TWI617562B - 用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法 - Google Patents
用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI617562B TWI617562B TW102133203A TW102133203A TWI617562B TW I617562 B TWI617562 B TW I617562B TW 102133203 A TW102133203 A TW 102133203A TW 102133203 A TW102133203 A TW 102133203A TW I617562 B TWI617562 B TW I617562B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidine
- temperature
- triazolo
- polar
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
以一改良方法由4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶製備5-經取代-8-烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-胺,其中氣態副產物之產生係藉連續添加呈游離態鹼的羥基胺而控制。
Description
文中提供一用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法。
美國專利8,143,395 B2描述一可避免肼及鹵化氰之製造某些2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的方法。在本方法中,係在一極性非質子性溶劑內,使4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶與,例如乙氧基羰基異硫氰酸酯(S=C=N-CO2Et)反應以得到[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸乙酯,接著在一鹼之存在下,使其與一羥基胺鹽反應以得到[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基](羥基亞胺基)甲基胺基甲酸乙酯。一旦加熱時,本中間產物可經由一系列反應而環化以得到所欲2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]-嘧啶。雖然美國專利8,143,395 B2內所述之該方法可去除對於肼及鹵化氰的需要,但是其會引出有關於
產生數當量之氣態副產物的難題。較佳可具有一能產生2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶之更現代化且更安全的方法。
文中提供一用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法。在某些實施例中,係以下述方法製備下式(I)2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶
其中R代表C1-C4烷基,該方法包含:i)於一自約60至約110℃之溫度下,在一極性或非極性非質子性溶劑內,以下式C1-C4烷氧基羰基異硫氰酸酯S=C=N-C(O)OR
其中R如先前所定義,接觸下式4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶
其中R如先前所定義,以得到下式[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯
其中R如先前所定義;及ii)於一自約60至約110℃之溫度下,在該極性或非極性非質子性溶劑內,連續添加羥基胺之水性溶液至該[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯以得到該2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
如文中使用之名詞烷基及衍生性名詞,諸如烷氧基係指直鏈或分鏈基團。典型的烷基為甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1,1-二甲基乙基及1-甲基丙基。通常較佳為甲基及乙基。
本發明係有關於一用於由4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法。特別可用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
美國專利8,143,395 B2教示在該反應之第一步驟內,應該於一自0℃至室溫的溫度下,在一極性非質子性溶劑(較佳為乙腈或乙酸乙酯)內,將該烷氧基羰基異硫氰酸酯添加至該胺基-2,5-二烷氧基嘧啶。現在業經發現該烷氧基羰基異硫氰酸酯之反應未必於或低於室溫的溫度下進行且非極性非質子性溶劑(諸如甲苯)之功用就像極性非質子性溶劑一樣令人滿意,而且可提供有關於回收及再生的優點。
類似地,美國專利8,143,395 B2建議於一介於0與35℃間之溫度、較佳於室溫下使用至少一當量之羥基胺(較佳呈鹽形式)、及一鹼(通常各為4當量之羥基胺鹽及鹼)。呈一鹽形式之羥基胺及一鹼的使用促成了提前填充全部數量之羥基胺試劑的處理方法。需要低溫以控制在一連串環化反應期間所產生之氣態副產物的釋放。經由連續添加呈游離態鹼之羥基胺的水性溶液,可安全地使用自約60
至約110℃之更高溫度且可藉該羥基之受控性添加而緩和氣態副產物的釋放。
極性或非極性非質子性溶劑兼包括芳香族及脂肪族烴、與鹵化烴、酯、腈及醯胺。
本發明之第一步驟(i)係有關於使4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶轉化成[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯的方法。其係在一極性或非極性非質子性溶劑內使用至少一當量且較佳小過量之C1-C4烷氧基羰基異硫氰酸酯進行。在某些實施例中,該極性或非極性非質子性溶劑為乙腈、乙酸乙酯或甲苯。於一自約環境溫度至約110℃之溫度下添加該烷氧基羰基異硫氰酸酯;然後於一自約60至約110℃之溫度下加熱該混合物。在某些實施例中,該反應混合物經加熱至該溶劑(群)的回流溫度。在某些實例實施例中,該溫度為至少60℃、至少70℃、至少80℃、至少90℃、或至少100℃。該產物可藉習知技術而離析,諸如藉過濾一沈澱或晶化材料,但是該技術係用於下一步驟。
在某些實施例中,係使該4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶溶解或懸浮在該極性或非極性非質子性溶劑內,然後經合適量之該C1-C4烷氧基羰基異硫氰酸酯而處置。加熱至回流後,可冷却該反應混合物以便貯存或直接用於步驟(ii)。
本發明之第二步驟(ii)係有關於使該[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯轉化成該2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶的方法。其係使用至少一當量,且在某些實施例中係一小過量之作為該游離
態鹼的羥基胺進行。於一自約60至約110℃的溫度下,連續添加該羥基胺之水性溶液至得自步驟(i)之[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯在一極性或非極性非質子性溶劑內的混合物,其添加速率之慢足以安全地處理在一連串環化反應期間所產生之氣態副產物的釋放以得到該2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶。在某些實施例中,該溫度為至少60℃、至少70℃、至少80℃、至少90℃、或至少100℃。冷却該反應且可選擇性地經作為除臭劑之亞硫酸鈉處置。在某些實施例中,該產物係藉習知技術而離析,諸如藉過濾而收集,並乾燥。
所述的實施例及以下實例係用於闡明且無意限制申請專利範圍。只要不違背所主張之標的之精神及範圍,有關於文中所述該等組成物之其它修飾、用途、或組合為一般技術者可知。
可在市面上取得所述所有試劑且不需要另外純化即可使用。
相繼前後添加19.4克(g;0.125莫耳(mol))4-胺基-2,5-二
甲氧基嘧啶及151克(1.717莫耳)乙酸乙酯至700毫升(mL)配備一機械攪拌器、一雙pH/溫度探針、一氮入口、及一回流冷凝器之夾套式容器內。將該反應混合物加熱至回流(~80℃),然後以22分鐘(min)經由添加漏斗連續添加18.7克(0.143莫耳)乙氧基羰基異硫氰酸酯。以1.8克乙酸乙酯沖洗該添加漏斗,然後於回流下加熱該反應混合物,費時9小時(h)。使該反應混合物冷却至25℃,並靜置一夜。將該混合物加熱至60℃,然後添加100克(5.500莫耳)去離子水至該混合物。加熱至回流(~71℃)後,以1小時連續添加9.4克(0.142莫耳)之50重量%(wt%)水性羥基胺溶液。在該胺添加之過程期間,該反應pH自4.00上升至6.60。然後再加熱該反應混合物,費時3小時,於其間,該反應pH會自然地降至6.30。以8分鐘添加4.5克(0.036莫耳)亞硫酸鈉在20克(1.110莫耳)去離子水中之溶液至本反應混合物。在該亞硫酸鈉的添加期間,使該反應pH自6.30上升至7.44。然後使該反應混合物冷却至環境溫度並使其靜置一夜。使該反應混合物經由一中粗度燒結玻璃漏斗吸濾,過濾時間少於2.0分鐘,然後以150克去離子水清洗該反應容器且使用本沖洗液以清洗該經離析產物餅。最後以30克新去離子水進行替換清洗且藉抽吸及3.5小時而部份乾燥該產物以得到18.01克淺乳黃色濕餅之2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶。NMR分析(使用乙酸苄酯作為一內標準物)顯示91.6純度,其相當於67.5%產率。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 3.89(s,3H)、4.06(s,3H)、6.27(br s,2H)、7.47(s,1H);13C NMR
(DMSO-d 6,100MHz)δ 55.37、57.03、123.06、138.59、143.72、148.49、166.01。
相繼前後添加19.4克(0.125莫耳)4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶及151克(1.717莫耳)乙酸乙酯至700毫升配備一機械攪拌器、一雙pH/溫度探針、一氮入口、及一回流冷凝器之夾套式容器。將該反應混合物加熱至回流(~80℃),然後以8分鐘經由添加漏斗連續添加18.7克(0.143莫耳)乙氧基羰基異硫氰酸酯。以1.8克乙酸乙酯沖洗該添加漏斗,然後於回流下加熱該反應混合物,費時9小時。使該反應混合物冷却至25℃並使其靜置一夜。將該混合物加熱至60℃,然後添加100克(5.50莫耳)去離子水至該混合物。加熱至回流(~71℃)後,以46分鐘連續添加9.4克(0.142莫耳)之50重量%水性羥基胺溶液。在該胺添加之過程期間,該反應pH自4.20上升至6.35。然後再加熱該反應混合物,費時3小時,於其間,該反應pH會自然地降至6.30。以6分鐘添加4.5克(0.036莫耳)亞硫酸鈉在20克(1.110莫耳)去離子水中之溶液至本反應混合物。在該亞硫酸鈉的添加期間,該反應pH自6.35上升至7.51。然後使該反應混合物冷却至18℃並於本溫度下再攪拌30分鐘。經由一中粗糙度燒結玻璃漏斗而吸濾該反應混合物(過濾時間少於2.0分鐘),然後以30克去離子水清洗該反應容器並使用本沖洗液以清洗該經離析產物餅。以30克新去離子水進行最後的替換清洗且藉抽吸而部份乾燥該產
物,費時30分鐘,然後在溫和的氮流下使其乾燥一夜以得到19.1克如淺乳黃色濕餅之2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶。NMR分析(使用乙酸苄酯作為一內標準物)顯示88.25%純度之活性2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶,其相當於69.1%產率。
相繼前後添加19.4克(0.125莫耳)4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶及151克(1.639莫耳)甲苯至700毫升配備一機械攪拌器、一雙pH/溫度探針、一氮入口、及一回流冷凝器之夾套式容器。將該反應加熱至溫和回流(~80℃),然後添加19.24克(0.144莫耳)之98%乙氧基羰基異硫氰酸酯,且於溫和回流(89℃)下加熱該反應混合物,費時7小時。使該反應混合物冷却至26℃並使其靜置一夜。將該混合物加熱至60℃,然後添加100克(5.500莫耳)去離子水至該混合物。加熱至回流(~69℃)後,以1小時連續添加9.6克(0.145莫耳)之50重量%水性羥基胺溶液。在該胺添加之過程期間,該反應pH自4.00上升至6.67。羥基胺完全添加後,將該反應混合物加熱至77℃,然後再攪拌3小時,於其間,該反應pH會自然上升至7.42。以1分鐘添加4.5克(0.036莫耳)亞硫酸鈉在20克(1.110莫耳)去離子水中之溶液至本反應混合物。在該亞硫酸鈉的添加期間,該反應pH自7.34上升至7.81。於77℃下再攪拌該反應混合物,費時1小時,然後冷却至環境溫度並使其靜置一夜。經由一中粗糙度燒結玻璃漏斗而吸濾該反應
混合物(過濾時間為43分鐘),然後以30克去離子水清洗該反應容器且使用本沖洗液以清洗該經離析產物餅。以30克新去離子水進行最後代換清洗且乾燥該產物以得到19.62克如淺乳黃色固體之2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶。NMR分析(使用乙酸苄酯作為一內標準物)顯示83.3%純度之活性2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶,其相當於67.0%產率。
相繼前後添加27.9克(0.180莫耳)4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶及165.4克(0.207莫耳)之16.4重量%乙氧基羰基異硫氰酸酯在甲苯中的溶液至700毫升配備一機械攪拌器、一雙pH/溫度探針、一氮入口、及一回流冷凝器之夾套式容器。將該反應混合物加熱至溫和回流(87℃),費時7小時,於此時,液相層析(LC)分析顯示起始4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶之轉化率為~95%。使該反應混合物冷却至27℃並使其靜置一夜。將該混合物加熱至40℃,然後添加114.2克(6.34莫耳)去離子水至該混合物。加熱至回流(~68℃)後,經由一蠕動泵,以2小時15分鐘連續添加14.3克(0.217莫耳)之50重量%水性羥基胺溶液。在該胺添加之過程期間,該反應pH自4.44上升至6.95。羥基胺完全添加後,以4.8克(0.266莫耳)去離子水沖洗該泵管線,將該反應混合物加熱至81℃,然後再攪拌3小時,於其間該反應pH會自然地上升至7.40。使該反應混合物冷却環境溫度(26℃)。然後將該反
應混合物抽吸入一暫時貯留容器內。以兩份各30克水清洗該反應器。使這些水清洗液與該反應混合物合併。經由一粗糙Buchner漏斗而吸濾該合併混合物(過濾時間約30秒),且收集該濾液並經由該濾餅過濾第二次。以~40克甲醇進行最後替換濾餅清洗且於60℃在真空(~<10毫米Hg;1333Pa)下乾燥該產物以得到25.37克如淺乳黃色固體之2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶。NMR分析(使用乙酸苄酯作為一內標準物)顯示97.3%純度之活性2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]-三唑并[1,5-c]嘧啶,其相當於70.4%產率。
Claims (13)
- 一種用於製備下式(I)之2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之方法其中R為C1-C4烷基,該方法包含在從約60℃至約110℃的溫度下,連續添加羥基胺之水性溶液至於一極性或非極性的非質子性溶劑中的下式之[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯(carbonothioylcarbamate)其中R係如先前所定義的。
- 如請求項1之方法,其中R為CH3。
- 如請求項1-2中任一項之方法,其中該非質子性溶劑為非極性的。
- 如請求項1-2中任一項之方法,其中該非質子性溶劑為甲苯。
- 如請求項1-2中任一項之方法,其中溫度為至少60℃。
- 如請求項1-2中任一項之方法,其中溫度為至少80℃。
- 如請求項1-2中任一項之方法,其中該[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯係藉在一從約60℃至約110℃的溫度下,於一極性或非極性的非質子性溶劑內,以下式之C1-C4烷氧基羰基異硫氰酸酯S=C=N-C(O)OR其中R係如先前所定義接觸下式之4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶其中R係如先前所定義。
- 一種用於製備該式(I)2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的方法,其中R代表C1-C4烷基,該方法包含:i)在一從約60℃至約110℃的溫度下,於極性或非極性的非質子性溶劑內,以下式之C1-C4烷氧基羰基異硫氰酸酯S=C=N-C(O)OR其中R係如先前所定義,接觸下式之4-胺基-2,5-二烷氧基嘧啶其中R係如先前所定義,以得到下式[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯其中R係如先前所定義;以及ii)在一自約60℃至約110℃的溫度下,連續添加羥基胺之水性溶液至於該極性或非極性的非質子性溶劑中的該[(2,5-二烷氧基嘧啶-4-基)胺基]碳硫基胺基甲酸酯,以得到該2-胺基-5,8-二烷氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。
- 如請求項8之方法,其中R代表CH3。
- 如請求項8-9中任一項之方法,其中該非質子性溶劑為非極性的。
- 如請求項8-9中任一項之方法,其中該非質子性溶劑為甲苯。
- 如請求項8-9中任一項之方法,其中步驟(i)及(ii)之溫度為至少60℃。
- 如請求項8-9中任一項之方法,其中步驟(i)及(ii)之溫度為至少80℃。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261701242P | 2012-09-14 | 2012-09-14 | |
US61/701,242 | 2012-09-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201414738A TW201414738A (zh) | 2014-04-16 |
TWI617562B true TWI617562B (zh) | 2018-03-11 |
Family
ID=50275134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW102133203A TWI617562B (zh) | 2012-09-14 | 2013-09-13 | 用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9115135B2 (zh) |
EP (1) | EP2895487B1 (zh) |
JP (1) | JP6284942B2 (zh) |
KR (1) | KR102120190B1 (zh) |
CN (1) | CN104768954B (zh) |
AR (1) | AR094442A1 (zh) |
AU (1) | AU2013315643B2 (zh) |
BR (1) | BR102013023418B1 (zh) |
CA (1) | CA2884110A1 (zh) |
HK (1) | HK1207064A1 (zh) |
IL (1) | IL237678A (zh) |
IN (1) | IN2015DN01969A (zh) |
MX (1) | MX2015003308A (zh) |
NZ (1) | NZ705677A (zh) |
PL (1) | PL2895487T3 (zh) |
RU (1) | RU2646603C2 (zh) |
TW (1) | TWI617562B (zh) |
UY (1) | UY35031A (zh) |
WO (1) | WO2014043148A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201501733B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10295147B2 (en) | 2006-11-09 | 2019-05-21 | Cree, Inc. | LED array and method for fabricating same |
US10842016B2 (en) | 2011-07-06 | 2020-11-17 | Cree, Inc. | Compact optically efficient solid state light source with integrated thermal management |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1564821A (zh) * | 2001-10-08 | 2005-01-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作腺苷受体拮抗剂的5-甲氧基-8-芳基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物 |
US20120088913A1 (en) * | 2010-05-25 | 2012-04-12 | Dow Agrosciences Llc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-8-ALKOXY[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDIN-2-AMINES |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101142649B1 (ko) * | 2003-12-23 | 2012-05-11 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 트리아졸로피리미딘의 제조 방법 |
TWI453207B (zh) * | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
-
2013
- 2013-09-11 CN CN201380058735.3A patent/CN104768954B/zh active Active
- 2013-09-11 US US14/023,498 patent/US9115135B2/en active Active
- 2013-09-11 AU AU2013315643A patent/AU2013315643B2/en active Active
- 2013-09-11 PL PL13837313T patent/PL2895487T3/pl unknown
- 2013-09-11 JP JP2015532005A patent/JP6284942B2/ja active Active
- 2013-09-11 RU RU2015113568A patent/RU2646603C2/ru active
- 2013-09-11 IN IN1969DEN2015 patent/IN2015DN01969A/en unknown
- 2013-09-11 EP EP13837313.9A patent/EP2895487B1/en active Active
- 2013-09-11 NZ NZ705677A patent/NZ705677A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-09-11 MX MX2015003308A patent/MX2015003308A/es unknown
- 2013-09-11 WO PCT/US2013/059108 patent/WO2014043148A1/en active Application Filing
- 2013-09-11 CA CA2884110A patent/CA2884110A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-11 KR KR1020157009141A patent/KR102120190B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-12 BR BR102013023418-4A patent/BR102013023418B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-13 TW TW102133203A patent/TWI617562B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-09-13 UY UY0001035031A patent/UY35031A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-09-13 AR ARP130103288A patent/AR094442A1/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-11 IL IL237678A patent/IL237678A/en active IP Right Grant
- 2015-03-13 ZA ZA2015/01733A patent/ZA201501733B/en unknown
- 2015-08-06 HK HK15107595.7A patent/HK1207064A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1564821A (zh) * | 2001-10-08 | 2005-01-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作腺苷受体拮抗剂的5-甲氧基-8-芳基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物 |
US20120088913A1 (en) * | 2010-05-25 | 2012-04-12 | Dow Agrosciences Llc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-SUBSTITUTED-8-ALKOXY[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDIN-2-AMINES |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013315643B2 (en) | 2016-11-17 |
BR102013023418B1 (pt) | 2019-06-25 |
IL237678A (en) | 2016-05-31 |
AR094442A1 (es) | 2015-08-05 |
EP2895487B1 (en) | 2018-08-15 |
KR102120190B1 (ko) | 2020-06-08 |
ZA201501733B (en) | 2016-10-26 |
EP2895487A4 (en) | 2016-02-24 |
RU2015113568A (ru) | 2016-11-10 |
IL237678A0 (en) | 2015-04-30 |
EP2895487A1 (en) | 2015-07-22 |
PL2895487T3 (pl) | 2019-02-28 |
TW201414738A (zh) | 2014-04-16 |
CN104768954B (zh) | 2017-11-17 |
KR20150056589A (ko) | 2015-05-26 |
UY35031A (es) | 2014-04-30 |
WO2014043148A1 (en) | 2014-03-20 |
AU2013315643A1 (en) | 2015-03-26 |
JP2015528497A (ja) | 2015-09-28 |
RU2646603C2 (ru) | 2018-03-06 |
BR102013023418A2 (pt) | 2014-11-11 |
CN104768954A (zh) | 2015-07-08 |
HK1207064A1 (zh) | 2016-01-22 |
US20140081024A1 (en) | 2014-03-20 |
JP6284942B2 (ja) | 2018-02-28 |
US9115135B2 (en) | 2015-08-25 |
NZ705677A (en) | 2018-01-26 |
IN2015DN01969A (zh) | 2015-08-14 |
MX2015003308A (es) | 2016-02-22 |
CA2884110A1 (en) | 2014-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3233803B1 (en) | Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound | |
TW201609694A (zh) | 用於製備3-(3-氯-1h-吡唑-1-基)吡啶的方法(一) | |
RU2644766C2 (ru) | Способ получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и его промежуточное соединение | |
JP6811717B2 (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
TWI617562B (zh) | 用於由4-胺基-2,5-二甲氧基嘧啶製備2-胺基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的改良方法 | |
RU2635352C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5,8-ДИМЕТОКСИ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-c]ПИРИМИДИНА ИЗ 4-ХЛОР-2,5-ДИМЕТОКСИПИРИМИДИНА | |
KR101308767B1 (ko) | 고 순도 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 제조방법 및 이 방법을 포함하는 페메트렉세드 이나트륨염의 제조방법 | |
CN109369642B (zh) | 一种阿哌沙班有关物质及其制备方法和用途 | |
JPS6126910B2 (zh) | ||
KR101152607B1 (ko) | 6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조방법 | |
JP2006519237A (ja) | K−252aの調製 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |