PL199423B1 - Sposób wytwarzania citalopramu - Google Patents
Sposób wytwarzania citalopramuInfo
- Publication number
- PL199423B1 PL199423B1 PL347189A PL34718999A PL199423B1 PL 199423 B1 PL199423 B1 PL 199423B1 PL 347189 A PL347189 A PL 347189A PL 34718999 A PL34718999 A PL 34718999A PL 199423 B1 PL199423 B1 PL 199423B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 109
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- -1 1,4 -butylene Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 12
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 9
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2C(CCCN(C)C)(C=3C=CC(F)=CC=3)OCC2=CC=1C1=NCCO1 MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LAYPMCGIWDGYKX-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl LAYPMCGIWDGYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- MSKKJGFFOUBALZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2C(CCCN(C)C)(C=3C=CC(F)=CC=3)OCC2=CC=1C1=NC(C)(C)CO1 MSKKJGFFOUBALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISKIIQYMAHODG-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3H-2-benzofuran-5-carboxylic acid hydrochloride Chemical group Cl.OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SISKIIQYMAHODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEMDIKTFOLQML-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-sulfanylethanol Chemical compound NCC(O)S CIEMDIKTFOLQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)(N)CS WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] Chemical compound [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania citalo- pramu lub dowolnego z jego enacjomerów lub soli addycyjnych z kwasami, obejmuj acego dzia lanie na zwi azek o wzorze (IV), w którym X oznacza O lub S; R 1 i R 2 s a niezale znie wybrane spo sród atomu wodo- ru i C 1-6 alkilu, lub te z R 1 i R 2 razem tworz a la ncuch C 2-5 alkilenowy, tak ze tworz a pier scie n spiro; R 3 wybrany C 2-5 alkilenowy, tak ze tworz a pier scie n spiro; R 3 wybrany jest spo sród atomu wodoru i C 1-6 alkilu; R 4 wybrany jest spo sród atomu wodoru, C 1-6 alkilu, grup karboksylowych lub ich prekursorów, lub te z R 3 i R 4 razem tworz a la ncuch alkilenowy, tak ze tworz a pier scie n spiro, srodkiem odwadniaj acym albo alternatywnie, gdy X oznacza S, termiczne rozerwa- nie pier scienia tiazoliny lub dzia lanie w obecno sci inicjatora wolnorodnikowego, z wytworzeniem citalo- pramu. Wynalazek dotyczy ponadto zwi azków po- srednich stosowanych w nowym sposobie wytwarza- nia citalopramu, jak równie z citalopramu wytworzo- nego tym sposobem. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dobrze znanego przeciwdepresyjnego leku, citalopramu, czyli 1-[3-(dimetyloamino]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzo-furanokarbonitrylu.
Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, obecnym od kilku lat na rynku i ma następującą strukturę:
Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), posiadający działanie przeciwdepresyjne. Aktywność przeciwdepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ponadto w zgł oszeniu europejskim EP-A-474580 ujawniono, ż e zwią zek wykazuje skuteczność w leczeniu demencji i zaburzeń naczyń mózgowych.
Citalopram został po raz pierwszy ujawniony w niemieckim opisie patentowym DE nr 2 657 271 odpowiadającym patentowi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 136 93. W publikacji tego patentu opisano sposób wytwarzania citalopramu jedną metodą i wskazano kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.
Zgodnie z opisanym sposobem, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometydu jako czynnika kondensującego. Związek wyjściowy otrzymuje się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w wyniku reakcji z cyjankiem miedzi.
Zgodnie z drugą metodą, przedstawioną jedynie w ogólnym zarysie, citalopram można otrzymać poprzez zamknięcie pierścienia związku:
w obecności czynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy 5-bromowej na cyjanową za pomocą cyjanku miedziowego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezowym i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.
PL 199 423 B1
Nowy i zaskakujący sposób oraz związek pośredni do wytwarzania citalopramu zostały opisane w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 650 884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze
poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego, uzyskując citalopram. Związek pośredni o wzorze III otrzymuje się z 5-cyjanoftalidu w wyniku dwu kolejnych reakcji Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym.
Kolejne sposoby ujawniono w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr W098/019511, W098/019512 i W098/019513. Zgłoszenia W098/019512 i W098/019513 dotyczą sposobów, w których 5-amino-, 5-karboksy- lub 5-(II-rz. aminokarbonylo)ftalid poddaje się dwu kolejno następującym reakcjom Grignarda, zamknięciu pierścienia i przekształceniu otrzymanej pochodnej 1,3-dihydroizobenzofuranu w odpowiednią pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 98/019511 ujawnia sposób wytwarzania citalopramu, w którym (4-podstawiony-2-hydroksymetylofenylo-(4-fluorofenylo)metanol poddaje się zamknięciu pierścienia, a otrzymany 5-podstawiony 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran przekształca się w odpowiednią pochodną 5-cyjanową i alkiluje halogenkiem (3-dimetyloamino)propylu w celu uzyskania citalopramu.
Wreszcie, sposoby wytwarzania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 943 590, z którego wynika ponadto, że zamknięcia pierścienia w związku pośrednim o wzorze III można dokonać poprzez nietrwały ester za pomocą zasady.
Obecnie stwierdzono, że można otrzymać citalopram z wysoką wydajnością jako produkt o bardzo dużej czystości nowym sposobem, w którym ewentualnie podstawioną 2-[l-[3-(dimetyloamino)-propylo]-1-[4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazolinę lub -tiazolinę przekształca się w jednym etapie w citalopram, zasadniczo bez jakichkolwiek niepożądanych reakcji ubocznych.
Stwierdzono ponadto, że możliwe jest uzyskanie ewentualnie podstawionych 2-[1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazolinowych lub tiazolinowych związków pośrednich wychodząc bezpośrednio z 5-karboksyftalidu, przez utworzenie jego amidu z ewentualnie podstawioną 2-hydroksyetyloaminą lub 2-merkaptoetyloaminą i zamknięcie pierścienia. Pośrednie oksazoliny i tiazoliny są trwałe w warunkach reakcji Grignarda.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania citalopramu, jego enancjomerów i soli addycyjnych z kwasami, polegający na tym, że na związek o wzorze IV
PL 199 423 B1 w którym X oznacza O lub S; R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-6 alkilu lub też R1 i R2 razem tworzą łańcuch C2-5 alkilenowy tak, że tworzą pierścień spiro; R3 wybrany jest spośród atomu wodoru i C1-6 alkilu; R4 wybrany jest spośród atomu wodoru, C1-6 alkilu, grupy karboksylowej lub jej prekursorów, lub też R3 i R4 razem tworzą łańcuch alkilenowy tak, że tworzą pierścień spiro; działa się środkiem odwadniającym albo alternatywnie, gdy X oznacza S, dokonuje się termicznego rozszczepienia pierścienia tiazoliny lub działa się inicjatorem wolnorodnikowym, takim jak nadtlenek lub światłem, otrzymując citalopram o wzorze
w postaci zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem, a nastę pnie otrzymaną zasadę lub sól addycyjną z kwasem ewentualnie przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól citalopramu.
Jako środek odwadniający można stosować dowolny środek odwadniający tradycyjnie stosowany w technice, taki jak tlenochlorek fosforu, chlorek tionylu, pentachlorek fosforu, PPA (kwas polifosforowy) i P4O10. Reakcję można prowadzić w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna.
Alternatywnie, jako środek odwadniający można stosować reagent Vilsmeier'a, czyli związek powstający w reakcji środka chlorującego, korzystnie chlorku kwasowego, na przykład fosgenu, chlorku oksalilu, chlorku tionylu, tlenochlorku fosforu, pięciochlorku fosforu, chloromrówczanu trichlorometylu, często określanego po prostu jako „difosgen” lub węglanu bis(trichlorometylu), często określanego po prostu jako „trifosgen”, z trzeciorzędowym amidem, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dialkiloalkanoamid, na przykład N,N-dimetyloacetamid. Klasyczny reagent Vilsmeier'a stanowi chlorek chlorometylenodimetyloiminium. Reagent Vilsmeier'a korzystnie otrzymuje się in situ, dodając środek chlorujący do mieszaniny zawierającej wyjściową pochodną oksazoliny lub tiazoliny o wzorze IV i amid trzeciorzędowy.
Kiedy X oznacza S i przekształcenia grupy tiazolinowej w grupę cyjanową dokonuje się metodą transformacji termicznej, rozkład termiczny związku o wzorze IV korzystnie prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, bardziej korzystnie w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak N, N-dimetyloformamid, N, N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek lub acetonitryl. Temperatura, w jakiej rozkład termiczny powoduje transformację grup 2-tiazolilowych w grupy cyjanowe, leży w zakresie pomiędzy 60 a 140°C. Rozkład termiczny można dogodnie prowadzić w temperaturze wrzenia w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie acetonitrylu. Rozkład termiczny można dogodnie prowadzić w obecności tlenu lub środka utleniającego. Związki o wzorze IV, w którym X oznacza S, a R oznacza grupę karboksylową lub prekursor grupy karboksylowej, moż na przekształcić w citalopram działając inicjatorem wolnorodnikowym, takim jak światło lub nadtlenki.
W kolejnym aspekcie, obecny wynalazek dotyczy powyższego sposobu, w którym związek o wzorze IV wystę puje w postaci enancjomeru S.
Zgodnie z wynalazkiem, nieoczekiwanie stwierdzono, że w pozycję 5 ftalidu można wprowadzić grupy oksazolinowe lub tiazolinowe i że zachowują one trwałość podczas kolejno następujących reakcji.
Ponadto stwierdzono, że 1,1-dipodstawiona grupa izobenzofuranokarbonylowa w związku pośrednim o wzorze IV jest zaskakująco trwała i że reakcję 2-[1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazoliny lub -tiazoliny ze środkiem odwadniającym, w szczególności z reagentem Vilsmeier'a, prowadzącą do otrzymania odpowiedniego nitrylu, czyli citalopramu, można przeprowadzić w temperaturach wyższych niż opisane w odniesieniu do analogicznych reakcji odwodnienia znanych z literatury.
Stwierdzono także, że w wyniku połączenia trwałości ewentualnie podstawionych grup 2-oksazolinylowych lub 2-tiazolinylowych oraz 1,1-dipodstawionych grup izobenzofuranylowych, możliwe jest
PL 199 423 B1 otrzymanie związku pośredniego 2-[1-[3-dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazoliny lub -tiazoliny, przedstawionej wzorem IV i co za tym idzie, citalopramu i jego soli w czystej postaci, wychodząc bezpośrednio z 5-karboksyftalidu.
Sposób według wynalazku pozwala otrzymać czysty produkt z dobrą wydajnością i w ten sposób obniżyć koszty oczyszczania.
Zgodnie z obecnym wynalazkiem, związek o wzorze IV można otrzymać z 5-karboksyftalidu i przekształcić go w citalopram lub jego sól sposobem obejmującym:
(a) reakcję funkcjonalnej pochodnej 5-karboksyftalidu o wzorze V
w którym X i R1 do R4 mają uprzednio podane znaczenia, z 2-hydroksy- lub 2-merkaptoetanoaminą o wzorze VI
w którym X i R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, (b) poddanie tak otrzymanego amidu o wzorze VII
w którym X i R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, zamknięciu pierścienia przez odwodnienie;
(c) poddanie tak otrzymanej 2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazoliny lub -tiazoliny o wzorze VIII
w którym X i R1 do R4 maj ą zdefiniowane wyż ej znaczenia, dwu kolejno nastę pującym reakcjom Grignarda, pierwszej z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i drugiej in situ z halogenkiem [3-(dimetyloamino)propylo]magnezowym;
PL 199 423 B1 (d) poddanie tak otrzymanej 2-[3-hydroksymetylo-4-[(1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-[4-(dimetyloamino)butylo]fenylo]oksazoliny o wzorze IX
w którym X i R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, zamknięciu pierścienia przez odwodnienie;
(e) poddanie tak otrzymanej 2-[1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazoliny lub -tiazoliny o wzorze IV
w którym X i R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, reakcji ze środkiem odwadniającym, albo alternatywnie, jeśli X oznacza S, poddanie związek o wzorze IV reakcji rozszczepienia termicznego lub działaniu inicjatora wolnorodnikowego; oraz wyodrębnienie tak otrzymanego citalopramu w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem; i (f) ewentualnie przekształcenie tej wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Synteza totalna citalopramu opisana powyżej, obejmuje zastosowanie nowych związków pośrednich do wytwarzania pośrednich oksazolin i tiazolin w reakcji 5-karboksyftalidu z ewentualnie podstawioną etanoloaminą lub merkaptoetyloaminą i zamknięcie pierścienia tak otrzymanego amidu.
Funkcjonalną pochodną 5-karboksyftalidu stosowaną w etapie (a) stanowi jego halogenek kwasowy, bezwodnik, bezwodnik mieszany, aktywny ester, na przykład ester 4-nitrofenylowy lub wolny kwas, korzystnie aktywowany na przykład dicykloheksylokarbodiimidem. Korzystną pochodną funkcjonalną stanowi chlorek kwasowy, który można otrzymać w reakcji wolnego kwasu z chlorkiem tionylu i bezpośrednio poddawać in situ reakcji z 2-hydroksyetyloaminą lub 2-merkaptoetyloaminą o wzorze VI. 5-Karboksyftalid można otrzymać z 5-cyjanoftalidu.
Inną korzystną funkcjonalną pochodną stanowi bezwodnik mieszany z monoestrem kwasu węglowego, korzystnie z estrem monoetylowym kwasu węglowego, który można otrzymać z 5-karboksyftalidu i chloromrówczanu etylu i bezpośrednio poddawać reakcji in situ z 2-hydroksyetyloaminą lub 2-merkaptoetyloaminą o wzorze VI.
W związku wyjściowym o wzorze VI, R do R korzystnie wybrane są spośród metylu lub etylu lub atomu wodoru, albo jedna z par R1 i R2 albo R3 i R4 jest połączona tak, że tworzy grupę 1,4-butylenową lub 1,5-pentylenową. Najbardziej korzystnie R1 i R2 lub R3 i R4, odpowiednio, są identyczne.
PL 199 423 B1
Korzystne reagenty stanowią 2-amino-2-metylo-1-propanol, 2-amino-2-metylo-l-propanotiol, kwas 2-amino-3-hydroksypropionowy (R,S-seryna, R-seryna i S-seryna) oraz R,S-cysteina, R-cysteina i S-cysteina. Związki o wzorze VI są dostępne na rynku lub można je wytwarzać typowymi metodami z dostępnych na rynku związków.
Reakcje funkcjonalnych pochodnych 5-karboksyftalidu (V) z etanoloaminą lub merkaptoetanoloaminą VI prowadzi się w temperaturze 10-40°C, korzystnie 15-25°C, w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, na przykład eter metylowo-t-butylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, keton, na przykład aceton lub keton metyloizobutylowy, węglowodór, na przykład toluen lub rozpuszczalnik chlorowany, na przykład dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub 1,2,1-trichloroetan. Korzystnie węglowodór, dogodnie toluen, stosuje się kiedy pochodną funkcjonalną stanowi chlorek, podczas gdy keton, dogodnie aceton, stosuje się kiedy pochodną funkcjonalną stanowi bezwodnik mieszany. Reakcja przebiega w sposób typowy dla tworzenia amidów, Jednakże, kiedy aktywowaną pochodną kwasową stanowi chlorek 5-karboksyftalidu, reakcję dogodnie prowadzi się w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan sodu lub potasu, podczas gdy zasadę organiczną, taką jak na przykład trietyloaminę można stosować gdy, przykładowo, jako pochodną funkcjonalną stosuje się bezwodnik mieszany z estrem monoetylowym kwasu węglowego.
W etapie (b), amid o wzorze VII poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia przez odwodnienie, korzystnie przez działanie chlorkiem tionylu. Amid o wzorze V dodaje się do środka odwadniającego w niskiej temperaturze, konkretnie niższej niż 10°C, korzystnie poniżej 5°C, najkorzystniej pomiędzy -10°C a 3°C. Kiedy stosuje się chlorek tionylu, temperatura jest korzystnie poniżej 0°C, dogodnie około -10°C. Następnie temperaturę podnosi się do 20°C i reakcję kończy się w temperaturze 20-40°C, korzystnie 25-35°C, bardziej korzystnie 28 do 30°C.
Kiedy jako środek odwadniający stosuje się chlorek tionylu, 2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazolinę lub -tiazolinę o wzorze VIII otrzymuje się w postaci chlorowodorku, który można wyodrębnić przez rozcieńczenie rozpuszczalnikiem eterowym, korzystnie tetrahydrofuranem. Odpowiednią zasadę można wyodrębnić przez wytrącenie z wodnego alkalicznego roztworu chlorowodorku.
Powyższe etapy (a) i (b) można przeprowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym, czyli bez wyodrębniania amidu o wzorze VII.
W etapie (c), zwią zek VIII otrzymany jak wyż ej, poddaje się dwu kolejno nastę pują cym reakcjom Grignarda. W szczególności, poddaje się go w normalnych warunkach reakcji z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym, dogodnie z chlorkiem lub bromkiem, korzystnie z bromkiem i korzystnie stosując tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik. Na mieszaninę reakcyjną działa się następnie halogenkiem [3-(dimetyloamino)propylo]magnezowym, dogodnie chlorkiem lub bromkiem, korzystnie chlorkiem, rozpuszczonym w tym samym rozpuszczalniku jak stosowany w poprzedniej reakcji Grignarda, korzystnie w tetrahydrofuranie, stosując typowe warunki reakcji Grignarda.
Tak otrzymaną 2-[3-hydroksymetylo-4-[(1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-[4-(dimetyloamino)butylo]-fenylo]oksazolinę lub -tiazolinę o wzorze IX można wyodrębnić za pomocą znanych technik.
W etapie (d), zamknięcie pierś cienia w związku IX następuje przez eliminację cząsteczki wody. Eliminację można uzyskać poprzez labilny ester lub zasadę. Zamknięcia pierścienia w warunkach kwaśnych dokonuje się za pomocą kwasu nieorganicznego, takiego jak siarkowy lub fosforowy, lub też kwasu organicznego, takiego jak metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy. Zamknięcia pierścienia w warunkach zasadowych dokonuje się przez nietrwały ester, taki jak metanosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluorooctowy lub trifluorometanosulfonylowy w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna i inne. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, korzystnie stosując chłodzenie, w szczególności w temperaturze około 0°C i prowadząc reakcję w jednym naczyniu reakcyjnym, to znaczy estryfikując w obecności zasady.
Etap (e), to jest działanie na związek o wzorze IV środkiem odwadniającym prowadzi się zgodnie z powyższym opisem. Reakcję związku o wzorze IV, w postaci wolnej zasady lub jej soli, z reagentem Vilsmeiera prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. Bezwodny rozpuszczalnik organiczny może stanowić rozpuszczalnik apolarny, taki jak węglowodór, na przykład toluen lub ksylen lub rozpuszczalnik polarny, lub może to być N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid, które tworzą reagent Vilsmeiera, w którym trzeciorzędowy amid występuje w ilości co najmniej stechiometrycznej w stosunku do chlorku kwasowego, korzystnie w nadmiarze, na przykład w dwukrotnym nadmiarze w stosunku do ilości stechiometrycznej. Środek chlorujący dodaje się zazwyczaj w niskiej temperaturze, ale reakcja jako taka zachodzi w temperaturach 80-150°C, korzystnie 90-130°C,
PL 199 423 B1 bardziej korzystnie 100-120°C. Te przedziały temperatur umożliwiają zakończenie reakcji w ciągu 4 godzin, w szczególnoś ci w cią gu 30-60 minut.
Zamknięcia pierścienia w etapie d), oraz następującego po nim odwodnienia mającego na celu przekształcenie oksazoliny lub tiazoliny w CN w etapie (e), można w korzystnym wykonaniu wynalazku dokonać w jednym etapie bez wyodrębniania związku pośredniego o wzorze IV, na przykład stosując jako środek odwadniający chlorek tionylu.
Jak wspomniano powyżej, tak otrzymany citalopram można wyodrębnić w postaci wolnej zasady lub jej soli i przekształcić w wybrany produkt końcowy, korzystnie w bromowodorek citalopramu.
Sposób według wynalazku umożliwia wytwarzanie citalopramu i jego soli wychodząc ze związków posiadających grupy oksazolinowe lub tiazolinowe, które stanowią wartościowe i bezpośrednie prekursory grupy cyjanowej, trwałe w warunkach reakcji Grignarda. Rozkładu termicznego grup oksazolinowych i tiazolinowych w związku o wzorze IV można dokonać w prosty i wygodny sposób.
Co więcej, sposób według wynalazku umożliwia wytwarzanie dwu enancjomerów citalopramu i ich soli wychodząc z odpowiadających enancjomerów związku o wzorze IV, lub, w przypadku syntezy totalnej wychodzącej z 5-karboksyftalidu, przez rozdział, związku o wzorze IX. Szczególnie wskazane są związki o wzorach IV i IX, w których R3 i R4 oznaczają grupy metylowe, a R3 i R4 oznaczają atomy wodoru.
Związki pośrednie o wzorach IV i IX w postaci enancjomerów można otrzymać stosując typowe techniki rozdziału lub według opisu w US-A-4 943 590.
Korzystne jest działanie na związek o wzorze IX w postaci racematu optycznie czynnym kwasem, na przykład kwasem (-)- lub (+)-winowym bądź kwasem (-)- lub (+)-kamforo-10-sulfonowym, w celu rozdzielenia mieszaniny soli diastereoizomerycznych i wyodrębnienia optycznie czynnego związku o wzorze IX, w postaci wolnej zasady lub jej soli.
Synteza totalna citalopramu i jego soli bezpośrednio z 5-karboksyftalidu stanowi korzystny wariant rozwiązania i obejmuje serię związków pośrednich, które stanowią kolejny przedmiot obecnego wynalazku.
Zatem, zgodnie z jego kolejnymi aspektami, wynalazek obejmuje związki o wzorze IV, które mogą być otrzymane zgodnie z etapem (d) oraz związki o wzorze VIII i IX otrzymywane w etapie (b) i (c).
Solami związków IV, VIII i IX mogą być wszelkie sole addycyjne z kwasami, włączając w to farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, na przykład chlorowodorek, bromowodorek.
Pozostałe warunki reakcji, rozpuszczalniki, itp. dla tego typu reakcji mogą być łatwo dobrane w sposób znany specjalistom.
Związek o wzorze I może być stosowany w postaci wolnej zasady lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Jako sole addycyjne można stosować sole utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykłady odpowiednich soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, malonowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego i teofilinooctowego, jak również 8-halogenoteofilinowego, na przykład 8-bromoteofilinowego. Przykłady odpowiednich soli kwasów nieorganicznych stanowią sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfaminowym, fosforowym i azotowym.
Sole addycyjne związków można otrzymać metodami znanymi z techniki. Zasadę poddaje się reakcji z obliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak aceton lub metanol, a następnie wyodrębnia się sól przez zatężanie i oziębianie, albo też poddaje się reakcji z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku nie mieszają cym się z wodą , takim jak eter etylowy, octan etylu lub dichlorometan, otrzymując samorzutnie wytrącającą się sól.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 można podawać w dowolny odpowiedni sposób i w odpowiedniej postaci, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków lub syropów, lub też pozajelitowo w postaci typowych wyjałowionych roztworów do iniekcji.
Preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w dowolny znany z techniki sposób. Na przykład tabletki wytwarza się mieszając składnik aktywny ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub wypełniaczami, a następnie prasując mieszaninę w typowym urządzeniu tabletkującym. Przykłady substancji pomocniczych i rozcieńczalników obejmują: skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumy i inne. Można również stosować inne dowolne środki barPL 199 423 B1 wiące, zapachowe, konserwujące i podobne, pod warunkiem, że są one zgodne ze składnikami aktywnymi.
Roztwory do iniekcji otrzymuje się przez rozpuszczenie substancji aktywnej i możliwych substancji pomocniczych w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w wodzie wyjałowionej, uzupełnienie wodą do odpowiedniej objętości, wyjałowienie roztworu i napełnienie nim odpowiednich ampułek lub fiolek. Można dodawać wszelkie substancje pomocnicze stosowane w technice, takie jak środki tonizujące, konserwujące, antyutleniacze i podobne.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie bromowodorku citalopramu
Do mieszaniny 4,4-dimetylo-2-[l-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazoliny (19 g; 0,0479 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml), schłodzonej do -20°C, dodawano 8,93 ml POCl3 (0,0958 mola), nie dopuszczając do wzrostu temperatury ponad -10°C. Pod koniec dozowania, temperaturze pozwolono wzrosnąć do 10-15°C, następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110-115°C przez 45-60 minut, po czym szybko schłodzono do 20-25°C. Mieszaninę potraktowano 80 ml wody demineralizowanej i doprowadzono pH do wartości 9, dodając stężony roztwór wodorotlenku amonu. Produkt dokładnie ekstrahowano toluenem, prowadząc operację 4-krotnie za pomocą 80, 60, 50 i 40 ml toluenu, następnie fazy organiczne połączono i odbarwiano węglem drzewnym przez 30 minut. Węgiel odfiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano uzyskując 13,5 g oleju. Oleistą pozostałość wymyto za pomocą 80 ml acetonu i tak otrzymany roztwór poddano działaniu 48% roztworu HBr (4 ml). Otrzymaną mieszaninę zatężono pod próżnią, oleistą pozostałość wymyto acetonem, pozostawiono na noc w temperaturze 4-5°C. Osad odsączono, przemyto najpierw toluenem, potem acetonem i wysuszono. Otrzymano 9,4 g bromowodorku citalopramu.
Ciecz macierzystą zatężono do sucha, pozostałość wymyto 20 ml acetonu, roztwór trzymano przez 4 godziny w temperaturze 4-5°C, następnie przesączono, przemyto niewielką ilością acetonu i wysuszono. Otrzymano kolejne 1,44 g bromowodorku citalopramu.
P r z y k ł a d 2
Synteza bromowodorku citalopramu wychodząc z 5-karboksyftalidu (a) 2-[[(1-Okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)karbonylo]amino]-2-metylo-1-propanol
Do mieszaniny chlorku tionylu (1850 ml) i N,N-dimetyloformamidu (5,5 ml) dodano, mieszając, 5-karboksyftalid (525 g; 2,95 mola). Mieszaninę ogrzewano, mieszając, w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Chlorek tionylu oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem, otrzymując chlorek kwasowy jako pozostałość. Pozostałość wymyto toluenem (2 x 450 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym wymyto tetrahydrofuranem (2500 ml).
Do roztworu 2-amino-2-metylo-1-propanolu (800 g; 8,97 mola) w tetrahydrofuranie (1300 ml) w temperaturze 5°C wkraplano roztwór chlorku kwasowego, utrzymując temperaturę pomiędzy 5-10°C. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze ok. 20°C przez 2 godziny. Po stwierdzeniu, że mieszanina jest alkaliczna, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią w temperaturze. 50°C. Pozostałość wymyto wodą demineralizowaną (2400 ml) i mieszano przez godzinę. Stały produkt wyodrębniono odsączając i przemyto wodą demineralizowaną. Produkt wysuszono w temperaturze 50°C pod próżnią. Wydajność: 570 g (77%), t.t. 156-158°C, czystość (HPLC, powierzchnia piku) > 90%.
(b) 4,4-Dimetylo-2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran5-ylo)oksazolina
2-[[(1-Okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)karbonylo]amino]-2-metylo-1-propanol (560 g; 2,25 mola) dodawano porcjami do mieszanego w temperaturze 0°C chlorku tionylu (800 ml), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Temperaturze pozwolono wzrosnąć, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze pomiędzy 28 a 30°C przez 5 godzin. Chlorek tionylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Pozostałość wymyto toluenem (2 x 700 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Osad odsączono, przemyto toluenem (2 x 100 ml) i wysuszono pod próżnią. Produkt zawieszono w wodzie demineralizowanej (3000 ml). Zawiesinę schłodzono, doprowadzono do odczynu zasadowego, dodając wodny 28% roztwór amoniaku (1000 ml). Produkt odsączono, przemyto wodą demineralizowaną i wysuszono w temperaturze 50°C pod próżnią. Wydajność: 407 g (78%), t.t. = 109-111°C, czystość (HPLC, powierzchnia piku) > 95%.
(c) 4,4-Dimetylo-2-[3-hydroksymetylo-4-[4-fluoro-a-hydroksy-a-(dimetyloamino)propylo]benzylo]-fenylo]oksazolina
Roztwór 4,4-dimetylo-2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazoliny (135 g; 0,58 mola) (otrzymanej w etapie (b)) w tetrahydrofuranie (900 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze
PL 199 423 B1
-15°C. Następnie powoli dodawano 20% roztwór bromku p-fluorofenylomagnezowego w tetrahydrofuranie (1130 g), utrzymując temperaturę pomiędzy -15 do -10°C. Temperaturze pozwolono wzrosnąć do 5-10°C i utrzymywano na tym poziomie przez godzinę. Przebieg reakcji kontrolowano metodą HPLC, upewniając się, że ilość związku wyjściowego jest mniejsza niż 1% (powierzchnia piku). Wówczas mieszaninę schłodzono, mieszając, do -5°C i dodawano powoli 30% roztwór chlorku (3-(dimetyloamino)propylo)magnezowego w tetrahydrofuranie (430 g), utrzymując temperaturę pomiędzy -5°C a -2°C. Temperaturze pozwolono wzrosnąć do 5-10°C i utrzymywano ją na tym poziomie przez godzinę. Po sprawdzeniu metodą HPLC, że ilość pozostałości związku pośredniego jest mniejsza niż 5% (powierzchnia piku), dodawano powoli 15% wodny roztwór chlorku amonu (ok. 1000 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Fazy rozdzielono, po czym fazę dolną ekstrahowano toluenem (1000 + 700 ml). Do fazy górnej dodano wodę demineralizowaną (1050 ml) i doprowadzono pH do wartości 5-6 przez dodanie kwasu octowego. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią w temperaturze 50°C i do pozostałej fazy wodnej dodano ekstrakty toluenowe. Po schłodzeniu, pH mieszaniny doprowadzono do wartości 9-10 za pomocą 30% amoniaku. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano toluenem (300 ml). Fazy organiczne połączono i dodano do nich mieszaninę kwasu octowego (660 ml) i wody demineralizowanej (1050 ml) (pH końcowe około 4,2). Fazy rozdzielono; odzyskano fazę wodną, potraktowano ją odbarwiającym węglem drzewnym i przesączono. Do tego przefiltrowano roztwór toluenowy (1200 ml), roztwór schłodzono do 10-15°C i doprowadzono pH zawiesiny do wartości 10, dodając 30% wodny roztwór amoniaku. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano toluenem (300 ml). Fazy toluenowe połączono i przemyto wodą demineralizowaną (150 ml). Produkt pozostawiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej na 3 godziny, a następnie w temperaturze 5°C na 15 godzin. Produkt odsączono i przemyto bezwodnym toluenem. Wydajność: 154 g. Dodatkową ilość 18 g produktu odzyskano z cieczy macierzystej. Wydajność całkowita: 154 + 18 g (71%), czystość (HPLC, powierzchnia piku) > 95%.
(d) 4,4-Dimetylo-2-[1l-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazolina
Do roztworu 4,4-dimetylo-2-[3-hydroksymetylo-4-[4-fluoro-a-hydroksy-a-[3-dimetyloamino]propylo]benzylo]oksazoliny (141 g; 0,34 mola) (otrzymanej w etapie (c)) w chlorku metylenu (2200 ml), dodawano mieszając trietyloaminę (200 ml). Mieszaninę schłodzono mieszając do temperatury 5°C i dodano roztwór chlorku metanosulfonylu (40 ml; 0,515 mola) w chlorku metylenu (400 ml), utrzymując temperaturę pomiędzy 5-7°C. Temperaturę podniesiono do 25°C i mieszaninę utrzymywano w tych warunkach przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono i dodano 0,1 N roztwór NaOH (1000 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą demineralizowaną (3 x 1000 ml). Fazę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, uzyskując oleistą pozostałość. Wydajność: 130 g (96%), czystość (HPLC, powierzchnia piku) > 85%.
(e) Bromowodorek citalopramu
Do roztworu 4,4-dimetylo-2-[1-[3-dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazoliny (287 g; 0,724 mola) w pirydynie (1000 ml) w temperaturze 5°C, powoli dodawano, mieszając, tlenochlorek fosforu (135 ml; 1,474 mola), utrzymując temperaturę 5-10°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia (115-116°C) przez 3 do 4 godzin. Mieszaninę schłodzono do około 10°C i potraktowano wodą demineralizowaną (3200 ml) oraz doprowadzono pH do wartości 9, dodając 28% wodny roztwór amoniaku (800 ml). Produkt ekstrahowano toluenem (1500 + 1000 + 500 + 500 ml) i połączone fazy organiczne odbarwiono węglem drzewnym. Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60-70°C, otrzymując oleistą pozostałość, do której dodano aceton (3000 ml). Roztwór acetonowy schłodzono do temperaturze 10°C i podziałano na niego 60 ml 48% HBr do wartości pH 4-5. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przeniesiono do acetonu (800 ml). Mieszaninę ogrzano do 40-50°C, po czym schłodzono do 5°C. Po 15 godzinach w temperaturze 5°C produkt odsączono, przemyto zimnym acetonem (500 ml) i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C. Otrzymano 175-180 g bromowodorku citalopramu o czystości (HPLC, powierzchnia piku) > 90%. Dodatkową ilość 15 g produktu o czystości (HPLC, powierzchnia piku) > 90% odzyskano z cieczy macierzystej. Wydajność: 190-195 g (65-67%) o czystości (HPLC, powierzchnia piku) > 90%.
(f) Krystalizacja bromowodorku citalopramu
Mieszaninę surowego bromowodorku citalopramu (190 g) i wody demineralizowanej (380 ml) ogrzewano w temperaturze 50-60°C do rozpuszczenia całego osadu. Roztwór potraktowano węglem drzewnym (12 g), odsączono i przemyto wodą demineralizowaną (50 ml). Odsączony produkt schłodzono do 20°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a następnie w temperaturze 5°C
PL 199 423 B1 przez 15 godzin. Kryształy odsączono, przemyto zimną wodą (200 ml) i suszono pod próżnią w temperaturze 60°C przez cztery godziny.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie szczawianu citalopramu
Roztwór 4,4-dimetylo-2-[1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazoliny (2,3 g; 0,0058 mola) w chlorku tionylu (20 ml) ogrzewano, mieszając, w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wymyto toluenem (20 ml), dodano wodę demineralizowaną (20 ml) i doprowadzono pH mieszaniny do wartości 9, dodając wodny roztwór NaOH (2N). Fazy rozdzielono, odebrano fazę organiczną i przemyto wodą demineralizowaną (2 x 10 ml). Fazę organiczną zatężono pod próżnią, uzyskując oleistą pozostałość, 1,8 g. Sól szczawianową wytrącano z acetonu.
P r z y k ł a d 4
4,4-Dimetylo-2-(1-okso-1,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)oksazolina (metoda w jednym naczyniu reakcyjnym)
Do mieszaniny chlorku tionylu (25 ml; 0,344 moli) i N,N-dimetyloacetamidu (0,2 ml) dodano 5-karboksyftalid (5 g; 0,028 mola). Mieszaninę ogrzewano, mieszając, przez 30 minut w temperaturze 60°C, a następnie w temperaturze wrzenia (80°C), którą utrzymywano przez 6 godzin. Chlorek tionylu oddestylowano pod próżnią do temperatury w reaktorze około 90°C. Zatężoną mieszaninę wymyto toluenem (25 ml) i oddestylowano pod próżnią, a pozostałość ponownie wymyto dwukrotnie toluenem (10 ml), a następnie roztwór zatężono. Pozostały chlorek kwasowy wymyto tetrahydrofuranem (25 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór chlorku kwasowego w tetrahydrofuranie powoli wkraplano do mieszaniny mikronizowanego bezwodnego węglanu potasu (5 g; 0,036 mola), 2-amino-2-metylo-1-propanolu (3,06 ml; 0,032 mola) i tetrahydrofuranu (15 ml), schłodzonej do około 0°C, utrzymując temperaturę 5-10°C. Po około 30 minutach utrzymywania w tych warunkach, przeprowadzono kontrolę metodą HPLC w celu potwierdzenia zakończenia powstawania amidu. Mieszaninę schłodzono do 0-3°C i powoli dodawano do niej chlorek tionylu (2 ml; 0,027 mola). Pod koniec dozowania, kontrola za pomocą HPLC potwierdziła zamknięcie pierścienia amidu. Do mieszaniny powoli dodano w temperaturze 5-10°C 50 ml wody demineralizowanej. Rozpuszczalniki organiczne oddestylowano pod próżnią i doprowadzono pH do wartości 5, przez dodanie 25% amoniaku. Mieszaninę ogrzewano przez godzinę w temperaturze 50°C, następnie temperaturze pozwolono spaść do 20°C, utrzymywano ją na tym poziomie przez 2 godziny, następnie obniżono do 10-15°C i mieszaninę utrzymywano w tych warunkach przez godzinę. Mieszaninę zdyspergowano mieszając, następnie odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Wydajność: 3,87 g produktu. Wydajność całkowita: 59,8%.
P r z y k ł a d 5
4,4-Dimetylo-2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazolina (metoda w jednym naczyniu reakcyjnym)
Mieszano aceton (40 ml) i dodano do niego w temperaturze około 20°C 5-karboksyftalid (2 g; 0,011 mola). Mieszaninę schłodzono do -10°C i dodano chloromrówczan etylu (1,18 g; 0,012 mola). Pod koniec wkraplania dodano roztwór trietyloaminy (1,56 ml; 0,011 mola) w acetonie (3,50 ml), utrzymując temperaturę mieszaniny na poziomie -10°C lub poniżej. Temperaturze mieszaniny pozwolono wzrosnąć do 10-13°C, po 30 minutach przywrócono temperaturę -10°C i szybko dodano roztwór 2-amino-2-metylo-1-propanolu (3,0 g; 0,034 mola) w acetonie (5 ml). Pozwolono wzrosnąć temperaturze do 15-20°C, po czym reakcja uległa zakończeniu, potwierdzonemu metodą HPLC. Do tak otrzymanej mieszaniny, schłodzonej do -5°C, dodano chlorek tionylu (2,5 ml; 0,034 mola), pozwolono temperaturze wzrosnąć do około 20°C i po 30 minutach stwierdzono zamknięcie pierścienia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość, którą potraktowano wodą (20 ml). Mieszaninę zatężono ponownie i do pozostałości dodano kolejną porcję wody (10 ml), doprowadzono pH do odczynu zasadowego, dodając 25% amoniak i mieszaninę schłodzono do 5°C. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Wydajność: 1,70 g. Wydajność całkowita: 66,8%.
Claims (53)
1. Sposób wytwarzania citalopramu lub dowolnych z jego enancjomerów lub soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że na związek o wzorze IV w którym X oznacza O lub S; R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru i C1-6 alkilu lub też R1 i R2 razem tworzą łańcuch C2-5 alkilenowy tak, że tworzą pierścień spiro; R3 wybrany jest spośród atomu wodoru i C1-6 alkilu; R4 wybrany jest spośród atomu wodoru, C1-6 alkilu, grupy karboksylowej lub jej prekursorów, lub też R3 i R4 razem tworzą łańcuch alkilenowy tak, że tworzą pierścień spiro; działa się środkiem odwadniającym albo alternatywnie, gdy X oznacza S, dokonuje się termicznego rozkładu pierścienia tiazoliny lub działa się inicjatorem wolnorodnikowym, otrzymując citalopram o wzorze a następnie otrzymaną zasadę lub jej sól addycyjną z kwasem ewentualnie przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól citalopramu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze IV, w którym X oznacza O, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową lub razem tworzą grupę 1,4-butylenową lub grupę 1,5-pentylenową, z tlenochlorkiem fosforu w obecności zasady organicznej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się pirydynę.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że pirydynę stosuje się w ilości co najmniej stechiometrycznej.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że pirydynę stosuje się jako rozpuszczalnik.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji rozkładu termicznego związek o wzorze IV, w którym X oznacza S, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową lub razem tworzą grupę 1,4-butylenową lub grupę 1,5-pentylenową.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję rozkładu termicznego prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród N,N-dimetyloformamidu, N,N-dimetyloacetamidu, dimetylosulfotlenku i acetonitrylu.
PL 199 423 B1
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ż e reakcję rozkładu termicznego prowadzi się w temperaturze mię dzy 60°C a 140°C.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję rozkładu termicznego prowadzi się w temperaturze mię dzy 80°C a 100°C.
11. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że reakcję rozkładu termicznego prowadzi się we wrzącym acetonitrylu.
12. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV, w którym R3 i R4 oznaczają grupy metylowe.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji Vilsmeiera związek o wzorze IV, w którym X oznacza O, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową lub razem tworzą grupę 1,4-butylenową lub grupę 1,5-pentylenową.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się reagent Vilsmeiera wytworzony in situ w reakcji środka chlorującego z amidem trzeciorzędowym.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że środek chlorujący stanowi chlorek kwasowy.
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że amid trzeciorzędowy stanowi N,N-dimetyloformamid.
17. Sposób według zastrz. 13 albo 14, albo 15, albo 16, znamienny tym, że środek chlorujący stanowi chlorek kwasowy wybrany spośród fosgenu, chlorku oksalilu, chlorku tionylu, tlenochlorku fosforu, pentachlorku fosforu, chloromrówczanu trichlorometylu i bis(trichlorometylowęglanu).
18. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV, w którym R3 i R4 oznaczają grupy metylowe.
19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
(a) reakcję funkcjonalnej pochodnej 5-karboksyftalidu o wzorze V w którym X i R1 do R4 mają uprzednio podane znaczenia, z 2-hydroksy- lub 2-merkaptoetanoaminą o wzorze VI w którym X i R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, (b) poddanie tak otrzymanego amidu o wzorze VII w którym X i R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, zamknięciu pierścienia przez odwodnienie;
PL 199 423 B1 (c) poddanie tak otrzymanej 2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazoliny lub -tiazoliny o wzorze VIII w którym X i R1 do R4 mają zdefiniowane wyżej znaczenia, dwu kolejno następującym reakcjom Grignarda, pierwszej z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i drugiej in situ z halogenkiem [3-(dimetyloamino)propylo]magnezowym;
(d) poddanie tak otrzymanej 2-[3-hydroksymetylo-4-[(1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-[4-(dimetyloamino)butylo]fenylo]oksazoliny o wzorze IX w którym X i R1 do R4 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, zamknięciu pierścienia przez odwodnienie;
(e) poddanie tak otrzymanej 2-[1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo]oksazoliny lub -tiazoliny o wzorze IV w którym X i R1 do R4 maj ą uprzednio zdefiniowane znaczenia, reakcji ze ś rodkiem odwadniają cym, albo alternatywnie, jeśli X oznacza S, poddanie związek o wzorze IV reakcji rozszczepienia termicznego lub działaniu inicjatora wolnorodnikowego; oraz wyodrębnienie tak otrzymanego citalopramu w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem; i (f) ewentualnie przekształcenie tej wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 199 423 B1
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że X oznacza O, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 niezależnie oznaczają, grupę (C1-C4) alkilową lub razem tworzą grupę 1,4-butylenową lub grupę 1,5-pentylenową i że w etapie e) związek o wzorze IV poddaje się reakcji odwodnienia z tlenochlorkiem fosforu w obecności zasady organicznej, korzystnie pirydyny.
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako pochodną funkcjonalną 5-karboksyftalidu w etapie a) stosuje się chlorek kwasowy.
22. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że w etapie a) jako związek o wzorze VI stosuje się 2-amino-2-metylo-1-propanol.
23. Sposób według zastrz. 20 albo 21, albo 22, znamienny tym, że w etapie b) odwodnienie prowadzi się za pomocą chlorku tionylu.
24. Sposób według zastrz. 20 albo 21, albo 22, znamienny tym, że w etapie d) odwodnienie prowadzi się przez wprowadzenie grupy odszczepialnej na jednej z dwóch grup hydroksylowych związku o wzorze IX.
25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że grupę odszczepialną stanowi grupa metanosulfonyloksylowa.
26. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako halogenek 4-fluorofenylomagnezowy stosuje się bromek.
27. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że jako halogenek [3-(dimetyloamino)propylo]magnezowy stosuje się chlorek.
28. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że X oznacza S, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową lub razem tworzą grupę 1,4-butylenową lub grupę 1,5-pentylenową i że w etapie e) związek o wzorze IV poddaje się reakcji rozkładu termicznego.
29. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że X oznacza O, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową lub razem tworzą grupę 1,4-butylenową lub grupę 1,5-pentylenową i że w etapie e) związek o wzorze IV poddaje się reakcji odwodnienia z reagentem Vilsmeiera.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako pochodną funkcjonalną 5-karboksyftalidu w etapie a) stosuje się ester monoetylowy kwasu węglowego.
31. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że w etapie a) jako związek o wzorze VI stosuje się 2-amino-2-metylo-1-propanol.
32. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że w etapie b) odwodnienie prowadzi się za pomocą chlorku tionylu.
33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że w etapie b) odwodnienie prowadzi się przez działanie chlorkiem tionylu w temperaturze poniżej 10°C, następnie w zakresie 20-40°C.
34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że w etapie b) dodawanie chlorku tionylu prowadzi się w temperaturze -10°C, po czym podnosi się temperaturę do 28-30°C.
35. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że w etapie d) odwodnienie prowadzi się przez wprowadzenie grupy odszczepialnej na jednej z dwóch grup hydroksylowych związku o wzorze IX.
36. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że grupę odszczepialną stanowi grupa metanosulfonyloksylowa.
37. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że etapy a) i b) prowadzi się w jednym naczyniu reakcyjnym, w rozpuszczalniku organicznym, przez dodanie chlorku tionylu do mieszaniny zawierającej amid o wzorze VII w temperaturze poniżej -10°C, a następnie pozwolenie na podniesienie się temperatury uzyskanej mieszaniny i wyodrębnienie tak otrzymanego związku o wzorze VIII.
38. Sposób według zastrz. 1 albo 19, znamienny tym, że na związek o wzorze IV działa się środkiem odwadniającym wybranym spośród tlenochlorku fosforu, chlorku tionylu, pentachlorku fosforu, PPA (kwasu polifosforowego) i P4O10 lub reagenta Vilsmeier'a.
39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że stosuje się reagent Vilsmeier'a wytworzony w reakcji ś rodka chlorują cego z amidem trzeciorzę dowym.
40. Sposób według zastrz. 39, znamienny tym, że środek chlorujący stanowi chlorek kwasowy wybrany spośród fosgenu, chlorku oksalilu, chlorku tionylu, tlenochlorku fosforu, pentachlorku fosforu i chloromrówczanu trichloromerylu, a trzeciorzędowy amid wybrany jest spoś ród N,N-dimetyloformamidu lub N,N-dialkiloalkanoamidu, na przykład N,N-dimetyloacetamidu.
41. Sposób według zastrz. 39 albo 40, znamienny tym, że stosuje się reagent Vilsmeier'a wytworzony in situ przez dodanie środka chlorującego do mieszaniny zawierającej wyjściową pochodną oksazoliny lub tiazoliny o wzorze IV i amid trzeciorzędowy.
PL 199 423 B1
42. Sposób według zastrz. 1 albo 19, znamienny tym, że termiczny rozkład pierścienia tiazolinowego związku o wzorze IV, w którym X oznacza S prowadzi się w obecności tlenu lub środka utleniającego.
43. Sposób według zastrz. 1 albo 19, znamienny tym, że na pierścień tiazolinowy związku o wzorze IV, w którym X stanowi S i R4 stanowi grupę karboksylową lub prekursor grupy karboksylowej, działa się inicjatorem wolnorodnikowym.
44. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że etap b) prowadzi się poddając amid o wzorze VII reakcji zamknięcia pierścienia, korzystnie działając chlorkiem tionylu w niskiej temperaturze, konkretnie poniżej 10°C, korzystnie poniżej 0°C, najbardziej korzystnie w temperaturze -10°C, a następnie temperaturę podnosi się do 20°C i reakcję kończy się w temperaturze 20-40°C, korzystnie 25-35°C, najbardziej korzystnie 28-30°C.
45. Sposób według dowolnego z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że związek o wzorze IV stosuje się w postaci enancjomeru S.
46. Sposób według zastrz. 19 albo 20, albo 29, znamienny tym, że związek o wzorze IX stosuje się w postaci enancjomeru S.
47. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że etapy a) i b) prowadzi się w jednym naczyniu reakcyjnym.
48. Związek o wzorze ogólnym VIII oraz jego enancjomery i sole addycyjne z kwasami, posiadający wzór:
w którym X oznacza O, a R1 do R4 są niezależ nie wybrane z atomu wodoru i grup alkilowych C1-C6.
49. Związek według zastrz. 48, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową.
50. Związek o wzorze IX oraz jego enancjomery i sole addycyjne z kwasami, posiadający wzór:
w którym X oznacza O, a R do R są niezależ nie wybrane z atomu wodoru i grup alkilowych C1-C6.
51. Związek według zastrz. 50, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową.
PL 199 423 B1
52. Związek o wzorze IV oraz jego enancjomery i sole addycyjne z kwasami, posiadający wzór:
w którym X oznacza O, a R1 do R4 są niezależnie wybrane z atomu wodoru i grup alkilowych C1-C6.
53. Związek według zastrz. 52, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę (C1-C4) alkilową.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002242 IT1302700B1 (it) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano |
| IT1999MI001152 IT1312319B1 (it) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Procedimento per la preparazione del citalopram. |
| IT99MI001724 IT1313587B1 (it) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Procedimento per la preparazione di un derivato del5-cianoisobenzofurano. |
| PCT/DK1999/000576 WO2000023431A1 (en) | 1998-10-20 | 1999-10-19 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347189A1 PL347189A1 (en) | 2002-03-25 |
| PL199423B1 true PL199423B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=27274104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347189A PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 1999-10-19 | Sposób wytwarzania citalopramu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365747B1 (pl) |
| EP (1) | EP1123284B1 (pl) |
| JP (1) | JP3892667B2 (pl) |
| KR (1) | KR100411505B1 (pl) |
| CN (1) | CN1129592C (pl) |
| AR (1) | AR018693A1 (pl) |
| AT (1) | ATE230738T1 (pl) |
| AU (1) | AU746665B2 (pl) |
| BG (1) | BG64704B1 (pl) |
| BR (1) | BR9915158B1 (pl) |
| CA (1) | CA2291134C (pl) |
| CZ (1) | CZ299920B6 (pl) |
| DE (1) | DE69904853T2 (pl) |
| DK (1) | DK1123284T3 (pl) |
| EA (1) | EA002977B1 (pl) |
| ES (1) | ES2189502T3 (pl) |
| HK (1) | HK1042297B (pl) |
| HU (1) | HU228576B1 (pl) |
| IL (1) | IL142346A0 (pl) |
| IS (1) | IS2256B (pl) |
| NO (1) | NO327038B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510858A (pl) |
| PL (1) | PL199423B1 (pl) |
| SK (1) | SK285719B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000023431A1 (pl) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) † | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) * | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) * | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| PL360107A1 (pl) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Sposób wytwarzania citalopramu |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) * | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (pl) * | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Sposób wytwarzania czystego citalopramu |
| EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| MEP5908A (xx) * | 2001-05-01 | 2010-02-10 | Lundbeck & Co As H | Upotreba enantiomerno čistog escitaloprama |
| RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| US7192939B2 (en) * | 2002-01-30 | 2007-03-20 | Montana State University | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| AU2003287919B2 (en) * | 2002-12-23 | 2009-11-12 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| WO2006090409A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Kekule Pharma Ltd., | An improved process for the preparation of 5 - carboxyphthalide |
| WO2007026377A2 (en) * | 2005-05-04 | 2007-03-08 | Pharmed Medicare Private Limited | Synthesis of vilsmeier haack reagent from di (trichlo-romethyl) carbonate for chlorination reaction. |
| CN101157674B (zh) * | 2005-07-12 | 2010-04-14 | 西陇化工股份有限公司 | 西酞普兰盐的提纯方法 |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US9346777B2 (en) * | 2012-09-06 | 2016-05-24 | MediSynergics, LLC | Antiprotozoal compounds |
| US9284291B2 (en) * | 2014-07-29 | 2016-03-15 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (pl) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| CA2291067C (en) * | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-10-19 IL IL14234699A patent/IL142346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 AU AU63260/99A patent/AU746665B2/en not_active Ceased
- 1999-10-19 WO PCT/DK1999/000576 patent/WO2000023431A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-19 AT AT99950506T patent/ATE230738T1/de active
- 1999-10-19 HU HU0104128A patent/HU228576B1/hu unknown
- 1999-10-19 BR BRPI9915158-8A patent/BR9915158B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 NZ NZ510858A patent/NZ510858A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DE DE69904853T patent/DE69904853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 PL PL347189A patent/PL199423B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 SK SK535-2001A patent/SK285719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DK DK99950506T patent/DK1123284T3/da active
- 1999-10-19 EA EA200100457A patent/EA002977B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 JP JP2000577159A patent/JP3892667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 CA CA002291134A patent/CA2291134C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 KR KR10-2001-7004889A patent/KR100411505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 ES ES99950506T patent/ES2189502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CZ CZ20011418A patent/CZ299920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 US US09/830,109 patent/US6365747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CN CN99812369A patent/CN1129592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 EP EP99950506A patent/EP1123284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-20 AR ARP990105305A patent/AR018693A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-30 IS IS5911A patent/IS2256B/is unknown
- 2001-04-19 NO NO20011936A patent/NO327038B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 BG BG105457A patent/BG64704B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-16 HK HK02103712.9A patent/HK1042297B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199423B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu | |
| AU759716B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100887207B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| SK9242001A3 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK287140B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu | |
| MXPA01003741A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20141019 |