JP2681873B2 - チザニジンの製造方法 - Google Patents
チザニジンの製造方法Info
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- JP2681873B2 JP2681873B2 JP6071309A JP7130994A JP2681873B2 JP 2681873 B2 JP2681873 B2 JP 2681873B2 JP 6071309 A JP6071309 A JP 6071309A JP 7130994 A JP7130994 A JP 7130994A JP 2681873 B2 JP2681873 B2 JP 2681873B2
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- tizanidine
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- benzothiadiazole
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は次の式（I）、
【化４】 で表されるチザニジンの製造方法に関し、さらに詳細に
は中枢性反射抑制作用を有し、筋弛緩薬として有用なチ
ザニジンの製造方法に関する。
は中枢性反射抑制作用を有し、筋弛緩薬として有用なチ
ザニジンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（I）で表されるチザニジンは、中枢
性反射抑制作用を有し、筋弛緩薬として、筋の不随意収
縮による疼痛等を緩和する他、収縮による脳血管障害、
外傷後遺症、スモン、脊髄障害等による痙性痳痺等の治
療に臨床で使用されているものである。
性反射抑制作用を有し、筋弛緩薬として、筋の不随意収
縮による疼痛等を緩和する他、収縮による脳血管障害、
外傷後遺症、スモン、脊髄障害等による痙性痳痺等の治
療に臨床で使用されているものである。
【０００３】このチザニジンの製造方法については、例
えば特公昭５４−４２９８３号公報、特公昭５５−３３
７１８号公報等においていくつかの方法が開示されてい
る。
えば特公昭５４−４２９８３号公報、特公昭５５−３３
７１８号公報等においていくつかの方法が開示されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来知られて
いるチザニジンの製造方法は、チザニジンのイミダゾー
ル環を閉環反応により形成せしめる方法であるため、収
率があまり高くなく、製造コストが高くなり、経済性が
劣る等必ずしも十分に満足のいくものではなかった。し
たがって、より入手が容易で、しかも安価な化合物を原
料として用いた新しいチザニジンの製造方法の開発が望
まれていた。
いるチザニジンの製造方法は、チザニジンのイミダゾー
ル環を閉環反応により形成せしめる方法であるため、収
率があまり高くなく、製造コストが高くなり、経済性が
劣る等必ずしも十分に満足のいくものではなかった。し
たがって、より入手が容易で、しかも安価な化合物を原
料として用いた新しいチザニジンの製造方法の開発が望
まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実情に
鑑み、チザニジン（I）の新しい製造方法を開発すべく
検討を重ねた結果、下式に従い、入手の容易な式（II
I）で表されるベンゾチアジアゾール化合物と式（IV）
で表されるイミダゾール誘導体とを反応させて、Ｎ−保
護チザニジン（II）とし、これから保護基を脱離せしめ
ることによりチザニジン（I）を容易に製造しうること
を見いだした。
鑑み、チザニジン（I）の新しい製造方法を開発すべく
検討を重ねた結果、下式に従い、入手の容易な式（II
I）で表されるベンゾチアジアゾール化合物と式（IV）
で表されるイミダゾール誘導体とを反応させて、Ｎ−保
護チザニジン（II）とし、これから保護基を脱離せしめ
ることによりチザニジン（I）を容易に製造しうること
を見いだした。
【０００６】
【化５】 （式中、Ｒは、アルコキシカルボニル基を示し、Ｘは酸
素原子またはイオウ原子を示す）
素原子またはイオウ原子を示す）
【０００７】すなわち、本発明は、ベンゾチアジアゾー
ル化合物（III）と、イミダゾール誘導体（IV）とを反
応させ、次いで脱保護化することを特徴とするチザニジ
ン（I）の製造方法である。
ル化合物（III）と、イミダゾール誘導体（IV）とを反
応させ、次いで脱保護化することを特徴とするチザニジ
ン（I）の製造方法である。
【０００８】本発明方法において、出発原料として用い
られるベンゾチアジアゾール化合物（III）は、既に公
知の化合物であり、また例えば、下式にしたがい、クロ
ルフェニレンジアミン化合物（VII）にチオニルクロラ
イド等を作用させ、得られたクロルベンゾチアゾール
（VI）をニトロ化してそのニトロ置換体（V）とし、最
後にアミノ化することにより調製される化合物である。
られるベンゾチアジアゾール化合物（III）は、既に公
知の化合物であり、また例えば、下式にしたがい、クロ
ルフェニレンジアミン化合物（VII）にチオニルクロラ
イド等を作用させ、得られたクロルベンゾチアゾール
（VI）をニトロ化してそのニトロ置換体（V）とし、最
後にアミノ化することにより調製される化合物である。
【化６】
【０００９】また、他方の原料であるイミダゾール誘導
体（ＩＶ）のＲで示されるアルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。
体（ＩＶ）のＲで示されるアルコキシカルボニル基とし
ては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１０】このイミダゾール誘導体（ＩＶ）のうち、
Ｘが酸素原子でＲがアセチルである化合物は、ジャーナ
ル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第８０巻、第６４０９〜１３頁
（１９５８）に、また、Ｘが酸素でＲがエトキシカルボ
ニルである化合物は、ジャーナル・オブ・ファーマシュ
ーティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．）、第５３巻、第１３７〜１４３頁（１９６４）そ
れぞれ記載されており、更に、Ｘが硫黄原子でＲがメト
キシカルボニルである化合物は、ジャーナル・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ、第９８巻、第３６９０〜９
４頁（１９７６）に記載されている。上記以外のイミダ
ゾール誘導体（ＩＩＩ）も、これらの文献に準じて容易
に調製することができる。
Ｘが酸素原子でＲがアセチルである化合物は、ジャーナ
ル・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第８０巻、第６４０９〜１３頁
（１９５８）に、また、Ｘが酸素でＲがエトキシカルボ
ニルである化合物は、ジャーナル・オブ・ファーマシュ
ーティカル・サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．）、第５３巻、第１３７〜１４３頁（１９６４）そ
れぞれ記載されており、更に、Ｘが硫黄原子でＲがメト
キシカルボニルである化合物は、ジャーナル・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ、第９８巻、第３６９０〜９
４頁（１９７６）に記載されている。上記以外のイミダ
ゾール誘導体（ＩＩＩ）も、これらの文献に準じて容易
に調製することができる。
【００１１】これらのベンゾチアジアゾール化合物（II
I）およびイミダゾール誘導体（IV）を用いてＮ−保護
チザニジン（II）を得るには、オキシ塩化リン、三塩化
リン等のリン化合物の存在下でこれら化合物を反応さ
せ、水を加えてリン化合物を分解した後、アルカリ水溶
液を加えて結晶化させれば良い。
I）およびイミダゾール誘導体（IV）を用いてＮ−保護
チザニジン（II）を得るには、オキシ塩化リン、三塩化
リン等のリン化合物の存在下でこれら化合物を反応さ
せ、水を加えてリン化合物を分解した後、アルカリ水溶
液を加えて結晶化させれば良い。
【００１２】この反応はベンゾチアジアゾール化合物
（III）とイミダゾール誘導体（IV）のモル比は、１：
１〜１：１.５程度とし、また、リン化合物は、イミダ
ゾール誘導体（IV）に対して等量以上とすれば良く、溶
媒を兼ねて使用しても良い。更に、上記反応は室温〜還
流温度で、１〜３５時間程度実施すれば良い。
（III）とイミダゾール誘導体（IV）のモル比は、１：
１〜１：１.５程度とし、また、リン化合物は、イミダ
ゾール誘導体（IV）に対して等量以上とすれば良く、溶
媒を兼ねて使用しても良い。更に、上記反応は室温〜還
流温度で、１〜３５時間程度実施すれば良い。
【００１３】更に、反応は、溶媒を使用しなくても進行
するが、必要に応じてクロロホルム、ベンゼン等の溶媒
を使用しても良い。なお、結晶化は水酸化ナトリウム等
を用い、反応系のｐＨを１０程度にすることにより行わ
れる。
するが、必要に応じてクロロホルム、ベンゼン等の溶媒
を使用しても良い。なお、結晶化は水酸化ナトリウム等
を用い、反応系のｐＨを１０程度にすることにより行わ
れる。
【００１４】上記のようにして得られたＮ−保護チザニ
ジン（II）の保護基を脱離し、目的のチザニジン（I）
を得るには、保護基に応じた適切な方法を利用すれば良
い。例えば、保護基がアセチル基の場合は、アルカリ加
水分解もしくは水中で加熱すれば良く、また、保護基が
エトキシカルボニル基の場合は、アルカリ加水分解すれ
ば良い。
ジン（II）の保護基を脱離し、目的のチザニジン（I）
を得るには、保護基に応じた適切な方法を利用すれば良
い。例えば、保護基がアセチル基の場合は、アルカリ加
水分解もしくは水中で加熱すれば良く、また、保護基が
エトキシカルボニル基の場合は、アルカリ加水分解すれ
ば良い。
【００１５】如上のごとくして得られたチザニジン
（I）は、必要に応じて公知の精製手段、例えばカラム
クロマトグラフィー等により更に精製すればよい。
（I）は、必要に応じて公知の精製手段、例えばカラム
クロマトグラフィー等により更に精製すればよい。
【００１６】また、公知の有機酸や無機酸を作用させて
薬学的に許容される各種の塩、例えば、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、スルファミン酸塩、ア
スコルビン酸塩等の有機酸塩や塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩とすることができ
る。これらの塩のなかでも、特に塩酸塩とすることが好
ましい。
薬学的に許容される各種の塩、例えば、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、スルファミン酸塩、ア
スコルビン酸塩等の有機酸塩や塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩とすることができ
る。これらの塩のなかでも、特に塩酸塩とすることが好
ましい。
【００１７】
【発明の効果】本発明の製造方法は、反応工程で原料化
合物としてベンゾチアジアゾール化合物やイミダゾール
誘導体等、入手が容易で、比較的安価な化合物を使用
し、また、反応も単なる縮合反応であるため、従来の方
法に比べ経済性に優れており、工業的にも有利な方法で
ある。
合物としてベンゾチアジアゾール化合物やイミダゾール
誘導体等、入手が容易で、比較的安価な化合物を使用
し、また、反応も単なる縮合反応であるため、従来の方
法に比べ経済性に優れており、工業的にも有利な方法で
ある。
【００１８】
【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるも
のでない。なお、以下の実施例中、ＩＲスペクトルは日
本分光ＦＴ−ＩＲ７０００型を使用し測定した。 ま
た、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを
内部標準物質とし、日本電子ＥＸ−９０型を使用して測
定し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で示した。
明するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるも
のでない。なお、以下の実施例中、ＩＲスペクトルは日
本分光ＦＴ−ＩＲ７０００型を使用し測定した。 ま
た、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを
内部標準物質とし、日本電子ＥＸ−９０型を使用して測
定し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で示した。
【００１９】参考例１ ４−（１−アセチル−２−イミダゾリン−２−イル−ア
ミノ）−５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾー
ルの合成： １−アセチル−２−イミダゾリドン４．１４ｇ（３２．
３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン２５ｍｌに懸濁させ、激
しく攪拌しながら、４−アミノ−５−クロロ−２，１，
３−ベンゾチアジアゾール５．０ｇ（２６．９ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた後、６０℃で１０時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣に氷水を加えた。これ
に２５％−ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１０になるまで徐々に
加えた。析出した結晶を濾取し、黄色結晶として標題化
合物７．５２ｇを得た。
ミノ）−５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾー
ルの合成： １−アセチル−２−イミダゾリドン４．１４ｇ（３２．
３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン２５ｍｌに懸濁させ、激
しく攪拌しながら、４−アミノ−５−クロロ−２，１，
３−ベンゾチアジアゾール５．０ｇ（２６．９ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた後、６０℃で１０時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣に氷水を加えた。これ
に２５％−ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１０になるまで徐々に
加えた。析出した結晶を濾取し、黄色結晶として標題化
合物７．５２ｇを得た。
【００２０】ＩＲνmaxＫＢｒ（ｃｍ-1）：３３８４,
２８９４, １６７６, １５２２, １４７７, １４０８,
１３８６, １３４４, ８３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.７９（ｓ,３Ｈ,ＮＡｃ）、
３.４１−４.１８（ｍ,４Ｈ,（ＣＨ2）2） ４.５６（ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）、７.６１（ｓ,２Ｈ,アロ
マティック）
２８９４, １６７６, １５２２, １４７７, １４０８,
１３８６, １３４４, ８３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.７９（ｓ,３Ｈ,ＮＡｃ）、
３.４１−４.１８（ｍ,４Ｈ,（ＣＨ2）2） ４.５６（ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）、７.６１（ｓ,２Ｈ,アロ
マティック）
【００２１】実施例１ ４−（１−エトキシカルボニル−２−イミダゾリン−２
−イル−アミノ）−５−クロロ−２，１，３−ベンゾチ
アジアゾールの合成： （１）１−エトキシカルボニル−２−イミダゾリドン
４．６７ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン２５
ｍｌに懸濁させ、激しく攪拌しながら、４−アミノ−５
−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール５．０ｇ
（２６．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で１時
間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に氷
水を加えた。これに２５％−ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１０
になるまで徐々に加えた。析出した結晶を濾取し黄色結
晶として標題化合物８．５０ｇを得た。
−イル−アミノ）−５−クロロ−２，１，３−ベンゾチ
アジアゾールの合成： （１）１−エトキシカルボニル−２−イミダゾリドン
４．６７ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン２５
ｍｌに懸濁させ、激しく攪拌しながら、４−アミノ−５
−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール５．０ｇ
（２６．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で１時
間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に氷
水を加えた。これに２５％−ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１０
になるまで徐々に加えた。析出した結晶を濾取し黄色結
晶として標題化合物８．５０ｇを得た。
【００２２】ＩＲνmaxＫＢｒ（ｃｍ-1）：３３４４,
２９８６, ２９０６, １７５６, １６５７, １５２２,
１４７９, １４１２, １３７５, １３１９, ７６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３６（ｔ,Ｊ=７.０Ｈｚ,３
Ｈ,ＣＨ3）、３.６６−４.０１（ｍ,４Ｈ,（Ｃ
Ｈ2）2）、４.３３（ｑ,Ｊ=７.０Ｈｚ,２Ｈ,ＣＨ2）、
７.６２（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）、
７.７２（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）
２９８６, ２９０６, １７５６, １６５７, １５２２,
１４７９, １４１２, １３７５, １３１９, ７６８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３６（ｔ,Ｊ=７.０Ｈｚ,３
Ｈ,ＣＨ3）、３.６６−４.０１（ｍ,４Ｈ,（Ｃ
Ｈ2）2）、４.３３（ｑ,Ｊ=７.０Ｈｚ,２Ｈ,ＣＨ2）、
７.６２（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）、
７.７２（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）
【００２３】（２）１−エトキシカルボニル−２−イミ
ダゾリチオン ５１６ｍｇ（２.９６ｍｍｏｌ）をオキシ
塩化リン ５ｍｌに懸濁させ、激しく撹拌しながら、４
−アミノ−５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾー
ル ５００ｍｇ（２.６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
６０℃で３２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣に氷水を加えた。 これに２５％−ＮａＯＨ
水溶液をｐＨ１０になるまで徐々に加えた。 析出した
結晶を濾取し、黄色結晶として標題化合物 ７９５ｍｇ
を得た。
ダゾリチオン ５１６ｍｇ（２.９６ｍｍｏｌ）をオキシ
塩化リン ５ｍｌに懸濁させ、激しく撹拌しながら、４
−アミノ−５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾー
ル ５００ｍｇ（２.６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。
６０℃で３２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣に氷水を加えた。 これに２５％−ＮａＯＨ
水溶液をｐＨ１０になるまで徐々に加えた。 析出した
結晶を濾取し、黄色結晶として標題化合物 ７９５ｍｇ
を得た。
【００２４】（３）１−エトキシカルボニル−２−イミ
ダゾリドン ４７ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を三塩化リン
１ｍｌに懸濁させ、激しく撹拌しながら、４−アミノ
−５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール ５０
ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で２２
時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
氷水を加えた。 これに２５％−ＮａＯＨ水溶液をｐＨ
１０になるまで徐々に加えた。 析出した結晶を濾取
し、黄色結晶として標題化合物 ６３ｍｇを得た。
ダゾリドン ４７ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を三塩化リン
１ｍｌに懸濁させ、激しく撹拌しながら、４−アミノ
−５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール ５０
ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で２２
時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
氷水を加えた。 これに２５％−ＮａＯＨ水溶液をｐＨ
１０になるまで徐々に加えた。 析出した結晶を濾取
し、黄色結晶として標題化合物 ６３ｍｇを得た。
【００２５】参考例２ ５−クロロ−４−（２−イミダゾリン−２−イル−アミ
ノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（チザニジ
ン）の合成： （１）１．２５Ｎ−ＮａＯＨ／４０％エタノール水溶液
５ｍｌに、４−（１−アセチル−２−イミダゾリン−２
−イル−アミノ）−５−クロロ−２，１，３−ベンゾチ
アジアゾール１．０ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を加え、還
流下３時間攪拌した。 反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、黄色粉末結晶
として標題化合物６３４ｍｇを得た。
ノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（チザニジ
ン）の合成： （１）１．２５Ｎ−ＮａＯＨ／４０％エタノール水溶液
５ｍｌに、４−（１−アセチル−２−イミダゾリン−２
−イル−アミノ）−５−クロロ−２，１，３−ベンゾチ
アジアゾール１．０ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を加え、還
流下３時間攪拌した。 反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、黄色粉末結晶
として標題化合物６３４ｍｇを得た。
【００２６】ＩＲνmaxＫＢｒ（ｃｍ-1）：３３６８,
３１７６, ２８７８, １６５５, １５１８, １４７７,
８３０,８１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３.７１（ｓ,４Ｈ,（Ｃ
Ｈ2）2）、５.４２ （ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）、７.５８
（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）、７.６８
（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）
３１７６, ２８７８, １６５５, １５１８, １４７７,
８３０,８１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３.７１（ｓ,４Ｈ,（Ｃ
Ｈ2）2）、５.４２ （ｂｒｓ,１Ｈ,ＮＨ）、７.５８
（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）、７.６８
（ｄ,Ｊ=９.２Ｈｚ,１Ｈ,アロマティック）
【００２７】実施例３ ５−クロロ−４−（２−イミダゾリン−２−イル−アミ
ノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（チザニジ
ン）の合成： （１）１．２５Ｎ−ＮａＯＨ／４０％エタノール水溶液
５ｍｌに、４−（１−エトキシカルボニル−２−イミダ
ゾリン−２−イル−アミノ）−５−クロロ−２，１，３
−ベンゾチアジアゾール１．０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水冷し、析出
した結晶を濾取し、黄色粉末結晶として標題化合物７７
３ｍｇを得た。
ノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（チザニジ
ン）の合成： （１）１．２５Ｎ−ＮａＯＨ／４０％エタノール水溶液
５ｍｌに、４−（１−エトキシカルボニル−２−イミダ
ゾリン−２−イル−アミノ）−５−クロロ−２，１，３
−ベンゾチアジアゾール１．０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水冷し、析出
した結晶を濾取し、黄色粉末結晶として標題化合物７７
３ｍｇを得た。
【００２８】（２）上記で得られたチザニジンをメタノ
ールに懸濁し、適量の塩酸を加え溶解した後、減圧濃縮
し残渣をメタノールから再結晶すると、塩酸チザニジン
を淡黄色結晶として得た。
ールに懸濁し、適量の塩酸を加え溶解した後、減圧濃縮
し残渣をメタノールから再結晶すると、塩酸チザニジン
を淡黄色結晶として得た。
Claims (2)
- 【請求項１】 次の式（ＩＩＩ） 【化１】 で表されるベンゾチアジアゾール化合物と、次の式（Ｉ
Ｖ） 【化２】 （式中、Ｒは、アルコキシカルボニル基を示し、Ｘは酸
素原子またはイオウ原子を示す）で表されるイミダゾー
ル誘導体とを反応させ、次いでアルコキシカルボニル基
を除去することを特徴とする次の式（Ｉ） 【化３】 で表されるチザニジンの製造方法。 - 【請求項２】 ベンゾチアジアゾール化合物（ＩＩＩ）
とイミダゾール誘導体（ＩＶ）の反応を、リン化合物の
存在下で行う請求項１記載のチザニジンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6071309A JP2681873B2 (ja) | 1994-03-17 | 1994-03-17 | チザニジンの製造方法 |
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Citations (4)
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-
1994
- 1994-03-17 JP JP6071309A patent/JP2681873B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
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