CN109535148B

CN109535148B - 苯并噻二唑衍生物的制备方法

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Publication number: CN109535148B
Application number: CN201710864313.5A
Authority: CN
Inventors: 刘强维; 李晓莉; 傅霖; 陈刚
Original assignee: Sichuan Credit Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Sichuan Credit Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-09-22
Filing date: 2017-09-22
Publication date: 2023-04-25
Anticipated expiration: 2037-09-22
Also published as: CN109535148A

Abstract

本发明公开了一种苯并噻二唑衍生物的制备方法，具体是盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：(a)取化合物II与化合物III或其盐，使其在有机溶剂中、缚酸剂存在下反应，然后经碱化，过滤，精制，得到中间体IV；(b)以步骤(a)得到的中间体IV为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

Description

苯并噻二唑衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备方法，具体涉及盐酸替扎尼定的制备方法。

背景技术

替扎尼定(Tizanidine)是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，其分子结构式如下：

替扎尼定最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。目前，在临床治疗中，多使用替扎尼定的盐酸盐。作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。

目前，已有较多文献公开了替扎尼定及其盐的制备方法，如《中国医药工业杂志》,2005,36,593、《中国新药杂志》,2006,15,621、《延边大学学报(自然科学版)》，2001,27,277、EP644192、CN102140095等，其主要合成路线大都需要经历一个关键反应，即4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑与咪唑啉类化合物发生缩合反应，生成替扎尼定。目前，现有技术中多使用三氯氧磷作为该步反应的脱水剂和/或溶剂，该物质具有极强的腐蚀性和催泪性，严重危害操作人员身体健康，其在反应过程中产生的酸性废气对人体及环境危害也很大；工业生产中，三氯氧磷对设备有极强的腐蚀性，容易造成设备损坏，不适合应用于工业化大生产。另一方面，上述路线中使用三氯氧磷的缩合反应，产生的杂质较多，导致成品纯化的难度增加，使得成品往往经历多次重结晶操作，造成了大量物料的浪费和生产成本的增加。

日本专利JPH08176150A中报道了一种盐酸替扎尼定的制备工艺，该工艺使用2-氯-2-咪唑啉硫酸盐作为反应底物，与4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑进行缩合，所得的替扎尼定再经盐酸酸化，最终得到目标产物盐酸替扎尼定。该工艺虽然成功避免了三氯氧磷的使用，但其工艺收率很低，仅为27.5％，导致大量的物料浪费和生产成本的增加，无法在工业大生产中实施。而且，该工艺所得盐酸替扎尼定化学纯度较低，增加了成品纯化的难度及成品纯化带来的损失。

因此，亟需开发一种环保、安全、经济、高纯度和高收率的盐酸替扎尼定制备方法。

发明内容

【要解决的技术问题】

针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种盐酸替扎尼定的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，解决现有技术中工艺收率低、产品纯度差、难以避免腐蚀性试剂的使用等技术问题。本发明人通过深入研究和大量实验，发明了一种有效的盐酸替扎尼定制备方法，该方法不仅可以避免使用腐蚀性试剂三氯氧磷，同时还能保证高收率，高纯度的制备目标产物盐酸替扎尼定。

【技术方案】

本发明提供的盐酸替扎尼定的制备方法，包括以下步骤：

(a)取化合物II与化合物III或其盐，使其在有机溶剂中、缚酸剂存在下反应，然后经碱化，过滤，精制，得到中间体IV；

(b)以步骤(a)所得中间体IV为原料制备得到式I所示盐酸替扎尼定；

其中，化合物III的盐为其盐酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐，优选为其盐酸盐。

进一步地，步骤(a)中，化合物III或其盐与化合物II的摩尔比为0.8:1～5:1；优选摩尔比为1:1～3:1。

进一步地，步骤(a)中，所述有机溶剂选自C1～C4醇类、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；优选地，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、丁二醇、仲丁醇、乙腈、四氢呋喃中的至少一种。

进一步地，步骤(a)中，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为3:1～50:1mL/g；优选体积质量比为5:1～20:1mL/g。

进一步地，步骤(a)中，所述缚酸剂选自二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的至少一种；优选地，所述缚酸剂选自二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、三乙胺中的至少一种。

进一步地，步骤(a)中，所述缚酸剂与化合物III或其盐的摩尔比例为0.5:1～5:1；优选地，所述缚酸剂与化合物III或其盐的摩尔比例为1:1～3:1。

进一步地，步骤(a)中，所述反应的温度为30～150℃，优选50～80℃；所述反应的时间为2～20小时，优选6～10小时。

进一步地，步骤(a)中，所述碱化包括以下操作步骤：

(1)将反应液倾入冰水中，控制温度不超过20℃；

(2)加入20％氢氧化钠水溶液，调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。

进一步地，步骤(a)中，所述精制的精制溶剂选自C1～C4醇类溶剂中的至少一种；优选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；更优选为甲醇。

进一步地，所述步骤(b)如下进行：

取中间体IV，加入到氯化氢的醇类溶剂溶液中反应，制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定；优选地，在该步骤得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定后进一步进行重结晶的步骤，所述重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。

在一些具体的实施方式中，所述氯化氢的醇类溶剂可以为C1～C4的醇类溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。室温充分反应后，析出盐酸替扎尼定。

【有益效果】

日本专利JPH08176150A披露的制备工艺中，采用甲醇作溶剂，分批次加入2-氯-2-咪唑啉硫酸盐，与4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑进行反应，以33.7％的收率制得中间体替扎尼定，再经盐酸酸化，以81.7％的收率制得成品盐酸替扎尼定。本发明人重复该工艺条件，发现其不仅工艺收率低，且制备所得的中间体替扎尼定以及成品盐酸替扎尼定纯度也很低，无法满足对人用原料药的质量要求。本发明提供的盐酸替扎尼定制备方法，其技术方案与日本专利JPH08176150A的区别技术特征为：

1)本发明方法采用2-氯-2-咪唑啉或其盐作为反应底物，其中，2-氯-2-咪唑啉的盐优选为其盐酸盐。

2)本发明方法采用乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、丁二醇、仲丁醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种作为反应溶剂；

3)本发明方法加入缚酸剂，其中缚酸剂优选自二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、三乙胺中的一种或多种。

本发明方法的技术点在于通过改变现有工艺中反应底物种类、有机溶剂种类、并且新添加入缚酸剂，来提高工艺收率和产品纯度。本发明方法有效地解决了现有工艺中存在的工艺收率和纯度均较低，反应时间过长，难以应用于工业大生产等问题。

综上，本发明方法的有益效果在于：

1、本发明方法在提高收率的同时，还保证了产品的高纯度。由本发明方法制备得到的替扎尼定，收率可达87％以上，纯度高达99％以上；所得成品盐酸替扎尼定收率可达92％以上，纯度高达99.9％以上；两步总收率达81％以上。可见，本方法避免了不必要的杂质引入，节约了纯化工艺的成本，大大提高了盐酸替扎尼定合成的总收率和成品的质量。

2、本发明方法成功避免了三氯氧磷的使用，不仅避免了设备腐蚀，更有利于保护环境和操作人员的身体健康，有利于工业化大生产。

3、相较于现有技术，本发明方法反应效率大大提高，反应时间大大缩短，至少节约了70％的时间成本。本发明方法操作简单，对设备无特殊要求，环保安全，满足大规模工业生产的需求，大大节约了物料，降低了工业生产成本。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

原料4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑可以通过购买市售得到，也可以按照文献报道的方法制备得到，例如文献《中国新药杂志》,2006,15,621-623。原料2-氯-2-咪唑啉或其盐按照文献方法制备，例如文献《Journal of Heterocyclic Chemistry》,1974,11,257-262。缚酸剂可通过购买市售得到。

实施例1

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，38g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，98.7g 4-二甲氨基吡啶，加入250mL乙醇中，升温至60～65℃搅拌6小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入500mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定59.5g，收率87.1％，HPLC纯度99.28％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定65.6g，收率96.4％，HPLC纯度99.94％。¹H-NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ3.68(s,4H,CH₂CH₂),7.92(d,1H,J＝9.6Hz,Ar-H),8.18(d,1H,J＝9.6Hz,Ar-H),8.59(brs,2H,NH+HCl),11.21(brs,1H,NH).质谱显示其FAB m/z：254(M⁺+H-Cl)。

实施例2

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，57g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，78.3g二异丙基乙胺，加入500mL异丙醇中，升温至65～70℃搅拌10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入1000mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定60.5g，收率88.6％，HPLC纯度99.34％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定66.3g，收率95.7％，HPLC纯度99.90％。

实施例3

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，76g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，85.2g吡啶，加入650mL正丙醇中，升温至70～75℃搅拌8小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入1500mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定61.1g，收率89.4％，HPLC纯度99.06％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定65.9g，收率94.3％，HPLC纯度99.93％。

实施例4

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，45.6g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，32.7g三乙胺，加入400mL乙二醇中，升温至75～80℃搅拌10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入800mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定60g，收率87.8％，HPLC纯度99.15％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定63.4g，收率92.4％，HPLC纯度99.94％。

实施例5

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，45.6g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，42.5g三乙胺，加入500mL丁二醇中，升温至75～80℃搅拌10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入1000mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定61.2g，收率89.5％，HPLC纯度99.22％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定66.2g，收率94.7％，HPLC纯度99.97％。

实施例6

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，114g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，60.5g咪唑，加入1000mL乙腈中，升温至60～65℃搅拌9小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入2000mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定61.5g，收率90.0％，HPLC纯度99.14％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，异丙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定65.3g，收率92.9％，HPLC纯度99.96％。

实施例7

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，57g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，78.3g二异丙基乙胺，加入650mL四氢呋喃中，升温至50～55℃搅拌10小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入1500mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定61g，收率89.3％，HPLC纯度99.37％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定65.1g，收率93.3％，HPLC纯度99.99％。

实施例8

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，38g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，98.7g 4-二甲氨基吡啶，加入500mL异丙醇中，升温至65～70℃搅拌6小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入1000mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定60.3g，收率88.2％，HPLC纯度99.26％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，甲醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定64.5g，收率93.5％，HPLC纯度99.92％。

实施例9

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，76g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，85.2g吡啶，加入250mL乙醇和400mL乙腈中，升温至60～65℃搅拌8小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入1500mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定61.4g，收率89.8％，HPLC纯度99.12％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定66.5g，收率94.8％，HPLC纯度99.93％。

实施例10

称取50g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，76g 2-氯-2-咪唑啉盐酸盐，85.2g吡啶，加入1000mL仲丁醇中，升温至65～70℃搅拌8小时，TLC检测反应结束。将反应液倾入2000mL冰水中，控制温度不超过20℃。再加入20％氢氧化钠调节pH至9-10，控制温度不高于30℃。过滤，滤饼用甲醇重结晶。得替扎尼定61.8g，收率90.5％，HPLC纯度99.18％。

将替扎尼定加入1.5L饱和氯化氢乙醇溶液中，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得白色盐酸替扎尼定66.2g，收率93.6％，HPLC纯度99.96％。

对比实验1(参照现有文献：JPH08176150A)

称取10.0g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑，加入50mL甲醇中加热回流。再将54.5g2-氯-2-咪唑啉硫酸盐在1小时内分5次加入反应液，加热搅拌2小时。反应液倒入水中形成混悬液，以氯仿洗净后，水层加入10％氢氧化钠水溶液碱化。过滤后，不溶物用甲醇溶解，加热下用活性炭处理后浓缩溶剂。残渣用甲醇再结晶，得到替扎尼定4.4g，收率32.2％，HPLC纯度81.34％。

将替扎尼定加入甲醇700mL中混悬，通入盐酸气体直到反应液呈透明，之后浓缩溶剂，加入丙酮冷却后析出结晶。析出物过滤后用水-丙酮再结晶，得到盐酸替扎尼定4.0g，收率79.5％，HPLC纯度98.42％。

对比试验2(参照已有文献：《中国新药杂志》,2006,15,621)

称取18.6g 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑和15.4g N-乙酰基-2-咪唑烷酮，加入120mL三氯氧磷中，升温至60～65℃反应36小时。减压蒸出溶剂，向所得油状物中加入160mL甲醇，升温回流反应4小时。冷至室温，反应液倒入160mL冰水中，氢氧化钠水溶液调节pH至9～10。过滤，干燥。得粉末状固体替扎尼定18.4g，收率72.5％，HPLC纯度89.67％。

将替扎尼定加入100mL饱和氯化氢乙醇溶液，室温搅拌1小时。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后干燥，乙醇重结晶。得盐酸替扎尼定18.2g，收率86.7％，纯度为99.33％。

【分析讨论】

本发明实施例中的具体制备工艺条件以及相关实验结果如表1所示：

表1制备工艺条件和实验结果

从表1中可以看出，本发明提供的制备方法(实施例1～10)，相较于现有技术(对比试验1和对比试验2)，不仅避免了三氯氧磷的使用，而且其中间体替扎尼定和成品盐酸替扎尼定的收率和纯度均有了明显的提升，反应时间大大缩短。本发明方法与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。

综上所述，本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

Claims

1.一种盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)取化合物II与化合物III盐酸盐，使其在有机溶剂中、缚酸剂存在下反应，然后经碱化，过滤，精制，得到中间体IV；

所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、丁二醇、仲丁醇、乙腈、四氢呋喃中的至少一种；

所述缚酸剂选自二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、咪唑、吡啶、三乙胺中的至少一种；

所述碱化包括以下操作步骤：

(1)将反应液倾入冰水中，控制温度不超过20℃；

(2)加入20％氢氧化钠水溶液，调节pH至9-10，控制温度不高于30℃；

其中，所述化合物II、III、IV、I的结构如下：

2.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述化合物III盐酸盐与化合物II的摩尔比为1:1～3:1。

3.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述有机溶剂与化合物II的体积质量比为5:1～20:1mL/g。

4.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述缚酸剂与化合物III盐酸盐的摩尔比为1:1～3:1。

5.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述反应的温度为50～80℃；所述反应的时间为6～10小时。

6.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述精制的精制溶剂选自甲醇。

7.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸替扎尼定的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)如下进行：取中间体IV，加入到氯化氢的醇类溶剂溶液中反应，制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定；

在制备得到式Ⅰ所示盐酸替扎尼定后进一步对其进行重结晶，所述重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。