KR102120190B1 - 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 개선된 제조 방법 - Google Patents

4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 개선된 제조 방법 Download PDF

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Abstract

5-치환된-8-알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민이 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘으로부터 유리 염기로서의 히드록실아민의 연속적인 첨가에 의해 기체상 부산물의 생성이 제어되는 개선된 방법으로 제조된다.

Description

4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 개선된 제조 방법 {AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-5,8-DIMETHOXY[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE FROM 4-AMINO-2,5-DIMETHOXYPYRIMIDINE}
4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 개선된 제조 방법이 본원에 제공된다.
미국 특허 8,143,395 B2는 히드라진 및 시아노겐 할라이드를 회피하는 특정 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조하는 방법을 기재한다. 이 방법에서 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘은 극성 비양성자성 용매 중에서, 예를 들어 에톡시 카르보닐-이소티오시아네이트 (S=C=N-CO2Et)와 반응하여 에틸 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오일카르바메이트를 제공하고, 이는 다시 염기의 존재 하에 히드록실아민 염과 반응하여 에틸 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노](히드록시이미노)메틸카르바메이트를 제공한다. 가열 시에, 이 중간체는 일련의 반응을 통해 고리화하여 목적하는 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]-피리미딘을 제공한다. 미국 특허 8,143,395 B2에 기재된 방법은 히드라진 및 시아노겐 할라이드에 대한 필요성을 제거하지만, 그것은 기체상 부산물의 여러 등가물의 생성에 관련하여 새로운 과제를 제시한다. 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]-트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제조하는 보다 간소화되고 보다 안전한 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
개요
4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 개선된 제조 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 하기 화학식 I의 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘이
<화학식 I>
Figure 112015034659388-pct00001
(상기 식에서, R은 C1-C4 알킬을 나타냄)
하기:
i) 하기 화학식의 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘을
Figure 112015034659388-pct00002
(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)
극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 약 60℃ 내지 약 110℃의 온도에서 화학식
Figure 112015034659388-pct00003
(식 중에서, R은 상기 정의된 바와 같음)의 C1-C4 알콕시 카르보닐이소티오시아네이트와 접촉시켜
하기 화학식의 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오일카르바메이트를 제공하고
Figure 112015034659388-pct00004
(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
ii) 극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노-티오닐카르바메이트에 히드록실아민의 수용액을 약 60℃ 내지 약 110℃의 온도에서 연속적으로 첨가하여 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제공하는 것
을 포함하는 방법으로 제조된다.
본원에 사용된 용어 알킬 및 파생어, 예컨대 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 전형적 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸 및 1-메틸프로필이다. 메틸 및 에틸이 종종 바람직하다.
본 발명은 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘으로부터의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]-피리미딘의 제조에 특히 유용하다.
Figure 112015034659388-pct00005
미국 특허 8,143,395 B2는, 반응의 제1 단계에서, 알콕시 카르보닐이소시아네이트가 극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘에 첨가되어야 한다는 것을 교시한다. 알콕시 카르보닐이소티오시아네이트의 반응이 실온 이하에서 수행될 필요가 없다는 것, 그리고 비극성 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔이 극성 비양성자성 용매와 마찬가지로 작동하고, 회수 및 재순환에 관련하여 이점을 제공한다는 것이 이제 발견되었다.
유사하게, 미국 특허 8,143,395 B2는 적어도 1 당량의 히드록실아민을, 바람직하게는 염으로서, 염기와 함께 (종종 각각 4 당량 이하의 히드록실아민 염 및 염기), 0℃ 내지 35℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 사용하는 것을 권장한다. 염으로서의 히드록실아민을 염기와 함께 사용하는 것은 히드록실아민 시약의 전체 양을 프런트 로딩하는 접근법을 시사한다. 고리화 반응의 캐스케이드 동안 생성된 기체상 부산물의 방출을 제어하기 위해 낮은 온도가 필요할 것이다. 유리 염기로서 히드록실아민의 수용액을 연속적으로 첨가함으로써, 약 60℃ 내지 약 110℃의 보다 높은 온도가 안전하게 사용될 수 있고, 제어된 히드록실아민의 첨가에 의해 기체상 부산물의 방출이 완화될 수 있다.
극성 또는 비극성 비양성자성 용매는 방향족 및 지방족 탄화수소 둘 다, 및 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 니트릴 및 아미드를 포함한다.
본 발명의 제1 단계 (i)는 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘의 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오일카르바메이트로의 전환에 관한 것이다. 이것은 극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 적어도 1 당량, 바람직하게는 약간 과량의 C1-C4 알콕시 카르보닐이소티오시아네이트를 사용하여 달성된다. 특정 실시양태에서, 극성 또는 비극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔이다. 알콕시 카르보닐이소티오시아네이트를 주위 온도 내지 약 110℃의 온도에서 첨가하고; 이어서 혼합물을 약 60℃ 내지 약 110℃의 온도에서 가열한다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물은 용매(들)의 환류 온도까지 가열한다. 특정 실시양태에서, 온도는 적어도 60℃, 적어도 70℃, 적어도 80℃, 적어도 90℃ 또는 적어도 100℃이다. 생성물을 통상의 기술, 예컨대 침전 또는 결정화 물질의 여과에 의해 단리할 수 있지만, 일반적으로 그대로 다음 단계에서 사용한다.
특정 실시양태에서, 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘을 극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에 용해시키거나 또는 현탁시킨 다음, 적절한 양의 C1-C4 알콕시 카르보닐이소티오시아네이트로 처리한다. 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 저장을 위해 냉각시키거나 또는 단계 (ii)에 즉시 사용한다.
본 발명의 제2 단계 (ii)는 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오일카르바메이트의 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]-트리아졸로[1,5-c]피리미딘으로의 전환에 관한 것이다. 이것은 적어도 1 당량의, 특정 실시양태에서는, 약간 과량의 유리 염기로서의 히드록실아민을 사용하여 달성된다. 히드록실아민의 수용액을 단계 (i)으로부터의 극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 약 60℃ 내지 약 110℃의 온도에서 고리화 반응의 캐스케이드 동안 생성된 기체상 부산물의 방출을 안전하게 다루기에 충분히 느린 속도로 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오닐-카르바메이트의 혼합물에 연속적으로 첨가하여 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 수득한다. 특정 실시양태에서, 온도는 적어도 60℃, 적어도 70℃, 적어도 80℃, 적어도 90℃ 또는 적어도 100℃이다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 임의로 탈취제로서의 아황산나트륨으로 처리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생성물을 통상의 기술, 예컨대 여과에 의한 수집 및 건조에 의해 단리시킨다.
기재된 실시양태 및 하기 실시예는 예시적 목적을 위한 것이고, 청구범위의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 기재된 조성물에 대한 다른 변형, 용도 또는 조합은 청구된 대상의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고, 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예
기재된 모든 시약은 상업적으로 입수하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 1. 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 (Ia)의 제조.
Figure 112015034659388-pct00006
기계식 교반기, 이중 pH/온도 탐침, 질소 유입구, 및 환류 응축기가 구비된 700 밀리리터 (mL) 재킷 용기에 순차적으로 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘 19.4 그램 (g; 0.125 mol (mol))에 이어서 에틸 아세테이트 151 g (1.717 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류 (~80℃)한 다음, 에톡시 카르보닐이소티오시아네이트 18.7 g (0.143 mol)를 첨가 깔때기를 통해 22분 (min)의 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 첨가 깔때기를 에틸 아세테이트 1.8 g으로 헹군 다음, 반응 혼합물을 환류 하에 9시간 (h) 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 밤새 정치하였다. 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 탈이온수 100 g (5.500 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 가열 환류 (~71℃) 후, 50 중량 퍼센트 (중량%) 수성 히드록실아민 용액 9.4 g (0.142 mol)을 1시간 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 아민 첨가의 기간 동안, 반응 pH가 4.00에서 6.60으로 올라갔다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 가열하였고, 이 때에 반응 pH가 자연적으로 6.30으로 낮아졌다. 이 반응 혼합물에 탈이온수 20 g (1.110 mol) 중 아황산나트륨 4.5 g (0.036 mol)의 용액을 8분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 아황산나트륨의 첨가 동안 반응 pH가 6.30에서 7.44로 올라갔다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 중간 조대 소결 유리 깔때기를 통해 흡입 여과한 다음 (여과 시간 2.0분 미만), 반응 용기를 탈이온수 150 g으로 세척하고, 이 헹군 액을 단리된 생성물 케이크를 세척하는데 사용하였다. 새로운 탈이온수 30 g으로 최종 치환 세척을 수행하고, 생성물을 3.5시간 동안 흡입에 의해 부분적으로 건조하여 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 18.01 g을 밝은 크림색 습윤 케이크로서 수득하였다. NMR 분석 (내부 표준으로서 벤질 아세테이트를 사용함)은 91.6% 순도를 나타냈고, 이는 67.5% 수율에 상응하였다.
Figure 112015034659388-pct00007
실시예 2. 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 (Ia)의 제조
기계식 교반기, 이중 pH/온도 탐침, 질소 유입구, 및 환류 응축기가 구비된 700 mL 재킷 용기에 순차적으로 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘 19.4 g (0.125 mol)에 이어서 에틸 아세테이트 151 g (1.717 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류 (~80℃)한 다음, 에톡시 카르보닐이소티오시아네이트 18.7 g (0.143 mol)를 첨가 깔때기를 통해 8분 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 첨가 깔때기를 에틸 아세테이트 1.8 g으로 헹군 다음, 반응 혼합물을 환류 하에 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 밤새 정치하였다. 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 탈이온수 100 g (5.50 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 가열 환류 (~71℃) 후, 50 중량% 수성 히드록실아민 용액 9.4 g (0.142 mol)을 46분 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 아민 첨가의 기간 동안, 반응 pH가 4.20에서 6.35로 올라갔다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 가열하였고, 이 때에 반응 pH가 6.30으로 낮아졌다. 이 반응 혼합물에 탈이온수 20 g (1.110 mol) 중 아황산나트륨 4.5 g (0.036 mol)의 용액을 6분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 아황산나트륨의 첨가 동안 반응 pH가 6.35에서 7.51로 올라갔다. 이어서, 반응 혼합물을 18℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 중간 조대 소결 유리 깔때기를 통해 흡입 여과한 다음 (여과 시간 2.0분 미만), 반응 용기를 탈이온수 30 g으로 세척하고, 이 헹군 액을 단리된 생성물 케이크를 세척하는데 사용하였다. 새로운 탈이온수 30 g으로 최종 치환 세척을 수행하고, 생성물을 30분 동안 흡입에 의해 부분적으로 건조한 다음, 질소의 약한 스트림 하에 밤새 건조되도록 하여 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 19.1 g을 밝은 크림색 습윤 케이크로서 수득하였다. NMR 분석 (내부 표준으로서 벤질 아세테이트를 사용함)은 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 활성의 88.25% 순도를 나타냈고, 이는 69.1% 수율에 상응하였다.
실시예 3. 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 (Ia)의 제조
기계식 교반기, 이중 pH/온도 탐침, 질소 유입구, 및 환류 응축기가 구비된 700 mL 재킷 용기에 순차적으로 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘 19.4 g (0.125 mol)에 이어서 톨루엔 151 g (1.639 mol)을 첨가하였다. 반응물을 약한 환류 (~80℃)까지 가열한 다음, 98% 에톡시 카르보닐이소티오시아네이트 19.24 g (0.144 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약한 환류 (89℃) 하에 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, 밤새 정치하였다. 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 탈이온수 100 g (5.500 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 환류 (~69℃)까지 가열 후, 50 중량% 수성 히드록실아민 용액 9.6 g (0.145 mol)을 1시간 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 아민 첨가의 기간 동안, 반응 pH가 4.00에서 6.67로 올라갔다. 히드록실아민의 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 77℃로 가열한 다음, 추가 3시간 동안 교반하였고, 이 때에 반응 pH가 자연적으로 7.42로 올라갔다. 이 반응 혼합물에 탈이온수 20 g (1.110 mol) 중 아황산나트륨 4.5 g (0.036 mol)의 용액을 1분 기간에 걸쳐 첨가하였다. 아황산나트륨의 첨가 동안 반응 pH가 7.34에서 7.81로 올라갔다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 77℃에서 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 중간 조대 소결 유리 깔때기를 통해 흡입 여과한 다음 (여과 시간은 43분이었음), 반응 용기를 탈이온수 30 g으로 세척하고, 이 헹군 액을 단리된 생성물 케이크를 세척하는데 사용하였다. 새로운 탈이온수 30 g으로 최종 치환 세척을 수행하고, 생성물을 건조하여 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 19.62 g을 밝은 크림색 고체로서 수득하였다. NMR 분석 (내부 표준으로서 벤질 아세테이트를 사용함)은 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 활성의 83.3% 순도를 나타냈고, 이는 67.0% 수율에 상응하였다.
실시예 4. 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 (Ia)의 제조
기계식 교반기, 이중 pH/온도 탐침, 질소 유입구, 및 환류 응축기가 구비된 700 mL 재킷 용기에 순차적으로 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘 27.9 g (0.180 mol)에 이어서 톨루엔 중 16.4 중량% 에톡시 카르보닐이소티오시아네이트 용액 165.4 g (0.207 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 약한 환류 (87℃)까지 가열하였고, 이 때에 액체 크로마토그래피 (LC) 분석은 출발 4-아미노-2,5-디메톡시피리미딘의 ~95% 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 27℃로 냉각시키고, 밤새 정치하였다. 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 탈이온수 114.2 g (6.34 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 환류 (~68℃)까지 가열 후, 50 중량% 수성 히드록실아민 용액 14.3 g (0.217 mol)을 연동 펌프를 통해 2시간 15분 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 아민 첨가의 기간 동안, 반응 pH가 4.44에서 6.95로 올라갔다. 히드록실아민의 첨가가 완료된 후, 펌프 라인을 탈이온수 4.8 g (0.266 mol)으로 플러싱하고, 반응 혼합물을 81℃로 가열한 다음, 추가 3시간 동안 교반하였고, 이 때에 반응 pH가 자연적으로 7.40으로 올라갔다. 반응 혼합물을 주위 온도 (26℃)로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 일시적 보유 용기로 흡입하여 옮겼다. 반응기를 2개의 물 30 g 부분으로 세척하였다. 이들 물 세척물을 반응 혼합물과 합하였다. 합한 혼합물을 조대 부흐너 깔때기를 통해 흡입 여과하고 (여과 시간 약 30초), 여과물을 수집하고, 케이크를 통과시켜 2번째 여과를 수행하였다. 메탄올 ~40 g으로 최종 치환 세척을 수행하고, 생성물을 60℃에서 진공 하에 (~<10 mm Hg; 1333Pa) 건조시켜 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 25.37 g을 밝은 크림색 고체로서 수득하였다. NMR 분석 (내부 표준으로서 벤질 아세테이트를 사용함)은 2-아미노-5,8-디메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 활성의 97.3% 순도를 나타냈고, 이는 70.4% 수율에 상응하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]-피리미딘의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure 112020006148757-pct00008

    (상기 식에서, R은 C1-C4 알킬임)
    극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식의 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오일카르바메이트에
    Figure 112020006148757-pct00009

    (상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)
    60℃ 내지 110℃의 온도에서 히드록실아민의 수용액을 연속적으로 첨가하는 것
    을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, R이 CH3인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비양성자성 용매가 비극성인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비양성자성 용매가 톨루엔인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도가 적어도 80℃인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오일카르바메이트가 하기 화학식의 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘을
    Figure 112020006148757-pct00010

    (상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)
    극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 60℃ 내지 110℃의 온도에서 화학식
    Figure 112020006148757-pct00011
    (식 중에서, R은 상기 정의된 바와 같음)의 C1-C4 알콕시 카르보닐이소티오시아네이트와 접촉시켜 형성된 것인 방법.
  7. 하기 화학식 I의 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]-피리미딘의 제조 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure 112020006148757-pct00012

    (상기 식에서, R은 C1-C4 알킬을 나타냄)
    i) 하기 화학식의 4-아미노-2,5-디알콕시피리미딘을
    Figure 112020006148757-pct00013

    (상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)
    극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 60℃ 내지 110℃의 온도에서 화학식
    Figure 112020006148757-pct00014
    (식 중에서, R은 상기 정의된 바와 같음)의 C1-C4 알콕시 카르보닐이소티오시아네이트와 접촉시켜
    하기 화학식의 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오일카르바메이트를 제공하고
    Figure 112020006148757-pct00015

    (상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음);
    ii) 극성 또는 비극성 비양성자성 용매 중에서 [(2,5-디알콕시피리미딘-4-일)아미노]카르보노티오닐카르바메이트에 60℃ 내지 110℃의 온도에서 히드록실아민의 수용액을 연속적으로 첨가하여 2-아미노-5,8-디알콕시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘을 제공하는 것
    을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, R이 CH3을 나타내는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 비양성자성 용매가 비극성인 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 비양성자성 용매가 톨루엔인 방법.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 (i) 및 (ii)의 온도가 적어도 80℃인 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
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