JP6397131B2 - １−イソプロピル−３−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−１ｈ−インダゾールオキサレートの大容量製造方法 - Google Patents
１−イソプロピル−３−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−１ｈ−インダゾールオキサレートの大容量製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6397131B2 JP6397131B2 JP2017527994A JP2017527994A JP6397131B2 JP 6397131 B2 JP6397131 B2 JP 6397131B2 JP 2017527994 A JP2017527994 A JP 2017527994A JP 2017527994 A JP2017527994 A JP 2017527994A JP 6397131 B2 JP6397131 B2 JP 6397131B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isopropyl
- methoxypropyl
- indazole
- hours
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LLHKTXMUSWEWPI-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n]1nc(C(Cl)=O)c2ccccc12 Chemical compound CC(C)[n]1nc(C(Cl)=O)c2ccccc12 LLHKTXMUSWEWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOTZPJJOKMIQA-UHFFFAOYSA-N COCCCN(CC1)CCC1C(NN)=O Chemical compound COCCCN(CC1)CCC1C(NN)=O HDOTZPJJOKMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/06—Oxalic acid
- C07C55/07—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、大容量の製造に適用するために適する、式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの合成方法を含む。
アルツハイマー病(AD)は、記憶の喪失、アミロイドベータタンパク質(Aβ)沈着物の蓄積、及び神経伝達物質アセチルコリンのレベル低下により特徴づけられる高齢者の神経変性疾患である。AD患者のおよそ40%が、顕著なうつ病に罹患している。5-HT4受容体パーシャルアゴニストは、ADに対する対症療法及び予防維持治療の両方に有用であり、臨床上の有効性の改善、及び/またはアセチルコリンエステラーゼインヒビターに対する忍容性をもたらすかもしれない。5-HT4受容体アゴニストはまた、抗うつ病様特性も有している（Expert Review of Neurotherapeutics, 2007, 7, 1357-1374; Experimental Neurology, 2007, 203(1), 274-278; Neuroscience & Medicine, 2011, 2, 87-92; Schizophrenia Bulletin, 2007, 33 (5), 1100-1119）。
式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートは、将来有望な治療薬であり、アルツハイマー病、ならびに注意力欠損過剰活性、パーキンソン病及び統合失調症のような他の記憶と認識の疾患の予防維持治療及び対症療法の両方を意図するための、強力で、選択的で、かつ経口で生物学的利用可能な5-HT4 受容体パーシャルアゴニストである。認知前効果(pro-cognitive effect)に加えて、該化合物はまた、マウスの強制水泳試験(forced swim test)において、用量依存的抗うつ様効果も示した。1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレート及びその合成は、WO2013042135に、Ramakrishnaらにより記載されている。
現在、式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートは、前臨床試験を完了し、ヒト臨床試験に入る段階である。薬剤原料としての式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの需要は、そのヒト臨床試験とともに実質的に増大するであろう。より大量の将来の必要性は、式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの将来の商業化により予想される。
Expert Review of Neurotherapeutics, 2007, 7, 1357-1374
Experimental Neurology, 2007, 203(1), 274-278
Neuroscience & Medicine, 2011, 2, 87-92
Schizophrenia Bulletin, 2007, 33 (5), 1100-1119
当業者にとり、研究室で実行される合成手順と比較した場合、大容量で化合物を製造する間に種々のパラメーターが変化するであろう事実は周知である。従って、大容量の製造方法を確立し、最適化することが必要である。WO2013042135に記載された式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの調製方法は、大容量合成に満足できるものではないことが証明されている。最終的に、大容量の調製に適する式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの最適化された製造方法を確立することが高く望まれている。
本願発明の主目的は、式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートのための、大容量の、十分に最適化された製造方法を提供することである。
本願発明の別の目的は、実質的に純粋な式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートを得る方法を提供することである。
本願発明の別の目的は、標準的な大容量化学プロセス装置を使用して、大容量で式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートを製造する方法の適合性を示すことである。
本願発明のさらに別の目的は、大容量の式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの製造の商業的方法を提供することである。
本発明の式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートを調製するための大容量製造方法は、スキーム１に示されている：
ステップ（ｉ）：1,2-ジクロロエタンの存在下で、式１の1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドを、式２の1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボニルクロリドとカップリングし、式３のN-[1-(3-メトキシプロピル) ピペリジン-4-カルボニル] N'-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボニル)ヒドラジンを取得する。反応温度は、20℃から35℃、好ましくは25℃から30℃である。反応の持続時間は、1.5時間から2.5時間の範囲であってよく、好ましくは2時間の時間である。
ステップ（ｉｉ）：ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、またはクロロベンゼン、好ましくは1,2-ジクロロエタンのような溶媒中で、亜リン酸酸塩化物、(phosphorous oxy chloride)、塩化シアヌル、または塩化チオニル、好ましくは塩化チオニルのような環化剤の存在下で、式３のN-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボニル]N'-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボニル)ヒドラジンを環化し、式４の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールを取得する。反応温度は、60℃から95℃、好ましくは70℃から85℃である。反応の持続時間は、8時間から10時間の範囲であってよく、好ましくは9時間の時間である。
ステップ（ｉｉｉ）：好ましくは1:9の比率の、酢酸と水の混合物を使用して、式４の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールを精製する。反応温度は、20℃から35℃、好ましくは25℃から30℃である。
ステップ（ｉｖ）：イソプロパノールの存在下で、式４の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールをシュウ酸と反応させ、式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートを取得する。反応温度は、20℃から35℃、好ましくは25℃から30℃である。反応の持続時間は、1時間から4時間の範囲であってよく、好ましくは2時間の時間である。
ステップ（ｖ）：好ましくは5:1の比率の、イソプロパノールと水の混合物を使用して、式(I)の化合物を再結晶化する。反応温度は、70℃から80℃、好ましくは74℃から78℃である。反応の持続時間は、15時間から17時間の範囲であってよく、好ましくは16時間の時間である。反応の持続時間は、15時間から17時間にわたってよく、好ましくは16時間の間である。
本発明の詳細は、以下の実施例に示される。
調製例１：1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボン酸の調製
ジメチルホルムアミド(DMF)の撹拌溶液(50 L)に、窒素雰囲気下25℃から30℃で、ナトリウムtert-ブトキシド(6.0 Kg, 62.43モル)を、15分間かけて添加した。反応混合物を10分間撹拌し、その後0℃から5℃に冷却した。DMF中のインダゾール-3-カルボン酸(4.0 Kg, 24.67モル)の溶液(50 L)を、0℃から5℃の反応質量温度を維持して45分間かけて反応容器にゆっくりと添加した。冷却材を除去し、反応温度を30分間かけて25℃から30℃に徐々に上昇させた。この温度で1時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、イソプロピルヨーダイド(6.32 Kg, 37.18モル)を30分間かけて添加した。冷却材を除去し、反応温度を30分間かけて25℃から30℃に上昇させた。17時間撹拌した後、反応混合物のHPLC解析により、インダゾール-7-カルボン酸の10%以下が残留していることが明らかになった。反応物を水 (200 L)で注意して希釈し、酢酸エチルで洗浄した(2 x 100 L)。得られた水層を、塩酸水溶液(6.0 N, 21.5 L)で4.0-4.5のpHに酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2 x 144 L)。一体化した有機層を水 (2 x 100 L)、ブライン溶液(200 L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(4.0 Kg)上で乾燥させた。濾過した有機層を、50℃から60℃の減圧(>500 mm水銀)下で溶媒除去し、粗精製物を取得した。得られた粗精製物を、ジクロロメタン(DCM) (28.0 L)で希釈し、15分間撹拌した。沈殿した固体（未反応インダゾール-7-カルボン酸）を、ヌッチェ(nutsche)フィルターで濾過し、濾過池をDCM (8.0 L)で一度洗浄した。一体化した濾過物を、45℃から55℃の減圧(>500 mm水銀)下で蒸留して粗精製物を取得し、それを30分間エーテル(7.0 L)で撹拌し、ヌッチェフィルターで濾過してウェットな固体を得た。それを45℃から55℃の減圧(>500 mm水銀)下バキュームオーブン中でさらに乾燥し、灰色の結晶粉末として上記タイトルの化合物(3.0 Kg) を取得した。
収量: 59.5%;
純度: 99.86%;
IR (cm-1): 2980, 1729, 1682, 1487, 1287, 1203, 1170, 1127, 1085, 754;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), .7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.65 Hz, 6H);
Mass (m/z): 205.1 (M+H)+.
純度: 99.86%;
IR (cm-1): 2980, 1729, 1682, 1487, 1287, 1203, 1170, 1127, 1085, 754;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), .7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.65 Hz, 6H);
Mass (m/z): 205.1 (M+H)+.
調製例２：1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドの調製
ステップ（ｉ）：1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボキシレートエチルの調製
アセトニトリルの撹拌溶液(97.5 L)に、窒素雰囲気下25℃から30℃で、イソニペコテートエチル(ethyl isonipecotate)(6.5 Kg, 41.35モル)を添加した。含有物を10分間撹拌し、その後炭酸カリウム粉末(7.35 Kg, 53.2モル)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(6.89 Kg, 45.0モル)を順次添加した。反応混合物を30分間かけて徐々に加熱して灌流し(82℃から85℃)、この温度で7時間維持した。この時、TLCによりイソニペコテートエチルの完全な消費が明らかにされた。揮発性物質を、50℃から60℃の減圧(>500 mm水銀)下で蒸留除去した。粗精製物を、25℃から30℃に冷却し、水(71.5 L)及びDCM(136.5 L)で希釈した。含有物を撹拌した後、二層が分離した。有機層を水(71.5 L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(6.5 Kg)上で乾燥させ、揮発性物質を50℃から60℃の減圧(>500 mm水銀)下で除去し、薄黄色の液体として所望の生成物(9.3 Kg)を取得した。
収量Yield: 98%;
純度Purity: 98.8%;
IR (cm-1): 2949, 1732, 1449, 1376, 1179, 1119, 1048;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.74 -1.68 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.04 Hz, 3H);
Mass (m/z): 230.4 (M+H)+.
純度Purity: 98.8%;
IR (cm-1): 2949, 1732, 1449, 1376, 1179, 1119, 1048;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.74 -1.68 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.04 Hz, 3H);
Mass (m/z): 230.4 (M+H)+.
ステップ（ｉｉ）：1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドの調製
メタノールの撹拌溶液(38L)に、窒素雰囲気下25℃から30℃で、1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボキシレートエチル（5.0 Kg, 21.8モル、上記ステップで得られた）を添加した。反応混合物を15分間撹拌した後、ヒドラジン水和物(80 % w/v, 4.1 Kg, 65.4 モル)を15分間かけて添加した。反応混合物を30分間かけて徐々に加熱し(70℃)、4時間撹拌し続けた。追加量のヒドラジン水和物 (80 % w/v, 4.1 Kg, 65.4モル)を添加し、さらに4時間撹拌し続けた。さらなるヒドラジン水和物 (80 % w/v, 4.1 Kg, 65.4モル)を添加し、撹拌を70℃で16時間継続し、薄膜クロマトグラフィー(TLC)によりエステルが5%以下であることが示された。揮発性物質を、シロップ状の含有物が現れるまで、60℃の減圧(> 500 mm水銀)下で蒸留除去した。シロップ状の含有物を室温(25℃から30℃)に冷却した後、DCM (38.0 L)で希釈し、15分間撹拌した。その後観察された二層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム(5.0 Kg)上で乾燥させ、乾燥物となるまで55℃の減圧(> 500 mm水銀)下で溶媒を蒸発させた。分離した固体生成物を、25℃から30℃に冷却し、ヘキサン(15.0 L)で希釈し、得られたスラリーをヌッチェフィルターで濾過した。濾過池を1回ヘキサン(15.0 L)で洗浄し、酢酸エチル(2 x 10.0 L)で洗浄した。生成物固体を真空乾燥し、その後分離した固体物質をさらに50℃の減圧(> 500 mm水銀)下6時間バキュームオーブン中で乾燥させ、灰色結晶粉末として上記タイトルの化合物(4.1 Kg)を取得した。
収量: 87%;
純度: 99.79%;
IR (cm-1): 3290, 3212, 2948, 2930, 1637, 1530, 1378, 1124, 1113, 986, 948, 789, 693;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 6.83 (s, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 6H);
Mass (m/z): 216.3 (M+H)+.
純度: 99.79%;
IR (cm-1): 3290, 3212, 2948, 2930, 1637, 1530, 1378, 1124, 1113, 986, 948, 789, 693;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 6.83 (s, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 6H);
Mass (m/z): 216.3 (M+H)+.
実施例１：1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの調製
ステップ（ｉ）：N-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボニル]N'-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボニル)ヒドラジンの調製
1,2-ジクロロエタン(19.8 L)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下25℃から30℃で、1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(3.0 Kg, 14.69モル, 調製例１で得られたもの)を添加し、反応混合物を完全に溶解するため15分間撹拌した。その後、15分間の時間にわたって、その温度を30℃より低く維持することにより、チオニルクロライド(3.6 Kg, 30.25モル)を反応混合物に添加した。その後反応温度を、30分間の時間にわたって、徐々に75 ℃まで上昇させ、その温度で2時間撹拌した。TLCにより、酸の酸塩化物への完全な変換が明らかにされた。溶媒1,2-ジクロロエタン及び過剰チオニルクロライドを、60℃より低い温度の減圧(> 500 mm水銀)下で除去した。得られた残留精製物を、25℃から30℃に冷却し、DCM (15.6 L)で希釈した。含有物をさらに0℃から5℃に冷却した。DCM (18.0 L)中の1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジド(3.0 Kg, 13.94モル, 調製例２で得られたもの)の溶液を、30分間の時間にわたって反応精製物に添加した。その後反応温度を、30分間の時間にわたって、徐々に25℃から30℃に上昇させ、反応混合物を2時間撹拌した。反応の進行をTCLによりモニターし、ヒドラジドの不在(≦ 1.0%)が示された。その後反応混合物を水(30.0 L)で希釈し、15分間撹拌し、二層を分離した。水層をDCM (1 x 30.0 L)で洗浄し、0℃から5℃に冷却し、二炭酸カルシウム水溶液(10 % w/v, 46.5 L)で注意深くpH 7.6に塩基化した。その後、塩基化した水層をDCM (2 x 30.0 L)で抽出した。一体化した有機層を、無水硫酸ナトリウム(6.0 Kg)上で乾燥させ、55℃より低い温度の減圧(> 500 mm水銀)下で溶媒除去した。その後残留物を25℃から30℃に冷却し、ヘキサン溶媒(9.0 L)で希釈した。そのようにして得られたスラリーを、室温の窒素雰囲気下遠心分離し、湿潤生成物固体をヘキサン(6.0 L)で洗浄した。その後湿潤生成物を、乾燥による喪失が< 1.0 %となるまで、55℃から60℃のオーブンで乾燥させ、上記タイトルの化合物 (4.4 Kg)を、灰色結晶粉末として取得した。
収量: 74.5%;
純度: 98.75%;
IR (cm-1): 3506, 3233, 2943, 1703, 1637, 1523, 1487, 1195, 1116, 750;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 9.35 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 402.2 (M+H)+.
純度: 98.75%;
IR (cm-1): 3506, 3233, 2943, 1703, 1637, 1523, 1487, 1195, 1116, 750;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 9.35 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 402.2 (M+H)+.
ステップ（ｉｉ）：1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの調製
1,2-ジクロロエタン(60 L)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下25℃から30℃で、N-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボニル] N'-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボニル)ヒドラジン(3.0 Kg, 7.47モル, 上記ステップで得られたもの)を添加し、その後含有物を15分間撹拌し、15分間にわたってチオニルクロライド(1.77 Kg, 15.0モル)を添加した。その後反応混合物の温度を、30分間の時間にわたって、徐々に79℃から83℃まで上昇させ、その温度で反応混合物の灌流を開始した。9時間の完了後、反応生成物は、TLCでチェックして、出発物質の完全に消費していることが示された。過剰チオニルクロライド及び溶媒1,2-ジクロロエタン、60℃より低い温度の減圧(> 500 mm水銀)下で蒸留除去した。反応生成物を、25℃から30℃に冷却し、水(39.0 L)及び溶媒エーテル(19.5 L)で希釈した。得られた生成物を、15分間撹拌し、二層を分離した。水層のpHを、水酸化ナトリウムの水溶液 (2.5N, 3.0 L)を添加することにより、9から10に調整した。その後塩基化した水層をDCM (2 x 54.0 L)で抽出した。一体化した有機層を、冷却(5℃から10℃)水酸化ナトリウム水溶液(0.6 N, 54.0 L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(6.0 Kg)上で乾燥させ、55℃より低い温度の減圧(> 500 mm水銀)下で溶媒除去し、上記タイトルの化合物 (2.6Kg)を、茶色のシロップ状生成物として取得した。
収量: 90.5%;
純度: 99.3%;
IR (cm-1): 3054, 2946, 2808, 1599, 1563, 1462, 1389, 1211, 1120, 1069, 999, 749;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.34 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.54 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 6H), 1.80 (t, J = 7.27 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.72 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.3 (M+H)+.
純度: 99.3%;
IR (cm-1): 3054, 2946, 2808, 1599, 1563, 1462, 1389, 1211, 1120, 1069, 999, 749;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.34 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.54 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 6H), 1.80 (t, J = 7.27 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.72 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.3 (M+H)+.
ステップ（ｉｉｉ）：1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの精製
上記で得られたステップ（ｉｉ）の粗生成物を、撹拌した酢酸水溶液(10 % w/v, 26.0 L)中に溶解し、酢酸エチル(2 x 26.0 L)で洗浄した。得られた水層のpHを、水酸化ナトリウム水溶液(0.5N, 52.0 L)を添加することにより9.0から10.0に調整した。塩基化した水層をエーテル溶媒(2 x 26.0 L)で抽出し、一体化した有機層を、無水硫酸ナトリウム(3.0 Kg)上で乾燥させた。揮発性物質を、55℃より低い温度の減圧(> 500 mm水銀)下で除去し、茶色のシロップ状生成物 (2.19 Kg)として取得した。
収量: 84%;
純度: 99.72%;
IR (cm-1): 3054, 2978, 2946, 2808, 2772, 1599, 1563, 1462, 1389, 1194, 1177, 1120, 1069, 999, 749;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.34 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.54 Hz, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 6H), 1.80 (t, J = 7.27 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.72 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.4 (M+H)+.
純度: 99.72%;
IR (cm-1): 3054, 2978, 2946, 2808, 2772, 1599, 1563, 1462, 1389, 1194, 1177, 1120, 1069, 999, 749;
1H-NMR (δ ppm, CDCl3): 8.34 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.54 Hz, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 6H), 1.80 (t, J = 7.27 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 6.72 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.4 (M+H)+.
ステップ（ｉｖ）：1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの調製
25℃から30℃の窒素雰囲気下のイソプロパノール (60.8 L)撹拌溶液に、1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール（6.08 Kg, 15.86モル, ステップ（ｉｉｉ）で得られたもの）を添加し、その後シュウ酸(1.46 Kg, 16.2モル)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、沈殿した固体生成物を、窒素雰囲気下ヌッチェフィルターで濾過した。湿潤生成物池を、イソプロパノール(10.0 L)及びエーテル溶媒(60.8 L)で洗浄し、テクニカルグレード(technical grade)の生成物を取得した。
IR (cm-1): 3437, 2975, 2932, 2890, 1703, 1604, 1564, 1458, 1391, 1281, 1217, 1192, 1114, 992, 750;
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 10.72, (bs, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.4 (M+H)+.
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 10.72, (bs, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.4 (M+H)+.
ステップ（ｖ）：1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの再結晶化
上記で得られた生成物を、イソプロパノール(35.26 L)及び水(7.3 L)の混合物中に懸濁し、完全に溶解するまで4時間再灌流した(76℃)。そのようにして得られた均質な溶液を、25℃から30℃に徐々に冷却し、ゆっくりと撹拌して16時間この温度で維持した。沈殿したシュウ酸塩を、窒素雰囲気下で遠心分離した。生成物固体を、イソプロパノール(15.0 L)及びエーテル(60.8 L)で洗浄した。その後吸引乾燥生成物を、25℃から30℃で2時間、及び65℃で1時間、真空オーブン中で乾燥し、上記表題の化合物(4.24 Kg)を、薄クリーム色の結晶物質として取得した。
収量: 60%;
純度: 99.92%;
塩含量（シュウ酸塩）: 20.37%;
重金属: < 20 ppm;
IR (cm-1): 3437, 2975, 2932, 2890, 1703, 1604, 1564, 1458, 1391, 1281, 1217, 1192, 1114, 992, 750;
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 10.72, (bs, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 3H), 3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.4 (M+H)+
純度: 99.92%;
塩含量（シュウ酸塩）: 20.37%;
重金属: < 20 ppm;
IR (cm-1): 3437, 2975, 2932, 2890, 1703, 1604, 1564, 1458, 1391, 1281, 1217, 1192, 1114, 992, 750;
1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6): 10.72, (bs, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 3H), 3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
Mass (m/z): 384.4 (M+H)+
本願発明の有利な効果
１．本発明の方法は、非常に簡単で、市販され容易に入手可能な出発物質から開始することができ、それにより該方法は経済的で産業上実行可能なものとなっている。
２．本発明の方法は、他に大容量合成を実行できないシリカゲルカラム精製が不要なものである。
３．本発明の方法は、高度に腐食性で、有害でかつ毒性のリンオキシクロリド(phosphorous oxy chloride)の使用を回避し、その除去のための手間のかかる手順を回避し、該方法を安く、単純でかつ安全とするものである。
４．本発明の方法で得られた最終化合物は、>99.9% HPLC純度である。
１．本発明の方法は、非常に簡単で、市販され容易に入手可能な出発物質から開始することができ、それにより該方法は経済的で産業上実行可能なものとなっている。
２．本発明の方法は、他に大容量合成を実行できないシリカゲルカラム精製が不要なものである。
３．本発明の方法は、高度に腐食性で、有害でかつ毒性のリンオキシクロリド(phosphorous oxy chloride)の使用を回避し、その除去のための手間のかかる手順を回避し、該方法を安く、単純でかつ安全とするものである。
４．本発明の方法で得られた最終化合物は、>99.9% HPLC純度である。
Claims (15)
- 式(I)
ステップ（ｉ）：1.5時間から2.5時間の時間、20℃から35℃の範囲の温度で、ジクロロエタンの存在下で、式１の1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドを、式２の1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボニルクロリドとカップリングし、
ステップ（ｉｖ）：1時間から4時間の時間、20℃から35℃の範囲の温度で、イソプロパノールの存在下で、式４の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールをシュウ酸と反応させ、式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートを取得するステップ、
ステップ（ｖ）：15時間から17時間の時間、70℃から80℃の範囲の温度で、イソプロパノールと水の混合物を使用して、式(I)の化合物を再結晶化するステップ、
- ステップ（ｉ）で使用される温度が25℃から30℃である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｉ）における反応の持続時間が2時間である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｉｉ）で使用される温度が70℃から85℃である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｉｉ）における反応の持続時間が9時間である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｉｉｉ）における酢酸と水の比率が1:9である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｉｉｉ）で使用される温度が25℃から30℃である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｉｖ）で使用される温度が25℃から30℃である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｉｖ）における反応の持続時間が2時間である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｖ）で使用される温度が74℃から78℃である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｖ）における反応の持続時間が16時間である、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｖ）におけるイソプロパノールと水の比率が5:1である、請求項１に記載の方法。
- 式(I)の1-イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールオキサレートの純度が> 99.9 %である、請求項１に記載の方法。
- 1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボン酸を、チオニルクロライドと反応させ、1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボニルクロリドを取得し、単離することなく、ジクロロメタン中、25℃から30℃の温度範囲で、1.5時間から2.5時間の間、1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-カルボン酸ヒドラジドとさらに反応させ、式３の化合物を取得する工程を含む、式３の化合物の調製方法。
- 1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-カルボン酸の調製方法が、ナトリウムtert-ブトキシド及びジメチルホルムアミドの存在下、25℃から30℃の温度範囲で、16時間から18時間の間、インダゾール-3-カルボン酸を、イソプロピルヨーダイドと反応させる工程を含む、請求項１４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN4009/CHE/2014 | 2014-08-16 | ||
| IN4009CH2014 | 2014-08-16 | ||
| PCT/IN2014/000677 WO2016027277A1 (en) | 2014-08-16 | 2014-10-23 | Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5- [1-(3-methoxypropyl) piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}- 1h-indazole oxalate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017524038A JP2017524038A (ja) | 2017-08-24 |
| JP6397131B2 true JP6397131B2 (ja) | 2018-09-26 |
Family
ID=52339256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017527994A Active JP6397131B2 (ja) | 2014-08-16 | 2014-10-23 | １−イソプロピル−３−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−１ｈ−インダゾールオキサレートの大容量製造方法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10005711B2 (ja) |
| EP (1) | EP3180333B1 (ja) |
| JP (1) | JP6397131B2 (ja) |
| KR (1) | KR101865868B1 (ja) |
| CN (1) | CN106604921B (ja) |
| AP (1) | AP2017009755A0 (ja) |
| AU (1) | AU2014404001B2 (ja) |
| BR (1) | BR112017002923B8 (ja) |
| CA (1) | CA2957498C (ja) |
| CY (1) | CY1123567T1 (ja) |
| DK (1) | DK3180333T3 (ja) |
| EA (1) | EA030947B1 (ja) |
| ES (1) | ES2819286T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20201478T1 (ja) |
| HU (1) | HUE052083T2 (ja) |
| IL (1) | IL250469B (ja) |
| LT (1) | LT3180333T (ja) |
| MX (1) | MX366033B (ja) |
| NZ (1) | NZ728918A (ja) |
| PL (1) | PL3180333T3 (ja) |
| PT (1) | PT3180333T (ja) |
| RS (1) | RS60804B1 (ja) |
| SG (1) | SG11201701138UA (ja) |
| SI (1) | SI3180333T1 (ja) |
| WO (1) | WO2016027277A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201700937B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020079630A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Suven Life Sciences Limited | New uses of a 5-ht4 receptor agonist |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10130196A (ja) * | 1996-10-29 | 1998-05-19 | Toray Dow Corning Silicone Co Ltd | 脂肪酸クロライドの製造方法 |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| US7419989B2 (en) * | 2004-12-22 | 2008-09-02 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
| WO2013042135A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Suven Life Sciences Limited | Heteroaryl compounds as 5-ht4 receptor ligands |
| ES2668873T3 (es) | 2013-12-16 | 2018-05-22 | Suven Life Sciences Limited | Compuestos de indazol como agonistas del receptor 5-ht4 |
-
2014
- 2014-10-23 DK DK14825191.1T patent/DK3180333T3/da active
- 2014-10-23 SI SI201431655T patent/SI3180333T1/sl unknown
- 2014-10-23 LT LTEP14825191.1T patent/LT3180333T/lt unknown
- 2014-10-23 PT PT148251911T patent/PT3180333T/pt unknown
- 2014-10-23 MX MX2017002042A patent/MX366033B/es active IP Right Grant
- 2014-10-23 SG SG11201701138UA patent/SG11201701138UA/en unknown
- 2014-10-23 PL PL14825191T patent/PL3180333T3/pl unknown
- 2014-10-23 AP AP2017009755A patent/AP2017009755A0/en unknown
- 2014-10-23 EA EA201790399A patent/EA030947B1/ru unknown
- 2014-10-23 RS RS20201102A patent/RS60804B1/sr unknown
- 2014-10-23 NZ NZ728918A patent/NZ728918A/en unknown
- 2014-10-23 CN CN201480081243.0A patent/CN106604921B/zh active Active
- 2014-10-23 WO PCT/IN2014/000677 patent/WO2016027277A1/en active Application Filing
- 2014-10-23 KR KR1020177005809A patent/KR101865868B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-23 HU HUE14825191A patent/HUE052083T2/hu unknown
- 2014-10-23 JP JP2017527994A patent/JP6397131B2/ja active Active
- 2014-10-23 BR BR112017002923A patent/BR112017002923B8/pt active IP Right Grant
- 2014-10-23 EP EP14825191.1A patent/EP3180333B1/en active Active
- 2014-10-23 US US15/504,224 patent/US10005711B2/en active Active
- 2014-10-23 AU AU2014404001A patent/AU2014404001B2/en active Active
- 2014-10-23 ES ES14825191T patent/ES2819286T3/es active Active
- 2014-10-23 CA CA2957498A patent/CA2957498C/en active Active
-
2017
- 2017-02-06 IL IL250469A patent/IL250469B/en active IP Right Grant
- 2017-02-07 ZA ZA2017/00937A patent/ZA201700937B/en unknown
-
2020
- 2020-09-15 CY CY20201100871T patent/CY1123567T1/el unknown
- 2020-09-16 HR HRP20201478TT patent/HRP20201478T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI403511B (zh) | 脯胺酸衍生物之鹽、或其溶媒合物，以及其製造方法 | |
| CA2929309C (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| JP2018533635A (ja) | ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法 | |
| CA2719784A1 (en) | Ether benzylidene piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds | |
| EA016370B1 (ru) | Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов | |
| KR102477924B1 (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
| JP6397131B2 (ja) | １−イソプロピル−３−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝−１ｈ−インダゾールオキサレートの大容量製造方法 | |
| TWI756418B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 | |
| FR2771093A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20150085513A (ko) | (1ｓ,4ｓ,5ｓ)-4-브로모-6-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법 | |
| WO2016121777A1 (ja) | ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 | |
| JP2020536944A (ja) | ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態 | |
| JP5606440B2 (ja) | チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| JP2013517235A (ja) | インダゾール−３−カルボン酸及びｎ−（ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の調製方法 | |
| JP2013508418A (ja) | １−（４−（（１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法 | |
| JP4616770B2 (ja) | 選択的なアミノ置換基導入法 | |
| JP2003176264A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として選択性の優れた３，４−ジヒドロ−１ｈ−ナフタレン誘導体 | |
| JP2012176901A (ja) | 新規ベンゾニトリル化合物およびその製造方法 | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
| JP2020040923A (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
| JP2008273840A (ja) | ベンジルアミン誘導体の製造法 | |
| JP2014065697A (ja) | 新規カルボン酸誘導体およびプロドラッグ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20170330 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170330 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171218 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180314 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180806 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180830 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6397131 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |