CN110563715B - 咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法，具体涉及盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：A、取化合物II和化合物III，在有机溶剂中，脱水剂存在下反应，然后经碱化，过滤，即得化合物IV；B、以步骤A所得化合物IV为原料，经水解，制备得到式V所示替扎尼定；C、以步骤B所得替扎尼定为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备方法，具体涉及盐酸替扎尼定的制备方法。
背景技术
替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：
替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。目前，在临床治疗中，多使用替扎尼定的盐酸盐。作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。
目前，已有较多文献公开了盐酸替扎尼定的制备方法，如《中国医药工业杂志》,2005,36,593、《中国新药杂志》,2006,15,621、《延边大学学报(自然科学版)》,2001,27,277、EP644192、CN102140095等，其主要合成路线可归纳为：以邻硝基对氯苯胺为起始原料，经硝基还原、环合得苯并噻二唑，再经硝化、硝基还原得4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，然后与酰化的咪唑烷酮缩合得关键中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，再经水解去酰基制得替扎尼定，最后经盐酸酸化得到盐酸替扎尼定。在上述路线中，需要经历一个关键反应，即4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与酰化的咪唑烷酮的缩合反应。由于该步缩合反应之后，仅经简单的水解和成盐反应，即可得到成品盐酸替扎尼定。因此，该步缩合反应产物的收率和纯度严重影响着替扎尼定以及成品盐酸替扎尼定的质量。目前，已报道的文献中该步缩合反应多使用大量的三氯氧磷作脱水剂和/或溶剂。三氯氧磷具有极强的腐蚀性和催泪性，严重危害操作人员身体健康，其在反应过程中产生的酸性尾气对人体及环境危害也很大；工业生产中，三氯氧磷对设备有极强的腐蚀性，容易造成设备损坏，大量的三氯氧磷使用不适合应用于工业化大生产。
专利CN102140095中公开了盐酸替扎尼定的合成工艺。该工艺使用三氯氧磷作为4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与酰化的咪唑烷酮反应的脱水剂，甲苯作为溶剂进行反应。但是，实验证明该工艺缩合反应时间过长，至少要40个小时才能使反应完全，其耗费的时间成本非常不利于工业化生产。制备得到的中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺纯度非常低，仅达到76％左右。该中间体继续水解，制得的替扎尼定纯度仅为88.46％。如此低纯度的替扎尼定非常不利于后续成品的制备，严重影响成品盐酸替扎尼定的质量。
因此，亟需开发一条高效、高收率、环境友好、适合工业化生产，同时具有高纯度的盐酸替扎尼定合成工艺。
发明内容
【要解决的技术问题】
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种盐酸替扎尼定的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，解决现有技术中工艺收率低、产品纯度差、腐蚀性试剂用量大等技术问题。本发明人通过深入研究和大量实验，发明了一种有效的盐酸替扎尼定制备方法，该方法不仅可以有效降低腐蚀性试剂三氯氧磷的用量，同时还能保证高收率，高纯度的制备目标产物盐酸替扎尼定。
【技术方案】
本发明的目的在于提供一种盐酸替扎尼定制备的新方法。
本发明提供了式I所示盐酸替扎尼定的制备方法，它包括如下操作步骤：
A、取化合物II和化合物III，在有机溶剂中，脱水剂存在下反应，然后经碱化，过滤，即得化合物IV；
B、以步骤A所得化合物IV为原料，经水解，制备得到式V所示替扎尼定；
C、以步骤B所得替扎尼定为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定；
其中，步骤A中，所述有机溶剂选自C2～C6醚类、酮类、腈类中的任意一种。
优选地，步骤A中，所述化化合物II与化合物III的摩尔比为1:0.8～3。
更优选地，步骤A中，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1:1～2。
优选地，步骤A中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、丁酮、环己酮中的任意一种。
更优选地，步骤A中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一种。
优选地，步骤A中，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为1～15:1mL/g。
更优选地，步骤A中，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为1.5～10:1mL/g。
优选地，步骤A中，所述脱水剂选自乙酰氯、多聚磷酸、浓硫酸、钛酸丁酯、钛酸异丙酯、三氯氧磷中的任意一种。
更优选地，步骤A中，所述脱水剂选为三氯氧磷。
优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为0.8～5:1。
更优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为1.0～3:1。
进一步优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为1.1～2.5:1。
更进一步优选地，步骤A中，所述脱水剂与化合物II的摩尔比为1.1～1.9:1。
优选地，步骤A中，所述反应的温度为35～120℃。
更优选地，步骤A中，所述反应的温度为50～90℃。
优选地，步骤A中，所述反应的时间为12～40小时。
更优选地，步骤A中，所述反应的时间为15～25小时。
优选地，步骤A中，所述碱化包括以下操作步骤：
(1)将反应液倾入纯化水中，控制温度不超过45℃；
(2)加入20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8-9。
优选地，所述步骤B如下进行：
取步骤A所得的化合物IV，加入到醇类溶剂中，加入氢氧化钠水溶液，水解，除去有机溶剂，过滤，甲醇重结晶，得到式V所示替扎尼定。
优选地，所述步骤C如下进行：
取步骤B所得的替扎尼定，加入到氯化氢的醇类溶剂溶液中反应，制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定；优选地，在制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定后进一步对其进行重结晶，所述重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
【有益效果】
现有合成方法中，往往采用大量的三氯氧磷作脱水剂和/或溶剂，其对设备的腐蚀性以及后处理中产生的大量酸性气体都非常不利于工业化生产。本发明研究发现，在特定溶剂中进行缩合反应，不仅大大降低了三氯氧磷的用量，更重要的是，使得反应时间大大缩短，制得的关键中间体化合物IV的纯度和收率得到明显提升。再经水解和酸化操作，最终高收率、高纯度地制备得到成品盐酸替扎尼定。
与现有技术相比，该方法的优势在于：
1)本发明方法在提高收率的同时，还保证了产品的高纯度。由本发明方法制备得到的中间体化合物IV，收率可达93.6％，纯度高达98.33％；所得替扎尼定收率可达95.2％，纯度高达99.71％。最终，本发明制备所得的成品盐酸替扎尼定收率高达96.2％，纯度高达99.99％。可见，本方法避免了不必要的杂质产生，大大提高了替扎尼定合成的总收率和纯度，有效保障了成品盐酸替扎尼定的质量。
2)本发明方法通过更换反应底物和溶剂，反应效率大大提高，反应时间大大缩短，至少节约了50％的时间成本。
3)本发明方法具有环保、安全的特点。本发明方法中的缩合反应在提升反应效率的同时成功降低了三氯氧磷的用量，不仅大大降低了对设备的腐蚀，更有利于保护环境和操作人员的身体健康。
4)本发明方法适用于工业化大生产。该方法操作简单，对设备无特殊要求，满足大规模工业生产的需求，大大节约了物料，降低了工业生产成本。
具体实施方式
原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和N-乙酰基-2-咪唑烷酮可以通过购买市售得到，也可以按照文献报道的方法制备得到，例如《中国新药杂志》,2006,15,621；《Journalof Medicinal Chemistry》,Vol.20(1977)pp.158-160。其他试剂均可通过购买市售得到。
实施例1替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和198.2g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共95.0g，收率为74.5％，HPLC纯度为76.74％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入380mL甲醇中，加入100mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定66.3g，收率81.4％，HPLC纯度88.45％。
实施例2替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和165.2g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共104.1g，收率为81.7％，HPLC纯度为83.35％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入420mL甲醇中，加入110mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定76.0g，收率85.0％，HPLC纯度93.12％。
实施例3替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和132.2g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共109.1g，收率为85.6％，HPLC纯度为89.21％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入440mL甲醇中，加入115mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定83.8g，收率89.5％，HPLC纯度95.24％。
实施例4替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和125.6g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共116.4g，收率为91.3％，HPLC纯度为95.65％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入465mL甲醇中，加入122mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定92.9g，收率93.0％，HPLC纯度99.17％。
实施例5替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和112.3g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共114.1g，收率为89.5％，HPLC纯度为96.84％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入456mL甲醇中，加入120mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定90.8g，收率92.8％，HPLC纯度99.50％。
实施例6替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和99.1g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共114.8g，收率为90.1％，HPLC纯度为98.15％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入460mL甲醇中，加入121mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定92.1g，收率93.5％，HPLC纯度99.35％。
实施例7替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和79.3g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共118.5g，收率为93.0％，HPLC纯度为97.27％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入474mL甲醇中，加入125mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定96.1g，收率94.5％，HPLC纯度99.22％。
实施例8替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和72.7g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共112.4g，收率为88.2％，HPLC纯度为95.36％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入450mL甲醇中，加入118mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定88.8g，收率92.1％，HPLC纯度99.45％。
实施例9替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和66.1g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应，有产物生成，原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑少量剩余。继续反应10小时，TLC检测反应，反应完全。反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共97.0g，收率为81.1％，HPLC纯度为84.34％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入388mL甲醇中，加入102mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定69.6g，收率83.6％，HPLC纯度92.52％。
实施例10替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和52.9g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应，有产物生成，原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑大量剩余。继续反应20小时，TLC检测反应，原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑仍有剩余。结束反应，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得中间体5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共61.6g，收率为48.3％，HPLC纯度为67.54％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入246mL甲醇中，加入65mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定39.6g，收率75.0％，HPLC纯度82.41％。
实施例11替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和33.0g三氯氧磷，溶于240mL四氢呋喃中，升温至65～70℃搅拌反应20小时。TLC检测反应，无产物生成。继续反应20小时，TLC检测反应，仍无产物生成。结束反应。
实施例12替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、66.3g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和99.1g三氯氧磷，溶于400mL1,4-二氧六环中，升温至85～90℃搅拌反应18小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共117.6g，收率为92.3％，HPLC纯度为97.71％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入470mL甲醇中，加入124mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定93.3g，收率92.5％，HPLC纯度99.61％。
实施例13替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、83.0g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和125.6g三氯氧磷，溶于120mL 1,4-二氧六环中，升温至85～90℃搅拌反应15小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共113.8g，收率为89.3％，HPLC纯度为96.12％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入455mL甲醇中，加入120mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定89.8g，收率92.0％，HPLC纯度99.20％。
实施例14替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、110.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和72.7g三氯氧磷，溶于480mL 2-甲基四氢呋喃中，升温至75～80℃搅拌反应25小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共115.5g，收率为90.6％，HPLC纯度为95.92％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入460mL甲醇中，加入122mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定92.9g，收率93.8％，HPLC纯度99.15％。
实施例15替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、55.2g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和112.3g三氯氧磷，溶于800mL 2-甲基四氢呋喃中，升温至75～80℃搅拌反应25小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共116.8g，收率为91.6％，HPLC纯度为96.34％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入468mL甲醇中，加入123mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定93.2g，收率93.0％，HPLC纯度99.07％。
实施例16替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、66.3g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和52.9g三氯氧磷，溶于240mL丙酮中，升温至50～55℃搅拌反应20小时。TLC检测反应，有产物生成，原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑大量剩余。继续反应20小时，TLC检测反应，原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑仍有剩余。停止反应，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共60.4g，收率为47.4％，HPLC纯度为61.47％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入240mL甲醇中，加入64mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定36.4g，收率70.3％，HPLC纯度80.95％。
实施例17替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、60.8g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和79.3g三氯氧磷，溶于160mL丙酮中，升温至50～55℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共112.2g，收率为88.0％，HPLC纯度为95.22％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入450mL甲醇中，加入118mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定90.4g，收率94.0％，HPLC纯度99.45％。
实施例18替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、63.5g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和105.7g三氯氧磷，溶于480mL丙酮中，升温至50～55℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共119.3g，收率为93.6％，HPLC纯度为97.68％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入480mL甲醇中，加入126mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定97.4g，收率95.2％，HPLC纯度99.05％。
实施例19替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、71.8g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和118.9g三氯氧磷，溶于640mL丁酮中，升温至75～80℃搅拌反应18小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共115.2g，收率为90.4％，HPLC纯度为95.42％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入460mL甲醇中，加入122mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定92.2g，收率93.3％，HPLC纯度99.24％。
实施例20替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、60.8g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和85.9g三氯氧磷，溶于240mL丁酮中，升温至75～80℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共116.0g，收率为91.0％，HPLC纯度为98.03％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入460mL甲醇中，加入122mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定92.2g，收率92.7％，HPLC纯度99.32％。
实施例21替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、83.0g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和165.2g三氯氧磷，溶于160mL丁酮中，升温至75～80℃搅拌反应15小时。TLC检测反应完毕。反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共106.3g，收率为83.4％，HPLC纯度为86.94％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入400mL甲醇中，加入107mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定79.0g，收率86.6％，HPLC纯度94.34％。
实施例22替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、66.3g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和79.3g三氯氧磷，溶于160mL乙腈中，升温至70～75℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共115.3g，收率为90.5％，HPLC纯度为98.33％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入460mL甲醇中，加入121mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定92.2g，收率93.2％，HPLC纯度99.71％。
实施例23替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、66.3g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和99.1g三氯氧磷，溶于160mL乙腈中，升温至70～75℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕，反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共114.0g，收率为89.5％，HPLC纯度为97.82％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入460mL甲醇中，加入120mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定90.8g，收率92.8％，HPLC纯度99.40％。
实施例24替扎尼定的制备
称取80g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、83.0g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和198.2g三氯氧磷，溶于240mL乙腈中，升温至70～75℃搅拌反应20小时。TLC检测反应完毕。反应液降温至室温后，加入2L纯化水，控制反应液温度不超过45℃。抽滤，滤液中加入质量分数为20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9。抽滤，滤饼用纯化水洗涤2次，55℃减压干燥，得5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共90.5g，收率为71.0％，HPLC纯度为69.31％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入360mL甲醇中，加入95mL质量分数为20％氢氧化钠水溶液，升温至60～65℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，降至室温后过滤，滤饼用甲醇重结晶，得替扎尼定57.3g，收率73.8％，HPLC纯度85.32％。
实施例25盐酸替扎尼定的制备
称取实施例7制备的替扎尼定90g，加入2L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得盐酸替扎尼定97.0g，收率94.2％，HPLC纯度99.97％。
实施例26盐酸替扎尼定的制备
称取实施例12制备的替扎尼定90g，加入2L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得盐酸替扎尼定98.0g，收率95.2％，HPLC纯度99.99％。
实施例27盐酸替扎尼定的制备
称取实施例15制备的替扎尼定90g，加入2L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得盐酸替扎尼定97.4g，收率94.6％，HPLC纯度99.98％。
实施例28盐酸替扎尼定的制备
称取实施例18制备的替扎尼定90g，加入2L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得盐酸替扎尼定99.0g，收率96.2％，HPLC纯度99.98％。
实施例29盐酸替扎尼定的制备
称取实施例22制备的替扎尼定90g，加入2L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得盐酸替扎尼定97.6g，收率94.8％，HPLC纯度99.99％。
对比例1
在2L反应釜中加入150mL的三氯氧磷和500mL的甲苯，加热至65℃后，加入100g的4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和71g的N-乙酰基-2-咪唑烷酮。加料完毕后，升温至90～95℃，TLC检测反应。40小时后，原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑大量剩余。将反应液慢慢倒入550g冰水中，控制温度不超过35℃。再加入30％氢氧化钠水溶液，调节pH至8，室温下搅拌20分钟。过滤，滤饼用水洗涤，55℃减压干燥，得到5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共84.8g，收率为53.2％，HPLC纯度为54.33％。
将上述5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入到1.5L的30％氢氧化钠水溶液/甲醇的混合溶剂中(v/v＝50/45)，加热回流5小时，然后减压蒸除溶剂，冷却，析晶，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到替扎尼定49.2g，收率67.6％，HPLC纯度73.52％。
对比例2(参考现有文献：CN102140095中实施例10)
在2L反应釜中加入150mL的三氯氧磷和500mL的甲苯，加热至65℃后，加入100g的4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和105g的N-苯甲酰基-2-咪唑烷酮。加料完毕后，升温至90～95℃，TLC检测反应。40小时后，反应完全。将反应液慢慢倒入550g冰水中，控制温度不超过35℃。再加入30％氢氧化钠水溶液，调节pH至8，室温下搅拌20分钟。过滤，滤饼用水洗涤，55℃减压干燥，得到5-氯-N-(N-苯甲酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共157.0g，收率为81.5％，HPLC纯度为76.44％。
将上述5-氯-N-(N-苯甲酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加入到1.5L的30％氢氧化钠水溶液/甲醇的混合溶剂中(v/v＝50/45)，加热回流5小时，然后减压蒸除溶剂，冷却，析晶，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得到替扎尼定101.4g，收率91.0％，HPLC纯度88.46％。
向5L反应釜中加入2L饱和氯化氢乙醇溶液和50g上述替扎尼定，室温搅拌2小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶，得淡黄色盐酸替扎尼定共51.7g，收率90.4％，HPLC纯度为94.23％。
对比例3(参考已有文献：《中国医药工业杂志》,2005,36(10),593-595)
将36g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑、25.4g N-乙酰基-2-咪唑烷酮和120mL三氯氧磷于60～65℃搅拌反应36小时。减压蒸除溶剂，残余红棕色油状物加至250mL冰水中，用30％氢氧化钠水溶液调至pH 9～10，过滤，滤饼用少量冰水洗涤后干燥，再用甲醇重结晶，得黄色针状结晶5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺共48.0g，收率为83.7％，HPLC纯度为84.28％。
将26.7g 5-氯-N-(N-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺加至100mL甲醇中，加入1.5mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)，60～65℃搅拌反应2小时。减压蒸除甲醇，冷至室温后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤后干燥，得黄色粉末状替扎尼定粗品，再用甲醇重结晶，得亮黄色针状替扎尼定共20.5g，收率89.4％，HPLC纯度为90.28％。
分析讨论
本发明实施例以及对比例中的具体制备工艺条件以及相关试验结果如表1所示：
表1制备工艺条件和试验结果
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从表1结果看出，发明人按照现有技术制备替扎尼定，其中按照专利CN102140095实施例10中的方法制备替扎尼定(对比例2)，所得的化合物IV纯度较低，仅为76.44％；所得替扎尼定纯度也较低，仅为88.46％，两步收率仅为74％左右。发明人尝试将反应底物N-苯甲酰基-2-咪唑烷酮换为N-乙酰基-2-咪唑烷酮进行反应(对比例1)，实验结果证明，在更换反应底物后，反应不能完全进行，最终使得替扎尼定的收率和纯度进一步降低。而按照文献《中国医药工业杂志》,2005,36(10),593-595中的方法制备替扎尼定(对比例3)，所得的化合物IV和替扎尼定纯度均较低，分别为84.28％和90.28％；两步收率也仅有75％左右。在现有技术制备的替扎尼定纯度和收率较低的情况下，发明人进行了大量的实验探索，最终筛选出可以高收率和高纯度制备得到盐酸替扎尼定的新工艺。
本发明提供的制备方法中，
1)采用4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和N-乙酰基-2-咪唑烷酮作为反应底物。
2)C2～C6醚类、酮类、腈类作为反应溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙腈、丙酮、丁酮、环己酮作为反应溶剂；更优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、丁酮作为反应溶剂。
3)优选三氯氧磷作为缩合剂，其中三氯氧磷用量与4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑的摩尔比优选为1.0:1～3:1；更优选为1.1～2.5:1；进一步优选为1.1～1.9:1。
4)优选反应温度为50～90℃，优选反应时间为15～25小时。
本发明提供的制备方法制备所得的化合物IV，收率可达93.6％，纯度高达98.33％；所得替扎尼定收率可达95.2％，纯度高达99.71％；所得的成品盐酸替扎尼定纯度高达99.99％，收率高达96.2％。本发明提供的制备方法，相较于现有技术，三氯氧磷的用量大幅降低，所得化合物IV和替扎尼定的收率和纯度均有了明显的提升，而且反应时间大大缩短，最终制得的成品盐酸替扎尼定收率和纯度均较高，满足人用原料药的质量要求。本发明方法与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。
综上所述，本发明方法同时具有较高的收率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。
Claims (4)
1.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、取化合物II和化合物III，在有机溶剂中，脱水剂存在下反应，然后经碱化，过滤，即得化合物IV；
B、以步骤A所得化合物IV为原料，经水解，制备得到式V所示替扎尼定；
C、以步骤B所得替扎尼定为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定；
其中，步骤A中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一种；
所述脱水剂为三氯氧磷；所述脱水剂与化合物II的摩尔比为1.1～1.9:1；所述反应的温度为50～90℃；所述反应的时间为15～25小时；
所述化合物II与化合物III的摩尔比为1:1～2；
所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为1.5～10:1mL/g；
所述步骤B如下进行：
取步骤A所得的化合物IV，加入到醇类溶剂中，加入氢氧化钠水溶液，水解，除去有机溶剂，过滤，甲醇重结晶，得到式V所示替扎尼定。
2.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述碱化包括以下操作步骤：
(1)将反应液倾入纯化水中，控制温度不超过45℃；
(2)加入20％氢氧化钠水溶液，调节pH至8-9。
3.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：所述步骤C如下进行：
取步骤B所得的替扎尼定，加入到氯化氢的醇类溶剂溶液中反应，制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定。
4.根据权利要求3所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：在制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定后进一步对其进行重结晶，所述重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
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| GR01 | Patent grant | ||
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