JP2003519692A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）｛式中、Ｒはハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘはアルキル、アルケニル、アルキニル又は場合によりアルキル置換されたアリール又はアラルキルである。）であり、Ｒ¹はジメチルアミノ、ハロゲン、−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘは上述の意味を有する。）であり、但しこの際Ｒ¹ はジメチルアミノである場合、Ｒはハロゲンではない。｝で表わされる化合物と反応させ、Ｒ¹ がジメチルアミノである場合、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を単離し、Ｒ¹ がハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘは上述の意味を有する。）である場合、ついで得られた式（ＩＶ）｛式中、Ｒ² はハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘは上述の意味を有する。）である。｝で表わされる化合物をシタロプラムに変換し、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００２】

【化６】

【０００３】 これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。

【０００４】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。

【０００５】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。

【０００６】 国際公開（ＷＯ）第９８／０１９５１１号明細書に（４−シアノ−、アルキル
オキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチルフェ
ニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させることを特徴とす
る、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた５−（アルキルオキシ
カルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついで
この５−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロ
ピルハロゲニドでアルキル化する。

【０００７】 本発明者は、新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することができる
ことを見出した。

【０００８】 本発明のアルキル化法は特に有利である。というのはアルキル化剤の重合によ
る副生成物の形成が避けられ、それによって使用されるアルキル化剤の量を減少
させることができるからである。更に本発明の方法は高い収率を提供する。

【０００９】 発明の要旨 したがって、本発明は式（ＩＩ）

【００１０】

【化７】

【００１１】 で表される化合物を式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化８】

【００１３】 ｛式中、Ｒはハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘはアルキル、アルケニル 、アルキニル又は場合によりアルキル置換されたアリール又はアラルキルで
ある。）であり、Ｒ¹ はジメチルアミノ、ハロゲン、−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、
Ｘは上述の意味を有する。）であり、但しこの際Ｒ¹ がジメチルアミノである
場合、Ｒはハロゲンではない。｝ で表わされる化合物と反応させ、 Ｒ¹ がジメチルアミノである場合、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許
容し得る酸付加塩を単離し、 Ｒ¹ がハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘは上述の意味を有する。）であ
る場合、ついで得られた式（ＩＶ）

【００１４】

【化９】

【００１５】 ｛式中、Ｒ² はハロゲン又は式−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘで表わされる基（式中、Ｘは 上述の意味を有する。）である。｝ で表わされる化合物をシタロプラムに変換し、ついでシタロプラム塩基又はその
薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に
関する。

【００１６】 １つの実施態様において、本発明は式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ
Ｉ）で表わされる化合物［式中、Ｒは−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（Ｘは上述の意味を有す
る。）であり、Ｒ¹ はジメチルアミノである。］と反応させて、シタロプラムを
直接生じさせる方法に関する。

【００１７】 第二の実施態様において、本発明は式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩ
Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は独立してハロゲン及び−Ｏ−Ｓ
Ｏ₂ −Ｘから選ばれる。）と反応させる方法に関する。ついで得られた式（ＩＶ
）で表わされる化合物｛式中、Ｒ² はハロゲン又は式−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、
Ｘは上述の意味を有する。）で表わされる基である。｝を ａ）ジメチルアミン又はその金属塩と反応させることによって、 ｂ）メチルアミンと反応させ、ついで還元アミノ化することによって又は ｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミノ化合物とし、その後メチ
ル化するか又は還元アミノ化することによって、シタロプラムに変換する。

【００１８】 別の観点で、本発明は新規の一般式（ＩＶ）で表わされる中間体を提供する。

【００１９】 また別の観点で、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを含
有する抗うつ性薬学的調合物に関する。

【００２０】 式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と反応させ
るアルキル化工程は、塩基、たとえばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）
、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチウム）、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ（
ヘキサメチルジシラザンナトリウム）及び金属アルコキシド、たとえばＮａＯＭ
ｅ、ＫＯＭｅ、ＬｉＯＭｅ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ及びＬｉＯｔ−Ｂｕ
で非プロトン性溶剤、たとえばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチ
ルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル、たとえばジエ
チルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混
合物中で式（ＩＩ）で表わされる化合物を処理して有利に行われる。ついで形成
されたアニオンを式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と反応させ、それによって式
−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｒ² で表わされる基又は式−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＣＨ ₂ −Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ をイソベンゾフラニル環系の１位に導入する。

【００２１】 ついで式（ＩＶ）で表わされる化合物をジメチルアミン又はその金属塩、たと
えばＭ⁺ 、 ^-Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ （式中、Ｍ⁺ はＬｉ⁺ 又はＮａ⁺ である。）と反応
させる。反応は非プロトン性溶剤、たとえばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｄ
ＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル、
たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアルカ
ン及びその混合物中で行われるのが好ましい。式（ＩＶ）で表わされる化合物を
また塩化ジメチルアンモニウムとの反応によってシタロプラムに変換させること
ができる。

【００２２】 上記反応に使用される反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。

【００２３】 あるいは、式（ＩＶ）で表わされる化合物をアジド、たとえばアジ化ナトリウ
ムと反応させ、ついで触媒としてたとえばＰｄ／Ｃを用いて還元して式（Ｖ）

【００２４】

【化１０】

【００２５】 で表わされる化合物となし、その後メチル化するか又は還元アミノ化してシタロ
プラムとすることができる。

【００２６】 また式（ＩＶ）で表わされる化合物をメチルアミンと反応させ、式（ＶＩ）

【００２７】

【化１１】

【００２８】 で表わされる化合物とし、ついでメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプ
ラムに変換させることができる。

【００２９】 式（Ｖ）及び式（ＶＩ）で表わされる化合物中のアミノ基をメチル化剤、たと
えばＭｅＩ及びＭｅ₂ ＳＯ₄ （式中、Ｍｅはメチルである。）でメチル化するこ
とができる。メチル化をこのような反応を実施するのに通常の方法を用いて行う
。

【００３０】 メチル基を還元アミノ化によって式（Ｖ）又は式（ＶＩ）で表わされる化合物
に導入することができる。この処理にしたがって、式（Ｖ）又は（ＶＩ）で表わ
される化合物を化合物、たとえばホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又は
トリオキサンと還元剤、たとえばＮａＢＨ₄ 又はＮａＢＨ₃ ＣＮの存在下に反応
させる。還元アミノ化をこのような反応を実施するのに通常の方法を用いて行う
。

【００３１】 式（ＩＩ）で表わされる出発化合物は、米国特許第４，１３６，１９３号明細
書に記載されているように又は国際公開（ＷＯ）第９８／０１９５１１号明細書
に記載されているように製造することができる。

【００３２】 式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は公知であるか又は常法で公知の化合物から
製造することができる。

【００３３】 シタロプラムは市場でラセミ化合物の形で抗うつ薬として存在する。しかし近
い将来、シタロプラムの活性Ｓ−対掌体もまた市場に紹介される予定である。

【００３４】 Ｓ−シタロプラムはクロマトグラフィーによる光学的活性な異性体の分離によ
って製造することができる。

【００３５】 本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は１〜６個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プ
ロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、
２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【００３６】 同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。

【００３７】 用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。

【００３８】 用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。

【００３９】 場合によりアルキル置換されたアリール及びアラルキルは場合によりアルキル
基１個以上で置換されていてよいアリール又はアラルキル基を意味する。

【００４０】 ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００４１】 シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、た
とえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

【００４２】 本発明の化合物の酸付加塩は技術上周知の方法によって製造することができる
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。

【００４３】 本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【００４４】 本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【００４５】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【００４６】 本発明を以下の実施例によって説明する。

【００４７】 例１ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４．８ｇ、０．０２モル）を有する溶液
をＬＤＡ（ブチルリチウム１．６Ｍ（１５ｍｌ）、ジソプロピルアミン２．６ｇ
）の溶液に−３０℃で窒素雰囲気下で滴加する。１０分間−３０℃で攪拌した後
、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中にハロゲン化アルキル／スルホネート（０．０２モル）
を有する溶液を滴加し、室温に加温し、さらに６０分間攪拌する。ついで反応を
氷で急冷し、トルエン（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、減
圧下に濃縮する。残留物を溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの混合物を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。ついで得られたアニ
オンを式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と反応させる。

【００４８】 例２ １−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造： ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラ
ンカルボニトリル（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を有する溶液にトリメチルア
ミン（１．４ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）及び塩化ジメチルアンモニウム（０．４１
ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７０℃で一晩攪拌し、室温に冷
却し、氷／Ｈ₂ Ｏに注ぎ、Ｅｔ₂ Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を
Ｈ₂ Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、トリエチルアミン１：３：４％）によっ
て精製し、アセトンからシュウ酸塩として結晶化する（０．１２ｇ、７０％）。
ＤＳＣ（開放室(open chamber ）) 、Ｔ開始＝１５８．９６、Ｔピーク＝１６２
．１４。

【００４９】

【外１】

【００５０】 分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂ Ｏ、Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ ）: 計算値 C:63.76; H: 5.59; N: 6.76。
測定値C:63.50;H: 5.78; N:6.63 。

【００５１】 例３ １−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造： ジメチルアミン（１８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、３３％エタノール溶液）を、エ
タノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル
）−１−［（３−メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−５
−イソベンゾフランカルボニトリル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を有する溶液
に添加する。得られた混合物を室温で１時間及び６０℃で３時間攪拌する。冷却
後、反応混合物を蒸発させる。１ＭＮａＯＨ（７０ｍｌ）を残留物に添加し、Ｅ
ｔ₂ Ｏ（１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残留物のシリカゲル（ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、トリエチルアミン７５
：２５：１）によって濾過し、アセトンからシュウ酸塩として結晶化する（０．
７２ｇ、６５％）。ＤＳＣ（開放室）、Ｔ開始＝１５８．５６、Ｔピーク＝１６
１．５９。ＮＭＲスペクトルは例６で製造されたシタロプラム、シュウ酸塩から
得られるものと同一である。分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂ Ｏ、Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ ）: 計算値 C
:63.76; H: 5.59; N: 6.76。測定値C:63.57;H: 5.51; N:6.77 。

【００５２】 例４ １−（３−アジドプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造： アジ化ナトリウム（５．５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中
に１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メタンスルホニルオキシ）プロ
ピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（４．０ｇ、
１０．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加する。得られた混合物を４０℃で３時間
攪拌し、ついで２時間還流する。冷却後、反応混合物をＨ₂ Ｏに注ぎ、Ｅｔ₂ Ｏ
（４×２００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をＨ₂ Ｏ及びブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させて、粗生成物が褐色油状物として得られる（１．３ｇ、４５％）
。

【００５３】

【外２】

【００５４】 １−（３−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造： エタノール（５０ｍｌ）中に１−（３−アジドプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（１．
３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び炭素上に担持されたパラジウム（０．６ｇ、５％）
を有する混合物を２時間水素化する。混合物をセオライトによって濾過し、蒸発
させ、粗生成物が褐色油状物として得られる（０．８ｇ、６６％）。

【００５５】

【外３】

【００５６】 １−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造： 水素化ホウ素シアノナトリウム(sodium cyanoborohydride) （０．３４ｇ、５
．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中に１−（３−アミノフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカル
ボニトリル( ０．８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．４４ｍ
ｌ、５．４ｍｍｏｌ、３７％Ｈ₂ Ｏ溶液）を有する混合物に添加する。得られた
混合物を室温で３時間攪拌し、ついで水素化ホウ素シアノナトリウム（０．１７
ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．２２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）
を添加する。室温で１時間攪拌後、混合物をＨ₂ Ｏで急冷し、Ｅｔ₂ Ｏで抽出す
る。有機抽出物を乾燥し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、トリエチルアミン７５：２５：１）によって粗生成物
が得られ、これをアセトンからシュウ酸塩として単離する（０．３１ｇ、０．８
ｍｍｏｌ、３０％）。ＮＭＲスペクトルは例２で製造されたシタロプラム、シュ
ウ酸塩から得られるものと同一である。分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂ Ｏ、Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ 、
1/4 Ｈ₂ Ｏ）: 計算値 C:63.06; H: 5.67; N: 6.69。測定値C:63.28;H: 5.64; N
:6.67 。

【００５７】 例５ １−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル］
−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、シュウ酸塩の製造
： 化合物をメチルアミン（６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、２ＭＴＨＦ溶液）から例
３に記載した方法を用いて製造する。収量：７６０ｍｇ、３６％。

【００５８】

【外４】

【００５９】 １−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造： ９８％ギ酸（５ｍｌ）中に１−［３−（Ｎ−メチル−アンモニウム）プロピル
］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラン
カルボニトリル（０．７０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．
５ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を有する溶液を４時間還流する。冷却
後、４ＭＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を蒸発させる。１ＮＮａＯ
Ｈ（５０ｍｌ）を残留物に添加し、Ｅｔ₂ Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出する。有
機抽出物を乾燥し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発させる。シュウ酸塩をア
セトンから単離する（０．２２ｇ、３０％）。ＤＳＣ（開放室）、Ｔ開始＝１５
７．７３、Ｔピーク＝１６０．８０。ＮＭＲスペクトルは例２で製造されたシタ
ロプラム、シュウ酸塩から得られるものと同一である。分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂ Ｏ、
Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ 、1/4 Ｈ₂ Ｏ）: 計算値 C:63.06; H: 5.67; N: 6.69。測定値C:63
.24;H: 5.65; N:6.62 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA04 BA05 MA01 MA04 NA20 ZA12 4H039 CA71 CB90 CD20 CD90 CL25

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（ＩＩ） 【化１】 で表される化合物を式（ＩＩＩ） 【化２】 ｛式中、Ｒはハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘはアルキル、アルケニル 、アルキニル又は場合によりアルキル置換されたアリール又はアラルキルで
   ある。）であり、Ｒ¹ はジメチルアミノ、ハロゲン、−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、
   Ｘは上述の意味を有する。）であり、但しこの際Ｒ¹ がジメチルアミノである
   場合、Ｒはハロゲンではない。｝ で表わされる化合物と反応させ、 Ｒ¹ がジメチルアミノである場合、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許
   容し得る酸付加塩を単離し、 Ｒ¹ がハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘは上述の意味を有する。）であ
   る場合、ついで得られた式（ＩＶ） 【化３】 ｛式中、Ｒ² はハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｘ（式中、Ｘは上述の意味を有す る 。）である。｝ で表わされる化合物をシタロプラムに変換し、ついでシタロプラム塩基又はその
   薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
2. 【請求項２】式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩＩａ） 【化４】 （式中、Ｘは請求項１に記載した意味を有する。） で表わされるスルホニルエステルと反応させ、ついでシタロプラム塩基又はその
   薬学的に許容し得る塩を単離する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】式（ＩＩ）で表わされる化合物を式（ＩＩＩｂ） 【化５】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は請求項１に記載した意味を有する。） で表わされる化合物と反応させ、ついで得られた式（ＩＶ）で表わされる化合物
   を ａ）ジメチルアミン又はその金属塩と反応させて、シタロプラムとする、 ｂ）メチルアミンと反応させ、ついで還元アミノ化して、シタロプラムとするか
   又は ｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミノ化合物とし、その後メチ
   ル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムとする、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 式（ＩＩ）で表わされる化合物と式（ＩＩＩ）で表わされる
   化合物との反応をＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（ヘ
   キサメチルジシラザンリチウム）、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラ
   ザンナトリウム）及び金属アルコキシド、たとえばＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、Ｌｉ
   ＯＭｅ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ及びＬｉＯｔ−Ｂｕから選ばれた塩基の
   存在下に実施する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の方法によって製造されたシタ
   ロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。