SK285719B6 - Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukty - Google Patents
Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK285719B6 SK285719B6 SK535-2001A SK5352001A SK285719B6 SK 285719 B6 SK285719 B6 SK 285719B6 SK 5352001 A SK5352001 A SK 5352001A SK 285719 B6 SK285719 B6 SK 285719B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- citalopram
- acid
- acid addition
- compound
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 13
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 claims description 4
- MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2C(CCCN(C)C)(C=3C=CC(F)=CC=3)OCC2=CC=1C1=NCCO1 MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical group 0.000 claims 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 description 19
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 10
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 4
- MSKKJGFFOUBALZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2C(CCCN(C)C)(C=3C=CC(F)=CC=3)OCC2=CC=1C1=NC(C)(C)CO1 MSKKJGFFOUBALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISKIIQYMAHODG-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3H-2-benzofuran-5-carboxylic acid hydrochloride Chemical group Cl.OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SISKIIQYMAHODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)(N)CS WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] Chemical compound [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob prípravy citalopramu, jeho enantiomérov a jeho adičných solí s kyselinami, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde X je O alebo S, R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zvodíka a C1-6 alkylu alebo R1 a R2 spolu tvoria C2-5 alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh, R3 je vybraný z vodíka a C1-6 alkylu, R4 je vybranýz vodíka, C1-6 alkylu, karboxyskupiny alebo jeho prekurzorovej skupiny alebo R3 a R4 spolu tvoria C2-5 alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh, pôsobí dehydratačným činidlom alebo v prípade, ak Xje S, sa použije tepelné štiepenie tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid, alebo svetlom za vytvorenia citalopramu ako bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou a potom sa voliteľne môže premeniť uvedená báza alebo adičná soľ s kyselinou na jej farmaceuticky prijateľnú soľ. Opísané sú tiež medziprodukty použité v spôsobe prípravy citalopramu.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3-(dimetylamino)propyl]. 1 -(4-fluórfenyl)-1,3 -dihydro-5 -izobenzofurán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
(D.
Je to selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474580 ako látka, ktorá je účinná pri liečbe demencie a mozgovocievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2,657,271, ktorý zodpovedá US patentu 4,136,193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu, naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré môžu byť použité na prípravu citalopramu.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného l-(4-fluórfeny)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonítrilu s 3-(A,/V-dirnetylarnino)propyl-chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom meďným.
Podľa druhého spôsobu, ktorý je vo všeobecnosti naznačený, možno citalopram syntetizovať cyklizáciou zlúčeniny vzorca (II)
v prítomnosti dehydratačného činidla a následne výmenou 5-bróm-skupiny s kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca (II) sa pripraví z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluór-fenylmagnéziumchloridom a Λ',Λ'-dimetylarninopropy lmagn éziumch lori dom.
V US patente č. 4,650,884 sa opisuje nový a neočakávaný spôsob prípravy citalopramu, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca (111) podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou a získa sa tak citalopram. Medziprodukt vzorca (III) sa pripraví z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciami so 4-fluórfenyl-magnéziumhalogemdom a V,Aŕ-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Ďalšie spôsoby prípravy sa opisujú v medzinárodných patentových prihláškach č. WO 98/019511, WO 98/019512 a WO 98/019513. WO 98/019512 a WO 98/019513 sa týkajú spôsobov, pri ktorých sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5-(sek-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhy a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyano zlúčeninu, to znamená na citalopram. V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/019511 sa opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa (4-substitovaný-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobila cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluór-fenyl)-l,3-dihydrobenzofurán sa premenil na zodpovedajúci 5-kyano derivát, ktorý sa alkyloval (3-dimetylamino)propylhalogenidom na citalopram.
Spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v US patente č. 4,943,590, z ktorého je zrejmé, že uzavretie kruhu medziproduktu vzorca (III) možno uskutočniť cez nestály ester s bázou.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram môže byť získaný vo vysokých výťažkoch ako veľmi čistý produkt pomocou nových spôsobov, v ktorých voliteľne substituovaný 2-[ 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroÍ7.obenzo-furan-5-yl]oxazolín alebo -tiazolín sa premení v jednom kroku na citalopram v podstate bez akéhokoľvek výskytu nežiadaných vedľajších reakcií.
Taktiež sa zistilo, že je možné pripraviť vhodne substituovaný 2-[ 1 -[3-(dimetylamino)-propylj-1 -(4-fluórfenyI)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]-oxazolínový alebo -tiazolínový medziprodukt priamo z 5-karboxyftalidu, tvorbou jeho amidu s voliteľne substituovaným 2-hydroxy-etylamínom alebo 2-merkapto-etylamínom a uzatvorením kruhu. Medziproduktové oxazolíny a tiazolíny sú stabilné za Grignardových reakčných podmienok.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, jeho enantiomérov a jeho adičných solí s kyselinami, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)
kde X je O alebo S,
R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z vodíka a C].(, alkylu, alebo R1 a R2 spolu tvoria C2.5 alkylénový reťazec, čím vytvárajú spiro-kruh, R3 je vybraný z vodíka a C].6 alkylu, R4 je vybraný z vodíka, C16 alkylu, karboxyskupiny alebo jeho prekurzorovej skupiny, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2.5 alkylénový reťazec, čím vytvárajú spiro-kruh, pôsobí dehydratačným činidlom alebo v prípade, ak X je S, sa použije tepelné štiepenie tiazolínového kruhu alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlom, za vytvorenia citalopramu vzorca
ako bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou, a potom sa voliteľne môže premeniť uvedená báza alebo adičná soľ s kyselinou na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Dehydratačné činidlo môže byť akékoľvek vhodné dehydratačné činidlo bežne používané v danej oblasti techniky, ako je napríklad oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforečný, PPA (kyselina polyfosforečná) a P4Oi0· Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti organickej bázy, ako je napríklad pyridín.
Alternatívne, môže byť dehydratačným činidlom Vilsmeierovo činidlo, to znamená zlúčenina, ktorá vzniká reakciou chloračného činidla, výhodne chloridu kyseliny, ako je napríklad fosgén, oxalylchlorid, tionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, trichlórmetylchlórformiát, ďalej skrátene „difosgén“, alebo bis(trichlórmetyl)karbonát, „trifosgén“ s terciámym amidom, ako je napríklad N,N-dimetylformamid alebo Χ,/ν-diaikylalkánamid, napríklad A/.V-dimetylacetamid. Klasické Vilsmeierovo činidlo je chlórmetyléndimetylimíniumchlorid. Vilsmeierovo činidlo je výhodne pripravené in situ pridaním chloračného činidla k zmesi obsahujúcej východiskový oxazolínový alebo tiazolínový derivát vzorca (IV) a terciámy amid.
Keď X je S a premena tiazolínovej skupiny na kyanoskupinu sa uskutoční tepelnou transformáciou, tepelný rozklad zlúčeniny vzorca (IV) sa vhodne uskutoční v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodnejšie v aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ä/Ň-dimetylformamid, MV-dimetylacetamid, dimetyl-sulfoxid alebo acetonitril. Teplota, pri ktorej sa tepelným rozkladpm premení 2-tiazolylová skupina na kyanoskupinu je medzi 60 “C a 140 °Č. Tepelný rozklad sa môže vhodne uskutočniť refluxom vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrile. Tepelné štiepenie sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla. Zlúčeniny vzorca (IV), kde X je S a R4 je karboxyskupina alebo prekurzor pre karboxyskupinu sa môžu tiež premeniť na citalopram pôsobením radikálového iniciátora, ako je napríklad svetlo alebo peroxidy.
Ďalej sa vynález týka uvedeného spôsobu prípravy, v ktorom zlúčenina vzorca (IV) je vo forme S'-cnantioméru.
Podľa predkladaného vynálezu sa neočakávane zistilo, že oxazolínová alebo tiazolínová skupina môže byť zavedená do polohy 5 ftalidu a ten zostáva stabilný počas nasledujúcich reakcií.
Okrem toho sa zistilo, že 1,1-disubstituovaná izobenzofuránkarbonylová skupina v medziprodukte vzorca (IV) je prekvapujúco stabilná a že reakcia 2-[l-[3-(dimetylami no)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yljoxazolínu alebo -tiazolínu s dehydratačným činidlom, najmä Vilsmeierovým činidlom, za vzniku zodpovedajúceho nitrilu, to znamená citalopramu, sa môže uskutočniť pri vyšších teplotách, ako sú tie, ktoré sú opísané vo vzťahu k tým dehydratačným reakciám v literatúre.
Taktiež sa zistilo, že vďaka celkovej stabilite voliteľne substituovanej 2-oxazolinylovej alebo 2-tiazolinylovej skupiny a 1,1-disubstituovanej izobenzo-furanylovej skupiny, je možné pripraviť 2-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]oxazolínový alebo -tiazolínový medziprodukt vzorca (IV) a teda citalopram a jeho soli v čistej forme, ak sa vychádza priamo z 5-karboxyftalidu.
Spôsobom tohto vynálezu, sa citalopram získa ako čistý produkt v dobrom výťažku, čím sa redukujú nákladné čistiace spôsoby.
Podľa tohto vynálezu sa zlúčenina vzorca (IV) môže pripraviť z 5-karboxyftalidu a potom transformovať na citalopram a jeho soli spôsobom, zahrnujúcim nasledujúce kroky:
a) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca (V)
s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánamínom všeobecného vzorca (VI)
R1 R!
v ktorom X, R1 až R4 sú určené,
b) podrobenie sa amidu všeobecného vzorca (VII) takto získaného
R1 R!
(VII), v ktorom X, R1 až R4 sú určené, cyklizačnej reakcii dehydratáciou,
c) podrobenie sa 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)oxazolínu alebo -tiazolínu všeobecného vzorca (VIII) takto získaného
(VIII) ,
SK 285719 Β6 v ktorom X, R1 až R4 sú určené, dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, prvej s fluórfenylmagnéziumhalogenidom a druhej in situ s [3-(dimetylamino)propyljmagnéziumhalogenidom,
d) podrobenie sa 2-[3-hydroxymetyl-4-[l-(4-fluórfenyl)-l-hydroxy-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]oxazolínu všeobecného vzorca (IX) takto získaného
(IX) , v ktorom X, R1 až R4 sú určené, cyklizačnej reakcii dehydratáciou,
e) reakciu 2-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]oxazolínu alebo -tiazolínu takto získaného všeobecného vzorca (IV)
(IV), v ktorom X, R1 až R4 sú určené, s dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S podrobenie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) tepelnej rozkladovej reakcii, alebo spracovanie s radikálovým iniciátorom, a izolovanie takto získaného citalopramu vo forme voľnej bázy alebo ako jeho adičnej soli s kyselinou, a
f) voliteľne konvertovanie uvedenej voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou na jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Celková syntéza citalopramu, ako bolo naznačené, obsahuje použitie nových medziproduktov na prípravu medziproduktových oxazolínov alebo tiazolínov reakciou 5karboxyftalidu s voliteľne substituovaným etanolamínom alebo merkaptoetylamínom a uzatvorením kruhu takto získaného amidu.
Funkčný derivát 5-karboxyftalidu použitý v kroku (a) je jeho halogenid kyseliny, anhydrid, zmesový anhydrid, aktívny ester, napríklad 4-nitrofenylester, alebo voľná kyselina, vhodne aktivovaná napríklad s dicyklohexylkarbodiimidom. Výhodný funkčný derivát je chlorid kyseliny, ktorý môže byť získaný reakciou voľnej kyseliny s tionylchloridom a vyrobený priamo reakciou in situ s 2-hydroxyetylamínom alebo 2-merkaptoetylamínom všeobecného vzorca (VI). 5-Karboxyftalid môže byť pripravený z 5-kyanoftalidu.
Ďalším výhodným funkčným derivátom je zmesový anhydrid s monoesterom kyseliny uhličitej, výhodne s monoetylesterom kyseliny uhličitej, ktorý sa môže pripraviť z 5-karboxyftalidu a chlórmravčanu etylnatého a vyrobiť priamo reakciou in situ s 2-hydroxy-etylamínom alebo 2-merkaptoetylamínom všeobecného vzorca (VI).
Vo východiskových zlúčeninách všeobecného vzorca (VI), R1 až R4 sú výhodne vybrané z metylu alebo etylu alebo vodíka alebo jeden z páru R1 a R2 alebo R3 a R4, jednotlivo, je spojený, za vzniku 1,4-butylcnovej alebo 1,5-pentylénovej skupiny. Najvýhodnejšie sú R1 a R2 a Rs a R4, identické. Výhodné činidlá sú 2-amino-2-metyl-l-propanol, 2-amino-2-metyl-l-propántiol, kyselina 2-amino-3-hydroxy-propiónová (7?,.S'-serín, Tf-serín, a S-serín) a R,S-cysteín, R-cysteín a S-cysteín. Zlúčeniny vzorca (VI) sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť z komerčne prístupných zlúčenín použitím bežných metód.
Reakcia funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca (V) s etanolamínom alebo merkaptoetylamínom vzorca (VI) sa uskutoční pri teplote 10 až 40 C, výhodne pri 15 až 25 C, v aprotickom organickom rozpúšťadle, napríklad éteri, ako je metyl-terc-butyléter, tetrahydrofuráne alebo dioxáne, ketóne, ako je napríklad acetón alebo metylizobutylketón, uhľovodíku, ako je napríklad toluén, alebo chlórovanom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, 1,2-dichlóretáne alebo 1,1,1-trichlóretáne. Výhodne sa použije uhľovodík, najmä toluén, ak funkčný derivát je chlorid, zatiaľ čo ketón, najmä acetón, sa použije ak funkčný derivát je zmesový anhydrid. Reakcia sa vyskytuje v bežnom spôsobe tvorby amidov. Ale, keď aktivovaný kyselinový derivát je 5-karboxyftalidchlorid, reakcia sa vhodne uskutoční v prítomnosti anorganickej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný alebo draselný, zatiaľ čo organická báza, ako je napríklad trietylamín, sa môže použiť, ak sa použije zmesový anhydrid s monoesterom kyseliny uhličitej ako funkčný derivát.
V kroku (b), amid vzorca (VII) sa podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou, výhodne spracovaním s tionylchloridom. Amid vzorca (V) sa pridá k dehydratačnému činidlu pri nízkej teplote, a to menej než 10 °C, výhodne menej než 5 “C, najvýhodnejšie medzi -10 °C a 3 °C. Keď sa použije tionylchlorid, teplota je výhodne menej než 0 C, výhodne okolo -10 °C. Potom sa teplota zvýši na 20 °C a reakcia sa dokončí pri teplote 20 až 40 °C, výhodne pri 25 až 35 C, najvýhodnejšie pri 28 až 30 “C.
Keď sa použije tionylchlorid ako dehydratačné činidlo, 2-(l-oxo-1,3-dihydro-izobenzofuran-5-yl)oxazolín alebo -tiazolín vzorca (VIII) sa získa vo forme hydrochloridu, ktorý sa môže izolovať zriedením s éterickým rozpúšťadlom, výhodne tetrahydrofuránom. Zodpovedajúca báza sa môže izolovať precipitáciou z vodného alkalického roztoku hydrochloridu.
Uvedené kroky (a) a (b) sa môžu uskutočniť ako jednonádobový spôsob, a to bez izolovania amidu vzorca (VII).
V kroku (c), zlúčenina vzorca (VIII) takto získaná sa podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám. Obzvlášť, reaguje za bežných podmienok s 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom, vhodne chloridom alebo bromidom, výhodne bromidom a výhodne použitím tetrahydrofuránu ako rozpúšťadla. Reakčná zmes sa potom spracuje s [3-(dimetylamino)propyl]magnéziumhalogenidom, vhodne chloridom alebo bromidom, výhodne chloridom, rozpustenom v tom istom rozpúšťadle, ako je použité pre predchádzajúcu Grignardovu reakciu, výhodne v tetrahydrofuráne, použitím bežných podmienok Grignardovej reakcie.
2-[3-Hydroxymetyl-4-[1 -(4-fluórfenyl)-1 -hydroxy-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-oxazolín alebo -tiazolín vzorca (IX) takto získaný, sa môže izolovať bežnými technikami.
V kroku (d), uzatvorenie kruhu vzorca (IX) sa uskutoční elimináciou molekuly vody. Táto eliminácia sa môže uskutočniť pomocou kyseliny alebo cez nestály ester s bá zou. Kyslé uzatvorenie kruh sa vykoná s anorganickou kyselinou, ako napríklad kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina metylsulfónová, p-toluénsulfónová alebo kyselina trifluóroctová. Bázické uzatvorenie kruhu sa uskutoční cez nestály ester, ako je napríklad metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-gáforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetán-sulfonylester v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, dimetylanilín, pyridín atd’. Reakcia sa uskutoční v inertnom rozpúšťadle, výhodne s ochladením, najmä okolo 0 °C a výhodne sa uskutoční pomocou jednonádobového spôsobu, to znamená esterifikáciou v prítomnosti bázy.
Krok (e), spracovanie zlúčeniny vzorca (IV) s dehydratačným činidlom, sa uskutoční spôsobom, ako je opísaný skôr. Reakcia zlúčeniny vzorca (IV), ako voľnej bázy alebo ako jej soli, s Vilsmeierovým činidlom sa uskutoční v bezvodom organickom rozpúšťadle. Bezvodé organické rozpúšťadlo môže byť nepoláme rozpúšťadlo, napríklad uhľovodík, ako je napríklad toluén alebo xylén, alebo poláme rozpúšťadlo, alebo to môže byť N.TV-dimetylformamid alebo V.A'-dimctylacctamid, ktorý tvorí Vilsmeierove činidlo, zatiaľ čo terciámy amid je prítomný aspoň v stechiometrickom množstve, čo sa týka chloridu kyseliny, výhodne v prebytku, napr. v dvojnásobnom stechiometrickom množstve. Pridanie chloračného činidla je všeobecne robené pri nízkych teplotách, ale k samotnej reakcii dôjde pri teplote od 80 až 150 °C, výhodne 90 až 130 “C, alebo ešte výhodnejšie 100 až 120 “C. Tieto teplotné rozpätia umožňujú reakciu ukončiť do 4 hodín, najmä v rozsahu 30 až 60 minút.
Uzatvorenie kruhu v kroku (d) a následná dehydratácia na účely konvertovania oxazolínu alebo tiazolínu na CN v kroku e) sa môže vo výhodnom uskutočnení uskutočniť v jenom kroku bez izolovania medziproduktu vzorca (IV), napr. použitím tionylchloridu ako dehydratačného činidla.
Ako bolo uvedené, takto získaný citalopram sa môže izolovať vo forme voľnej bázy alebo jeho soli a konvertovať na vybraný konečný produkt, výhodne hydrobromid citalopramu.
Spôsob prípravy podľa tohto vynálezu umožňuje prípravu citalopramu a jeho solí, ak sa vychádza zo zlúčenín majúcich oxazolinové alebo tiazolinové skupiny, ktoré predstavujú hodnotné a priame prekurzory kyanoskupiny, ktoré sú stabilné za podmienok Grignardovej reakcie. Tepelný rozklad oxazolínových alebo tiazolínových skupín v zlúčenine vzorca (IV) môže byť veľmi jednoduchý a praktický.
Okrem toho, spôsob prípravy podľa tohto vynálezu umožňuje prípravu dvoch enantiomérov citalopramu a ich soli, a to buď sa vychádza z príslušných enantiomérov zlúčeniny vzorca (IV), alebo sa môže použiť celková syntéza vychádzajúc z 5-karboxyftalidu, pomocou rozkladu zlúčeniny vzorca (IX). Zlúčeniny vzorca (IV) alebo (IX), v ktorom R3 a R4 znamenajú metyl a R1 a R2 sú vodík, sú obzvlášť indikované.
Medziprodukty vzorca (IV) a (IX) vo forme enantiomérov sa môžu získať použitím konvenčných separačných technik alebo použitím technik, ako sú opísané v US-A-4,943,590.
Výhodné je spracovať zlúčeniny vzorca (IX) ako racemát, s opticky čistou kyselinou, napríklad s kyselinou (-)alebo (+)-vínnou alebo kyselinou (-)- alebo (+)-gáfor-10-sulfónovou, aby sa oddelila diastereoizoméma soľná zmes a izolovala sa opticky účinná zlúčenina vzorca (IX), ako voľná báza alebo jej soľ.
Celková syntéza citalopramu alebo jeho solí priamo z 5-karboxyftalidu, predstavuje výhodné uskutočnenie, a za hŕňa skupiny medziproduktov, ktoré sú ďalším predmetom predkladaného vynálezu.
Ďalej sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (IV) získaných v kroku (d) a zlúčenín vzorca (VIII) a (IX) získaných v krokoch (b) a (c).
Soli zlúčenín IV, VIII a IX môže byť akékoľvek adičné soli s kyselinou, zahrnujúce farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, vodík.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá atď. sú bežné podmienky na takého reakcie a môžu byť ľahko stanovené odborníkom v danej oblasti techniky.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže použiť ako voľná báza alebo ako jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami sa môžu použiť napríklad soli s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto solí sú soli s kyselinou maleínovou, kyselinou filmárovou, kyselinou benzoovou, kyselinou askorbová, kyselinou jantárovou, kyselinou oxálovou, kyselinou bismctylénsalicylovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etándi-sulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou vínnou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou glukónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jablčnou, kyselinou mandľovou, kyselinou škoricovou, kyselinou citrakónovou, kyselinou asparágovou, kyselinou steárovou, kyselinou palmitovou, kyselinou itakónovou, kyselinou glykolovou, kyselinou /j-aminobenzoovou, kyselinou glutámovou, kyselinou benzénsulfónovou a kyselinou teofylínoctovou, ako sú 8-halogénteofilíny, napríklad 8-brómteofylín. Príkladmi anorganických solí sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina fosforečná a kyselina dusičná.
Adičné soli s kyselinami zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza reaguje buď s vypočítanými množstvami kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladením, alebo s nadbytkom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so spontánnym izolovaním solí.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akýchkoľvek vhodných formách, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov alebo parenterálne vo forme bežných sterilných roztokov pre injekcie.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Napríklad, tablety sa môžu pripraviť miešaním účinných zložiek s bežnými pomocnými látkami a/alebo riedidlami a následne kompresiou zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady pomocných látok alebo riedidiel zahŕňajú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastencový prášok, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumu a podobne. Ďalšie pomocné látky alebo prídavné farbivá, arómy, konzervačné prostriedky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením účinných zložiek a možných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnenie do sterilných ampúl alebo nádob. Niektoré vhodné prísady bežne použité v danej oblasti techniky, ako sú napríklad činidlá tonicity, konzervačné látky, antioxidanty atď.
V ďalšom sa vynález bližšie objasňuje pomocou nasledujúcich príkladov.
SK 285719 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava hydrobromidu citalopramu
K zmesi 4,4-dimetyl-2-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]oxazolínu (19 g, 0,0479 mol) v Λ',-V-dímetylforrnamide (50 ml), ochladenej na -20 “C, sa pridá 8,93 ml POC13 (0,0958 mol), bez zvýšenia teploty nad -10 “C. Na konci pridania, sa teplota zvýši na 10 až 15 C, potom sa zmes ohreje na 110 až 115 °C počas 45 až 60 minút a potom sa okamžite ochladí na 20 až 25 “C. Zmes sa spracuje s 80 ml deionizovanej vody a pH sa upraví na 9 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho. Produkt sa silno extrahuje s toluénom, uskutočnením operácie štyrikrát s 80, 60, 50 a 40 ml toluénu, potom sa zozbierajú organické fázy a odfarbia spracovaním s dreveným uhlím počas 30 minút. Drevené uhlie sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za vzniku 13,5 g oleja. Olejový zvyšok sa vloží do 80 ml acetónu a získaný roztok sa spracuje so 48 % roztokom HBr (4 ml). Takto získaná zmes sa koncentruje in vacuo a olejový zvyšok sa vloží do acetónu (40 ml) a roztok sa ponechá stáť cez noc pri teplote 4 až 5 °C. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje najprv toluénom, potom acetónom a suší sa. Získa sa tak 9,4 g hydrobromidu citalopramu.
Materské lúhy sa koncentrujú do sucha, zvyšok sa zmieša s 20 ml acetónu, roztok sa ponechá 4 hodiny pri 4 až 5 ’C, potom sa prefíltruje, premyje malým množstvom acetónu a suší. Takto sa získa ďalších 1,44 g hydrobromidu citalopramu.
Príklad 2 Syntéza hydrobromidu citalopramu z 5-karboxyftalidu
a) 2-[[( 1 -Oxo-1,3-dihydroizoben7.ofuran-5-yl)karbonyl]amino] -2-metyl-1 -propanol
K miešanej zmesi tionylchloridu (1850 ml) a N,N-dimetylformamidu (5,5 ml) sa pridá 5-karboxyftalid (525 g, 2,95 mol). Miešaná zmes sa zahrieva za refluxu 6 hodín. Tionylchlorid sa oddestiluje za zníženého tlaku, čím sa získa chlorid kyseliny ako zvyšok. Zvyšok sa zmieša s toluénom (750 ml) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpusti v toluéne (2 x 450 ml), koncentruje sa za zníženého tlaku, potom nasiakne v tetrahydrofuráne (2500 ml). K roztoku 2-amino-2-metyl-l -propanolu (800 g, 8,97 mol) v tetrahydrofuráne (1300 ml) pri 5 “C, sa po kvapkách pridá roztok chloridu kyseliny, udržiavaním teploty medzi 5 až 10 “C. Potom sa zmes mieša pri približne 20 °C 2 hodiny. Kontroluje sa, či je zmes zásaditá a potom sa rozpúšťadlo odparí in vacuo pri 50 °C. Zvyšok sa rozpustí v deionizovanej vode (2400 ml) a mieša sa jednu hodinu. Tuhý produkt sa izoluje filtráciou a premyje deionizovanou vodou. Produkt sa súši pri 50 °C in vacuo. Výťažok: 570 g (77 %), ktorý má teplotu topenia 156 až 158 C a čistotu (HPLC, vrcholová plocha) >90%.
b) 4,4-Dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)oxazolín
K miešanému tionylchloridu (800 ml), pri 0 “C, sa po dávkach pridá 2-[[(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-l -propanol (560 g, 2,25 mol), zatiaľ čo sa teplota udržuje pod 10 “C. Teplota sa zvýši, a potom sa zmes sa ohreje na 28 až 30 °C počas 5 hodín. Tionylchlorid sa odfiltruje za zníženého tlaku pri 60 C. Zvyšok sa vloží do toluénu (2 x 700 ml) a koncentruje sa za zníženého tlaku pri 60 “C. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje toluénom (2 x 100 ml) a suší in vacuo. Produkt sa suspenduje v deionizovanej vode (3000 ml). Suspenzia sa ochladí a pH sa upraví na zásadité pH pridaním 28 % vodného roztoku amoniaku (1000 ml). Produkt sa odfiltruje, premyje deionizovanou vodou a suší pri 50 °C in vacuo. Výťažok: 407 g (78 %), ktorý má teplotu topenia 109 až 111 °C a čistotu (HPLC, vrcholová plocha) > 95%.
c) 4,4-Dimetyl-2-[3-hydroxymetyl-4-[4-f!uór-a-hydroxy-a-(dimetylamino)propyl]benzyl]fenyl]oxazolín
Pod atmosférou dusíka sa roztok 4,4-dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzo-furán-5-yl)oxazolínu (135 g, 0,58 mol) (získaný z kroku (b)), v tetrahydrofuráne (900 ml), mieša pri -15 °C. Potom sa pomaly pridá 20 % roztok p-fluórfenylmagnézium-bromidu v tetrahydrofuráne (1130
g) zatiaľ čo sa teplota udržiava medzi -15 až -10 °C. Teplota sa potom zvýši na 5 až 10 C a udržiava na 5 až 10 “C počas 1 hodiny. Urobí sa kontrola HPLC, aby sa prekontrolovalo, že množstvo východiskového materiálu je nižšie než 1 % (plocha). Potom sa miešaný roztok ochladí na -5 °C a pomaly sa pridá 30 % roztok (3-dimetylamino)propyľjmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne (430 g), zatiaľ čo sa teplota udržiava medzi -5 °C a -2 ’C. Teplota sa zvýši na 5 až 10 °C a udržiava sa na 5 až 10 °C počas 1 hodiny. Po kontrole HPLC, ktorá ukazuje, že zvyšok reakčného medziproduktu je menej než 5 % (plocha), sa pomaly pridá 15 % vodný roztok chloridu amónneho (približne 1000 g) a zmes sa mieša 30 minút. Fázy sa oddelia a nižšia fáza sa extrahuje toluénom (1000 + 700 ml). Potom sa pridá deionizovaná voda (1050 ml) k vyššej fáze a pH sa upraví na 5 až 6 pridaním kyseliny octovej. Rozpúšťadlo sa odparí pri 50 °C in vacuo a k zvyšnej vodnej fáze sa pridajú toluénové extrakty. Po ochladení, sa pH zmesi upraví na 9 až 10 30 % vodným roztokom amoniaku. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje toluénom (300 ml). Organické fázy sa spoja a k ním sa pridá zmes kyseliny octovej (660 ml) a deionizovanej vody (1050 ml) (finálne pH je okolo 4,2). Fázy sa oddelia, oddelená vodná fáza sa znovu spracuje s odfarbovacím uhlím a filtruje sa. K tomuto prefiltrovanému roztoku toluénu (1200 ml), ochladenému na 10 až 15 ’C sa na úpravu pH na 10 pridá 30 % vodný roztok amoniaku. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje toluénom (300 ml). Toluénové fázy sa spoja a premyjú deionizovanou vodou (150 ml). Produktu sa ponechá kryštalizovať pri teplote okolia tri hodiny a potom pri 5 °C 15 hodín. Produkt sa odfiltruje a premyje bezvodým toluénom. Výťažok: 154 g.
Ďalšie množstvo 18 g produktu sa získa ešte z materských lúhov.
Celkový výťažok: 154 + 18 g (71 %) s čistotou (HPLC, vrcholová plocha) >95%.
d) 4,4-Dimetyl-2-[ 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenz-furan-5-yl]oxazolín
K miešanému roztoku 4,4-dimetyl-2-[3-hydroxymetyl-4-[4-fluór-a-hydroxy-a-[3-dimetylamino)propyl]benzyl]]oxazolínu (141 g, 0,34 mol), (získaný na konci kroku c)) v metylénchloride (2200 ml), sa pridá trietylamín (200 ml). Miešaná zmes sa ochladí na 5 °C a pridá sa roztok metánsulfonylchloridu (40 ml, 0,515 mol) v metylénchloride (400 ml), zatiaľ čo sa teplota udrží medzi 5 až 7 °C. Teplota sa zvýši na 25 “C a zmes sa udržuje za týchto podmienok 2 hodiny. Zmes sa ochladí a pridá sa 0,1 N roztok NaOH (1000 ml). Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje deionizovanou vodou (3 x 1000 ml). Organická fáza sa koncentruje za zníženého tlaku pri 50 “C do vzniku olejového zvyšku. Výťažok: 130 g (96 %) s čistotou (HPLC, vrcholová plocha) > 85 %.
SK 285719 Β6
e) Hydrobromid citalopramu
K miešanému roztoku 4,4-dimetyl-2-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluór-fenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-yljoxazolínu (287 g, 0,724 mol) v pyridíne (1000 ml), pri 5 °C, sa pomaly pridá oxychlorid fosforečný (135 ml, 1,474 mol), zatiaľ čo sa teplota udržiava na 5 až 10 “C. Zmes sa ohreje do refluxu (115 až 116 °C) počas 3 až 4 hodín. Zmes sa ochladí na približne 10 °C a spracuje s deionizovanou vodou (3200 ml), a pH sa upraví na hodnotu približne 9 pridaním 28 % vodného amoniaku (800 ml). Produkt sa extrahuje toluénom (1500+ 1000 + 500 + 500 ml) a spojené organické fázy sa odfarbia dreveným uhlím. Organická fáza sa koncentruje za zníženého tlaku pri 60 až 70 “C, čím sa získa olejový zvyšok, ku ktorému sa pridá acetón (3000 ml). Acetónový roztok sa ochladí na 10 °C a spracuje so 60 ml 48 % HBr na pH hodnotu 4 až 5. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa zmieša s acetónom (800 ml). Zmes sa ohreje na 40 až 50 °C a potom sa ochladí na 5 ”C. Po 15 hodinách pri 5 °C sa produkt odfiltruje, premyje studeným acetónom (500 ml) a suší in vacuo pri 50 °C. Získa sa 175 až 180 g hydrobromidu citalopramu s čistotou (HPLC, vrcholová plocha) > 90 %.
Ďalšie množstvo 15 g s čistotou (HPLC, vrcholová plocha) > 90 % produktu sa získa znovu z materských lúhov.
Výťažok: 190 až 195 g (65 až 67 %) s čistotou (HPLC, vrcholová plocha) ž 90 %.
f) Kryštalizácia hydrobromidu citalopramu
Zmes surového hydrobromidu citalopramu (190 g) a deionizovanej vody (380 ml) sa ohreje na 50 až 60 °C až do rozpustenia celej látky. Roztok sa spracuje s dreveným uhlím (12 g), filtruje a premyje s deionizovanou vodou (50 ml). Filtrovaný roztok sa ochladí na 20 °C a mieša pri teplote okolia počas 5 hodín a potom pri 5 “C 15 hodín. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú studenou vodou (200 ml) a sušia in vacuo pri 60 °C štyri hodiny.
Príklad 3
Príprava oxalátu citalopramu
Miešaný roztok 4,4-dimetyl-2-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]oxazolín (2,3 g, 0,0058 mol) v tionylchloride (20 ml) sa ohreje k refluxu počas 3 hodín. Organická fáza sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v toluéne (20 ml) a pridá sa deionizovaná voda (20 ml) a pH zmesi sa upraví na približne 9 pridaním vodného NaOH (2N). Fázy sa oddelia a organická fáza sa zozbiera a premyje deionizovanou vodou (2x10 ml).
Organická fáza sa koncentruje za zníženého tlaku zanechaním olejového zvyšku, 1,8 g.
Oxalátová soľ sa vyzráža z acetónu.
Príklad 4 4,4-Dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)oxazolín (jedno-nádobový spôsob)
K zmesi tionylchloridu (25 ml, 0,344 mol) a Λ',Λ-dimetylacetamidu (0,2 ml), sa pridá 5-karboxyftalid (5 g, 0,028 mol). Miešaná zmes sa ohrieva 30 minút pri 60 °C a potom sa privedie k refluxu (okolo 80 °C) a ponechá sa za týchto podmienok 6 hodín. Tionylchlorid sa oddestiluje in vacuo pri vnútornej teplote okolo 90 °C. Koncentrovaná zmes sa zmieša s toluénom (25 ml) a destiluje in vacuo za vzniku zvyšku, ktorý sa znova dvakrát zmieša s toluénom (10 ml), po čom nasleduje koncentrácia roztoku. Zvyšný chlorid kyseliny sa vloží do tetrahydrofuránu (25 ml) a zmes sa ohreje na 60 °C až kým sa získa úplné rozpustenie. Roztok chloridu kyseliny v tetrahydrofuráne sa pridá po kvapkách k zmesi mikronizovaného bezvodého uhličitanu draselného (5 g, 0,036 mol), 2-amino-2-metyl-l-propanolu (3-06 ml, 0,032 mol) a tetrahydrofuránu (15 ml), ochladí na približne 0 °C, a potom sa teplota udržuje na 5 až 10 “C. Po okolo 30 minútach za týchto podmienok, sa uskutoční kontrola HPLC, aby sa overila úplná tvorba amidu. Zmes sa ochladí na 0 až 3 °C a po kvapkách sa k zmesi pridá tionylchlorid (2 ml, 0,027 mol). Na konci pridávania, kontrola HPLC potvrdzuje, že uzatvorenie kruhu sa dokončilo. K zmesi sa pomaly pridá 50 ml deionizovanej vody pri 5 až 10 “C. Organické rozpúšťadlá sa oddestilujú in vacuo a pH sa upraví na 5 25 % amoniakom. Zmes sa ohrieva jednu hodinu na 50 °C, potom sa teplota zvýšiť na približne 20 “C, ponechá sa na tejto hodnote 2 hodiny, potom sa zníži na 10 až 15 °C a zmes sa udržiava za týchto podmienok jednu hodinu. Zmes sa disperguje miešaním, potom sa filtruje, premyje vodou a suší in vacuo pri 40 “C. Výťažok: 3,87 g produktu. Celkový výťažok: 69,8 %.
Príklad 5 4,4-Dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)oxazolín (jedno-nádobový spôsob)
Acetón (40 ml) sa mieša a pridá sa 5-karboxyftalid (2 g, 0,011 mol) pri teplote približne 20 °C. Zmes sa ochladí na 10 °C a pridá sa etylchlórformiát (1,18 ml, 0,012 mol). Na konci pridávania sa pridá roztok trietylamínu (1,56 ml, 0,011 mol) v acetóne za udržiavania teploty zmesi na alebo pod -10 °C. Teplota zmesi sa zvýši na 10 až 13 °C a po 30 minútach, sa privedie na -10 “C a k zmesi sa rýchlo pridá roztok 2-amino-2-metyl-l-propanolu (3,0 g, 0,034 mol) v acetóne (5 ml). Teplota sa zvýši na 15 až 20 “C, čím sa reakcia dokončí, čo sa overí HPLC. K takto získanej zmesi, ochladenej na -5 “C, sa pridá tionylchlorid (2,5 ml, 0,034 mol), teplota sa zvýši na okolo 20 °C a po 30 minútach sa uzatvorenie kruhu dokončí. Reakčná zmes sa koncentruje in vacuo za vzniku zvyšku, ktorý sa spracuje s vodou (20 ml). Zmes sa koncentruje znovu a k zvyšku sa pridá ďalšie množstvo vody (10 ml), pH zmesi sa upraví na zásadité pridaním 25 % roztoku amoniaku a zmes sa ochladí na 5 “C. Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a suší in vacuo. Celkový výťažok: 77,8 %.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy citalopramu, jeho enantiomérov a jeho adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa t ý m , že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) kde X je O alebo S,R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný z vodíka a Ct_6 alkylu, alebo R1 a R2 spolu tvoria C2.5 alkylénový reťazec, čím vytvárajú spiro-kruh, R3 je vybraný z vodíka a Cw alkylu, R4 je vybraný z vodíka, C|.6 alkylu, karboxyskuptny alebo jeho prekurzorovej skupiny, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2 s alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh,SK 285719 Β6 pôsobí dehydratačným činidlom alebo v prípade, ak X je S, sa použije tepelné štiepenie tiazolínového kruhu alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlom, za vytvorenia citalopramu vzorca (I) ako bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou, a potom sa voliteľne môže premeniť uvedená báza alebo adičná soľ s kyselinou na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje:a) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca (V)d) podrobenie sa 2-[3-hydroxymetyl-4-[l-(4-fluórfenyl)-l-hydroxy-[4-(dimetylamino)-butyl]fenyl]oxazolínu všeobecného vzorca (IX) takto získaného (IX), v ktorom X, R1 až R4 sú určené, cyklizačnej reakcii dehydratáciou,e) reakciu 2-[l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]oxazolínu alebo -tiazolínu takto získaného všeobecného vzorca (IV) (V) s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánamínom všeobecného vzorca (VI) (IV),R’ R1 v ktorom X, R1 až R4 sú určené skôr,b) podrobenie sa amidu všeobecného vzorca (Vil) takto získanéhoR' R’ v ktorom X, R1 až R4 sú určené skôr, cyklizačnej reakcii dehydratáciou,c) podrobenie sa 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)oxazolínu alebo -tiazolínu všeobecného vzorca (VIII) takto získaného ov ktorom X, R1 až R4 sú určené, dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, prvej s fluórfenylmagnéziumhalogenidotn a druhej in situ s [3-(dimetylamino)propyljmagnéziumhalogenidom, v ktorom X, R1 až R4 sú určené skôr, s dehydratačným činidlom alebo alternatívne ak X je S podrobenie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) tepelnej rozkladovej reakcii, alebo spracovanie s radikálovým iniciátorom, a izolovanie takto získaného citalopramu vo forme voľnej bázy alebo ako jeho adičnej soli s kyselinou, af) voliteľne konvertovanie uvedenej voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou na jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
- 3. Spôsob prípravy citalopramu podľa nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) pôsobí dehydratačným činidlo vybraným zo oxychloridu fosforečného, tionylchloridu, chloridu fosforečného, PPA - kyseliny polyfosforečnej, P4O10 alebo Vilsmeierovho činidla.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že Vilsmeierovo činidlo je pripravené reakciou chloračného činidla s terciámym amidom.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že chloračné činidlo je acylchlorid vybraný z fosgénu, oxalylchloridu, tionylchloridu, oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného, trichlórmetylchlórformiátu a terciámy amid je vybraný z A/ÍV-dimetylformamidu alebo •W-dialkylalkánamidu, ako je napríklad Ai/V-dimetylacetamid.
- 6. Spôsob podľa nárokov 3až 5, vyznačujúci sa t ý m , že Vilsmeierovo činidlo je pripravené in silu pridaním chloračného činidla k zmesi obsahujúcej oxazolínový alebo tiazolínový derivát vzorca (IV) a terciámy amid.
- 7. Spôsob prípravy citalopramu podľa nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že tepelné štiepenie tiazolínového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S, sa uskutočni v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla.
- 8. Spôsob prípravy citalopramu podľa nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že sa na tiazolínový kruh zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S a R4 je karboxyskupina alebo prekurzor pre karboxyskupinu pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad svetlo alebo peroxidy.
- 9. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že krok b) sa uskutoční podrobením amidu všeobecného vzorca (VII) cyklizačnej reakcii dehydratáciou, výhodne spracovaním s tionylchloridom pri nízkej teplote, a to nižšej ako 10 °C, výhodne nižšej ako 0 “C, najvýhodnejšie pri -10 C, potom sa teplota zvýši na 20 “C a reakcia sa dokončí pri teplote 20 až 40 “C, výhodne pri teplote 25 až 35 “C, najvýhodnejšie pri teplote 28 až 30 “C.
- 10. Spôsob podľa ktorékoľvek z nárokov 1 až 6, v y značujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (IV) je forme Y-enantioméru.
- 11. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (IX) je vo forme S-enantioméru.
- 12. Medziprodukt všeobecného vzorca (VIII) alebo ktorékoľvek jeho enantioméry a adičné soli s kyselinami15. Spôsob podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že kroky a) a b) sa uskutočnia jedno-nádobovým spôsobom.Koniec dokumentuR' (Vili), v ktorom X, R1 až R4 sú určené v nároku 1, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
- 13. Medziprodukt všeobecného vzorca (IX) alebo ktorékoľvek jeho enantioméry a adičné soli s kyselinami (IX) , v ktorom X, R1 až R4 sú určené v nároku 1, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
- 14. Medziprodukt všeobecného vzorca (IV) alebo ktorékoľvek jeho enantioméry a adičné soli s kyselinami v ktorom X, R1 až R4 sú určené v nároku 1, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002242 IT1302700B1 (it) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano |
| IT1999MI001152 IT1312319B1 (it) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Procedimento per la preparazione del citalopram. |
| IT99MI001724 IT1313587B1 (it) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Procedimento per la preparazione di un derivato del5-cianoisobenzofurano. |
| PCT/DK1999/000576 WO2000023431A1 (en) | 1998-10-20 | 1999-10-19 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5352001A3 SK5352001A3 (en) | 2002-02-05 |
| SK285719B6 true SK285719B6 (sk) | 2007-07-06 |
Family
ID=27274104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK535-2001A SK285719B6 (sk) | 1998-10-20 | 1999-10-19 | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukty |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365747B1 (sk) |
| EP (1) | EP1123284B1 (sk) |
| JP (1) | JP3892667B2 (sk) |
| KR (1) | KR100411505B1 (sk) |
| CN (1) | CN1129592C (sk) |
| AR (1) | AR018693A1 (sk) |
| AT (1) | ATE230738T1 (sk) |
| AU (1) | AU746665B2 (sk) |
| BG (1) | BG64704B1 (sk) |
| BR (1) | BR9915158B1 (sk) |
| CA (1) | CA2291134C (sk) |
| CZ (1) | CZ299920B6 (sk) |
| DE (1) | DE69904853T2 (sk) |
| DK (1) | DK1123284T3 (sk) |
| EA (1) | EA002977B1 (sk) |
| ES (1) | ES2189502T3 (sk) |
| HK (1) | HK1042297B (sk) |
| HU (1) | HU228576B1 (sk) |
| IL (1) | IL142346A0 (sk) |
| IS (1) | IS2256B (sk) |
| NO (1) | NO327038B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ510858A (sk) |
| PL (1) | PL199423B1 (sk) |
| SK (1) | SK285719B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000023431A1 (sk) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) † | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) * | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) * | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) * | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) * | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| MEP5908A (xx) * | 2001-05-01 | 2010-02-10 | Lundbeck & Co As H | Upotreba enantiomerno čistog escitaloprama |
| RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| US7192939B2 (en) * | 2002-01-30 | 2007-03-20 | Montana State University | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| AU2003287919B2 (en) * | 2002-12-23 | 2009-11-12 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| WO2006090409A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Kekule Pharma Ltd., | An improved process for the preparation of 5 - carboxyphthalide |
| WO2007026377A2 (en) * | 2005-05-04 | 2007-03-08 | Pharmed Medicare Private Limited | Synthesis of vilsmeier haack reagent from di (trichlo-romethyl) carbonate for chlorination reaction. |
| CN101157674B (zh) * | 2005-07-12 | 2010-04-14 | 西陇化工股份有限公司 | 西酞普兰盐的提纯方法 |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US9346777B2 (en) * | 2012-09-06 | 2016-05-24 | MediSynergics, LLC | Antiprotozoal compounds |
| US9284291B2 (en) * | 2014-07-29 | 2016-03-15 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| CA2291067C (en) * | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-10-19 IL IL14234699A patent/IL142346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 AU AU63260/99A patent/AU746665B2/en not_active Ceased
- 1999-10-19 WO PCT/DK1999/000576 patent/WO2000023431A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-19 AT AT99950506T patent/ATE230738T1/de active
- 1999-10-19 HU HU0104128A patent/HU228576B1/hu unknown
- 1999-10-19 BR BRPI9915158-8A patent/BR9915158B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 NZ NZ510858A patent/NZ510858A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DE DE69904853T patent/DE69904853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 PL PL347189A patent/PL199423B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 SK SK535-2001A patent/SK285719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DK DK99950506T patent/DK1123284T3/da active
- 1999-10-19 EA EA200100457A patent/EA002977B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 JP JP2000577159A patent/JP3892667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 CA CA002291134A patent/CA2291134C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 KR KR10-2001-7004889A patent/KR100411505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 ES ES99950506T patent/ES2189502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CZ CZ20011418A patent/CZ299920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 US US09/830,109 patent/US6365747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CN CN99812369A patent/CN1129592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 EP EP99950506A patent/EP1123284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-20 AR ARP990105305A patent/AR018693A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-30 IS IS5911A patent/IS2256B/is unknown
- 2001-04-19 NO NO20011936A patent/NO327038B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 BG BG105457A patent/BG64704B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-16 HK HK02103712.9A patent/HK1042297B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285719B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukty | |
| DE69907037T3 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
| JP3526581B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| DE60106933T2 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
| SK9242001A3 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ITMI991724A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un derivato del 5-cianoisobenzofurano |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141019 |