CN111196782B - 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途，具体地，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶，以及其制备方法及其作为中间体用于制备治疗癌症或者感染类疾病的药物中的应用。本发明的化合物制备治疗癌症或者感染类疾病的药物具有较高的收率、纯度和光学纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，能够满足工业规模的生产和应用。

Description

二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及二氢化氮杂萘类化合物或其异构体、盐、溶剂合物、结晶，以及所述化合物的制备方法及其作为中间体用于制备治疗癌症或者感染类疾病的药物中的应用。
背景技术
PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇上的3’-OH基团。根据结构和磷酸化底物的不同，PI3K可分为I、II、III三种类型，其中I型PI3K是目前研究的热点，其在调节具有PI3K活性、有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)，具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。I型PI3K由p110单位和p85单位组成，目前已知的p110亚单位有四种，即p110α、p110β、p110γ和p110δ，其中p110δ主要在脾和造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。PI3Kδ完整地参与了哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、树突细胞功能、嗜中性粒细胞活性、肥大细胞活化、B细胞活化。因此，PI3Kδ也参与多种与异常免疫应答相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身性免疫性疾病如红斑性狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸道疾病。
CN107793397A公开了一种取代嘧啶类的PI3Kδ抑制剂，该抑制剂的化合物结构如式(A)所示，化合物名称为(S)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶(以下简称“式(A)化合物”)，
Figure BDA0002274152310000011
式(A)的化合物对PI3Kδ具有好的抑制活性，同时对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ具有低的抑制作用，选择性高，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂、组织增生类疾病治疗剂或者炎性疾病治疗剂。文献CN107793397A的全部内容引入本文作为参考。众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物等。因此，需要对式(A)化合物或其衍生物的制备方法进行研究，以获得反应条件温和，工艺稳定，纯化容易，易于操作，有利于工业化大生产的制备式(A)化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物或结晶的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶，及式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶用于制备式(A)化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物或结晶的新的制备方法，该改进方法收率高，纯度高，成本低，易操作，环境友好，反应条件温和，易于工业化推广。
本发明的一个目的是提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶，
Figure BDA0002274152310000021
本发明的另一个目的是提供制备本发明的式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶的方法。
本发明的还一个目的是提供使用本发明的式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶作为中间体制备式(A)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供本发明的式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶作为中间体用于制备式(A)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶，
Figure BDA0002274152310000022
本发明还提供了式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶的制备方法，其中所述方法包括使式(1)的化合物和式(2)的化合物或其盐发生反应的步骤：
Figure BDA0002274152310000031
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶制备方法，其中式(1)的化合物与式(2)的化合物或其盐的摩尔比为约1:0.5至约1:5，优选为约1:1至约1:2，更优选为约1:1至1:1.5，更优选为约1:1.5。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶制备方法，其中反应中加入碱性试剂。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶制备方法，其中反应中加入的碱性试剂优选为氢化钠。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶制备方法，其中氢化钠与式(1)的化合物或其盐的摩尔比为约2:1至约1:1，优选为约1.5:1至约1:1，更优选为约1.5:1。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶制备方法，其中反应溶剂选自醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；极性质子惰性有机溶剂，如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等；极性杂环溶剂，如N-甲基吡咯烷酮等；环醚，如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃等；脂肪族醚，如二乙醚、二异丙醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；烷基乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等和水中的一种或几种；进一步优选为二乙二醇二甲醚。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶制备方法，其中反应温度为0℃-200℃，优选为10℃-150℃，进一步优选为25℃-120℃。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(2)所示的化合物的制备方法，包括使式(2a)的化合物或其盐与三光气反应的步骤，
Figure BDA0002274152310000032
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(2)的化合物的制备方法，其中式(2a)的化合物与三光气的摩尔比为约1:1至约1:2，优选为约1:1至约1:1.5，更优选为约1:1至约1:1.2，更优选为约1:1.2。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(2)的化合物的制备方法，其中反应中加入了碱性试剂，所述碱性试剂优选为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(2)的化合物的制备方法，其中碱性试剂与三光气的摩尔比为约2:1至约1:1，优选为约1.5:1至约1:1，更优选为约1.2:1至约1:1，更优选为约1:1。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(2)的化合物的制备方法，其中反应溶剂选自醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；极性质子惰性有机溶剂，如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等；极性杂环溶剂，如N-甲基吡咯烷酮等；环醚，如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃等；脂肪族醚，如二乙醚、二异丙醚等；烷基乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等和水中的一种或几种；进一步优选为二氯甲烷。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(2)的化合物的制备方法，其中反应温度优选为室温。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶在制备式(3)的化合物或其盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药中的应用。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(3)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶的制备方法，所述方法包括使用以上本发明的式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶作为中间体的步骤。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(3)所示的化合物的制备方法，包括使式(I)的化合物或其盐与烷基化试剂发生反应的步骤，
Figure BDA0002274152310000041
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(3)的化合物的制备方法，其中反应中加入了烷基化试剂，所述烷基化试剂优选为甲基溴化镁。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(3)的化合物的制备方法，其中式(I)的化合物与烷基化试剂的摩尔比为约1:1至约1:6，优选为约1:1至约1:3，更优选为约1:1至约1:2。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(3)的化合物的制备方法，其中反应溶剂选自醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；极性质子惰性有机溶剂，如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等；极性杂环溶剂，如N-甲基吡咯烷酮等；环醚，如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃等；脂肪族醚，如二乙醚、二异丙醚等；烷基乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等和水中的一种或几种；进一步优选为四氢呋喃。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(3)的化合物的制备方法，其中反应温度优选为0℃-100℃，进一步优选为20℃-80℃，更进一步优选为60℃。
第三方面，本发明提供(S)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的制备方法，所述方法包括使用以上本发明的式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶作为中间体的步骤。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式(A)的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：
Figure BDA0002274152310000051
1)式(2a)的化合物或其盐与三光气反应，制得式(2)的化合物；
2)式(1)的化合物和式(2)的化合物或其盐发生反应式(I)的化合物；
3)式(I)的化合物或其盐与烷基化试剂发生反应制得式(3)的化合物；
4)式(3)的化合物和式(4)的化合物发生缩合反应，制得式(5)的化合物；
5)式(5)的化合物经还原反应制得式(6)的化合物；
6)式(6)的化合物在稀盐酸溶液中发生水解，再经碱处理制得式(7)的化合物；
7)式(7)的化合物与式(8)的化合物发生反应制得式(A)的化合物。
第四方面，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶在制备式(A)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药中的应用。
本发明的发明人发现，使用本发明的式(I)化合物或其立体异构体、盐、溶剂合物、结晶制备式(A)化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法，反应条件温和，环境友好，纯化容易，工艺稳定，易于操作，同时具有较高的收率和纯度，有利于工业化大生产。
本发明的“立体异构体”是指分子中原子在空间上排列方式不同所产生的立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢化氮杂萘-3-甲腈的制备
Figure BDA0002274152310000061
步骤1：8-氯-2H-苯并[d][1,3]氧嗪-2,4(1H)-二酮的制备
Figure BDA0002274152310000062
向2-氨基-3-氯苯甲酸(50.0g,0.29mmol)的乙腈(250mL)溶液中，同时滴加三光气(103.9g,0.35mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液和吡啶(27.7g,0.35mmol)，滴完室温搅拌5小时，LC-MS监控反应终点，减压浓缩至干，加入水(500mL)搅拌1小时，过滤，水洗，60℃鼓风干燥12小时得标题化合物(53.8g,收率87％)。m/z calcd for C8H4ClNO3[M+H]+196.99,found198.0。
步骤2：8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢化氮杂萘-3-甲腈的制备
Figure BDA0002274152310000063
氮气保护下，向苯甲酰乙腈(1.0g,6.89mmol)的二乙二醇二甲醚(10mL)溶液中，缓慢加入氢化钠(0.25g,10.33mmol)，室温搅拌30分钟，快速滴入8-氯-2H-苯并[d][1,3]氧嗪-2,4(1H)-二酮(2.0g,10.33mmol)的二乙二醇二甲醚溶液(5mL)，将反应体系放入60℃油浴中，缓慢升温至120℃，维持120℃搅拌5小时。TLC监控反应终点，降至室温后缓慢滴入3mol/L稀盐酸至PH为3～4，搅拌30分装，过滤，干燥，得标题化合物(1.9g,收率98.5％)。m/zcalcd for C16H9ClN2O[M+H]+280.04,found281.0。
实施例2：3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0002274152310000064
氮气保护下，-10℃下，向8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢化氮杂萘-3-甲腈(500mg,1.79mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.6mL,1.0mol/L)，滴完，60℃搅拌8小时，TLC监控反应终点，低温下缓慢滴加甲醇至无气泡生成，减压浓缩至干，加入6mol/L盐酸溶液(10ml)，于80℃搅拌2小时，TLC监控反应终点，氨水调节PH至7～8，搅拌1小时，过滤，干燥，经柱层析色谱纯化得标题化合物(230mg,收率43.2％)。m/z calcd for C17H12ClNO2[M+H]+297.06,found 298.1。1HNMR(MeOD,500MHZ)δ8.214～8.230(d,J＝8Hz,1H),7.814～7.830(d,J＝8Hz,1H),7.535～7.602(m,5H),7.393～7.425(t,J＝8Hz,1H),2.383(s,3H)。
实施例3：(S)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶的制备
Figure BDA0002274152310000071
步骤1：(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0002274152310000072
将39kg甲苯加入100L的反应釜，开动搅拌，开启冷凝水，依次加入7.00kg 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮，5.71kg(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，16.13kg钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)，13kg甲苯；反应液澄清，加热至回流，蒸出部分溶剂，控制回流温度110±5℃，过程中补加8.62kg甲苯。反应液逐渐变混浊，TLC监控反应直至反应完全，降温，离心，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到标题化合物8.91kg，收率94.6％。
步骤2：(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0002274152310000073
将37.3kg四氢呋喃与4.45kg的(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L反应釜，降温至-15±5℃，缓慢滴加1M的硼烷四氢呋喃络合物，保持内温在-15±5℃，滴加完毕，升温至0±5℃，HPLC监控反应完全后，降温至-5±5℃，缓慢滴加甲醇，淬灭完毕后，反应液加热升至室温搅拌10～30min，除去溶剂，残余物加入二氯甲烷、纯化水，搅拌，经硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，以二氯甲烷萃取滤液，合并有机相，除去溶剂，合并固体，真空干燥，得1.97kg标题化合物，收率44.1％。
步骤3：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure BDA0002274152310000081
将14.08kg四氢呋喃与3.96kg的中间体(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L的反应釜中搅拌，降温至10±10℃，缓慢滴加4N盐酸8.47kg，控制反应温度在10±10℃，TLC监控反应至终点。除去四氢呋喃，加入5.00kg纯化水和5.30kg二氯甲烷，过滤，滤饼以2.65kg二氯甲烷洗涤；滤液分层，水相以2.65kg二氯甲烷萃取，水相与滤饼合并加入100L的反应釜中搅拌，滴加浓氨水至pH为8，反应液加热至45±5℃，保温0.5小时，降温至15±5℃，过滤，滤饼以3.5kg纯化水洗涤2次，得到白色固体，60±5℃下鼓风干燥24小时以上，得标题化合物2.85kg，收率96.8％。
步骤4：(S)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶的合成
Figure BDA0002274152310000082
将24.89kg四氢呋喃加入100L反应釜中，开启搅拌，依次加入2.84kg(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮和1.34kg 4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，加热至65±5℃，再加入4.22kg碳酸铯，继续回流反应1～1.5小时，HPLC监控反应至终点；趁热过滤，滤饼以7.10kg丙酮洗涤，滤液除去溶剂，加入20kg纯化水搅拌1～2小时，离心，纯化水洗涤2次，所得固体70±5℃下鼓风干燥10小时以上，得标题化合物粗品3.55kg。
步骤5：(S)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶的精制
将步骤4中制得的(S)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶的粗品3.55kg于室温下加入43.34kg丙酮中，搅拌接近溶清状态，过滤，滤液加入100L反应釜中，加热至回流，蒸馏出部分丙酮，直至釜内残余物稍许混浊，缓慢滴加25.34kg甲醇，滴加完毕后先自然降至室温，再降温至5±5℃，保温析晶1小时以上，过滤，滤饼以0.78kg重量比丙酮/甲醇＝1/2的混合液洗涤，所得固体在60±5℃下真空干燥12小时以上，得2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基，步骤4和步骤5的总收率为收率62.0％，目标化合物纯度99.76％，ee为99.96％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),8.23-8.21(d,1H,J＝10.0Hz),8.01-7.99(d,1H,J＝10.0Hz),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J＝7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J＝10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H]+。
根据以上方法制备的本发明的(S)-4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶具有较高的收率及纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，环境友好，能够满足工业规模的生产和应用。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (2)

1.一种式(3)的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)使式(1)的化合物和式(2)的化合物发生反应的步骤，
Figure FDA0004194037150000011
(2)使式(I)的化合物或其盐与烷基化试剂发生反应的步骤，
Figure FDA0004194037150000012
其中，步骤(1)所述反应是在反应溶剂存在下进行的，所述反应溶剂为乙二醇二甲醚；步骤(1)中加入氢化钠，式(1)的化合物与式(2)的化合物的摩尔比为1:1.5，氢化钠与式(1)的化合物的摩尔比为1.5:1。
2.一种式(A)的化合物或其药学可接受的盐的制备方法，
Figure FDA0004194037150000013
1)式(2a)的化合物或其盐与三光气反应，制得式(2)的化合物；
2)式(1)的化合物和式(2)的化合物或其盐发生反应式(I)的化合物；
3)式(I)的化合物或其盐与烷基化试剂发生反应制得式(3)的化合物；
4)式(3)的化合物和式(4)的化合物发生缩合反应，制得式(5)的化合物；
5)式(5)的化合物经还原反应制得式(6)的化合物；
6)式(6)的化合物在稀盐酸溶液中发生水解，再经碱处理制得式(7)的化合物；
7)式(7)的化合物与式(8)的化合物发生反应制得式(A)的化合物。
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