JP7229917B2 - 光学活性ジアザスピロ[4.5]デカン誘導体の分割 - Google Patents
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Description
出発混合物を、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物と、アルデヒドの存在下で反応させて、異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩を含む塩混合物を生成させることを含み、
塩混合物は、出発混合物中に存在する式I-(S)および式I-(R)の異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式I-(R)の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式I-(S)の異性体化合物のグロン酸塩を含んでおり、成分の変数は本明細書に定義されている。
式I-(R)の異性体化合物の量に対して、
出発混合物を、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物と、アルデヒドの存在下で反応させて、異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩を含む塩混合物を生成させることを含み、
塩混合物は、出発混合物中に存在する式I-(S)および式I-(R)の異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式I-(R)の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式I-(S)の異性体化合物のグロン酸塩を含んでいる。
塩混合物を再結晶化して、精製前の異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式Ia-(R)の異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ia-(S)の異性体化合物のグロン酸塩を含む精製塩混合物を生成させ、ならびに
精製塩混合物を酸ナトリウムの存在下で反応させて、式Ia-(S)および式Ia-(R)を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成させ、遊離塩基混合物中の式Ia-(S)の異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約90%より高い。
本出願はさらに、式I-(S)および式I-(R)を有する異性体化合物の混合物を提供する。
本明細書に記載した、式I-(S)の異性体化合物で富化された塩混合物をさらに反応させて、例えば、スキーム3において以下に示すように、TPH1阻害剤である化合物の調製に有用な中間体を調製してもよい。例えば、式I-(S)の異性体化合物で富化された塩混合物を、本明細書に記載した1以上の実施形態に従って調製し(工程1)、引き続いて式I-(S)の異性体化合物の遊離塩基形態を生成し(例えば、炭酸ナトリウムとの反応による)、単離する(工程2)。その後、式I-(S)の異性体化合物の遊離アミンを、工程3に示した標準的なアミン保護条件、例えば、塩基(例えば、トリメチルアミン)の存在下でのPg2-Xとの反応を用いて保護することができる。ここでPg2はアミノ保護基(例えば、tert-ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシなど)であり、Xはハロ(例えば、Cl)である。アミノ保護基Pg1の選択的脱保護(工程4)は、TPH1阻害剤である化合物の調製に有用な中間体である所望の中間体1を生成させる。
本明細書で用いる限り、用語「ハロ」はF、Cl、I、およびBrから選択されるハロゲン原子をいう。いくつかの実施形態において、ハロ基はClである。
エナンチオマー純度法A:溶離剤としてn-ヘプタン:イソプロパノール:エタノール:ジエチルアミン(80:10:10:0.1、v:v:v:v%)を用いた、Agilent 1100 HPLC装置の、YMC Chiral Amylose-SAカラム(長さ250mm、直径4.6mm、粒径5μm)。
反応器に、9-(tert-ブチル)4-エチル1-ヒドロキシ-2-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-3-エン-4,9-ジカルボキシレート(例1、工程3より、38.2kg、111.8モル、1.0当量)、エタノール(無水、4vol)、およびテトラヒドロフラン(4vol)を仕込み、混合物を撹拌した。その後、スポンジ触媒A5000(28.9kg)を加え、反応器を真空および窒素で数回パージした後、真空および水素でパージした。その後、得られた混合物を約30℃まで加熱し、反応器を水素で4±0.5バールまで加圧し、混合物を30±5℃で水素の下で約16~22時間撹拌した。その後、反応器を減圧し、窒素を仕込んだ。その後、反応器を真空および水素でパージし、水素で4±0.5バールまで加圧し、30±5℃で水素の下で約46時間撹拌を続けた。反応器を減圧し、反応混合物をダイカライトフィルターでろ過し、2-メチルテトラヒドロフランですすいだ。ろ液を回収し、追加の2-メチルテトラヒドロフランで洗浄し、減圧で35~40℃で約3.75相対容積が残留するまで濃縮した。蒸留過程をさらに2回繰り返し、その時点で得られた混合物を約20℃まで冷却し、得られた生成物をさらに精製することなく用いた。HPLC純度:78.8面積%。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を実施の態様として付記する。
[1] 式I-(S)の異性体化合物の量を、
式I-(R)の異性体化合物の量に対して、
前記出発混合物を、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物と、アルデヒドの存在下で反応させて、前記異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩を含む塩混合物を生成させることを含み、
前記塩混合物は、前記出発混合物中に存在する式I-(S)および式I-(R)の前記異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式I-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含んでいる、方法。
[2] 前記2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物は、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸一水和物である、[1]に記載の方法。
[3] 前記反応を、前記出発混合物中の式I-(S)および式I-(R)の両方の異性体化合物の合計量に対して、約1モル当量の前記2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物を用いて行う、[1]または[2]に記載の方法。
[4] 前記アルデヒドはベンズアルデヒドである、[1]~[3]のいずれか一つに記載の方法。
[5] 前記反応を、前記出発混合物中の式I-(S)および式I-(R)の両方の異性体化合物の合計量に対して、1モル当量未満の前記アルデヒドを用いて行う、[1]~[4]のいずれか一つに記載の方法。
[6] 前記反応を、前記出発混合物中の式I-(S)および式I-(R)の両方の異性体化合物の合計量に対して、約0.01~約0.1モル当量の前記アルデヒドを用いて行う、[1]~[5]のいずれか一つに記載の方法。
[7] 前記反応を、約30℃~約40℃の温度で行う、[1]~[6]のいずれか一つに記載の方法。
[8] 前記反応を有機溶媒の存在下で行う、[1]~[7]のいずれか一つに記載の方法。
[9] 前記反応をエーテル溶媒の存在下で行う、[1]~[7]のいずれか一つに記載の方法。
[10] 前記反応を2-メチルテトラヒドロフランを含む有機溶媒の存在下で行う、[1]~[7]のいずれか一つに記載の方法。
[11] 前記塩混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約75%以上である、[1]~[10]のいずれか一つに記載の方法。
[12] 前記塩混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約90%以上である、[1]~[10]のいずれか一つに記載の方法。
[13] さらに、前記塩混合物を再結晶化し、精製前の前記異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式I-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含んでいる精製塩混合物を生成させることを含む、[1]~[12]のいずれか一つに記載の方法。
[14] 式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約90%以上である、[13]に記載の方法。
[15] 式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約95%以上である、[13]に記載の方法。
[16] さらに、前記精製塩混合物を塩基と反応させて、式I-(S)および式I-(R)を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成することを含む、[13]~[15]のいずれか一つに記載の方法。
[18] 前記塩基は炭酸ナトリウムの水溶液である、[16]に記載の方法。
[19] 前記精製塩混合物の前記反応を、前記塩混合物中の式I-(S)および式I-(R)の前記異性体化合物の両方のグロン酸塩の合計量に対して、モル過剰量の塩基を用いて行う、[16]~[18]のいずれか一つに記載の方法。
[20] 前記精製塩混合物の前記反応を有機溶媒の存在下で行う、[16]~[19]のいずれか一つに記載の方法。
[21] 前記精製塩混合物の前記反応をエーテル溶媒および炭化水素溶媒を含む有機溶媒の存在下で行う、[16]~[19]のいずれか一つに記載の方法。
[22] 前記精製塩混合物の前記反応を2-メチルテトラヒドロフランおよびn-ヘプタンを含む有機溶媒の存在下で行う、[16]~[19]のいずれか一つに記載の方法。
[23] 前記遊離塩基混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約90%以上である、[16]~[22]のいずれか一つに記載の方法。
[24] 前記遊離塩基混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約95%以上である、[16]~[22]のいずれか一つに記載の方法。
[25] R 1 はエチルである、[1]~[24]のいずれか一つに記載の方法。
[26] Pg 1 はtert-ブトキシカルボニルである、[1]~[25]のいずれか一つに記載の方法。
[27] 式I-(S)および式I-(R)を有する異性体化合物の混合物であって、
[28] 式I-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約95%以上である、[27]]に記載の混合物。
[29] R 1 エチルである、[27]または[28]に記載の混合物。
[30] Pg 1 はtert-ブトキシカルボニルである、[27]~[29]のいずれか一つに記載の混合物。
[31] 式I-(S)または式I-(R)の異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩。
[32] R 1 はエチルである、[31]に記載の塩。
[33] Pg 1 はtert-ブトキシカルボニルである、[31]または[32]に記載の塩。
[34] 式I-(S)の前記異性体化合物の前記2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩である、[31]~[33]のいずれか一つに記載の塩。
[35] 式I-(S)および式I-(R)を有する異性体化合物の混合物であって、
[36] 式I-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約95%以上である、[35]に記載の混合物。
[37] R 1 はエチルである、[35]または[36]に記載の混合物。
[38] Pg 1 はtert-ブトキシカルボニルである、[35]~[37]のいずれか一つに記載の混合物。
[39] 式I-(S)または式I-(R)の異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩であって、
[40] R 1 はエチルである、[39]に記載の塩。
[41] Pg 1 はtert-ブトキシカルボニルである、[39]または[40]に記載の塩。
[42] 式I-(S)の前記異性体化合物の前記2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩である、[39]~[41]のいずれか一つに記載の塩。
[43] 式Ia-(S)の異性体化合物の量を、
前記出発混合物を、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸一水和物と、ベンズアルデヒドの存在下で反応させて、前記異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩を含む塩混合物を生成させ、前記塩混合物は、前記出発混合物中に存在する式Ia-(S)および式Ia-(R)の前記異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式Ia-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ia-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含み、
前記塩混合物を再結晶化して、精製前の前記異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式Ia-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ia-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含む精製塩混合物を生成させ、
前記精製塩混合物を炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、式Ia-(S)および式Ia-(R)を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成させ、前記遊離塩基混合物中の式Ia-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約90%以上である。
Claims (37)
- 式I-(S):
および式I-(R):
前記方法は、前記出発混合物を、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物と、アルデヒドの存在下で反応させて、前記異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩を含む酸塩混合物を生成させることを含み、
前記酸塩混合物は、前記出発混合物中に存在する式I-(S)および式I-(R)の前記異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式I-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含み、
前記Pg 1 は、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)、2-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)エトキシカルボニル(Tsc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、2-アダマンチルカルボニル(2-Adoc)、2,4-ジメチルペンタ-3-イルオキシカルボニル(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル(Hoc)及び1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(TcBOC)からなる群から選択される、方法。 - 前記2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物は、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸一水和物である、請求項1に記載の方法。
- 前記反応を、前記出発混合物中の式I-(S)および式I-(R)の両方の異性体化合物の合計量に対して、約1モル当量の前記2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸またはその水和物を用いて行う、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アルデヒドはベンズアルデヒドである、請求項1~3の何れか1項に記載の方法。
- 前記反応を、前記出発混合物中の式I-(S)および式I-(R)の両方の異性体化合物の合計量に対して、1モル当量未満の前記アルデヒドを用いて行う、請求項1~4の何れか1項に記載の方法。
- 前記反応を、前記出発混合物中の式I-(S)および式I-(R)の両方の異性体化合物の合計量に対して、約0.01~約0.1モル当量の前記アルデヒドを用いて行う、請求項1~5の何れか1項に記載の方法。
- 前記反応を、約30℃~約40℃の温度で行う、請求項1~6の何れか1項に記載の方法。
- 前記反応を有機溶媒の存在下で行う、請求項1~7の何れか1項に記載の方法。
- 前記反応をエーテル溶媒の存在下で行う、請求項1~7の何れか1項に記載の方法。
- 前記反応を2-メチルテトラヒドロフランを含む有機溶媒の存在下で行う、請求項1~7の何れか1項に記載の方法。
- 前記塩混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約75%以上である、請求項1~10の何れか1項に記載の方法。
- 前記塩混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約90%以上である、請求項1~10の何れか1項に記載の方法。
- さらに、前記塩混合物を再結晶化し、精製前の前記異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式I-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含んでいる精製塩混合物を生成させることを含む、請求項1~12の何れか1項に記載の方法。
- 式I-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩のエナンチオマー過剰率が約95%以上である、請求項13に記載の方法。
- 前記塩基は水溶液の形態にある、請求項15に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウムの水溶液である、請求項15に記載の方法。
- 前記精製塩混合物の前記反応を、前記塩混合物中の式I-(S)および式I-(R)の前記異性体化合物の両方のグロン酸塩の合計量に対して、モル過剰量の塩基を用いて行う、請求項15~17の何れか1項に記載の方法。
- 前記精製塩混合物の前記反応を有機溶媒の存在下で行う、請求項15~18の何れか1項に記載の方法。
- 前記精製塩混合物の前記反応をエーテル溶媒および炭化水素溶媒を含む有機溶媒の存在下で行う、請求項15~18の何れか1項に記載の方法。
- 前記精製塩混合物の前記反応を2-メチルテトラヒドロフランおよびn-ヘプタンを含む有機溶媒の存在下で行う、請求項15~18の何れか1項に記載の方法。
- 前記遊離塩基混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約90%以上である、請求項15~21の何れか1項に記載の方法。
- 前記遊離塩基混合物中の式I-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約95%以上である、請求項15~21の何れか1項に記載の方法。
- R1はエチルである、請求項1~23の何れか1項に記載の方法。
- Pg1はtert-ブトキシカルボニルである、請求項1~24の何れか1項に記載の方法。
- 式I-(S)および式I-(R)を有する異性体化合物の混合物であって、
前記Pg 1 は、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)、2-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)エトキシカルボニル(Tsc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、2-アダマンチルカルボニル(2-Adoc)、2,4-ジメチルペンタ-3-イルオキシカルボニル(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル(Hoc)及び1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(TcBOC)からなる群から選択される、混合物。 - R1はエチルである、請求項26に記載の混合物。
- Pg1はtert-ブトキシカルボニルである、請求項26または27に記載の混合物。
- 式I-(S)の異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩。
- R1はエチルである、請求項29に記載の塩。
- Pg1はtert-ブトキシカルボニルである、請求項29または30に記載の塩。
- 式I-(S)の前記異性体化合物の前記2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩である、請求項29~31の何れか1項に記載の塩。
- 式Ia-(S):
前記方法は、前記出発混合物を、2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸一水和物と、ベンズアルデヒドの存在下で反応させて、前記異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩を含む酸塩混合物を生成させ、前記酸塩混合物は、前記出発混合物中に存在する式Ia-(S)および式Ia-(R)の前記異性体化合物の相対量と比較したとき、ある量の式Ia-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ia-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含み、
前記塩混合物を再結晶化して、精製前の前記異性体化合物のグロン酸塩の相対量と比較したとき、式Ia-(R)の前記異性体化合物のグロン酸塩に対して、増加した量の式Ia-(S)の前記異性体化合物のグロン酸塩を含む精製塩混合物を生成させ、
前記精製塩混合物を炭酸ナトリウムの存在下で反応させて、式Ia-(S)および式Ia-(R)を有する異性体化合物を含む遊離塩基混合物を生成させ、前記遊離塩基混合物中の式Ia-(S)の前記異性体化合物のエナンチオマー過剰率が約90%以上である。 - 式I-(R)の異性体化合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩。
- 式I-(S)および式I-(R)の異性体化合物の混合物の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩。
- 前記Pg 1 がtert-ブトキシカルボニルである、請求項34に記載の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩。
- 前記Pg 1 がtert-ブトキシカルボニルである、請求項35に記載の2,3:4,6-ジ-O-イソプロピリデン-2-ケト-L-グロン酸塩。
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