BRPI0614710A2

BRPI0614710A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0614710A2
Application number: BRPI0614710-0A
Authority: BR
Inventors: Robert Portmann; Walter Scherrer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-08-05
Filing date: 2006-08-03
Publication date: 2011-04-12
Also published as: CN101238130A; GT200600349A; US20080227980A1; CA2617720A1; MX2008001611A; AR058019A1; WO2007017468A3; WO2007017468A2; EP1919917A2; PE20070415A1; JP2009503034A; AU2006277997A1; RU2008108089A; KR20080040695A; TW200726770A

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a processos altamente eficientes para a preparação de {6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-PirrOIO [2,3-d] pirimidin-4-iI]-((R)-1-fenil-etil)-amina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se processos altamente eficientespara a preparação de {6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina.

Descrição da Técnica Relacionada

Derivados de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina exibem uma amplagama de atividades biológicas. O documento WO 03/013541 descreve pro-cessos para a preparação de derivados de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina, inclu-indo {6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina. Uma abordagem para a síntese de derivados de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina, conforme descrito no documento WO 03/013541,produz um intermediário contendo uma porção de cloreto de benzila, querepresenta uma importante questão de segurança e de higiene. O desenvol-vimento de um processo eficiente, seguro e ecologicamente amigável para apreparação de derivados de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina evitando-se essetipo de intermediário ainda constitui um desafio importante.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece processos para a preparação efici-ente de {6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina, que tem a seguinte fórmula I:

<formula>formula see original document page 2</formula>

ou um sal do composto, ou um solvato ou hidrato do composto, ou um sal ouum solvente ou um hidrato de um sal.

Um processo da presente invenção envolve a preparação docomposto de fórmula I pela redução da porção de amida de (4-etilpiperazin-1 -il)-{4-[4-((R)-1 -fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-mque tem a seguinte fórmula IV:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Outro processo da presente invenção envolve a preparação docomposto de fórmula I por duas etapas de aminação redutora consecutivaspartindo-se de éster de etila de ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il] benzóico, que tem a seguinte fórmula II:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Outros objetos, características, vantagens e aspectos da presen-te invenção tornar-se-ão evidentes para os versados na técnica a partir dadescrição seguinte e das reivindicações apensas. Deve ser entendido, entre-tanto, que a seguinte descrição, reivindicações apensas e exemplos especí-ficos são dados somente à guisa de ilustração. Várias mudanças e modifica-ções dentro do espírito e escopo da invenção revelada tornar-se-ão pronta-mente evidentes para os versados na técnica a partir da leitura do que sesegue.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Conforme descrito acima, a presente invenção fornece proces-sos altamente eficientes para a fabricação de {6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina.

Um processo da presente invenção compreende a redução daamida do composto de fórmula IV. A redução ocorre por uso de hidreto dealumínio e Iftio para produzir o composto de fórmula I. Em uma concretiza-ção, o composto de fórmula IV é adicionado a uma solução de tetrahidrofu-rano de hidreto de alumínio e lítio. A mistura é subseqüentemente aquecidapara atingir a conversão completa. Depois que a conversão for completa,são adicionados auxiliar de filtração e água e os sólidos são removidos porfiltração. A torta de filtração é lavada com tetrahidrofurano. O filtrado é sub-seqüentemente concentrado e isopropanol é adicionado. O produto precipi-tado é isolado por filtração.

Outro processo da presente invenção compreende a preparaçãodo composto de fórmula I por duas etapas de aminação redutora consecuti-vas. Na primeira etapa, uma solução de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano é adicionada a uma solução de 1-etilpiperazina em tetrahidrofu-rano. O composto de fórmula Il é subseqüentemente adicionado à solução.

A mistura é subseqüentemente aquecida para se atingir a conversão com-pleta. Depois que a conversão for completa, são adicionados auxiliar de fil-tração e água e os sólidos são removidos por filtração. A torta de filtração élavada com tetrahidrofurano. Ácido acético é adicionado ao filtrado e a solu-ção é concentrada. Na primeira etapa de aminação redutora, resultando nocompostos de fórmula I como o produto principal, o composto 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-il]-benzaldeído, que tem a se-guinte fórmula V, é formado como um subproduto:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Na segunda etapa de aminação redutora, boroidreto de sódio éadicionado à solução, portanto, também transformando o composto V, umsubproduto da primeira etapa de aminação redutora, no composto I, por rea-ção com o excesso de 1 -etilpiperazina, restando a partir da primeira etapade aminação redutora. Depois da adição de água e da remoção de tetrahi-drofurano, o composto de fórmula I é precipitado por ajuste do pH para cercade 8 a cerca de 9, e é isolado por filtração. A torta de filtração é lavada comágua. A torta de filtração úmida é adicionada uma solução de água, acetatode etila e ácido acético. Embora o composto de fórmula I esteja dissolvido, amaioria dos subprodutos permanece não dissolvida e é removida por filtra-ção. A torta de filtração é lavada e o filtrado é extraído com acetato de etila.

O pH da solução aquosa é primeiro ajustado para cerca de 6 a cerca de 6,5e, subseqüentemente, é reajustado para um pH de cerca de 8 a cerca de 9,pela adição de solução de hidróxido de sódio. O composto precipitado defórmula I é isolado por filtração. A torta de filtração é lavada com água, se-guida por isopropanol. A torta de filtração úmida é adicionada a isopropanole, depois de agitação, é isolada por filtração, lavada com água e secada.

O composto de fórmula IV pode ser preparado por uso do com-posto de fórmula II, como o material de partida. Em uma concretização, ocomposto de fórmula Il é primeiro convertido em ácido 4-[4-((R)-1 -fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-il] benzóico, que tem a seguinte fór-mula III:

<formula>formula see original document page 5</formula>

e reagindo-se subseqüentemente o composto de fórmula Ill com N,N'-carbo-nildiimidazol, seguido por 1-etilpiperazina, para produzir o composto de fórmula IV.

Em uma concretização, a conversão a partir do composto defórmula II, ao composto de fórmula III, pode ser completada usando-se hi-dróxido de lítio monohidratado. Os solventes usados são etanol e água. De-pois de conversão total, o produto é precipitado por ajuste do pH para cercade 3,3 a cerca de 3,8. O composto de fórmula Ill é isolado por filtração.

Em uma concretização, a conversão do composto de fórmula Illao composto de fórmula IV é completada, primeiro, por dissolução do com-posto de fórmula Ill em Ν,Ν-dimetil-formamida e, subseqüentemente, poradição de Ν,Ν'-carbonildiimidazol seguido por 1-etilpiperazina. A mistura dereação é concentrada e, depois de adição de uma solução aquosa de hidró-xido de lítio monohidratado, a fim de se manter traços de composto não rea-gido de fórmula Ill dissolvidos, o produto é precipitado pela adição de água eisolado por filtração, para se obter o composto de fórmula IV. Uma etapaadicional inclui a semeadura da solução de reação, depois da adição de par-te da quantidade total de água com o composto de fórmula IV, para produziro composto de fórmula IV.

Uma concretização da presente invenção envolve a preparaçãodo composto de fórmula I, primeiro, por conversão do composto de fórmula II:

<formula>formula see original document page 6</formula>

ao composto de fórmula III:

<formula>formula see original document page 6</formula>

e, subseqüentemente, por reação do composto de fórmula Ill com Ν,Ν'-carbonildiimidazol seguido por 1 -etilpiperazina, para produzir o composto defórmula IV:

<formula>formula see original document page 6</formula>

e por conversão do composto de fórmula IV ao composto defórmula I.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a invenção e não de-vem ser construídos como sendo limitações dela. Se não for mencionado deoutra maneira, os processos descritos aqui, acima, são conduzidos sob at-mosfera inerte, de preferência, sob atmosfera de nitrogênio. Todas as eva-porações são realizadas sob pressão reduzida, de preferência, entre cercade 0,5 a 60 kPa (5 e 600 mbar). A estrutura de produtos e de materiais departida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, pontos defusão (p.f.) e características espectroscópicas (por exemplo, EM, RMN). Asabreviações usadas são aquelas convencionais na técnica.

Exemplo 1

Preparação de ácido 4-f4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo f2,3-d1 pirimi-din-6-ill benzóico (fórmula III)

Éster de etila de ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il] benzóico (19,32 g, 50 mmols) (fórmula II) é suspenso em eta-nol à 94% (97 mL) e agitados, então, água é adicionada, seguida por hidró-xido de lítio monohidratado (6,29 g, 150 mmols). A suspensão é aquecidapara cerca de 55°C e agitada durante cerca de 3 horas. Quando a conversãocompleta for alcançada, a mistura é resfriada para cerca de 20 a cerca de25°C. Depois da adição de xileno (10 mL), o pH é ajustado para cerca de 3,3a cerca de 3,8, pela adição de ácido sulfúrico (aproximadamente 84 g, 9%em peso, 77 mmols). O precipitado é isolado por filtração, lavado com águae secado, para dar o composto do título; p.f. > 350°C; EM-SE+: (M+H)+ = 359

Exemplo 2

Preparação de (4-etilpiperazin-1 -il)-{4-r4-((R)-1 -fenil-etilamino)-7H-pir-rolo T2,3-dl pirimidin-6-il1-fenil)-metanona (fórmula IV)

Ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-il]benzóico (fórmula III) (7,168 g, 20 mmols) é dissolvido em N,N-dimetil-formamida (108 mL) em cerca de 40°C. Depois de agitação, a mistura é res-friada para cerca de 25 a cerca de 30°C, antes da adição de N,N'-car-bonildiimidazol (1,946 g, 12 mmols). A suspensão é agitada em cerca de 25a cerca de 30°C. Outra porção de N,N'-carbonildiimidazol (1,946 g, 12 mmols)é adicionada. A agitação em cerca de 25 a cerca de 30°C continuou durantecerca de 1,5 horas. 1-etilpiperazina (2,855 g, 25 mmols) é adicionada, então,a agitação é continuada durante cerca de 2 horas, até que a conversãocompleta fosse atingida. A solução é concentrada em uma temperatura demanta de cerca de 65°C e em pressão reduzida (cerca de 2,5 kPa (25 mbar).

Depois de resfriamento da mistura para cerca de 20 a cerca de 25°C, umasolução de hidróxido de lítio monohidratado (0,084 g, 2 mmols) em água (5mL) é adicionada. A mistura é agitada para produzir o precipitado

Se nenhuma precipitação for observada, a mistura é semeadacom 4-etilpiperazin-1-il)-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimi-din-6-il] fenil}-metanona (0,01 g) e agitada. Água (67 mL) é adicionada du-rante um período de cerca de 1 hora. O precipitado é isolado por filtração,lavado com água e secado para dar o composto do título; p.f. 147-155°C(sinterização >112°C); EM-SE+: (M+H)+ = 455

Exemplo 3

Preparação de (6-r4-(4-etilpiperazin-1-Mmetil)-fenin-7H-pirrolo í2,3-dlpirimidin-4-in-((R)-1-fenil-etil)-amina (fórmula I)

Uma solução de hidreto de alumínio e lítio (14,19 g, 10% em pe-so, 37,4 mmols) é adicionada a tetrahidrofurano (85 mL) agitado em cercade 25°C. (4-Etilpiperazin-1-il)-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanona (7,728 g, 17 mmols) é adicionada em cerca de25°C durante um período de cerca de 1 hora. Depois de agitação, a misturaé aquecida para cerca de 50°C, então, agitada durante cerca de 2 horas.

Quando a conversão completa for atingida, a mistura é resfriada para cercade 25°C. Depois da adição de auxiliar de filtração (Cellflock 40/Cellulose,0,935 g), a agitação é continuada durante cerca de 30 minutos. Água (4,1 g,227 mmols) é adicionada durante um período de cerca de 1,5 horas e a agi-tação continua durante outra hora. Os sólidos são removidos por filtração e atorta de filtração é lavada em porções com tetrahidrofurano. O filtrado é con-centrado em uma temperatura de manta de cerca de 65°C e cerca de 60 a50 kPa (600-500 mbar). Isopropanol (38,9 mL) é adicionado em pressão nor-mal e a mistura é agitada em cerca de 65°C. O filtrado é concentrado pordestilação em uma temperatura de manta de cerca de 65°C e cerca de 60 a35 kPa (600-350 mbar). Isopropanol (26 mL) é novamente adicionado àpressão normal e agita-se em cerca de 65°C durante cerca de 30 minutos. Asuspensão é resfriada para cerca de 20°C e agitada durante cerca de 1-2horas. O precipitado é isolado por filtração, lavado em porções com isopro-panol seguido por água e secado, para dar o composto do título; p.f. 243-247°C (dec.) (sinterização >240°C); EM-SE+: (M+H)+ = 441.

Exemplo 4

Preparação de f6-r4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil1-7H-pirrolo T2,3-d1pirimidin-4-in-((R)-1-fenil-etil)-amina (fórmula I)

Uma solução de hidreto de alumínio e lítio (15,939 g, 10% empeso, 42 mmols) é adicionada a uma solução de 1-etilpiperazina (6,85 g, 60mmols) em tetrahidrofurano (98 mL) em cerca de 25°C, durante um períodode cerca de 1 hora, seguido por enxágüe com tetrahidrofurano (2 mL). Ésterde etila de ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-il]benzóico (7,729 g, 20 mmols) é adicionado em cerca de 25°C, durante umperíodo de cerca de 1 hora, seguido por enxágüe com tetrahidrofurano (5mL). A mistura é aquecida para cerca de 50°C e a agitação é continuadadurante cerca de 1 hora. A mistura é resfriada para cerca de 25°C, então,adiciona-se auxiliar de filtração (Cellflock 40/Cellulose, 1,05 g). Água (4,54 g,252 mmols) é adicionado, durante um período de cerca de 1,5 horas e a agi-tação continua durante cerca de 1 hora. Os sólidos são removidos por filtra-ção e a torta de filtração é lavada com tetrahidrofurano. Ácido acético (10,13g, 171,5 mmols) é adicionado ao filtrado agitado em cerca de 25°C. A solu-ção é concentrada por destilação em uma temperatura de manta de cerca de50°C e cerca de 45 a 40 kPa (450-400 mbar). Depois de resfriamento doconcentrado para cerca de 25°C, é adicionado boroidreto de sódio (0,227 g,6 mmols). A agitação é continuada e, depois de conversão completa, água(54 g) é adicionada. A solução é concentrada por destilação em uma tempe-ratura de manta de 50°C e 30 a 15 kPa (300-150 mbar), até que a destilaçãocesse. Depois de resfriamento para cerca de 25°C, tolueno (0,9 mL) é adi-cionado, seguido por água (60 mL). Solução de hidróxido de sódio a 30% empeso (aproximadamente 13 mL, 130 mmols) é adicionada durante um perío-do de cerca de 1 hora, até que um pH de cerca de 8 - cerca de 9 seja atingi-do. A agitação é continua. Os sólidos precipitados são isolados por filtraçãoe lavados com água. A torta de filtração úmida (cerca de 17 g) é adicionadaa uma mistura agitada de água (aproximadamente 8 mL), acetato de etila(5,81 mL) e ácido acético (1,31 g, 21,8 mL) em cerca de 30°C. A agitação écontinuada durante cerca de 1 hora, então, água (58 mL) é adicionada e aagitação é continuada durante 3 horas. Auxiliar de filtração (Cellflock40/Cellulose, 0,1 g) é adicionado. Depois de agitação, os sólidos são remo-vidos por filtração, e a torta de filtração é lavada com água. O filtrado é extra-ído com acetato de etila (41,5 mL), a camada orgânica é separada e a ca-mada aquosa é extraída novamente com acetato de etila (41,5 mL). A ca-mada orgânica é removida e a camada aquosa é filtrada. Solução de hidró-xido de sódio a 30% em peso (aproximadamente 0,6 mL, 6 mmols) é adicio-nada até que um pH de cerca de 6 - cerca de 6,5 seja obtido. Depois de agi-tação, solução de hidróxido de sódio a 30% (aproximadamente 1,5 mL, 15mmols) é adicionada durante um período de cerca de 90 minutos, até queum pH de cerca de 8 - cerca de 9 seja alcançado. A agitação é continuada,então, os sólidos precipitados são isolados por filtração, lavado em porçõescom água e isopropanol (15 mL).

Os sólidos úmidos são adicionados a isopropanol agitado (35mL) em cerca de 70°C. A suspensão é aquecida para cerca de 80 a cerca de85°C e é agitada durante cerca de 1 hora, então, é resfriada para cerca deO0C, dentro de 1 hora, e é agitada durante outra hora. Os sólidos são isola-dos por filtração, lavados em porções com água e secados em cerca de 70 -cerca de 80°C, para peso constante, para dar o composto do título; p.f. 243-244°C (dec.), (sinterização > 239°C); EM-SE+: (M+H)+ = 441; HPLC pureza >99% de área.

Exemplo 5

Isolamento de 4-r4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo r2,3-dlpirimidin-6-inbenzaldeído (fórmula V)

Uma solução de hidreto de alumínio e lítio (7,59 g, 10% em pe-so, 20 mmols) é adicionada a uma solução de 1-etilpiperazina (6,85 g, 60mmols) em tetrahidrofurano (100 ml_) em cerca de 25°C, durante um períodode cerca de 30 minutos. Depois de agitação durante uma noite, éster de etilade ácido 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-6-il] benzóico(7,729 g, 20 mmols) é adicionado em cerca de 25°C, durante um período decerca de 1 hora, seguido por tetrahidrofurano (4 mL) para enxágüe. A mistu-ra é aquecida para cerca de 50°C durante um período de cerca de 1 hora e aagitação continua durante cerca de 4 horas. A mistura é resfriada para cercade 0°C, então, uma solução de hidreto de alumínio e lítio (7,59 g, 10% empeso, 20 mmols) é adicionada. Depois de aquecimento para cerca de 50°C,a agitação continua durante cerca de 3 horas. Depois de resfriamento paracerca de 25°C, auxiliar de filtração (Cellflock 40/Cellulose, 1,10 g) é adicio-nado. Água (4,75 g, 264 mmols) é adicionada durante um período de cercade 1,5 horas, e a agitação continua durante cerca de 2 horas. Os sólidos sãoremovidos por filtração e a torta de filtração é lavada em porções com umtotal de cerca de 60 mL de tetrahidrofurano. O filtrado é diluído com água (50mL), então, ácido clorídrico (cerca de 10 mL, 37% em peso, cerca de 120mmols) é adicionado e a solução é concentrada por destilação em uma tem-peratura de manta de cerca de 50°C e cerca de 30 - 5 kPa (300-50 mbar),até que cerca de 150 g de resíduo permaneça. A suspensão resultante éagitada em uma temperatura de manta de cerca de 50°C e pressão normal,então, os sólidos amarelos são isolados por filtração, lavados com água (40mL) e secados em 60°C, para peso constante, para dar o composto do título.

O produto é ulteriormente purificado por cristalização a partir de metanol; p.f.338-339°C (dec.); EM-SE+: (M+H)+ = 343.

Claims

1. Processo para a preparação de {6-[4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina tendo a seguintefórmula I: <formula>formula see original document page 12</formula> compreendendo a redução da porção de amida do composto de fórmula IV: <formula>formula see original document page 12</formula>

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que hidreto dealumínio e lítio é usado para reduzir a amida do composto de fórmula IV.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de fórmula IV é adicionado a uma solução de hidreto de alumínio e lítioem tetrahidrofurano.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, compreendendoadicionalmente o isolamento do composto de fórmula IV por filtração.

5. Composto de fórmula IV: <formula>formula see original document page 12</formula>

6. Um processo para a preparação de {6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina tendo aseguinte fórmula I: <formula>formula see original document page 13</formula> compreendendo a aminação redutora da porção de éster do composto defórmula II: <formula>formula see original document page 13</formula>

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que hidreto dealumínio e lítio e 1-etilpiperazina são usados para a aminação redutora daporção de éster do composto de fórmula II.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, em que o com-posto de fórmula Il é adicionado a uma solução de 1-etilpiperazina e hidretode alumínio e lítio em tetrahidrofurano.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, como um com-posto de subproduto de fórmula V: <formula>formula see original document page 13</formula>

10. Processo para a preparação de {6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina tendo aseguinte fórmula I:compreendendo a redução do composto de subproduto de fórmula V.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, em que ácidoacético e boroidreto de sódio são usados para a aminação redutora do grupoaldeído do composto de fórmula V.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, compreenden-do adicionalmente o isolamento do composto de fórmula I por filtração.

13. Composto de fórmula III:<formula>formula see original document page 14</formula>

14. Composto de fórmula V:<formula>formula see original document page 14</formula>

15. Processo para a preparação do composto de fórmula IV:<formula>formula see original document page 14</formula>compreendendo as etapas de:(a) conversão do composto de fórmula II: <formula>formula see original document page 15</formula> ao composto de fórmula III: <formula>formula see original document page 15</formula> usando-se hidróxido de lítio monohidratado em um solvente ou uma misturade solventes; e(b) subseqüentemente reação do composto de fórmula Ill comΝ,Ν'-carbonildiimidazol seguido por 1-etilpiperazina, paraproduzir o composto de fórmula IV.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, compreenden-do adicionalmente o isolamento do composto de fórmula Ill por filtração.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 15, em que os sol-ventes são etanol e água.