, t, J=7.1 Hz); 5.15 (1H, d, J=13.7 Hz); 5.19 (1H, d, J=13.7 Hz); 7.15(2H, t, J=8.9 Hz); 7.58 (2H, dd, J=5.2 및 8.5 Hz); 7.72 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.78 (2H, s+d, J=8.1 Hz).
1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴, (시탈로프람, 옥살레이트)의 제조:
메탄올 (10 mL)중의 1-(3-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴(0.80g, 2.7mmol)과 포름알데히드(0.44 mL, 5.4 mmol,H20중의 37%)의 혼합물에 나트륨 시아노보로히드리드(0.34g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 그후 나트륨 시아노보로히드리드(0.17 g, 2.7 mmol) 및 포름알데히드(0.22 mL, 2.7 mmol)을 더욱 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 혼합물을 H20로 퀀칭하고 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 증발하였다. 잔여물의 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc, 헵탄, 트리에틸아민 75:25:1)로 미정제 생성물을 얻고, 이것을 옥살레이트 염으로서 아세톤으로부터 분리시켰다 (0.31g, 0.8 mmol, 30 %). NMR-스펙트라는 실시예 2에서 제조된 시탈로프람 옥살레이트로부터 얻어진 것과 동일하였다. 분석 (C20H21N2O, C2H2O4, 1/4 H2O) 이론치 C: 63.06; H: 5.67; N: 6.69. 실측치 C: 63.28; H: 5.64; N: 6.67.
실시예 5
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-(N-메틸아미노)프로필]-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴, 옥살레이트 염의 제조:
실시예 3에서 기술된 방법을 사용하여 메틸아민 (60 mL, 120 mmol, THF 중의 2 M 용액)으로부터 화합물을 제조하였다. 수율: 760 mg, 36%.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (1H, m); 1.41 (1H, m); 2.25 (2H, t); 2.47 (31H, s); 2.83 (2H, t, J=8.0 Hz); 5.15 (1H, d, J=13.2 Hz); 5.21 (1H, d, J=13.2 Hz); 7.18 (2H, t, J=9.0 Hz); 7.59 (2H, dd, J=5.6 및 7.5 Hz); 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz); 7.81 (3H, d+s,J=8.1 Hz).
1-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴, (시탈로프람, 옥살레이트)의 제조:
98%포름산(5mL)중의 1-[3-(N-메틸-암모늄)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴(0.70g, 2.24 mmol) 및 포름알데히드(0.5 mL, 6.7 mmol, 37% 수용액)의 용액을 4시간동안 환류하였다. 냉각후에, 4 M HCl (2 mL)을 첨가하고 생성되는 혼합물을 증발하였다. 잔여물에 1 M NaOH (50 mL)을 첨가하고 Et2O (3*100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 추출하고, 건조하고 증발시켰다. 옥살레이트 염을 아세톤으로부터 분리시켰다(0.22g, 30%). DSC (오픈 챔버), T개시=157.73, T피크=160.80. NMR-스펙트라는 실시예 2에서 제조된 시탈로프람. 옥살레이트로부터 얻어진 것과 동일하였다. 분석(C20H21N2O, C2H2O4, 1/4 H2O) 이론치C: 63.06: H: 5.67: N: 6.69. 실측치 C: 63.24; H: 5.65; N: 6.62.

Claims (5)

  1. 화학식
    (화학식 II)
    의 화합물과 화학식
    (화학식 III)
    을 갖는 화합물을 반응시키고,
    (여기서 R은 할로겐 또는 -O-SO2-X이고 여기서 X는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 선택적으로 알킬 치환된 아릴 또는 알랄킬이고, R1은 디메틸아미노, 할로겐, -O-SO2-X 이고 여기서 X는 위에서 정의된 바와 같고, 단, R1이 디메틸아미노일때 R은 할로겐이 아니다);
    만약 R1이 디메틸아미노라면, 이어서 시탈로프람 염기 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리시키고,
    만약 R1이 할로겐 또는 -O-SO2-X (여기서, X는 위에서 정의된 바와 같다)이면, 이어서 화학식
    (화학식 IV)
    의 생성되는 화합물을 시탈로프람으로 변환시키고(여기서 R2는 할로겐 또는 식 -O-SO2-X의 기이고, X는 위에서 정의된 바와 같다) 이어서 시탈로프람 염기 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을
    화학식
    (화학식 IIIa)
    (여기서 X는 제 1항에서 정의된 바와 같다)을 갖는 술포닐 에스테르와 반응시키고 이어서 시탈로프람 염기 또는 약학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 분리시키는 것을 포함하는 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식
    (화학식 IIIb)
    (여기서 R과 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같다)를 갖는 화합물을 반응시키고, 이어서 생성되는 화학식 IV의 화합물과
    a) 디메틸아민 또는 그것의 금속 염과 반응시키거나
    b) 메틸아민과 반응시키고 이어서 환원성 아민화시키거나, 또는
    c)아지드와 반응시키고 이어서 환원하여 대응하는 아미노 화합물을 형성시키고 그후에 메틸화 또는 환성성 아민화시켜 시탈로프람을 형성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제 3항중의 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응이 LDA(리튬디이소프로필아민), LiHMDS (헥사메틸디실라산 리튬), NaH, NaHMDS (헥사메틸디실라산 나트륨) 및 NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOtertBu 및 LiOtertBu과 같은 금속알콕시드로부터 선택되는 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 시탈로프람을 포함하는 것을 특징으로 하는 항우울제 약학적 조성물.
KR1020027011336A 2000-03-03 2001-03-01 시탈로프람의 제조 방법 KR20020080450A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000353 2000-03-03
DKPA200000353 2000-03-03
PCT/DK2001/000140 WO2001051478A1 (en) 2000-03-03 2001-03-01 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020080450A true KR20020080450A (ko) 2002-10-23

Family

ID=8159277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011336A KR20020080450A (ko) 2000-03-03 2001-03-01 시탈로프람의 제조 방법

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6768011B2 (ko)
EP (1) EP1263750A1 (ko)
JP (1) JP2003519692A (ko)
KR (1) KR20020080450A (ko)
CN (1) CN1411454A (ko)
AR (1) AR027559A1 (ko)
AU (1) AU2001240469A1 (ko)
BE (1) BE1011481A6 (ko)
BG (1) BG107050A (ko)
BR (1) BR0109022A (ko)
CA (1) CA2401374A1 (ko)
EA (1) EA005491B1 (ko)
FR (1) FR2805814A1 (ko)
GR (1) GR1003795B (ko)
HR (1) HRP20020742A2 (ko)
HU (1) HUP0300060A3 (ko)
IE (1) IES20010157A2 (ko)
IL (1) IL151467A0 (ko)
IS (1) IS6526A (ko)
IT (1) ITMI20010444A1 (ko)
MX (1) MXPA02008634A (ko)
NL (1) NL1017417C1 (ko)
NO (1) NO20024180D0 (ko)
NZ (1) NZ521200A (ko)
PL (1) PL358543A1 (ko)
SK (1) SK14152002A3 (ko)
TR (1) TR200202096T2 (ko)
WO (1) WO2001051478A1 (ko)
ZA (1) ZA200206846B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
MXPA04004368A (es) * 2001-11-08 2004-08-11 Sepracor Inc Metodos para tratar depresion y otros transtornos del sistema nervioso central utilizando desmetil-y didesmetil-metabolitos del citalopram enantiomericamente enriquecidos.
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ko) 1965-03-18
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
JP3526581B2 (ja) 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
PL199423B1 (pl) 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL198803B1 (pl) 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
EA200200332A1 (ru) 2000-07-06 2002-06-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
CA2354880C (en) 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IL147226A (en) 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro

Also Published As

Publication number Publication date
NO20024180L (no) 2002-09-02
MXPA02008634A (es) 2003-02-24
AR027559A1 (es) 2003-04-02
AU2001240469A1 (en) 2001-07-24
GR1003795B (el) 2002-02-08
PL358543A1 (en) 2004-08-09
HUP0300060A3 (en) 2005-02-28
WO2001051478A1 (en) 2001-07-19
US20030092761A1 (en) 2003-05-15
IES20010157A2 (en) 2002-03-06
BE1011481A6 (fr) 2001-07-03
EP1263750A1 (en) 2002-12-11
NZ521200A (en) 2004-03-26
BR0109022A (pt) 2003-06-03
IL151467A0 (en) 2003-04-10
IS6526A (is) 2002-08-27
CN1411454A (zh) 2003-04-16
CA2401374A1 (en) 2001-07-19
BG107050A (en) 2003-05-30
TR200202096T2 (tr) 2003-01-21
SK14152002A3 (sk) 2003-03-04
ITMI20010444A1 (it) 2002-09-05
ZA200206846B (en) 2003-08-27
EA200200939A1 (ru) 2003-02-27
HUP0300060A2 (en) 2003-05-28
US6768011B2 (en) 2004-07-27
NO20024180D0 (no) 2002-09-02
NL1017417C1 (nl) 2001-03-16
FR2805814A1 (fr) 2001-09-07
HRP20020742A2 (en) 2004-02-29
EA005491B1 (ru) 2005-02-24
JP2003519692A (ja) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6420574B2 (en) Method for the preparation of citalopram
US20020120005A1 (en) Method for the preparation of pure citalopram
EP1169314A1 (en) Crystalline base of citalopram
AU3920201A (en) Process for the preparation of pure citalopram
KR20020080438A (ko) 시탈로프람의 제조 방법
KR20020080450A (ko) 시탈로프람의 제조 방법
US6762308B2 (en) Method for the preparation of citalopram
EP1296970B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US6806376B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
NZ521204A (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydroisobenzofurans for preparing citalopram, an anti depressant
KR20020080471A (ko) 시탈로프람의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid