HU228576B1 - Method for the preparation of citalopram - Google Patents
Method for the preparation of citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- HU228576B1 HU228576B1 HU0104128A HUP0104128A HU228576B1 HU 228576 B1 HU228576 B1 HU 228576B1 HU 0104128 A HU0104128 A HU 0104128A HU P0104128 A HUP0104128 A HU P0104128A HU 228576 B1 HU228576 B1 HU 228576B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid addition
- acid
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 10
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 5
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims 1
- QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N magnesium sulfide Chemical compound [Mg+2].[S-2] QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical class C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1 WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-WFVSFCRTSA-N 2-deuteriofuran Chemical compound [2H]C1=CC=CO1 YLQBMQCUIZJEEH-WFVSFCRTSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHBUJIXNLOLOF-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1h-2-benzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)OC(=O)C2=C1 FRHBUJIXNLOLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical class [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OLLZXQIFCRIRMH-UHFFFAOYSA-N n-methylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)NC OLLZXQIFCRIRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
ELJÁRÁS CÍTALGPRAM ELŐÁLLÍTÁSÁRA
MBOAOáS ÁlifMS
3SOLGAÍO VÁCTO7M' ·♦·· *
EP 1 123 284öl
A íaláintátty a jőí ismert antidepresszátts hatóanyag, nemzetközi nevén eítalopratsr, azaz l-|3(dímetílainmo)propslj-í-(4-íluorfeníl)-l,3-dibidrö~5-izol>enzotittánkarbonllríleiőállitásá5'a .vonatkozik.
A cltalopram j ól ismert itatőanyag. amely néhány éve a piacos vas. Szerkezete az (I) képlettel jellemezhető. Ez & vegyület szelektív, központilag ható szeroíonin (5-hídroxítriptamin; 5-HT) ójrafelvételt gátló inhibitor,, amelynek antídepresszáns útlajdönságai vannak. A találmány szerinti vegyület antidepresszáss aktivitása ismertetésre került számos publikációba®, példaképpen a kővetkező kettőt említhetjük: Hittel, J.; Prog. 'Neoro-Esycbopharmacol. & Bioi. Psyehiat., ő, 277-295 (1982); Gravem, A.: Acta Psyekiatt Scand,, 75. 478-486 (1987). A találmány szermti vegyület a 474 580 szántó európai közrebocsátást iratban ismertetettek szerint felhasználható időskori elmebaj és csrebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére is.
A. cítalopratBöt először a 4 13b 193 számú amerikai egy esült államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelő 2 657 013 szánni német szabadalmi leírásban ismertették. Ebben a szabadalmi publikációban a cltalopram előállítására leírnak egy módszert, továbbá utalnak egy olyan további módszerre, amely felhasználható ekaloprant előállítására,
A leírásban ismertetett módszer szerint tehát a megfelelő l-(4-fluorfenÍi)-l,3-dihldro-5izobenzxífaránkarboniirílt e-ÍNjN-dimsttlammoÁtropíl-kloríddal reagáilatják: meiilszulfímlmetid mint kondenzálőszer jelenlétében, A kiindulási vegyületet a megfelelő- 5-bróm-származékböl állítják elő réz(I>eianiddal való reagáltatás ólján, A csupán általános jelleggel leírt második módszer értelmében a cítalopmmot a- (11) képiető vegyület egy dehldratálőszer jelenlétében végrehajtott, győrözárása diján állítják eló, majd ezt kővetően az 5-helyzetú brómatomot ci&socsoportra cserélik réz(i)cianíd használatával, A kiindulási (Π) képiéin vegyilleiet S-brónrhalidhól állítják elő két egymást követő Grígnard-reakcióban, Grignnrd-reagenskéní 4-íltíorfenihnagnéÁumkioridot, illetve N,N-dimetilammopropiímagnéziumkloridot használva.
A 4 ö50 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy új és meglepő módszert ismertetnek a cltalopram előállítására, továbbá ennél a módszernél alkalmazott' köztíterméket. Ezen eljárás értelmében tehát a (líí) képletű köztíterméket gyíinizárasí reakcióba viszik tömény fcénsawal végzett dehídratálás álján a cltalopram előállítása céljából. A (iií) képletű köztíterméket 5-cíanofía)iáfeől állítják elő két egymás követő Grignsrd-reakcioban, Grígnard-reagensként 4-fhíoríénílmagnéziu.mhalogenideí, illetve Η,Ν-dímetilamlsoproptlmagnézíumhalogersídet használva.
A WO 9019511, WO 98./Ö 19512 és WO 98/619513 szántó nemzetközi közrebocsátási iratokban további eljárásokat írnak le a cltalopram előállítására, A WO 98/619512 és WO 98/019513 számú nemzetközi kózreböcsátásí iratok olyan tnódszerekre vonatkoznak, amely végrehajtása során egy 5-amino-, 5-karbox.i- vagy' ő-fszek-amjnbkarbontljílaiídol két egymást követő -Grignard-reakciőba visznek, majd gyürűzárási hajtanak végre és ezután az így kapott l.S-dihiáröizobehzxíförás-szárutazékot a megfelelő S-cimm-száratazékká, azaz citaloprammá alakítják át. A WG 98/Ő19511 számó nemzetközi közrebocsátást iratban a cltalopram előállítására olyan módszert ismertetnek, amelynek során egy (4-sznbsztituált-294272-3085 MEZIG
X 4 4 ♦ # « * hidrex!metílfesil>(4-0uorténii)mctan<sl-származékot gyikázárásnak veinek alá, majd egy így kapott 5-szobsrtltuáít: l-(4-tiuorieníÍ)-l J-dibidroízobenzo&rán-származékot a megfelelő S-císno-számtazékká alakítják és ezt követően egy (3-álwtilwiao^tK^8halogealddel aürilezik citalopram előállítása céljából. Végül a cítalopnun egyes esandtWKjemek előállítását Ismertetik a 4 943 59Ö szántó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, mely utóbbi leírásból az is kitűnik, hogy a -(131) képletö köztitermék gyürazárása végrehajtható egy labilis észteren át egy bázissal.
Felismertük, hogy a citaloprsm előállítható nagy hozammal igen tiszta termékként olyan áj eljárással, amelynek során egy adott esetben szubsztituált 2-{l'P-(dimetibmino)prö;pilj-.l-(4-íhíorfenii)-l,3~ díhidreizotxmzofefán-5~il}oxazökn~ vagy -íim>im-szteíiazék©t egyetlen lépésben alakítunk át citálóprammá lényegében nem kívánatos ntellékreakeiők bármiféle előfordulása nélkül
Felismertük továbbá azt is, hogy előállíthatok adott esetben szubsztituált 2-{l-[3-(d»netliammo}propill-1 -(4-flnorfenil)-1,3-dihídroizóbenzoíhrán-5-Íl} öxazolín- vagy -tlazoiin-saámazékek közvetlenül 5-karbositialidbói kiindulva, ennek egy amldjáí előállítva egy adott esetben szubsztituált 2-bidrctsi-etilatsmal vagy S-merkaptö-ehlarttumak majd gy&űzárás útján. A köztítermékként hasznosításra kerülő oxazohn- és tíazsvlb-származékok stabilak a Grígnard-renkeló körülményei között.
A fentiek alapján a találmány tárgya áj eljárás a cítaloprarn, enantíomerjeí és savaádicíós sőt előállítására. A találmány értelmében ágy járunk el, hogy valamely (IV) általános képiéin vegyületet - a képletben X jelentése oxigén- vagy késatom; és R? egymástól függetlenül hlámgénatömot vagy i -6 szénatomot tartalmazó alkilesoporíot jelent vagy együtt 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénláncot és ezáltal spiro-gynrüt képez; R3 jelentése hidrogénatom vagy í-ő szénatömőt tartalmazó alkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy karboxílesoport vagy az utóbbivá alakítható preknrzotesoport; vagy pedig R? és R4 együtt 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénláncot és igy spirogyöről képez - dehidralálószerrel kezelünk, vagy - ha X jelentése kénatom - a tiaznltn-gySrüt termális hasításnak vagy egy gyokös huciátörral, célszerűen peroxíddal vagy fénnyel kezelésnek vetjük alá, amikor az (1) képletö eitabpramoí kapjuk bázisként vagy savadáfciós sókém, ezatóti kívánt esetben az így kapott szabad bázist vagy savaddíeiós sót gyógyászatilag eltogadbató sóvá alakítjuk,
Dehídratálőszerként használhatunk bármely alkalmas, a technika állása szerint szokásosan alkalmazott dehidratáíószert, igy iváláúul íőszforoxídtriklörídot. itómlkloridoí, foszfotpentakloridöt, polifoszforsavat és P4Ö50 képletű foszlbroxidoí. A reagáhaiást végrehajthatjuk egy szerves bázis, előnyösen píridtn jelenlétében.
Alternatív módon riehidralálőszerként használhatunk egy Vllsmeíer-reagenst, azaz. egy olyan vegyületet, amely úgy képződik, hogy egy klórozószsrt, előnyösen egy savkiorídot, például foszgént, oxalíikioridot, tíoniíkioríílot, foszforoxídöikiötidöt, íoszforpentaktoridot, klórhangyasav-iriklórmetilésztert - amelyet röviden „dí&szgéa” név alatt is említenek - vagy' bíszttriklőnnetííjkarbonátot - amelyet röviden „trifoszgén név alatt is említenek - egy tercier amiddal, például Ν,Ν-dimetiltbmömíddal vagy pedig egy Ν,Ν-dialkíiaÍkilamiddsl, például NsN~dimeíiiaeeta»nddaÍ reagáhatönh. Klasszikus Vilsraeier-reagens a klőrmeiiléndimetilíminiarnkferíd. A Viismeier-reagensí előnyösen át .«ί» állítjuk elő úgy, hogy a kíindur
-3-lási (IV) képietü oxazolin- vagy tíazoife-szánsaaíköt és a tercier amidet tartalmazó reakcíóelegyhez hozzáadjak a klörozószert.
Ha X jelentése kéaatom és a íí&zolincsoport cíanocsoportíá-való átalakítását termáüs transzformáció útján hajtjuk végre, akkor a (IV) általános képletö vegyület termállá leboatásht előnyösen egy vízmentes szerves oldószerben, még előnyösebben egy aprotlkas poláros oldószerben, például X.X-dimetil.Jfcrmamid&an, Μ,Ν-dítsetílaeetamldban, dímetilszulfbx iában vagy acetonitrilhes hajtjuk végre. Az a hőmérséklet, amelynél a 2~bnzolilesoport íetmális dekotnpozieió útján cíanoesoporttá alakul át, $0 ®C és 140 °C közötti, A termáhs dékompözíeiót célszerűen ügy hajtjuk végre, hogy egy alkalmas oldószerben, előnyösen -aeeteiütnlben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralást végzőnk, A termális hasítást célszerűen véísehajthatjak oxigén vagy egy oxídálószer jelenlétében, X helyén kéaatomot és R4 helyén karboxiicsoportot vagy a kafhoxilesoport prekurzör csoportiéi hordozó (IV) általános képietü vegyüietek átalakíthatok eitaloprafomá továbbá sgy gyökös bnciátor, példáid fény vagy peroxid alkalmazásával végzett kezeié» útján.
A találmány egy további aspektusa érteimében olyan eljárásra vonatkozik, amelynek során egy (TV) képletö: vegyületet S-enantiomer formájában hasznosítsuk,
A találmány egy további aspektusában cífedupramra és S-ehalopranxra vonatkozik, amelyek a találmány szerinti eljárással kerülitek előállításra; a találmány továbbá olyan antiáepresszáns hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a találmány -szerinti eljárással előállított citalopramot vagy S~eitafepramot tartalmaznak,
A találmány értelmében meglepő módon fölismertük tehát, hogy dalid 5-heíyzefébe oxazollnvagy tiazolmesoport bevihető, és hogy az Így képződött vegyület stabil marad az ezt követő reagált&tások során.
Felismertük továbbá azt is, hogy a (IV) általános képietü köztitermékekben az l.í-díssubsztítnált ízobenzohírtínkarbonilesoport meglepően stabil, és- hegy a 2-( i;-[3-(dímetil3ttbno)pröpiI]~ 1-(4-Πηο?10ηί1)IJ-dihidroísűbenzeförán-S-iijexazeiin vagy -tiazolin egy áehídratálőszerrei. közelebbről egy Vllsmeíerreagenssel való reagáliatását a megfelelő nitril, azaz cítalopram előállítása céljából végrehajthatjuk annál magasabb hőmérsékleteken, mint amilyenek a szakírodalofnban az ilyen típusú dehldratációs reakciók vonatkozásában ismertetésre kerültek.
Azt is felismertük, hogy az adott esetben szubsztifoált 2-oxazolinil- vagy 2-tiazoimilcsoport és az l, í-áiszubsrtiíuált szobsnzöiimmdoseport kombinált stabilitása következtében lehetőség nyílik (IV) általános képietü 2- (1 - j3-{dimetiíamino)propir|-1 -(4-0uorfenÍÍ> 1 .S-díhídroízobeRzofurán-S-ií' joxazoUavagy -ísazoiiü-xzármzekot mint köztiterméket előállítani és így a citaiopramot, illetve sóit tiszta formában előállítani, közvetlenül 5-karboxittalídból kiindulva,
A találmány szerinti eljárással a cítalopram tiszta termékként jó hozammal állítható eló. miáltal mellőzhetők a költséges tisztítási módszerek. A találmány értelmében a (IV) általános képletö vegyüietek előállíthatok ő-karbtrkíMldból, majd cítaloprammá és sóivá konvertálhatók. A találmány érteimében tehát úgy járunk ei, hogy
a) az (V) képietű 5-karboxiítalíd egy reakeiófcépes származékát valamely (Ví) általános képleté
2-hsdroxi- vagy Smierkaptoetilamín-származékkai - a képletben X, RJ, R2, R3 ás R4 jelentése a korábban megadott - reagáltatok;
b) egy így kapott (Víl) általános képietű amidet - a képletben X, ?0, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - gy%$zárás«ak vetőnk alá dehidratálás útján:
cl) egy Így kapott (Vili) általános képletü 2-(l-oxo-i,3-dihídroizobenzoRstén-S-íl)oxazolís- vagy dazolm-származékot - a képletben X, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - két egymást követé Grígnard-reakeiónsk vetőnk alá, először egy Sörtrfeatteagnézáömhaiogenidáel, majd másodszor in síté egy p-Cdimetibanrínojproplíjmagnéziamhalogeniddei;
d) egy Így kapott (IX) általános képletö 2-(3-(hsdrox«Hetil)-4-(l-(4-flí£Orlenü)-l-bidroxi-4(dimetii-aminojbutiljíeniiloxazoltn-származéköt - a képletben X, Rf, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - gy Srüzárásnak vetünk alá áahidraíáíás útján;
e) egy így kapott (ÍV) általános képletö 2-< ?-(3-(dímettÍam5so)prop5Íj-l-(4-fiuorfenil)-ls3-dihídroizoben:íoS.írán-5-il}oxazoiIn- vagy -dazoiin-származékot - a képletben X, R\ R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - egy dehidratálószerrel reagáltatnnk, vsgy - alternatív módos ha X jelentése kénatom egy (ÍV) általános képleté vegyületet termáiis dekompozíciónak vetünk alá vagy egy gyökös rnteiátorral kezelőnk; majd az így kapott eitalopramot szabad bázis vsgy savaddíciós só formájában elkülönítjük; és kívánt esetben ©gy igy kapott szabad bázist vagy savaddíciós sőt gyógyássattiag elfogadható sóvá alakítunk.
A citalopram fentiekben leírt toíálszíntégise során áj közlitertnékeket hasznosítok köztítermékként basznék oxazolin- vágj·' bazclin-származékoknak 5-ksrboxiftalldböl való előállítása során, reakciópartnerként egy adott esetben szabsztiíaáit etanokmdní vagy merkapíoetthmmt használva, illetve az így kapott acniidot gyürőzárósnak alávetve.
Az aj lépésben az S-karhöxifl&iid reafceióképes származékaként használhatónk «gy megfeleld savhalogenídet, savmshidridsí, vegyes anhidridet, reakcióképes észtert (például 4-nitrofeaiÍészt$rt) vagy magát a szabad savat megfelelően aktiválva péídási dieikiohexilkarbodarníddel. Egy előnyös reakcíőképes származék a savklorld, amely előállítható a szabad sav és tistélklorid reagáitatása útján, majd közvetlenül ezután ín reagálíathato valamely (VI) általános képletü 2-bldroxi-etilamin- vagy 2-merkaptoeöfemiaszárarazékkaí. Az 5-karboxÍöalíd 5-danoítaiidhőt állítható elő.
Egy másik előnyős reakcíőképes származék az egy karbonsnv-monoésAerrel, előnyősén karfeonsav-möaoeíüészíerrei képzett vegyes anfeídriö, amely S-karbsxiftaíidbói és klőrimngyasav-eíilészíerbSi állítható elő és közvetlenöl 1» sím reagált&tbatö (VI) általános képleté 2-hidroxi-eíiíammnal vagy
2-merkapto~etíkmhnn&h
A (VI) általános képleté kiindulási vegyietekben R5, R2, R3 és R4 előnyösen metil- vagy etdesopodot vsgy hsdmgőnatnmot jelent vagy pedig R} és R2 vagy R3 és R4 nőni párok közöl az egyik összekapcsolódik 1,4-bntllén- vagy l,4-pentíléncsoportöt alkotva. Még előnyösebben R*, R2 R3 és R4 azonos jelentésű. A leginkább előnyös reagensek a 2-arót«-2-jnetil-l -propánéi, 2-amlnö-2-metil~lpropáatiol, 2-aínino-3-hidroxipropiossav (R,S-szerm, R-szerm és 8-szerm), valamint az R,S-ciszíeln, ·* *♦»
R-cisztsln és S-cisztein·. A (Vl) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy pedig elöállithatök kereskedelmi forgalomban kapható vegyietekből hagyományos módszerekkel.
As (V) képletü 5-karboxiftalid reakcióképes származéka és valamely (Vl) általános képietű etsnolamin- vagy mer&aptöetifemtoszáraazéfc reagáltatását 10 aC és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 ®C és 25 °C közötti hőmérsékleten egy aprotikus szerves oldószerben, például egy éterben, így például metll-ierc-butíléterben, teirahídroluránban vagy dioxánban; egy ketonban, példás! acetoaban vagy mettlizohutiíkeionban; egy szénhidrogénben, például tslnokm; vagy egy klórozott oldószerben, például düklórmeiáttban, 1,2-dsklóretátthan vagy 1,1 ,1-teikiőretáobí® hajtjuk végre. Előnyösen egy szénhidrogént, célszerűen toiuolt használunk, ha a reakcloképes származék egy klorid; míg egy keioni, célszerűen acetont használunk, ha a reakeiőképes származék egy vegyes ashidrid. A reagáííatást az araídök előállítására szokásosan alkalmazott módos hajthatjuk végre. Ha azonban az .5-kartsóxiftaÜd reakcióképes származékaként a megfelelő savklorsdot hasznosítjuk,. akkor a reagáííatást célszerűen egy szervetlen bázis, például nátrium- vagy káliumkarhonát jelenlétében hajtják végre, árig egy szerves bázist, például trietüamínt baszao^tank akkor például, ha vegyes anhidridként egy széssáv-moaoeíilészterl hasznosítunk mini reakcióképes származékot
A b) lépésben valamely (VH) általános képlett! amidet gyürűzárási reakcióba viszünk dehidratálás útján, előnyöse» tlonilkloriddal végzett kezelést használva. A (Víl) általános képietű amidet a áehldratálószerhez alacsony hőmérsékleten, éspedig lö ’-C-nái alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, még előnyösebben -10 öC és 3 °C közötti hőmérsékleten adjuk hozza. Ha íionilkleridot használunk, akkor a hőmérséklet előnyösen ű ~'C~nál alacsonyabb, különösen előnyösen -1Ö°C körüli. Ezután a hőmérsékletet 20 °C értékre emelkedni, majd a reakciót 20-40 CC, előnyösen 25-35 ’€, a leginkább előnyösen 28-39 ®C hőmérsékleten befejeződsi hagyjak.
fia tioníikloridőt használunk dehidraíálószerként, akkor egy (Vili) általános képletü 2-(i-oxo-l,3dibidröizobe!5zo.ferán-5-il)oxazolb- vagy -tíazolitt-származékoí htdroklorídsó formájában kapunk, amely azután elkülöníthető egy éter típusú oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal végzett bighás útján, A megfelelő bázis slkülönlthetö a hidrokloríd vizes bázikus oldatból végzett kicsapasa útján.
A fenti a) és b) lépéseket végrehajthatjuk úgynevezett „one-pot” módos, azaz a (VII) általános képletü amid elkülönítése nélkül.
A c) lépes sorás egy így kapott (VHI) általános képiéül vegyületet kei egymást kővető Clrlgsardreakcióba viszünk. Közelebbről úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületet szokásos körülmények között egy 4-flnorfettílmagséziomliafegsniddel, célszerűen kioriddal vagy bromiddal, előnyösen bromiddal reagálíaíunk, oldószerként előnyösen tetrahidroferást használva A reakciöelegyhez ezután egy [3-(dírn«űlaminolpropiljmagnéziumhalogealdet, célszerűen kloridot vagy bromidot, előnyőse» kloridot adunk, amelyet előzetesen ugyanabban az oldószerben oldottunk fel, mint amelyet a tnegeiőző Grígnard-reakciőbon használtunk, azaz előnyösen teírahidrofbránbart, majd szokásos modort végrehajtjuk a második Grignsrd-reakeiót.
Egy így kapott (IX) általános képletü 2--(3-hisroxlsreliÍ-4-{[i-(4''.0norfeníl)-l-hsdroxl-[4-(dlmetllamlnojbutiljfesui) oxazoiin- vagy -tiazolín-származékot szokásos módon különíthetünk eb
-6A d) lépésben egy (IX) általános képletö vegyületet gyűrüzárásnak. vetőnk alá egy molekula víz eliminálása utján. Ezt az etafeálást végrehajthatjuk egy savval vagy egy labilis észteren, át egy bázissal. A savas györüzárást végrehajthatjuk egy szervetlen savban, például késsavbaa vagy foszforsavbas vagy pedig egy szerves savban, például metásszelfonsavbea, p-telwíszuifbnsavbaö vagy triflnereeetsavban. A bázikus györüzárást végrehajthatjuk egy labilis észteren át, például rsetánszulfonil-, p-toluolszolfonil-, tÖ-kássforszuliönil-, tritluoracetll- vagy triSuwtne^sszttlfonjléssíerea át egy bázis, például trietöarnin, dlmeulasilin vagy piridst jelenlétében. A reagáltatást végrehajthatjuk egy közömbös oldószerben, előnyöse» hűtés közben, közelebbről 0 °C köröli hőmérsékleten, illetve különösen előnyösen „ons-peT módszer szerint, azaz egy bázis jetenlétéheo végrehajtva az észterezést.
Az e) lépésben egy (ÍV) általános képletö vegyületet a korábbiakban ismertetett módon egy dehidratálószerrel kezelünk. A (IV) áhalános képletö vegyölet - szabad bázis vagy só tormájában Viismeier-reagenssei való reagáhatását egy vízmentes szerves oldószerben hajthatjuk végre, E célra vízmentes szerves oldószerként használhatunk egy apoláris oldószert, például egy szénhidrogént, igy például toluolt vagy xilolk vagy egy poláris -dáőszett, így például N,N-dlmetiífom5nmidoí vagy X,N-dimetílacet~ ataiáot, amelyek a VUsmeier-rengenst képzik, mmettett a tercier amidet a suvkloridra vonatkoztatva legalább sziőehiometrikus mennyiségben, előnyőse» fölöslegben, például & .sztöehlomeöiköS' mennyiséghez képest kétszeres mennyiségben hasznosítjuk. A. klórozószer adagolását általában alacsony hőmérsékleteken hajtjuk végre, de magái a reagáltatást 8S nC és 150 °C, előnyősön 90 ’C és 130 °C, vagy még előnyösebben 100 °C és 120 ÖC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyen hőmerséklet-íartomásyokban a reakció négy órán belül, közelebbről 30-ÓÖ percest beiül teljes.
A d) lépés szerinti györözárás és az e) lépés szerint a kapott oxazQÍm- vagy tiazol-szánoazék cíanoszármazékká történő áehidratálása előnyösen végrehajtható egyetlen lépésben, a. (IV) általános .képlett! köztitermék elkülönítése nélkül, példáal dehidratálöszerkésí ílöníiklondot használva.
Miként a korábbiakban említettük, az Így kapott citalopram eikülőnltltetö szabad bázisként vagy sóként, majd ezt kővetően a kívánt végtermékké, előnyösen elíaloprani-hídrobromiddá alakítható,
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a citalopram és sói előállítását oxazobn- vagy tíazoiincsoportokat hordozó vegyületekböl, mely csoportok a etsooesoport értékes és közvetlen prekurzoragisk tekinthetők, ugyanakkor stabilak Gngnard-reakcsó körülményei között. A (IV) áiíaiános képletö vegyüietek oxazoiin- vagy tiazolincsoportjaisak termális lebontása igen egyszerű és könnyen végrehajtható.
A találmány szerinti eljárással lehetővé válik továbbá a citalopram kétféle enantiomerjének és az utóbbiak sóinak előállítása & (IV) általános képletö vegyületek megfelelő enantiometjeiből kiindulva vagy - ha az ő-karboxíftalidbói kiinduló totálsziusézist hasznosítjuk - a (IX) általános képletö vegyületek rezoiválása útján. Különösen célszerö olyan (IV) vagy (IX) általános képletö vegyületek alkalmazása, amelyeknél R3' és R4 mstiiesoportot, míg R* és R2 hidrogénatomot jelent.
Enantiomerek formájában a (IV) és (IX) általános képletö vegyületek előállíthatok hagyományos szeparálás! módszerekkel vagy a 4 943 590 szántó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismerteteti módon.
Előnyös a (IX) általános képletű vegyületeket mint mcemátokat egy optikailag aktív savval, például (-)- vagy (-Í-)-borkősavv&l vagy (-) vagy (rj-kámfor- lö-szulfonsavvai kezelni a diaszteteoizomersök keverékének elkülönítése céljából, majd az utóbbiból az, optikailag aktív (IX) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy sóként izolálni.
A clíalőpr&m ás sói közvetlenül S-k&rboxiítalidfeől íoíálszintézís útján történő előállítása a találraánv szerinti eljárás egy előnyös foganaiosílási módja, amelynek során számos olyas köztítennék képződik, amelyeket szintén a. jelen talábnány tárgyának tekintünk.
így ezek szedni a találmány a ív> lépés szerint ismertetett módon előállítható (ÍV) általános képletű vegyületekre, továbbá a ii) ős iii) lépések szerinti (VIS) és (IX) általános képletű vegyületekre vonatkozik.
A (ÍV), (VIII) és (IX) általános képiéin vegyületek sói bármilyen savaddíciós sók · beleértve a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat példán! kiároklondsók vagy hidrobromidsék lehelnek. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során alkalmazott reakciókörülmények és oldószerek az ilyen típusét reakciókhoz szokásosan használt reakeiókörllimésyek és oldószerek lehetnek, így az adod területen jártas szakember által egyszerűen moíptatározhatók.
Az (Íj képletű vegyület hasznosítható tehát szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában. Savaddíciós sóként megemlíthetünk szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókat. Az ilyen szerves savakkal képzett, sókra példaképpen megemlíthetjük a maleinsav vai, fömáraavval, benzoesavval, aszkorbbsavvái, ImrosJyáttfeősavvsk oxálsawal, biszsnetnénszslícilsavvai, metáoszfofonsawal, síándiszuifbnsavval, ecetsavval, propionsavval, borkősavval, szaiídlsawak eítromsavval, glükonsavval, tejsavvaí, almmvval, mandnlasavval, fahéjsavval, ciitaknnsavvai, aszpatágínssvval, sztearinsavvsá, paimítinsavval, itakossavval, glikolsavv&i, p-aminóbenzoesavval, ghitaminsavvnl, benzolsznífossawal és moftilinecetsavvai képzett sókat, vaiamínt a S-halogénteofillinekkel, például a S-brómteeSIliaasl képzett sókat. Az ilyen szervetlen sókra példaképpen megenüitheijük a sósavval, hidrogénbromiddai, késsavval, sztdssmissavval, foszforsavval és salétromsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói a szakiroihlontból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a szabad bázist reagáitethatjuk a sav számítolt mennyiségével vízzel elegyedő oldószerben, például aeetenban vagy etanolban, majd a só ezt kővető elkülönítése díján bepárlással és hűtéssel, vagy pedig a szabad bázist reagáltathaijnk a say fölöslegével vízzel nem elegyedő oldószerben, példás! áietíláterben, etilacetátban vagy dikiórtuetánfean, amikor a só magától kiválik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók bármilyen ismert módon és bármilyen ismert tormában, példán! orálisan tabletták, kapszulák, porok vagy szirupok formájában, vagy pedig parenterábsan injektálásra alkalmas szokásos steril oldatok formájában. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a szakirodalomból e célra jói ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a tabletták elöálhfhatök ügy, hogy a hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverjük össze, majd a kapott keveréket hagyományos sabieítázóberendezéshen sajtoljak. A hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokra példaképpen megemlíthetjük a kükorlcákeményitőt borgonyakeményítőt, falkamot, magtsézimaszlearátót, zselatint, lakiért és a gyantákat Hasznosíthatunk továbbá bármely más· egyéb segédanyagot, vagy színezéket, aromaanyagot vagy konzerválószert, amelyek a hatóanyaggal össssíérhetők.
ϊ * 0
Az injektálásra alkalmas oldatok előállíthatok úgy, hogy a hatóanyagot és az adott esetben alkalmazod egyéb segédanyagokat feloldjuk az injektálásraalkalmas oldószer..előnyösen steril víz sgy részében, ezután a kapott oldat térfogatát beállítsuk, majd az oldatot sterilizáljuk és alkalmas ampullákba vagy fiolákba töltjük. Áz ilyen oldatok előállításánál haszsosííhatank szokásosan alkalmazott segédanyagokat, például a tonicitás beállítására alkalmas ágenseket, konzerválószereket és antioxidánsokat.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
Chaiopraia-feidrebromíd előállítása g (0,0479 utol) 4,4-dHuetil-2~U~(3-(dimetilarcmo)pr8pii]-Í-(4-fiuorfeuil)~I.3-dihidro!2obenz!3ífeán-á-iljoxazolin 50 ml N,N-dirneííifbrn5amiddnl készült, -20 °C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez hozzáadunk 8,93 ml (0,9958 mól) fossforoxidtriklondol, vigyázva arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -10 °C felé. Az adagolás befejezése után a reakcióeíegy hőmérsékletét 19-15 °C értékre emelkedni hagyjuk, majd 1ÖÖ-115 ttG hőmérsékleten 45-6Ö percen át hevítést végzőnk, ezt követően pedig a reakcióelegyet azonnal vissz&hűtjuk 29-25 hönntesékletre, Ezótán a reakcióelegyhez SÖ ml ionmeatesftett vizet •adunk, majd pH-értékét 9-re beállítják tömény vizes ammóniumhldroxid-oidattal. Ezt követően a reakcióelegyet gondosai! extraháljuk toluollal, éspedig 4-4 alkalommal 80, 60,50, illetve 40 mi toluollal végezve az extrahálást Az egyesített szerves fázisokat aktív szénnel végzett 39 perces kezelés útján színtelenítjük, majd az aktív szenet kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk, A visszamaradt 13,5 g tömegö olajat felvesszők 8ö ml acetóiwí, majd a kapott oldathoz 4 rnl 48 %-os vizes hrdrogénbromiá-oldatot adunk. Az így kapott elegyet vákuumban bepároljuk, majd az olajos maradékot 49 ml acetonnal felvesszük, Áz így kapott oldatot 4-5 °C hőmérsékleten egy éjszakás át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, először toluollal, majd aeetonnxd mossak és szántjuk. így 9,4 g mennyiségben cítaloprsm-hidrnbromidot kapunk.
Az anyalógokat szárazra pároljuk, majd a maradékot felvesszük 20 ml aceíonnai. Az így kapott oldatot 4-5 °C hőmérsékleten négy órán át állni hagyjuk, majd szűrjük, a kiszűrt anyagot kis mennyiségű acetonsal mossak és szárítjuk. így további 1,44 g mennyiségű eifalopram-bidrobromidot kapunk.
2. példa
Cítalopram-hkSrobromid előállítása ő-karhoxífíatídfeél (a) 2~{í(i-Oxo-Í ,3~d5hidröízoben2nfurán-5-d)ksrbosiltounuo}-2-aíet!M-pröpanol
1850 ml tionílklorid és 5,5 ml N,Ν-dimsdlíbrmarnid kevert degyéhez hozzáadunk 525 g (2,95 mól) 5-karboxiffcalidot, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyatö hűtő alkalmazásával 6 órán- át forraljak,. Ezután a tíoailkloridöt csökkentett nyomáson ledeszíiíláljuk, amikor maradékként a megfelelő savkloridot kapjuk. Ezt azután felvesszük 759 ml toluollst majd csökkentett nyomáson bepáriást végzünk. A maradékot felvesszük 45Ő-45Ö rnl toluollal kétszer, csökkentett nyomáson bepároljuk és végül 2509 ml íetahidroferáunal felvesszük,
SÖO g (8,9? tnőí) 2~amino-2-metíí-l-propanol 13GÖ ml íettahidrofuránsal készült oldatához S ®C hőmérsékleten az előző bekezdésben ismertetett módon kapott savklorid-oidateí eseppenként hozzáadjuk, az adagolás során a reakcióeíegy hőmérsékletét 5 °C és lö ’C között tartva. Ezután a reakcióelegyet 20 °C köriül hőmérsékleten két órán áí keverjük. Ennek során ügyelünk arra, hogy a reakcióeíegy lúgos ma« *.«
radjon. Ezt kővetően az oldószert vákuumban 50 ''€' hőmérsékleten elpárologtatjuk, majd a maradékot 24ÖÖ mi iosmeriíesített vízzel felvesszük és egy órán át keverjük. A szilárd terméket, ezután szűréssel kiszűrjük, majd lonmentesitett vízzel mossak és végül Sö “C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 570 g (77 %) 'mennyiségben a lépés 156-15-8 °C olvadásposíü dmadó vegyüíetét kapjuk, amelynek tisztasága nagy felbontóképességű fdyadékkromatograíálással (a továbbiakban: HPLC) csúcsterületként meghatározva 90 % vágj' ennél nagyobb.
(b) 4,4-Diniesíl-2~{Í~oxo-í,3-íbfeídrolz«be3szofnrán~5-d)oxazo.l!n
Keverés közben 0 aC hőmérsékleten 806 ml donilklorldhoz kis adagokban hozzáadunk SóG g (2,25 mól) 2-{f(l-oxo-l,3-dihidroÍZobeszöfu?án-5-jl)karfeon'djatt3mö}~2-tneíÍl-í-propanolt, az adagolás során ügyelve arra. hogy az elegy hőmérséklete lö *C alatt maradjon. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet felmelegedni hagyjuk, majd 2S-30 SC hőmérsékleten. 5 órán át melegítjük. Ezt követően a tionílkioridot ö0 eC hőmérsékleten csökkentett nyomáson ledesztilláljtik, majd a kapott maradékot 700'700 ml teiuollal kétszer felvesszük, mindkétszer 60 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepárlást végezve. Végül a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 1ÖO-1Ö0 mi toisllaí kétszer mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket ezután 3ÖQ0 ml ionmentesített vízben szuszpendáíjuk, majd a szuszpenziót lehűtjük és pH-értékét bázíkus értékre állitjuk 1ÖÖÖ ml 28 %-os vizes ammőniumhidroxid-oldat adagolása útján. Ezután a terméket kiszűrjük, ionmeníesiíett vízzel mossuk és vitaumbas 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 407 g (78 %) mennyiségben a lépés eímadó, 109-11 í °C olvadáspomű vegytileíét kapjuk, amelynek HPLC segítségével meghatározott tisztasága esúcsterüfetfcéní.95 % vagy ennél nagyobb, (e)4,4-Dsmeül-2-f3-hídröxlmeül-4~H-nuor-a-hÍ£Sroxt-a-(dímetílamiso)propillbenziljfeKj3)oxa2niín Nitrogéngáz-atrsoszfera alatt 155 g (0.58 mól), a fenti (b) lépésében ismertetett módon előállított
4.4-dímetíl-2-(l-oxo-I,3-d:lhíárök<obenzofurán-5-íl)oxazolm 90ö tai teírahidroíurannal készölt oldatát -15-'C hőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadunk 1130 g 20 %-os, tetrahidrofuránnal készült p-Haoriesíimagrtéziamhrojníd-oldaíot úgy, hogy az adagolás során a re&kdoelegy hőmérsékletét -1.5 *€ és -lö °C között tartjuk. Ezt követőejt & reakclőefegy hőmérséklet 5-10 °C értékre felemelkedni hagyjuk, majd ezt a aőmérséklet-lartomsínyt egy órán át tartjuk. Áz ekkor elvégzett HPLC vizsgálat igazolja, hogy a kiindulási vegyület mennyisége 1 %-nál (terület) kisebb. Ezután a reakcióelegyet keverés közben -5 °C hőmérsékletre lekötjük, majd lassan hozzáadunk 430 g 30 %-os, tetrahicbofaránnal készült [3-(dimetílammojpropiljmagseziumlílorid-oldsitot, az adagolás sorfel a reakcíóelegy hőmérsékletét -5 °C és -2 °C között tartva. Ezt követően a reakciőelegyet 5-10 *€ hőmérsékletté felmelegedni hagyjuk, majd ezt a hőmérséklet-tartományt egy érán át tartjuk, Az ekkor végzett HPLC-elemzés szerint a reakció során képződött kőjaitermék visszamaradt mennyisége kevesebb, mint 5 % (terület). Ekkor a reakcióeíegyhez lassan hozzáadunk közei 1000 g 15 %-os vizes ammőniumkloríd-oldatoí, maid 30 percen át keverést végzünk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, maid az alsó fázist először 1000, majd 700 mi toluolíal exteaháijük, A felső fázishoz 1Ö.50 ml ioumeníesiídt vizet adunk, majd 3 kapott vizes elegy pH-értekét 5 és 6 közé beállítjuk ecetsavval. Ezután az oldószert 50 SC hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, majd a vizes fázis maradékát hozzáadjuk a toluolos sxttaktumokhoz. Lehűtés után az így kapott elegy pH-értékét 9-í0-re beállítjuk 30 %-es vizes aunnóniamhídrozid-oldattal, majd s fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 300 ml toíuoílai extraháljük. Az egyesített szerves fázisokat 660 ml ecetsav és 10S0 ml víz «legyéhez keverjük,
anukor a kapott elegy pH-értéke 4,2 körtől értékre áll be, Ezt követés» a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist elkülönítjük, aktív .szmnel színtelenííjük és színjük. A szűrt oldathoz 1299 ml testesít adunk, maid a kapott elegyet lö °C és 15 ®C közé lehűtjük, A kapott szuszpenziö -pH-értékét lö-re beállítjuk 30 %-os vizes am-nótstemhlároxiá-oldsrtal, majd a fázisokat szétválasztják és a vizes fázist 308 ml íoluoltel extraháljuk. A toiuolos fázisokat egyesítjük, majd 150 ml ionmentesífott vízzel mossuk. A terméket ezután a környezet hőmérsáklstén hárma órán át, majd 5 CC hőmérsékleten 15 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket kiszűrtek, majd vízmentes toluoifei mossuk. így 15-1 g mennyiségű terűteket kapunk.
Az anyalúgokbói további ÍS· g termék küiőtefhrtö el.
Az összhozam Így 154 + 1S g (71 %}, a tisztaság HPLC segítségével meghatározva csúesterületként 95 % vagy ennél több.
(d) 4,4-Dlraetil-2-(í-[3~<dímeíítamíne>pro^llj-í-(4-Saörfeutl>13“díhidrosz«ben3cofuráíi-5-Sjox&zoite
141 g (0,34 mól), a lenti (c) lépésben Ismertetett módon előállított 4,4-daneía-2-<3-hjdroxlmetíl4“H''^tÍOr-ö.-hidroxi-ö--(dimefiia.ms!o}propli'jbenzilJt'eu{l}öxazolttt 22ÖÖ:ml nteiiiénkloriddal készült oldatához ke verés közben hozzáadunk 290 ml tóehlammt, majd az igy kapott reakcióelegyet keverés közben 5 CC hőmérsékletre lehűtjük és ezután hozzáadjuk 46 ml (8,515 mól) metánszulfondkiorid 400' mi metííéokloriádai készült oldatát. Áz adagolás során a reakciőelegy hőmérsékletét 5 CC és 7 “C között tartjuk. Ernán a reakeióelsgy hőmérsékletet 25 “'C-ra felemeljük, majd ezen a hőmérsékleten a reafceió&legyet két órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet visszahűtjük, majd 1000 mi ö. i N vizes :nátriundúdroxid-öldatot adunk hozzá. A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a szerves fázist 1Ö80-1008 mi íonmentesitett vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomásou 50 °C hőmérsékleten bepároljuk, amikor olajos maradékot kapunk, így tehát 13ö g (96 %) mennyiségben, kapjuk a lépés eúnadő vegyüíetét, amelynek HPLC segítségével meghatározott tisztasága csúcsterületként 85 % vagy ennél nagyobb.
(e) Ciíalopram-bidröbromid
Keverés -közben 5 %' hőmérsékleten 237 g (8,724 mól) 4,4~dimsííi-2-(l-[3-(thmetiiamlno}prop5Íjl-(4-Éluorfen!Í5-l,3-diltidroizobeÍ5z;on.Íters-S-íi}oxazolín iööö mi piriátöttei készült oldatához lassan hozzáadunk 135 mi (1,474 mól) foszforoxidtrikiorídot, az adagolás során a reakesóelegy hőmérsékletét 5 CC és lö °C között tartva. Az adagolás befejezése ültet a kapott reakcióelegyet 115-116 °C hőmérsékleten vísszafolyató hűtő alkalmazásával 3-4 órán át keverjük, majd közei lö ’C hőmérsékletre visszahőtjük és 3-200 ml iöumeníesitsít vizet adunk hozzá. Ezután a pH-értékét § körtől értékre beállítjuk §98 ml 28 %-os vizes ammóffiumhidroxid-oidat adagolása útján. Ezt követően a terméket extraháljuk 1599». majd 1009, majd 590 és végül ismét 588 ml toluol használatával, a kapott szerves fázisokat egyesítjük ós aktív szénnel sxmteíeteíjök. Ezután az egyesített szerves fázist csökkentett nyomáson 60-70 *€ hőmérsékleten bepároijuk, majd a kapott olajos maradékhoz 30öö ml acélom adunk. Az Igy kapott acetonos oldatot 18 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 60 ml 48 %-os vizes hsdrogénbremid-oldatot, amikor a pHérték 4 és 5 közé ált be. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson. iedeszxíiláijak, majd a kapott maradékot 869 ml aoetonnal lelvesszük, Az így kapott oldatot 40-50 ::C hőmérsékletre feimeiegitiük, majd 5 °C hőmérsékletre visszahűtjük. Ezután az oldatot 5 CC hőmérsékleten 15 érán át állni hagyjuk, majd a kép* * * ·
födött terméket kiszűrjük, 589 ml hideg aeetoonal mossuk és vákuumban Ső eC hőmérsékleten ínegszáritjuk. Így 175-ISO g mennyiségben cifehípmm-hidrobromidot kapunk, amelynek HPLC segítségével meghatározott tíszmsága csúcsferületként 9ő % vagy' esnél több.
Az anyalúgokból további 15 g termék kölőaithetö el hasonló tisztasággal.
így összesen 190-195 g (65-6? %) eimlo^am-hiárobtomtéot kapunk. HPLC segítségével meghatározva csúcsferületként 96 %-os vagy ennél nagyobb tisztaságban.
(fj Citaiopram-hídrobromid kristályosítása
190 g íiyers citalopram-hidrobromíd és 380 ml lonmesiíesiiett víz keverékét 50-60 OC hőmérsékleten addig melegítjük, mig a szilárd anyag teljes mennyisége fel nem oldódik. A kapott oldathoz ezután 12 g aktív szenet adunk, majd szűrést és 50 tnl ionmentesíteít vízzel mosást végzünk. A szűrt oldatot ezután 26 ÖC bőmdrséklefee lehűtjük, maid a környezet hőmérsékletén 5 órán át, ezt követően pedig 5 CC hőmérsékleten 1S órán át keverjük, »A kivált kristályokat kiszűrjük, 200 ml hideg vízzel mossak és vákuumban- 66 °C hőmérsékleten négy órán át szárítjuk.
..példa
Cítstepram-oxalát előállítása
Keverés közben .2,3 g (0,0056 mól) 4,4-áin^H-2-<l-[3-(dimetiíamlho)propií]-K4-ftá«rfeoll)-l,3dihidroizobenzoibrán-5-ll}oxazoliu 200 ml tionííkioriddal készült oldatát vísszafolyató hűtő alkalmazásával bárom órán át forraljuk, majd a -szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot felvesszük 20 ml toiuoilai, majd .az igy kapott oldathoz 26 ml Iomnentesitett vizet adunk. A képződött elegy pH-értékét 9 körüli értékre beállítjuk 2 N vizes nátriumhldroxíd-oídatt&i, majd a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist elkölösítjök, ezt követően pedig 19- lö ml ionmentesített vízzel mossuk. A szerves fázist ezután csökkenteti nyomáson bepároijuk, amikor olajos maradékot kapunk 1,8 g mennyiségben. Az oxalátsót acélosból ősapjuk ki,
4. példa
4,4~Ö5ssetil-2-(l~oxo-L3“dihidroízob&ozoíhrán~5-lI}öxazolío („ose-pof” módszer) ml (0,344 mól) tloniikloríd és -6,2 ml NjN-áiníetilacctamía ebgyéhez hozzáadunk 5 g (0,028 mól) Ó-karboxitfalidot, majd az így kapott reakcióeiegyet 30 percen át őö ®C hőmérsékleten tartjuk, ezt követően pedig visszafolyatő hütő alkalmazásával közel 86 A? hőmérsékletre feltndeghjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át Ezt követően a tioniikiarldoí vákuumban ledesztilláljuk körülbelül 90- °C belső hőmérsékletig, A koncenháit reakcióeiegyet 25 ml toiuoilai felvesszük, majd vákuumban, desztilláljuk, A kapod maradékot 10-10 ml toluollal kétszer felvesszük, mindkét esetben az oldatot bepárolva, A visszamaradt savkloridot felvesszük 25 ml tetrohidrofurásnai, majd az így kapod oldatot 60 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a szilárd anyag teljesen feloldódik, A savklorid tehabidrefuránnai készült oldatát ezután cseppenkent hozzáadjak 5 g (6,636 mól) mikronízáit vízmentes káliumkarbooát, 3,06 ml (0,632 mól) 2-amino~2-tnstiL 1 -propanol és 15 -ml ísícahidroferánközei 0 °C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez, az adagolás során a hőmérsékletet 5- X és 113 aC között tartva. Az adagolás befejezését kővetően a reakcióeiegyet ugyanilyen körtdmények között közel 30 percest át állni hagyjuk, amikor az elvégzett HPLC vizsgálat tartósága szerint az amid képződése teljes, A reakcióeiegyet ezután 0 °C és 3- C közé lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 2 ml (0,027 mól) tionilkloridot. A adagolás befejezése mars elvégzeíí HPEC-vizsgtítel tanúsága szerint az amid gyúrüzárása teljes. A reakcióelegyhez ezután 5-10 X hőnterséktetsn lassan hozzáadunk S ml ionmentesiteü vizet, majd a szerves oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradék pH-értékéí 5-re beállítjuk 25 %-os vizes aimnóniumhldroxld-oidattni. Ezután 50 X hőmérsékleten egy órán át melegítést végzünk, majd a reakciöeiegy hőmérsékletéi 20 X körüli értékre visszaható hagyjuk. Ezt a hömérsákletértéket tartjuk két órán át, majd 19 X és 15 X közé lehűtjük a reakdőelegyet, ezután pedig ilyen körülmények között egy órán át állni hagyjuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet keveréssel diszpergáljuk, majd szűrést végzünk. A kiszűrt anyagot vízzel mossuk, majd vákuumban 40 X hőmérsékleten szárítjuk. Így 3,8? g (összhozam: 59,§ %} mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk,
5. példa
4,4-.öimefy-2-(Í-oxo-l,3-ddridroizofee«zufnráK-5~d)oxuzolis („one-pní” módszer) ml acetonhoz 20 X körüli hőmérsékleten keverés közben hozzáadnak 2 g (0,011 mól) 5-karboxífiteidot, majd az így kapott keveréket -10 X hőmérsékletre lehűtjük és ezután hozzáadunk 1,1S ml (0,0)2 mól) klórhmtgyasay-etilésztert. Az adagolás befejezése «tán beadagoljuk 1,56 ml (0,911 mól) trietiismín 3,50 ml aeetonnal készült oldatát, az adagolás során a reakciöeiegy hőmérsékletét -10 X-c® vagy ez alatti értéken tartva. Az adagolás befejezését .követően a reakcióelegyet 10 X és 13 X közötti hőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 30 perc elteltével visszahütjük. -10 X hőmérsékletre. Ezt követően gyorsan beadagoljuk 3,0 g (0,034 mól) 2-ammo-2-meííl-l-propanol 5 ml acetotraai készült oldatát, majd a reakciöeiegy hőmérsékletét IS X és 20 X közé felemelkedni hagyjuk. Ekkor az elvégzett HP.LCvizsgálat tanúsága szerint a reakció teljes. Az Így kapott reakcióelegyet vísszahütjök -5 X hőmérsékletre, majd hozzáadunk 2,5 mi (0,034 mól) tiaollklorldot. Ezután a reakciöeiegy' hőmérsékletét 20 X körüli értékre felemelkedni hagyjuk, 30 perc elteltével a gyürüzárás teljes, A reakcióelegyet vákuawb&rt bepótoljuk, majd a kapott maradékhoz 20 mi vizet adunk. Ismét bepáriást végzőnk, majd a kapcát maradékhoz további 10 ml vizet adunk. A vizes elegy pH-ériékét lógósra beállítjuk 25 %-os vizes ammóniumlndroxidoldaííal, majd 5 X hőmérsékletre a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált terméket kíszüriük, vízzel mossuk és szárítsuk. Így 1,79 g (összhozam: 66,8 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás a citalopram, bármely enantiomerje és ezek savaddíeiós sói előállítására, azzeZ/e/Zemezve, hogy valamely (IV) általános képietü vegyületet - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom; R* és R- egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilesoportot jelent vagy együtt R* és R? 2-5 szénatomot tartalmazó alkilénláncot és ezáltal spsro-gyürüt képez; R3 jelentése hidrogénatom vagy I-ő szénatomot tartalmazó alkilesoport: R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilesoport vagy karboxilcsoport vagy az utóbbivá alakítható prekurzörcsoporí; vagy pedig R3 és R4 együtt 2-5 szénatomot tartalmazó alkiléaláneot és így' spiro-gyüríh képez - dehidraíáloszerrel *«♦* *·.♦ *«»♦ kezelünk, vagy - ha X jelentése kénatom. - a tiazolin-gyürüt termális hasításnak vagy egy győkös itneíátonal kezelésnek vetjük alá, amikor ag (!) képletű eiialopramot kapjak bázisként vagy savaddielós sóként, ezután adott esetben az. igy kapott szabad bázist vagy savaddielós sót gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, hogya) .az <V) képletó 5-karboxiftalid egy reakmóképes származékát valamely (VI) általános képletö 2hidraxí- vagy 2-merkaptoeíílamm-szántia2ékkal - a képletben X, R5, R2 R3 és R4 jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk;b) egy Így kapott (VH) általános képletö amidet - a képletben X, id, R~, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - gyürnzárásnuk vetünk alá dehiáratáiás útján;ej egy így kapott (VIII) általános képletö 2-(lOxo-í,3~áibídroizol)ej!zofurán-5-il)oxazoÍis- vagy t iazolin-származéköt - a képletben X, Rl, R2 R3 és R4 jelentése a korábban megadott - két egymást kővető Grignard-reakciósmk vetünk alá, először egy Hüorfeniimagnézíumbaksg^uiddel, majd másodszor í« sdúregy [3-(dttrxetikaínino)propiljmagsézistnhalogeniddeká) -égy így kapott (IX) általános képletö 2-{3-(hitoOxlmetil)-4-[l-(4-fíuörfénil)-:l~hí<lroxk4(dinjeSd~amlno)bntíl]feml)oxazolln-szdrsnazákot - a képletben X, RJ, R2 R3 és R4 jelentése a korábban megadott - györözámstrak vetünk alá dehidratáiás apán;«) «gy így kapott (IV) általános képletö 2-<HMtilsnetilamlno^srq>ll]-l-(4-ftortoll)-l,3-dditdrttízöbenzoIhrán-5-sIloxazolin- va©r -íjazolh-származéköt - a képletben X, R\ R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott - egy debídmtáló,szerrel reagáltatok, vagy - alternatív módon ha X jelentése kéaaíom - egy (IV) általános képletű vegyűletet termális dekompozíclónak vetünk alá vagy egy gyökös inicíátorsal kezelünk; majd az így kapott citaíoprantöí szabad bázis vagy savaddielós só formájában elkülönítjük; ésf) adott esetben egy igy kapott szabad bázist vagy savaddlciós sót gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk,
- 3. Az 1. v'ugy 2. igénypont szerinti eljárás, «220/ /efeneevg hogy valamely (IV) általános képletö vegyűletet dehidratálószerként foszforoxldtríkloriádaí, tionllkioríddak foszforpentakloriddal, polifoszforsavva! vagy °1Ü képletű foszforoxiddal vagy egy Vilsmeier-reageussel reagáltatok.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, «sssdye/tóíínuve, hogy Vilsmeíer-reagenskéní egy tercier amid és egy klörozószer reagáltatása útján kapott vegyűletet basznátok.>
- 5, A 4, igénypont szerinti eljárás, esi jellemezve, hogy kiórozószerként foszgén, oxaliödorid, tionilklörid, foszforoxidtrlklorid, tószforpentaklorid és klórhangyasav-triklórmetíiészíer közül megválasztott aeilkloridot, mig tercier amidként NiN-dimetílformanddot vagy egy Ν,Ν-dialkilalkanamidot. például Ν,Ν-dimetilaeetamsdot használunk.
- 6. A 3-5. ígény|X5ttlok bármelyike szerinti eljárás, aszzoí jellemezve, hogy a Vilsmeier-reageast in sírit állítjuk etö ágy, hogy a kiindulási osazolín- vagy tiazolin-származék es a tercier atniá keverékéhez adjuk hozzá a którozószerí.$-14♦*«.Xk« ?, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, aszolJőfo»«sw, hogy X helyén kénaíomot hordozó (ÍV) általános képietö vegyület trazolingy&öjéask tcrmálls hasítását oxigén vagy egy oxidálószer jelenléiébe» végezzük.
- 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, osss»//«feraesve, hogy X helyén kőaafosaot és R4 helyén fcarboxiiesoportot vagy ilyen csoporttá alakítható prekarzor csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyület tlazolmgyürüjét egy gyökös miciátorral, például fénnyel vagy peroxidokkal kezeljük.
- 9. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, aszal/ell&a^ve, begy a (Víí) általános képietö amidet győrözárassak vetjük alá dehidratálás útján, előnyösen tiomlkloriddal végezve a reagáltatást alacsony hőmérsékleten, éspedig lő eC-nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 8 X-sáí alacsonyabb hőmérsékleten, a leginkább előnyösen -18 “C-oa. majd a hőmérsékletet 28 °C-ra emelkedni, ezután pedig a reakciót 204Θ ’C, előnyösen 25-35 °C, a leginkább előnyösen 28-30 ’C hőmérsékleten befejeződni hagyva.
- 10. Az í-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, hogy a (IV) általános képietö vegyűletet S-enantiomer formájában használjuk.H, A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal yefenecve, hogy a (IX) általános képletű vegyűletet S-enastínmer formájában használjuk.
- 12. (V?íí> általános .képietö vegyületek, bármely enastiomesjűk és ezek savaddiciós sót - a (Vili) általános képletben X, R , R2,g3 «s gá jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 13. (IX) általános képletű vegyületek, bármely enartflommjök és ezek savaddiciós sőt - a (IX) általános képletbe» X, Rs, R2, R3 és R4 jelentése az 1. Igénypontban megadott.
- 14. (IV) általános képletű vegyületek, bármely enantiomeguk és ezek savaddiciós sói - a (IV) általános képletben X, R*, R2, R2 és R4 jelentése as 1. igénypontban megadott.
- 15. A 2, igénypont szerinti eljárás, aszói jellemezve, hogy az, a) és b) eljárást a „one-pot” módszer szériát hajtják végre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002242 IT1302700B1 (it) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano |
| IT1999MI001152 IT1312319B1 (it) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Procedimento per la preparazione del citalopram. |
| IT99MI001724 IT1313587B1 (it) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Procedimento per la preparazione di un derivato del5-cianoisobenzofurano. |
| PCT/DK1999/000576 WO2000023431A1 (en) | 1998-10-20 | 1999-10-19 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0104128A2 HUP0104128A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0104128A3 HUP0104128A3 (en) | 2003-01-28 |
| HU228576B1 true HU228576B1 (en) | 2013-04-29 |
Family
ID=27274104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104128A HU228576B1 (en) | 1998-10-20 | 1999-10-19 | Method for the preparation of citalopram |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365747B1 (hu) |
| EP (1) | EP1123284B1 (hu) |
| JP (1) | JP3892667B2 (hu) |
| KR (1) | KR100411505B1 (hu) |
| CN (1) | CN1129592C (hu) |
| AR (1) | AR018693A1 (hu) |
| AT (1) | ATE230738T1 (hu) |
| AU (1) | AU746665B2 (hu) |
| BG (1) | BG64704B1 (hu) |
| BR (1) | BR9915158B1 (hu) |
| CA (1) | CA2291134C (hu) |
| CZ (1) | CZ299920B6 (hu) |
| DE (1) | DE69904853T2 (hu) |
| DK (1) | DK1123284T3 (hu) |
| EA (1) | EA002977B1 (hu) |
| ES (1) | ES2189502T3 (hu) |
| HK (1) | HK1042297B (hu) |
| HU (1) | HU228576B1 (hu) |
| IL (1) | IL142346A0 (hu) |
| IS (1) | IS2256B (hu) |
| NO (1) | NO327038B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ510858A (hu) |
| PL (1) | PL199423B1 (hu) |
| SK (1) | SK285719B6 (hu) |
| WO (1) | WO2000023431A1 (hu) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) † | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) * | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) * | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) * | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) * | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| MEP5908A (xx) * | 2001-05-01 | 2010-02-10 | Lundbeck & Co As H | Upotreba enantiomerno čistog escitaloprama |
| RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| US7192939B2 (en) * | 2002-01-30 | 2007-03-20 | Montana State University | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| AU2003287919B2 (en) * | 2002-12-23 | 2009-11-12 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| WO2006090409A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Kekule Pharma Ltd., | An improved process for the preparation of 5 - carboxyphthalide |
| WO2007026377A2 (en) * | 2005-05-04 | 2007-03-08 | Pharmed Medicare Private Limited | Synthesis of vilsmeier haack reagent from di (trichlo-romethyl) carbonate for chlorination reaction. |
| CN101157674B (zh) * | 2005-07-12 | 2010-04-14 | 西陇化工股份有限公司 | 西酞普兰盐的提纯方法 |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US9346777B2 (en) * | 2012-09-06 | 2016-05-24 | MediSynergics, LLC | Antiprotozoal compounds |
| US9284291B2 (en) * | 2014-07-29 | 2016-03-15 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (hu) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| CA2291067C (en) * | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-10-19 IL IL14234699A patent/IL142346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 AU AU63260/99A patent/AU746665B2/en not_active Ceased
- 1999-10-19 WO PCT/DK1999/000576 patent/WO2000023431A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-19 AT AT99950506T patent/ATE230738T1/de active
- 1999-10-19 HU HU0104128A patent/HU228576B1/hu unknown
- 1999-10-19 BR BRPI9915158-8A patent/BR9915158B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 NZ NZ510858A patent/NZ510858A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DE DE69904853T patent/DE69904853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 PL PL347189A patent/PL199423B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 SK SK535-2001A patent/SK285719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DK DK99950506T patent/DK1123284T3/da active
- 1999-10-19 EA EA200100457A patent/EA002977B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 JP JP2000577159A patent/JP3892667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 CA CA002291134A patent/CA2291134C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 KR KR10-2001-7004889A patent/KR100411505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 ES ES99950506T patent/ES2189502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CZ CZ20011418A patent/CZ299920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 US US09/830,109 patent/US6365747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CN CN99812369A patent/CN1129592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 EP EP99950506A patent/EP1123284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-20 AR ARP990105305A patent/AR018693A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-30 IS IS5911A patent/IS2256B/is unknown
- 2001-04-19 NO NO20011936A patent/NO327038B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 BG BG105457A patent/BG64704B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-16 HK HK02103712.9A patent/HK1042297B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228576B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| HU228744B1 (en) | Method for preparation of citalopram and intermediates used for them | |
| EA003132B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| SK3202003A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, citalopram prepared by this method and pharmaceutical composition comprising same | |
| US7002025B2 (en) | Process for the preparation of citalopram | |
| US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
| HUE030696T2 (hu) | Eljárás dabigatran etexilát és intermedierjei elõállítására | |
| HU198492B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| FR2924713A1 (fr) | Nouveaux derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1272454A1 (fr) | Procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril | |
| JP2008545006A (ja) | Ａｃｅ阻害剤の合成方法 | |
| EP0500443B1 (fr) | Nouvelles phényléthanolamino- et phényléthanolaminométhyl-tétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0635002A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
| JP2681873B2 (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| JPH01216975A (ja) | アルドースレダクターゼ阻止剤としての１ｈ―インダゾール―３―酢酸 | |
| WO1993007145A1 (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE BENZO[b]NAPHTYRIDINES | |
| Gardiánová et al. | A concise synthesis of enantiomerically pure aroyl-l-alanines and dihydroaroyl-l-alanines | |
| KR100368895B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| JPS584765A (ja) | 新規インド−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有するβ−受容体刺激性、抗アレルギ−性、消炎性及び鎮痛性医薬調剤 | |
| CA2389858C (fr) | Nouveaux derives cycliques d'.alpha.-amino-.gamma.-hydroxy-amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| BE636257A (hu) | ||
| KR20050096165A (ko) | 퀴나졸린 알칼로이드의 제조 방법 | |
| LU83054A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques,utiles comne agents antiallergiques |