CN105732632B - 一种制备替格瑞洛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(Ⅰ)的替格瑞洛的方法，其包括以式(Ⅱ)的化合物为新的起始原料，经过一系列反应可得到高纯度的产物。本发明所涉及的制备方法，直接将现有技术中易残留的杂质作为合成路线中的中间体，从而有效避免了复杂的除杂工艺，使得操作简单，并提高了产品替格瑞洛的质量。
Figure DDA0000628676220000011
其中，X1为卤素。

Description

一种制备替格瑞洛的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备替格瑞洛的方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，中文商品名为倍林达。该药具有可逆的的抗血小板作用，这使得其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人显得尤为适用。相比其竞争者氯吡格雷，替格瑞洛最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡，因此是一种前景广阔的抗凝血药。
替格瑞洛的化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构如下：
Figure BDA0000628676210000011
专利US20030148888公开了一种替格瑞洛的制备方法，其通过重氮化得到三氮唑并嘧啶环类中间体，然后进行亲核取代反应，最后用TFA脱去丙酮叉保护基得到目标产物替格瑞洛。具体如下所示：
Figure BDA0000628676210000021
然而，在该合成路线中，第一步反应易产生水解杂质。所述杂质不易去除，从而影响了最终产品的纯度。因此，希望提供一种提高产品纯度的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于克服现有合成路线的不足，提供一种新的制备下式(I)的替格瑞洛的方法。
Figure BDA0000628676210000022
所述合成方法包括：
(A)在稀释剂的存在下，式Ⅱ的化合物与任选的重氮化试剂发生反应，得到式Ⅲ的化合物；
Figure BDA0000628676210000023
其中，X1为卤素；
(B)在稀释剂的存在下，式Ⅲ的化合物在任选的弱碱的作用下发生水解反应得到式Ⅳ的化合物；
Figure BDA0000628676210000031
其中，X1如上述所定义；
(C)式Ⅳ的化合物与三氟乙酸酐(Tf2O)发生反应生成式Ⅴ的化合物；
Figure BDA0000628676210000032
(D)式Ⅴ的化合物与式Ⅵ的化合物发生反应得到式Ⅶ的化合物；
Figure BDA0000628676210000033
(E)在还原剂LiAlH4的作用下，式Ⅶ的化合物经还原反应生成式Ⅷ的化合物；
Figure BDA0000628676210000034
(F)式Ⅷ的化合物经水解反应得到式Ⅰ的化合物。
Figure BDA0000628676210000035
本发明所涉及的制备方法，采用式Ⅱ的化合物作为新的起始原料，经新的合成路线可得到式Ⅰ的替格瑞洛化合物。其直接将现有技术中易残留的杂质(式Ⅳ的化合物)作为合成路线中的中间体，从而有效避免了复杂的除杂工艺，使得操作简单，并提高了替格瑞洛的质量。经HPLC检测，所得产品的纯度高达99.13％。
具体实施方式
在下列具体说明中，除非另有说明，所有操作均在常温常压下进行。
在本发明的一个优选的实施方案中，以式Ⅱ的化合物为原料来制备式Ⅰ的替格瑞洛化合物的具体合成路线如下所示：(A)将任选的重氮化试剂滴加至式Ⅱ的化合物的稀释溶液中，反应得到式Ⅲ的化合物；(B)在稀释剂的存在下，式Ⅲ的化合物在任选的弱碱的作用下发生水解反应得到式Ⅳ的化合物；(C)式Ⅳ的化合物与三氟乙酸酐(Tf2O)发生反应生成式Ⅴ的化合物；(D)式Ⅴ的化合物与式Ⅵ的化合物发生反应得到式Ⅶ的化合物；(E)在还原剂LiAlH4的作用下，式Ⅶ的化合物经还原反应生成式Ⅷ的化合物；(F)式Ⅷ的化合物经水解反应得到式Ⅰ的化合物。
Figure BDA0000628676210000051
其中
X1为卤素，优选为氯、溴和碘，更优选为氯。
步骤(A)
所用的稀释剂可为体积比为20:1至5:1，优选为15:1至7:1，更优选为10:1至8:1的冰醋酸和水的混合溶液。
所用的重氮化试剂可为亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯和亚硝酸正丁酯，优选亚硝酸钠。
式Ⅱ的化合物与重氮化试剂(以亚硝酸盐中的亚硝酸根计)的摩尔比为1:10至1:2，优选为1:8至1:4，更优选为1:6至1:4。
滴加重氮化试剂之前的体系温度为-10至5℃，优选-3至0℃。
滴加重氮化试剂时的体系温度为-10至10℃，优选0至10℃，更优选3至5℃。
滴加重氮化试剂之后的反应温度为0至10℃，优选为2至8℃，反应时间为1至3小时，优选2小时。
步骤(B)
所用的稀释剂可为极性且与该物质呈惰性的有机溶剂，优选为乙腈。
水解所用的弱碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钾。
水解反应时间为10至15小时，优选11至13小时，更优选12小时。
步骤(C)
所用的稀释剂可为(C1-C3)-卤代烷烃，优选为二氯甲烷。
式Ⅳ的化合物与三氟乙酸酐的质量比为4:1至1:1，优选为3:1至2:1。
滴加三氟乙酸酐前的体系温度为-4至4℃，优选-2至1℃，更优选0℃。
反应时间为2至5小时，优选2至4小时，最优选3小时。
步骤(D)
所用的稀释剂可为(C1-C3)-卤代烷烃，优选为二氯甲烷。
式Ⅴ的化合物与式Ⅵ的化合物的质量比为2:1至1:1，优选为1.6:1至1.2:1，更优选为1.4:1至1.3:1。
反应时间为2至5小时，优选2至4小时，最优选3小时。
步骤(E)
所用的稀释剂可为非质子且与该物质呈惰性的有机溶剂，优选为无水四氢呋喃。
式Ⅶ的化合物与还原剂LiAlH4的质量比为20:1至12:1，优选为16:1至14:1。
反应温度为-5至5℃，优选-2至3℃，更优选0℃。
反应时间为1至3小时，优选1.5至3小时，最优选2小时。
步骤(F)
所用的稀释剂可为极性且与该物质呈惰性的有机溶剂，优选为甲醇；水解用试剂可为2至4mol/L，优选为3mol/L的盐酸。
反应温度为20至30℃，优选为20至25℃。
所述步骤(A)至(F)的后处理采用常规方法，包括萃取、洗涤、浓缩等方法，由于各步产物均为已知产品，它们的分离和提纯也属普通技术人员的技能范围，因此在此不作赘述。
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式并不限于所述实施例。
实施例1：式Ⅲ的化合物的制备
在三口烧瓶(100mL)内加入式Ⅱ的化合物(5.0g,11.96mmol)，随后加入冰醋酸和水混合溶液(50mL,9:1/v:v)，搅拌至澄清。冰盐浴冷却至体系温度为-3-0℃，缓慢将亚硝酸钠水溶液(0.16g/mL,25mL,57.97mmol)滴加到三口烧瓶内。滴加过程中控制反应液温度在3-5℃。滴加完毕后，控制反应液温度在2-8℃继续反应2小时。加乙酸乙酯(40mL)萃取，分液后，有机相依次用水(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)，饱和氯化钠(30mL)洗涤。无水硫酸钠(10g)干燥1小时，40℃下减压浓缩，得红棕色油状物化合物4.85g，收率94.9％。
实施例2：式Ⅳ的化合物的制备
将式Ⅲ的化合物(4.85g)溶于乙腈(50mL)中，加入20mL的10％碳酸钾水溶液，室温搅拌12小时。然后减压浓缩除去乙腈，用乙酸乙酯(40mL)萃取，分液后，有机相依次用水(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)，饱和氯化钠(30mL)洗涤。无水硫酸钠(10g)干燥1小时，40℃下减压浓缩，得黄色油状物4.52g，收率97.2％。
实施例3：式Ⅴ的化合物的制备
将式Ⅳ的化合物(4.52g)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入2.6mL的三乙胺。冰浴冷却反应体系温度至0℃，缓慢滴加三氟醋酸酐(2.1g)，自然升至室温，继续搅拌3小时。反应液依次用水(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)，饱和氯化钠(30mL)洗涤。无水硫酸钠(10g)干燥1小时，30℃下减压浓缩，得黄色油状物5.23g，收率90.1％。
实施例4：式Ⅶ的化合物的制备
将式Ⅴ的化合物(5.23g)加入100mL反应瓶内，加入二氯甲烷(50mL)，搅拌溶清，再加入式Ⅵ的化合物(3.8g)，然后滴加三乙胺(3.5g)，室温搅拌3h。30℃下减压浓缩，加乙酸乙酯25mL，水25mL，搅拌均匀，用3M盐酸调PH＝4，静置分液，有机相用15％的氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后在50℃下减压浓缩。得黄色油状物5.08g，收率94.4％。
实施例5：式Ⅷ的化合物的制备
将式Ⅶ的化合物(5.08g)加入100mL反应瓶内，加入无水四氢呋喃(25mL)，搅拌溶清，冰浴冷却至0℃，加四氢铝锂(320mg)，搅拌2h。加水0.12g，搅拌20min。过滤后浓缩除去四氢呋喃，加乙酸乙酯30mL搅拌溶解，有机相依次用水(30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，饱和氯化钠(30mL)洗涤。无水硫酸钠(10g)干燥1小时，30℃下减压浓缩，得黄色油状物3.86g，收率81.7％。
实施例6：替格瑞洛的制备
将式Ⅷ的化合物(3.86g)加入100mL三口瓶内，加入甲醇(40mL)，搅拌溶清，冰浴将反应体系冷却至20℃，然后将盐酸(3mol/L，12.0mL)缓慢地加入反应液中，控制体系温度在20-25℃。搅拌过夜，然后加45％氢氧化钠水溶液调pH值至7.2，45℃浓缩除去甲醇，向浓缩液中加乙酸乙酯(30ml)，搅拌溶清，反应液升温至45℃，静置分液，有机相用15％氯化钠溶液(30mL)洗涤后，静置分液，有机相浓缩后得3.25g产品，收率90.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.39–7.06(m,3H),5.10(d,J＝6.4Hz,1H),5.04(d,J＝4.1Hz,1H),4.96(q,J＝9.1Hz,1H),4.63-4.53(m,2H),3.94(s,1H),3.76(s,1H),3.55-3.45(m,4H),3.15(m,1H),2.90(m,2H),2.63(m,1H),2.13(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.59-1.43(m,3H),1.37(m,1H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H)。
EI-MS m/z 523.3(M+H)+ 。

Claims (8)

1.一种制备式(Ⅰ)的替格瑞洛的方法，其特征在于包括以下反应过程：
Figure FDA0002300233330000011
(A)将重氮化试剂滴加至式Ⅱ的化合物的稀释溶液中，反应得到式Ⅲ的化合物；
Figure FDA0002300233330000012
其中，X1为卤素；
(B)在稀释剂的存在下，式Ⅲ的化合物在弱碱的作用下发生水解反应得到式Ⅳ的化合物；
Figure FDA0002300233330000013
其中，X1如上述所定义；
(C)式Ⅳ的化合物与三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐Tf2O发生反应生成式Ⅴ-1或式V-2的化合物；
Figure FDA0002300233330000014
(D)式Ⅴ-1或式V-2的化合物与式Ⅵ的化合物发生反应得到式Ⅶ的化合物；
Figure FDA0002300233330000021
(E)在还原剂LiAlH4的作用下，式Ⅶ的化合物经还原反应生成式Ⅷ的化合物；
Figure FDA0002300233330000022
(F)式Ⅷ的化合物经水解反应得到式Ⅰ的化合物
Figure FDA0002300233330000023
其中，所述步骤(A)至(F)的后处理采用萃取、洗涤和浓缩方法进行。
2.权利要求1的方法，其特征在于所述步骤A中的重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯或亚硝酸正丁酯。
3.权利要求2的方法，其特征在于所述步骤A中式Ⅱ的化合物与重氮化试剂的摩尔比例为1:10至1:2，其中所述重氮化试剂的摩尔数以亚硝酸盐中的亚硝酸根计。
4.权利要求1的方法，其特征在于所述步骤A中滴加重氮化试剂之前的体系温度为-10至5℃。
5.权利要求1的方法，其特征在于所述步骤A中滴加重氮化试剂时的体系温度为-10至10℃。
6.权利要求1的方法，其特征在于所述步骤A中滴加重氮化试剂之后的反应温度为0至10℃，反应时间为1至3小时。
7.权利要求1的方法，其特征在于所述步骤B中水解所用的弱碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
8.权利要求1的方法，其特征在于所述步骤B中的水解反应时间为10至15小时。
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