KR20080040695A - 7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법 - Google Patents

7ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체의 제법 Download PDF

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KR20080040695A
KR20080040695A KR1020087002922A KR20087002922A KR20080040695A KR 20080040695 A KR20080040695 A KR 20080040695A KR 1020087002922 A KR1020087002922 A KR 1020087002922A KR 20087002922 A KR20087002922 A KR 20087002922A KR 20080040695 A KR20080040695 A KR 20080040695A
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로버트 포트만
발터 쉐러
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노파르티스 아게
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (I)의 매우 효율적인 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112008008968687-PCT00021
7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체, 환원성 아미노화

Description

7Ｈ-피롤로[2,3-Ｄ]피리미딘 유도체의 제법 {PREPARATION OF A 7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 매우 효율적인 제조 방법을 제공한다.
7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체는 광범위한 생물학적 활성을 나타낸다. 제WO 03/013541호는 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 비롯한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법을 기술한다. 제WO 03/13541호에 기재된 바와 같은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 한 합성법은 염화벤질 잔기를 함유하는 중간체를 생성하는데, 이는 중대한 안정성 및 위생 문제를 나타낸다. 상기 유형의 중간체를 피함으로써 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체를 제조하는 효율적이고 안전하며 환경친화적인 방법의 개발이 여전히 중요한 과제를 구성하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 또는 상기 화합물의 염, 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 수화물, 또는 상기 염의 염 또는 용매화물 또는 수화물의 효율적인 제조 방법을 제공한다.
Figure 112008008968687-PCT00001
본 발명의 한 방법은 하기 화학식 IV를 갖는 (4-에틸-피페라진-1-일)-{4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페닐}-메탄온의 아미드 잔기의 환원에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 포함한다.
Figure 112008008968687-PCT00002
본 발명의 또 다른 방법은 하기 화학식 II를 갖는 4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]벤조산 에틸 에스테르로부터 출발하여 2개의 연속적 환원성 아미노화 단계에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 포함한다.
Figure 112008008968687-PCT00003
본 발명의 기타 목적, 특징, 장점 및 측면은 하기의 설명 및 첨부된 청구의 범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러나, 하기의 설명, 첨부된 청구의 범 위, 및 구체적인 실시예가, 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내고는 있지만, 단지 예시로서 제공된다는 것은 물론이다. 개시된 발명의 취지 및 범주에 속하는 다양한 변화 및 변경은 하기의 내용을 읽음으로써 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 매우 효율적인 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 한 방법은 화학식 IV의 화합물의 아미드를 환원시키는 것을 포함한다. 환원은 수소화알루미늄리튬을 사용하여 일어나며, 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 수소화알루미늄리튬의 테트라히드로푸란 용액에 첨가한다. 이어서, 상기 혼합물을 가열하여 완전히 전환시킨다. 전환이 완료된 후, 여과 보조제 및 물을 첨가하고, 고체를 여과에 의해서 제거한다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척한다. 이어서, 여과액을 농축시키고, 이소프로판올을 첨가한다. 침전된 생성물을 여과에 의해서 단리시킨다.
본 발명의 또 다른 방법은 2개의 연속적 환원성 아미노화 단계에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 포함한다. 제1단계에서, 테트라히드로푸란 중 수소화알루미늄리튬의 용액을 테트라히드로푸란 중 1-에틸피페라진의 용액에 첨가한다. 이어서, 화학식 II의 화합물을 상기 용액에 첨가한다. 이어서, 혼합물을 가열하여 완전히 전환시킨다. 전환이 완료된 후, 여과 보조제 및 물을 첨가하고, 고체를 여과에 의해서 제거한다. 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척한다. 아세트산을 여과액에 첨가하고, 용액을 농축시킨다. 화학식 I의 화합물을 주 생성물로서 수득하는 제1 환원성 아미노화 단계에서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물인 4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-벤즈알데히드가 부산물로서 형성된다.
Figure 112008008968687-PCT00004
제2 환원성 아미노화 단계에서, 수소화붕소나트륨을 상기 용액에 첨가하여서 또한 제1 환원성 아미노화 단계의 부산물인 화합물 V를 제1 환원성 아미노화 단계로부터 잔존하는 잉여의 1-에틸피페라진과의 반응에 의해서 화합물 I로 전환시킨다. 물을 첨가하고 테트라히드로푸란을 제거한 후, pH를 약 8 내지 약 9로 조정하여 화학식 I의 화합물을 침전시키고, 여과에 의해서 단리시킨다. 필터 케이크를 물로 세척한다. 습윤 필터 케이크를 물, 에틸 아세테이트 및 아세트산의 용액에 첨가한다. 화학식 I의 화합물이 용해되는 동안, 대부분의 부산물은 용해되지 않은 채로 남고, 여과에 의해서 제거된다. 필터 케이크를 세척하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수용액의 pH를 먼저 약 6 내지 약 6.5로 조정하고, 이어서 pH 약 8 내지 약 9로 재조정한다. 침전된 화학식 I의 화합물을 여과에 의해서 단리시킨다. 필터 케이크를 물에 이어서 이소프로판올로 세척한다. 습윤 필터 케이크를 이소프로판올에 첨가하고, 교반한 후, 여과에 의해서 단리시키고, 물로 세척하고 건조시킨다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 먼저 하기 화학식 III을 갖는 4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]벤조산으로 전환시키고, 이어서 화학식 III의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸에 이어서 1-에틸피페라진과 반응시켜서 화학식 IV의 화합물을 생성한다.
Figure 112008008968687-PCT00005
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 화합물로의 전환은 수산화리튬 1수화물을 사용하여 완료시킬 수 있다. 사용하는 용매는 에탄올 및 물이다. 완전히 전환된 후, pH를 약 3.3 내지 약 3.8로 조정하여 생성물을 침전시킨다. 화학식 III의 화합물을 여과에 의해서 단리시킨다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환은 먼저 화학식 III의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 이어서, N,N'-카르보닐디이미다졸에 이어서 1-에틸피페라진을 첨가하여 완료시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미량의 화학식 III의 미반응 화합물을 용해된 채로 유지하기 위해서 수산화리튬 1수화물의 수용액을 첨가한 후, 물을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 여과에 의해서 단리시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 임의의 단계로는 화학식 IV의 화합물을 생성하기 위해서 물의 총량 중 일부를 첨가한 후 반응 용액에 화학식 IV의 화합물을 시딩(seeding)하는 것이 포함된다.
본 발명의 한 실시양태는 먼저 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 이어서 화학식 III의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸에 이어서 1-에틸피페라진과 반응시켜서 화학식 IV의 화합물을 생성하고, 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
[화학식 II]
Figure 112008008968687-PCT00006
[화학식 III]
Figure 112008008968687-PCT00007
[화학식 IV]
Figure 112008008968687-PCT00008
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 한정하는 것으로 해석해서는 안된다. 달리 언급하지 않는다면, 앞서 본원에 기재된 방법은 비활성 분위기 하에, 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행된다. 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 5 내지 600 mbar에서 수행된다. 생성물 및 출발 물질의 구조는 표준 분석법, 예를 들어 융점 (mp) 및 분광 특성 (예를 들어 MS, NMR)으로 확인한다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다.
실시예 1
4-[4-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-일]벤조산 (화학식 III )의 제법
4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]벤조산 에틸 에스테르 (19.32 g, 50 m㏖) (화학식 II)를 에탄올 94％ (97 ㎖)에 현탁시키고 교반한 후, 물에 이어서 수산화리튬 1수화물 (6.29 g, 150 m㏖)을 첨가하였다. 현탁액을 약 55℃로 가열하고, 약 3시간 동안 교반하였다. 완전한 전환을 달성하였을 때, 혼합물을 약 20 내지 약 25℃로 냉각시켰다. 자일렌 (10 ㎖)을 첨가한 후, 황산 (대략 84 g, 9 중량％, 77 m㏖)을 첨가하여 pH를 약 3.3 내지 약 3.8로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해서 단리시키고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다; m.p. > 350℃; MS-ES+: (M+H)+ = 359
실시예 2
(4-에틸-피페라진-1-일)-{4-[4-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-일]- 페닐 }- 메탄온 (화학식 IV )의 제법
4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]벤조산 (화학 식 III) (7.168 g, 20 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드 (108 ㎖)에 약 40℃에서 용해시켰다. 교반한 후, 혼합물을 약 25 내지 약 30℃로 냉각시킨 다음, N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.946 g, 12 m㏖)을 첨가하였다. 현탁액을 약 25 내지 약 30℃에서 교반하였다. 추가 분량의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.946 g, 12 m㏖)을 첨가하였다. 약 25 내지 약 30℃에서 약 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 1-에틸피페라진 (2.855 g, 25 m㏖)을 첨가한 후, 완전한 전환이 달성될 때까지 약 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 약 65℃의 맨틀 온도 및 감압 (약 25 mbar)에서 농축시켰다. 혼합물을 약 20 내지 약 25℃로 냉각시킨 후, 물 (5 ㎖) 중 수산화리튬 1수화물 (0.084 g, 2 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 침전물을 생성하였다.
침전이 관찰되지 않는 경우에는, 혼합물에 (4-에틸-피페라진-1-일)-{4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페닐}-메탄온 (0.01 g)을 시딩하고 교반하였다. 물 (67 ㎖)을 약 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 단리시키고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다; m.p. 147-155℃ (소결 > 112℃); MS-ES+: (M+H)+ = 455
실시예 3
{6-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (화학식 I)의 제법
수소화알루미늄리튬 (14.19 g, 10 중량％, 37.4 m㏖) 용액을 교반 테트라히 드로푸란 (85 ㎖)에 약 25℃에서 첨가하였다. (4-에틸-피페라진-1-일)-{4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페닐}-메탄온 (7.728 g, 17 m㏖)을 약 25℃에서 약 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 교반한 후, 혼합물을 약 50℃로 가열한 다음, 약 2시간 동안 교반하였다. 완전한 전환이 달성되었을 때, 혼합물을 약 25℃로 냉각시켰다. 여과 보조제 (셀플록(Cellflock) 40/셀룰로스, 0.935 g)를 첨가한 후, 약 30분 동안 계속 교반하였다. 물 (4.1 g, 227 m㏖)을 약 1.5시간에 걸쳐서 첨가하고, 추가로 약 1시간 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 조금씩 세척하였다. 여과액을 약 65℃의 맨틀 온도 및 약 600-500 mbar에서 농축시켰다. 이소프로판올 (38.9 ㎖)을 정상압에서 첨가하고, 혼합물을 약 65℃에서 교반하였다. 여과액을 약 65℃의 맨틀 온도 및 약 600-350 mbar에서 증류에 의해서 농축시켰다. 이소프로판올 (26 ㎖)을 정상압에서 재첨가하고, 약 65℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 약 20℃로 냉각시키고, 약 1-2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 단리시키고, 이소프로판올에 이어서 물로 조금씩 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다; m.p. 243-247℃ (분해) (소결 > 240℃); MS-ES+: (M+H)+ = 441.
실시예 4
{6-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (화학식 I)의 제법
수소화알루미늄리튬 (15.939 g, 10 중량％, 42 m㏖) 용액을 테트라히드로푸 란 (98 ㎖) 중 1-에틸피페라진 (6.85 g, 60 m㏖)의 용액에 약 25℃에서 약 1시간에 걸쳐서 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (2 ㎖)으로 세정하였다. 4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]벤조산 에틸 에스테르 (7.729 g, 20 m㏖)를 약 25℃에서 약 1시간에 걸쳐서 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (5 ㎖)으로 세정하였다. 혼합물을 약 50℃로 가열하고, 약 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨 후, 여과 보조제 (셀플록 40/셀룰로스, 1.05 g)를 첨가하였다. 물 (4.54 g, 252 m㏖)을 약 1.5시간에 걸쳐서 첨가하고, 약 1시간 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 아세트산 (10.31 g, 171.5 m㏖)을 교반 여과액에 약 25℃에서 첨가하였다. 용액을 약 50℃의 맨틀 온도 및 약 450-400 mbar에서 증류에 의해서 농축시켰다. 농축액을 약 25℃로 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨 (0.227 g, 6 m㏖)을 첨가하였다. 교반을 지속시키고 완전히 전환된 후에, 물 (54 g)을 첨가하였다. 용액을 약 50℃의 맨틀 온도 및 약 300-150 mbar에서, 증류가 끝날 때까지, 증류에 의해서 농축시켰다. 약 25℃로 냉각시킨 후, 톨루엔 (0.9 ㎖)에 이어서 물 (60 ㎖)을 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 30 중량％ (대략 13 ㎖, 130 m㏖)를, pH 약 8 내지 약 9가 수득될 때까지, 약 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 교반을 지속시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해서 단리시키고, 물로 세척하였다. 습윤 필터 케이크 (약 17 g)를 물 (대략 8 ㎖), 에틸 아세테이트 (5.81 ㎖) 및 아세트산 (1.31 g, 21.8 m㏖)의 교반 혼합물에 약 30℃에서 첨가하였다. 약 1h 동안 계속 교반한 후, 물 (58 ㎖)을 첨가하고, 3h 동안 계속 교반하였다. 여과 보조제 (셀플 록 40/셀룰로스, 0.1 g)를 첨가하였다. 교반 후, 고체를 여과에 의해서 제거하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (41.5 ㎖)로 추출하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (41.5 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 여과하였다. 수산화나트륨 용액 30 중량％ (대략 0.6 ㎖, 6 m㏖)를 pH 약 6 내지 약 6.5가 수득될 때까지 첨가하였다. 교반 후, 수산화나트륨 용액 30 중량％ (대략 1.5 ㎖, 15 m㏖)를 pH 약 8 내지 약 9에 도달할 때까지 약 90분에 걸쳐서 첨가하였다. 계속 교반한 후, 침전된 고체를 여과에 의해서 단리시키고, 물 및 이소프로판올 (15 ㎖)로 조금씩 세척하였다.
습윤 고체를 교반 이소프로판올 (35 ㎖)에 약 70℃에서 첨가하였다. 현탁액을 약 80 내지 약 85℃로 가열하고, 약 1시간 동안 교반한 후, 약 1시간 이내에 약 0℃로 냉각시키고, 추가로 약 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 단리시키고, 물로 조금씩 세척하고, 약 70 내지 약 80℃에서 일정 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물을 얻었다; m.p. 243-244℃ (분해), (소결 > 239℃); MS-ES+: (M+H)+ = 441; HPLC 순도 > 99 면적％.
실시예 5
4-[4-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-일]- 벤즈알데히 드 (화학식 V)의 단리
수소화알루미늄리튬 (7.59 g, 10 중량％, 20 m㏖) 용액을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 1-에틸피페라진 (6.85 g, 60 m㏖)의 용액에 약 25℃에서 약 30분에 걸 쳐서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 4-[4-((R)-1-페닐-에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]벤조산 에틸 에스테르 (7.729 g, 20 m㏖)를 약 25℃에서 약 1시간에 걸쳐서 첨가한 후, 테트라히드로푸란 (4 ㎖)으로 세정하였다. 혼합물을 약 50℃로 약 1시간에 걸쳐서 가열하고, 약 4시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨 후, 수소화알루미늄리튬 (7.59 g, 10 중량％, 20 m㏖) 용액을 첨가하였다. 약 50℃로 가열한 후, 약 3시간 동안 계속 교반하였다. 약 25℃로 냉각시킨 후, 여과 보조제 (셀플록 40/셀룰로스, 1.10 g)를 첨가하였다. 물 (4.75 g, 264 m㏖)을 약 1.5h에 걸쳐서 첨가하고, 약 2시간 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 제거하고, 필터 케이크를 총 약 60 ㎖의 테트라히드로푸란으로 조금씩 세척하였다. 여과액을 물 (50 ㎖)로 희석시킨 후, 염산 (약 10 ㎖, 37 중량％, 약 120 m㏖)을 약 pH 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 용액을 약 50℃의 맨틀 온도 및 약 300-50 mbar에서 증류에 의해서 약 150 g의 잔류물이 남을 때까지 농축시켰다. 생성된 현탁액을 약 50℃의 맨틀 온도 및 정상압에서 교반한 후, 황색 고체를 여과에 의해서 단리시키고, 물 (40 ㎖)로 세척하고, 60℃에서 일정 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 메탄올로부터의 결정화에 의해서 추가로 정제하였다; m.p. 338-339℃ (분해); MS-ES+: (M+H)+ = 343.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 IV의 화합물의 아미드 잔기를 환원시키는 것을 포함하는, 하기화학식 I을 갖는 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112008008968687-PCT00009
    [화학식 IV]
    Figure 112008008968687-PCT00010
  2. 제1항에 있어서, 수소화알루미늄리튬을 화학식 IV의 화합물의 아미드를 환원시키는데 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 테트라히드로푸란 중 수소화알루미늄리튬의 용액에 첨가하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 여과에 의해서 화학식 IV의 화합물을 단리시키는 것을 추가 로 포함하는 방법.
  5. 하기 화학식 IV의 화합물.
    [화학식 IV]
    Figure 112008008968687-PCT00011
  6. 하기 화학식 II의 화합물의 에스테르 잔기의 환원성 아미노화를 포함하는, 하기 화학식 I을 갖는 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112008008968687-PCT00012
    [화학식 II]
    Figure 112008008968687-PCT00013
  7. 제6항에 있어서, 수소화알루미늄리튬 및 1-에틸피페라진을 화학식 II의 화합 물의 에스테르 잔기의 환원성 아미노화에 사용하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 테트라히드로푸란 중 1-에틸피페라진 및 수소화알루미늄리튬의 용액에 첨가하는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 부산물로서의 하기 화학식 V의 화합물을 생성하는 방법.
    [화학식 V]
    Figure 112008008968687-PCT00014
  10. 부산물인 화학식 V의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I을 갖는 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112008008968687-PCT00015
  11. 제10항에 있어서, 아세트산 및 수소화붕소나트륨을 화학식 V의 화합물의 알데히드기의 환원성 아미노화에 사용하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 여과에 의해서 화학식 I의 화합물을 단리시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  13. 하기 화학식 III의 화합물.
    [화학식 III]
    Figure 112008008968687-PCT00016
  14. 하기 화학식 V의 화합물.
    [화학식 V]
    Figure 112008008968687-PCT00017
  15. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 용매 또는 용매 혼합물 중 수산화리튬 1수화물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    (b) 이어서, 화학식 III의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸에 이어서 1-에틸피페라진과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure 112008008968687-PCT00018
    [화학식 III]
    Figure 112008008968687-PCT00019
    [화학식 IV]
    Figure 112008008968687-PCT00020
  16. 제15항에 있어서, 여과에 의해서 화학식 III의 화합물을 단리시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 용매가 에탄올 및 물인 방법.
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