RU2002748C1

RU2002748C1 - Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли

Info

Publication number: RU2002748C1
Application number: SU894613660A
Authority: RU
Inventors: Гарольд Коутс Ян; Чарльз Норт Питер; Вилль м Оксфорд Александр; Миллер Томас; Дэвид Бакстер Энтони; Ян Хэммонд Кевин
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед (Gв)
Priority date: 1989-03-01
Filing date: 1989-03-01
Publication date: 1993-11-15

Description

Физиологически приемлемые соли можно получить из других солей, включа другие физиологически приемлемые соли, соединени формулы I, использу обычным способом.

Насто щее изобретение далее иллюстрируетс следующими примерами получени исходных продуктов и примерами получени целевых соединений. Все температуры привод тс в градусах Цельси . Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на кремнеземе и испарительную колоночную хроматографию (ИКХ) на кремнеземе (Merck 9385). Растворитель системы А, используемый дл хроматографии, означает раствор дихлорметан: этанол: 0,88 аммиака. Органические экстракты обезвоживали, где это указано, над сульфатом магни или натри . Н-ЯМР спектры получали дл разбавленных растворов в de-диметилсульфоксида при 250 МГц.

Пример 1.3.4-Дигидро-4-метилцикло- пент/в/индол-1 (2Н)-он-оксим 3,4-Дигидро- 4-метилциклопент /в/-(2Н)-он (1,7 г) и хлоргидрат гидроксиламина (1,925 г) в пиридине нагревали при 60°С 18 ч и охладили. Реакционную смесь выпарили в вакууме до остатка, которому добавили 8% бикарбонат натри (150 мл). Экстрагирование этилаце- татом (300 мл) дало суспензию в органическом слое, этот слой и соответствующий твердый остаток отделили от водного сло . Водный слой повторно экстрагировали (250 мл). Объединенные органические экстракты (и суспендированное твердое вещество выпарили до остатка, вскип тили со смесью этанола (150 мл) и метанола (150 мл) и охладили до 50°С. Остаток абсорбировали из раствора на силикагеле ИКХ и подали на колонку ИКХ. Элюирование этилацетатом /3-10% метанолом обеспечивало указанное в названии соединение (1,69 г), т.пл. 219- 224°С (разложение).

П р и м е р 2. 2.3,4.5-Тетрагидро-5-ме- тил-1Н-пиридо/4,3-в/индол-1-он.

3,4-Дигидро-4-метилциклопент/в/инд- ол-l (2Н)-он-оксим (1,53 г) полифосфорна кислота (40 г) и диоксан (15 мл) нагревались при 110-120°С 2,2 ч под азотом. Реакционную смесь охладили и обработали 2н раствором карбоната натри (1 л). Суспензию экстрагировали этилацетатом (4 х 400 мл) и объединенные экстракты обезводили. Испарение дало твердое вещество (1.43 г), котороерекристаллизовалииз этилацетата/циклогексана. Это твердое вещество очистили ИКХ, элюировали системой А (200:10:1) и получили твердое вещество (1,26 г), которое рекристаллизовали из этанола дл получени целевого соединени (960 мг), т.пл. 234-238°С.

Пример 3.2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил- 2-/(5-метил- Н-имидазол-4-ил)- метил/1 Н- пиридо /4,3-в/ индол-1-он.

Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-1Н- пиридо/4.3-в/индол-1-она (49,97 г), п-толу- олсульфокислоты моногидрата (9,50 г) и 4-оксиметил-5-метилимидазолгидрохлори0 да в п-метилпирролидоне (250 мл) перемешивали и нагревали до 125°С в течение, ч. Реакционную смесь затем нагревали при 125-130°С 4,5 ч в течение которых добавл ли две дополнительные порции 4-окси-ме5 тил-имидазолгидрохлорида (17,51 и 6,88 г). Реакционную смесь промывали водой (100 мл) и перемешиваемую смесь медленно обработали 8%-ным водным бикарбонатом натри (750 мл). Полученную а результате

0 суспензию перемешивали в лед ной бане 1 ч, затем отфильтровали и получили твердое вещество (57,64 г). Часть этого твердого вещества (11,09 г) растворили в дихлорметане (307 мл) и этаноле (166 мл), кип тили с обес5 цвечивающим древесным углем 10 мин и затем отфильтровали, Дихлорметан отогнали при атмосферном давлении, пока температура смеси не стала равной 65°С. Перемешанную смесь охладили, результи0 рующий осадок отфильтровали и получили целевое соединение (9,28 г).

ТСХ (Система А. 50: 8 : 1) Rf 0,557. 1нЯМР S 2.2 (ЗН, с) 3,04 (2Н. т) 3,62 (2Н, т)3,82(ЗН,с),4,53(2Н,с)7,1-7,28(2Н,м)7,43

5 (IH. с) 7.47-7,55 (IH, дв.д) 7,94-8,03 (IH, дд).

П р и м е р 4.2,3,4.5-Тетрагидро-5-метил- 2-/(5-метил-Ш-имидазол-4-ил) метил/- Н- пиридо/ 4,3-в/индол-1-она.

Хлористый водород (газ) (1 г)барботиро0 вали в п-метил-пирролидином(10 мл). В этот раствор добавили 2,3.4,5-тетрагидро-5-ме- тил-1Н-пиридо-/4,3-в/ индол -1-он (2 г) и 4- оксиметил-5-метил-имидазолгидрохлорид (0,74 г) и раствор нагревали до 130°С под

5 азотом. Через 30 мин еще добавили 4-окси- метил/-5-метил-имидазол (0,74 г) и нагрев продолжали еще 4 ч. Раствору дали возможность охладитьс , добавили воду (30 мл) и добавили до рН 7-8 IM раствор бикарбоната

0 натри (40 мл). После выдержки в течение 2 ч, осадилось твердое вещество, которое отфильтровали , промыли водой (2 х 10 мл), осушили в вакууме при 40°С и получили целевое соединение (1,3 г).

5 ТХС (системе А, 50 : 8 : 1)Rf 0,59.

Данные 1н ЯМР дл этого вещества совпадают с данными дл продукта примера 3. П р и м е р 5.2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил- 2-/(5-метил-1Н-имидазол-4-ил) метил/-IH- пиридо/4,3-в/индол-1-он гидрохлорид.

2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил-2-/(5-метил -1Н-имидазол-4-ил)метил/- 1Н-пиридо/ 4,3 - в/индол-1-он (1,0 г) суспендировали в этаноле (40 мл) и добавили концентрированную сол ную кислоту (1,0 мл), смесь нагревали до 40°С и добавл ли древесный уголь (0,25 г), Результирующую суспензию перемешивали и нагревали 5 мин и затем отфильтровывали . Фильтрат испарили в вакууме до 20 мл и позволили охладитьс до 20°С. При перемешивании в течение 5 мин добавили эфир (40 мл) и смесь хранили при 4°С всю ночь. Результирующий осадок отфильтровали , промыли эфиром (2x10 мл), обезводили в вакууме при комнатной температуре 2 ч и затем при 70°С 7 ч и получили целевое соединение (0.95 г), т.пл, 288-291°С.

Найдено, %: С 61,4; Н 5,8; N 16,7; CI 10.7;

Ci7HieN40 -HCI.

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,8; N 16.9; CI 10,7.

П р и м е р 6.2,3,4,5-Тетрагидро-5-метил- 2-/(5-метил- Н-имидазол- 4-ил) метил/-IH- пиридо/4,3-в/индол- -он сульфат.

2.3,4,5-Тетрагидро-5-метил-2-/(5-метил - Н-имидазол-4-ил)метил/-1Н -пиридо/4,3- в/индол-|-он(0,81 г) суспендировали в абсолютном этаноле (6 мл) и нагрели при 50°С с концентрированной серной кислотой (0.15 мл). Добавили еще этанол (4 мл) и смесь перемешивали с древесным углем (0.1 г). Затем суспензию профильтровали и собранный твердый фильтрат промыли этанолом (3 мл). Результирующий фильтрат перемешивали 1 ч при комнатной темпера туре, медленно добавили третбутилметило- вый эфир (10 мл) и смесь перемешивали 20 мин. Осадок отфильтровали, промыли смесью этанола: третбутилметилового эфира (1: 1,6 мл ), затем третбутилметиловым эфиром (6 мл), обезводили в вакууме при 40°С 4 сут и получили целевое соединение (0,4 г) т.пл. 205-209°С.

Найдено,%: С 49.5; Н 5,6; N 13,5; S 8,4.

Ci7, H is; N40 -1,1;H2S04.

Вычислено,%:С49,9; Н 5,4; N 13,3; S 8,4.

Данные биологических испытаний.

Потенциальный и селективный антагонизм 5-НТ на 5-НТз рецепторах за счет соединений насто щего изобретени может быть продемонстрирован из способностью ингибировать 3-(5-метил- Н-имидазол-4-ил) -1-/1-(метил-1з)- 1Н-индол-3-ил)-1- пропановую св зи в энтрогенэльных корковых гомо- генатах крыс.

Результаты этого теста выражают как значение рК I. Соединение насто щего изобретени показывает значение рК I 9,4 по изложенному тесту.

Антагонизм ответов, вызванных 5-НТ на 5-НТз рецепторах, может быть оценен In vivo путем определени действи соединени на 5-НТ - индуцированный Bezold- Yarisch рефлекс у кошки. Этот тест может быть выполнен в соответствии с известной методикой. Результаты этого теста могут быть выражены как так называема продолжительность DRs. В тесте кривую дозы ответа получают действием 2- метил-5-НТ и DRs есть приблизительна доза тестового соединени , котора требуетс дл того, чтобы получить 5-кратный сдвиг вправо кривой дл этой дозы ответа. Продолжительность DRs представл ет собой врем , которое поддерживает 5-кратный сдвиг вправо кривой дозы ответа, получаемое с помощью DRs.

Найдено, что у продуктов примеров 3 и 4 DRs составл ет 3 мкг/гк, соединение дало продолжительность DRs больше, чем 180 мин.

Соединение по изобретению не давало

отрицательных эффектов при приеме внутривенно у мышей при дозе 3 мг/кг и поэтому их можно считать не токсичными.

Соединение формулы I, которое противодействует эффекту 5-НТ на 5-НТз рецепторах , полезно при лечении таких болезней, как психопатические расстройства (шизофрени и мани ), беспокойство и тошнота и рвота, в частности, теми, которые св заны с химиотерапией и радиотерапией рака. Соединение формулы I также полезно при лечении желудочного стаза, симптомов желудочно-кишечной дисфункции, таких которые имеют место при диспепсии, пептической зве, воспалении слизистой пищевода, метеоризме или раздражительном синдроме кишечника, мигрени и боли. Соединение формулы I может также быть полезным при лечении зависимости от лекарств и веществ при наркомании, депрессии, деменции и

других умственных расстройствах.

(56) Вейганд-Хильгетат. Методы эксперимента орга нической химии. М.: Хими , 1968, с. 492.

Claims

Формула изобретени

Способ получени 2, 3, 4. 5-тетрагидро- 5-метил-2Ч(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил) метил - Н-пиридо(4.3-Ь)индол-1-она общей

формулы I

где I m представл ет имидазольную группу формулы

СН

или его соли, отличающийс тем, что осуществл ют реакцию соединени формулы

10

с соединением формулы III

HOCHa-lm,

где Im имеет указанные значени , в присутствии кислоты при нагревании и когда соединение формулы I получают в виде свободного основани , при необходимости перевод т его в соль.