TWI403511B - 脯胺酸衍生物之鹽、或其溶媒合物，以及其製造方法 - Google Patents

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Description

脯胺酸衍生物之鹽、或其溶媒合物，以及其製造方法
本發明係有關作為二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase IV)IV(後文記為DPP－IV)阻礙藥之有用的3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷之新穎鹽、或其溶媒合物。
DPP－IV阻礙藥由於能阻礙血漿中像胰增血糖素的肽－1(後文記為GLP－1)的不活性化，增強其腸降血糖素(incretin)的作用，因此可用來作為糖尿病治療藥等，作為治療糖尿病，特別是在2型糖尿病治療方面為有效之藥劑正在研究開發階段(參照專利文獻1至6，非專利文獻1)。
關於有用的噻唑烷衍生物等一系列化合物已有報告。(參照專利文獻7)。在此文獻所記載的實施例化合物之中，需要注意的是3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷(後文記為化合物I)。化合物I雖然記載為3鹽酸鹽的形態，但認為此鹽在穩定性、吸濕性方面並具有藥學上所不希望的特性，在相同形態下，再現性製造是有困難的。由於為了滿足在醫藥品開發方面的限制要件，特別是必須以再現性製造一定品質的化合物，因此考慮化合物I之3鹽酸鹽被認定這些特性在醫藥品開發方面是不利的。
再者，雖然在此文獻(專利文獻7)中已揭示「化合物I」和其他噻唑烷衍生物中的特定鹽作為實施例化合物，但是在任何一個實施例化合物中卻沒有關於多晶形的討論。
已知某些物質能以2種以上之晶體結構結晶化的能力作為多晶形(polymorphism)，各種晶形稱之為多晶形。相同化合物的不同多晶形具有保存穩定性、溶解性等物性完全不同的情形。這些物性的差異與作用效果上的差別有密切相關的情況。利用這些差異研究各種多晶形或多晶形混合物在醫藥品開發方面特別有用。
又，多晶形根據命名方法係存在A形、B形、I形、II形、α形、β形等複數個標示。再者，在這些標示中，雖然也有使用代替「形」的「型」(A型等)的情形，但無論使用哪一個標示都是同樣的意思。
然而，在某些化合物中可見到各種多晶形，但不一定限制在可以容易研究者。再者，在認識特定多晶形存在，其特徵為較佳者的情況下，研究者通常不一定能找到以單一晶體大量供應此多晶形的方法。要確立供應某些多晶形的單一晶體或實質上的單一晶體之方法並不容易，因此必需致力研究。
專利文獻1：國際公開第97/040832號小冊專利文獻2：國際公開第98/019998號小冊專利文獻3：美國專利第5939560號專利文獻4：國際公開第01/055105號小冊專利文獻5：國際公開第02/002560號小冊專利文獻6：國際公開第02/062764號小冊專利文獻7：國際公開第02/014271號小冊非專利文獻1：J.Med.Chem.,47(17),4135－4141(2004)
本發明之課題係發現關於化合物I，在作為醫藥品用之所期望的穩定性、溶解性、吸濕性、或生物學利用功效等方面具有優異特性及可再生之有晶體結構的化合物，並且提供製造該化合物之方法。
本案發明者們調製化合物I的一至三元酸鹽，發現各鹽或其溶媒合物之晶體在附帶特徵、穩定性和吸濕性方面具有較佳特性之化合物I的新穎鹽。進一步重複致力研究的結果，發現本發明新穎鹽之穩定的工業調製方法，於焉完成本發明。
換言之，本發明之要點在於以下(1)至(33)之中記載的鹽或其溶媒合物，及其製造方法。
(1)3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷與有機或無機的一至三元酸之鹽、或其溶媒合物，(2)有機或無機一元酸為鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、鹽酸、萘－1－磺酸、萘－2－磺酸、沒食子酸、或樟腦磺酸之前述(1)所記載的鹽、或其溶媒合物(但是在一元酸為鹽酸的情況下，該鹽為2或2.5鹽酸鹽)，(3)有機或無機二元酸為反丁烯二酸、順丁烯二酸、硫酸、琥珀酸、L－酒石酸、乙二磺酸、或檸檬酸之前述(1)所記載的鹽、或其溶媒合物，(4)有機或無機三元酸為磷酸之前述(1)所記載的鹽、或其溶媒合物，(5)有機或無機的一至三元酸為2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2順丁烯二酸、2對甲苯磺酸、2苯磺酸、2鹽酸、2.5鹽酸、2萘－1－磺酸、2萘－2－磺酸、2樟腦磺酸、反丁烯二酸、硫酸、琥珀酸、L－酒石酸、或檸檬酸之前述(1)所記載的鹽、或其溶媒合物，(6)有機或無機的一至三元酸為2.0氫溴酸、2.5氫溴酸、2順丁烯二酸、2對甲苯磺酸、2.5鹽酸、2萘－1－磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸、或2萘－2－磺酸之前述(1)所記載的鹽、或其溶媒合物，(7)在周圍溫度下對水的溶解度為7 mg/mL至2 g/mL之一元酸與3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷之鹽、或其溶媒合物，(8)在37℃下對水的溶解度為20 mg/mL以上之前述(7)所記載的鹽、或其溶媒合物，(9)在pH值為9至12下對水的溶解度為7 mg/mL之前述(7)所記載的鹽、或其溶媒合物，(10)在25℃下測定的吸濕性為6%以下之前述(1)所記載的鹽、或其溶媒合物，(11)在25℃下於相對濕度0%至50%之範圍中測定的吸濕性為5%之前述(10)所記載的鹽、或其溶媒合物，(12)在25℃下於相對濕度5%至90%之範圍中測定的吸濕性為2%之前述(10)所記載的鹽、或其溶媒合物，(13)鹽為前述(2)所記載的一元酸之鹽的前述(10)至(12)中任一項之鹽、或其溶媒合物，(14)3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽、或其溶媒合物，(15)特徵為在粉末X射線繞射圖中，以2 θ表示的繞射角為5.4°、13.4°及14.4°(分別±0.2°)處具有峰之前述(14)所記載的鹽、或其溶媒合物，(16)為1.0至2.0水合物之前述(15)所記載的鹽、或其溶媒合物，(17)特徵為在粉末X射線繞射圖中，以2 θ表示的繞射角為5.4°、13.4°、14.4°、22.6°及26.5°(分別±0.2°)處具有峰之前述(14)所記載的鹽、或其溶媒合物，(18)為1.0至2.0水合物之前述(17)所記載的鹽或其溶媒合物，(19)表現出第1圖所例示的粉末X射線繞射圖之前述(14)所記載的鹽、或其溶媒合物，(20)3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.0氫溴酸鹽、或其溶媒合物，(21)特徵為在粉末X射線繞射圖中，以2 θ表示的繞射角為5.7°、7.7°、11.3°、16.2°及17.0°(分別±0.2°)處具有峰之前述(20)所記載之鹽、或其溶媒合物，(22)特徵為在粉末X射線繞射圖中，以2 θ表示的繞射角為5.2°、10.4°、19.1°、19.8°及20.7°(分別±0.2°)處具有峰之前述(20)所記載之鹽、或其溶媒合物，(23)特徵為在粉末X射線繞射圖中，以2 θ表示的繞射角為5.5°、13.4°、14.3°、21.4°及26.7°(分別±0.2°)處具有峰之前述(20)所記載之鹽、或其溶媒合物，(24)表現出第2圖所例示的粉末X射線繞射圖之前述(20)所記載之鹽、或其溶媒合物，(25)表現出第3圖所例示的粉末X射線繞射圖之前述(20)所記載之鹽、或其溶媒合物，(26)表現出第4圖所例示的粉末X射線繞射圖之前述(20)所記載之鹽、或其溶媒合物，(27)特徵為在對3－{(2S,4S)－1－(1,1－二甲基乙氧基羰基)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷用氫溴酸進行脫1,1－二甲基乙氧基羰基反應的同時，進行造鹽之3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽、或其溶媒合物之製造方法，(28)包括使用容許溶媒使3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽結晶化的步驟之3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽、或其溶媒合物之製造方法，(29)容許溶媒為選自水、及/或在“殘留溶媒Q3C之ICH指南”中，1日攝取容許量(“PDE”)超過10 mg/day溶媒之溶媒的前述(28)之製造方法，(30)容許溶媒為選自水、及/或在“殘留溶媒Q3C之ICH指南”中等級3溶媒之溶媒的前述(28)之製造方法，(31)容許溶媒選自乙醇、1－丙醇、2－丙醇、乙酸乙酯、丙酮的溶媒之前述(28)之製造方法，(32)容許溶媒為乙醇及/或水的前述(28)之製造方法，或是(33)3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽的1.0至2.0水合物。
化合物I之鹽或其溶媒合物、或是各個新的多晶形具有一種以上選自改善的穩定性、改善的吸濕性(潮解性)、從溶媒中迅速單離，及容易製劑化性質之特性，以促進化合物I之醫藥品的開發。
以下表示3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷(化合物I)。
化合物I的3鹽酸鹽可以按照國際公開第02/14271號小冊之實施例222所記載的合成方法製造。此化合物可以使用適合的鹼作為游離鹼。所使用的鹼列舉有鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽(碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀等)或是鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物(氫氧化鈉或氫氧化鉀等)等。
例如將實施例222之化合物加入上述任一種鹼的水溶液中，可以用烴系溶媒(苯或甲苯等)、鹵素系烴溶媒(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳等)、乙酸乙酯等萃取而得到化合物I。
化合物I的2.5氫溴酸鹽亦可藉由以下的流程圖加以製造。
可以使1－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌(II)或其鹽與3－[(2S)－1－(1,1－二甲基乙氧基羰基)－4－酮基吡咯烷－2－基羰基]噻唑烷(III)進行還原胺基化反應之後，藉由氫溴酸進行脫1,1－二甲基乙氧基羰基反應而得到化合物I的2.5氫溴酸鹽(IV)。
此還原胺基化反應，對1莫耳之式(II)所示的化合物或其鹽而言，使用約0.5至10莫耳，較佳為約1至2莫耳之式(III)所示的化合物，使用約0.5至10莫耳，較佳為約1至2莫耳之金屬氫配位化合物(硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等複合氫化合物、或乙硼烷等)，必要時在酸性催化劑(乙酸、對甲苯磺酸、或三氟化硼/二乙醚配位化合物等)的存在下，於惰性溶媒中進行。惰性溶媒列舉有醇類(甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇(後文記為IPA)、或丁醇等)、腈類(乙腈、或丙腈等)、醯胺類(甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、或1,3－二甲基－2－咪唑烷酮等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲基醚、1,4－二噁烷、或四氫喃(後文記為THF)等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、或1,2－二氯乙烷等)、烴類(正己烷、環己烷、苯、或甲苯等)、或是這些的任意混合溶媒等。
此時反應溫度為－20至200℃，較佳為0至80℃，反應時間約0.5至96小時，較佳為0.5至24小時。
此反應生成物不單離精製，可以在水、醇類(甲醇、乙醇、或IPA)、醚類(THF、二噁烷等)、鹵化烴類(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙酸乙酯、乙腈等、或是這些的任意混合溶媒中，對1莫耳之式(II)的化合物或其鹽，與1至20莫耳，較佳為約2.5至5莫耳的氫溴酸進行反應而得到化合物I的2.5氫溴酸鹽。
此時反應溫度為－20至200℃，較佳為0至100℃，反應時間約0.5至48小時，較佳為0.5至24小時。反應後，可以藉由濾取析出物而得到式(IV)所示的鹽。
本發明之化合物I的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘－1－磺酸鹽、萘－2－磺酸鹽、沒食子酸鹽、(＋)－樟腦磺酸鹽、(－)－樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、L－酒石酸鹽、乙二磺酸鹽、檸檬酸鹽、或磷酸鹽(後文略稱為「本發明之鹽」)為光學純粹者，例如(2S,4S)－對映體的光學純度為90%以上的對映體過量(後文記為e.e.)，較佳為95%e.e.以上，更佳為99%e.e.以上。
本發明鹽的形態並沒有特別限制，可為油狀物、非晶質(無定形)、晶體者。較佳的鹽形態為晶體。
前述晶體形態的鹽，例示有2.0鹽酸鹽、2.5鹽酸鹽、2氫溴酸鹽、2.5氫溴酸鹽、2甲磺酸鹽、3甲磺酸鹽、2對甲苯磺酸鹽、2苯磺酸鹽、2萘－1－磺酸鹽、2萘－2－磺酸鹽、2(＋)－樟腦磺酸鹽、2順丁烯二酸鹽、2反丁烯二酸鹽、或2L－酒石酸鹽等。這些鹽也可以在粉末X射線繞射圖中附帶有繞射峰的特徵。
在本發明中，將2.0氫溴酸鹽的多晶形稱為A形、B形及C形。在本說明書中適合的話，前述晶體形態之鹽也稱為2.0氫溴酸鹽。再者，2對甲苯磺酸鹽的多晶形分別稱為A形、B形和C形，2對甲苯磺酸鹽的多晶形分別稱為A形、B形和C形，2苯磺酸鹽的多晶形分別稱為A形和B形，2順丁烯二酸鹽的多晶形分別稱為A形和B形，以及2反丁烯二酸鹽的多晶形分別稱為A形和B形。
本發明之鹽的溶媒合物可存為半－、一－、二－、三－、四－、五－、六－等溶媒合物。用於結晶化的溶媒(醇(甲醇、乙醇、或IPA等)、醛、酮(丙酮等)、或酯(乙酸乙酯等)等)以及這些溶媒中所含的水可進入晶格中。一般而言，溶媒在結晶化及其後的製造步驟中，不可能預測會成為溶媒合物或者成為非溶媒合物。此乃取決於化合物、製造條件以及與所選擇的溶媒，特別是水之間的各種交互作用之組合。
進一步而言，某些化合物的鹽、或其溶媒合物之晶體或非晶質的個別穩定性只能藉由實測值加以確認。
本發明之鹽可為溶媒(水、或有機溶媒等)的溶媒合物，也可為非溶媒合物。換言之，本發明之鹽可為水合物，也可為非水合物。在為水合物的情況下，水合的水量雖然會因為各種條件而變動，但較佳為2.0以下的水合物，更佳為1.0至2.0水合物。
本發明之鹽可含有對哺乳動物安全的(藥學上、藥理學上、或生理學上容許者等)溶媒，或是與溶媒的溶媒合。「溶媒」係選自在“殘留溶媒Q3C之ICH指南”中，1日攝取容許量(“PDE”)超過10 mg/day者，及/或在“殘留溶媒Q3C之ICH指南”中，等級3者。具體而言，列舉有乙醇、1－丙醇、IPA、1－丁醇、2－丁醇、1－戊醇、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、甲酸、甲酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、庚烷、戊烷、二乙醚、第三丁基甲醚、THF、苯甲醚、異丙苯、或二甲亞碸等。這些溶媒之中，較佳為乙醇。「溶媒」的含量為50000 ppm以下，較佳為5000 ppm以下。
本發明之鹽可以藉係由本身眾所周知的方法加以製造，例如可以藉由使化合物I與選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、順丁烯二酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘－1－磺酸、萘－2－磺酸、沒食子酸、(＋)－樟腦磺酸、(－)－樟腦磺酸、反丁烯二酸、硫酸、琥珀酸、L－酒石酸、乙二磺酸、檸檬酸、或磷酸的有機酸或無機酸反應而得到本發明之鹽。
本反應一般是在無溶媒下或是在惰性溶媒中進行。「惰性溶媒」列舉有水、醇類(甲醇、乙醇、1－丙醇、IPA、或丁醇等)、酮類(丙酮、或甲基乙基酮等)、腈類(乙腈、或丙腈等)、醯胺類(甲醯胺、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、或1,3－二甲基－2－咪唑烷酮等)、醚類(二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲醚、1,4－二噁烷、或THF等)、酯類(甲酸乙酯、乙酸乙酯、或乙酸丙酯等)、鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、或1,2－二氯乙烷等)、烴類(正己烷、環己烷、苯、或甲苯等)、亞碸類(二甲亞碸等)、極性溶媒(環丁碸、或六甲基磷醯胺等)或是這些的任意混合溶媒等。在這些溶媒之中，又以水、水和醇的混合溶媒(水和甲醇的混合溶媒、水和乙醇的混合溶媒、水和1－丙醇的混合溶媒、或水和IPA的混合溶媒等)為較佳。
「惰性溶媒」對化合物I而言，通常使用1至100重量/體積%，較佳為2至50重量/體積%。
反應溫度通常為－20℃至溶媒的回流溫度，較佳為0℃至溶媒的回流溫度。反應時間通常為約1分鐘至24小時，較佳為約10分鐘至6小時，更佳為約30分鐘至3小時。
像這樣進行所得到的鹽，可以藉由本身眾所周知的分離方法(濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再結晶、轉溶、或層析等)，從反應混合物加以單離、精製。
藉由使這樣進行所得到的鹽結晶化，可以得到晶體狀態下之化合物I的鹽。此結晶化方法列舉有本身眾所周知的方法，列舉有從溶液結晶化、從蒸氣結晶化、從熔體結晶化者(參照A.S.Myerson Ed.,Handbook of Industrial Crystallization Second Edition,Butterworth－Heinemann 2002)。
「從溶液結晶化」的方法列舉有濃縮法、緩慢冷卻法、反應法(擴散法、或電解法)、水熱育成法、或熔劑法等。所使用的溶媒列舉與前述「惰性溶媒」相同的溶媒。
「從蒸氣結晶化」的方法，列舉有氣化法(封管法、或氣流法)、氣相反應法、或化學輸送法等。
「從熔融體結晶化」的方法列舉有正常凝固法(拉晶法、凝固溫度梯度法、或布里志曼法)、區域熔解法(區域平均法、或浮動區法)、或特殊生長法(VLS法、或液相磊晶法)等。
再者於化合物I之鹽的結晶化中，一般而言係利用在40℃至所使用之溶媒的回流溫度左右加熱使化合物I之鹽熔解經由溶液冷卻之晶析，或是對溶解化合物I之鹽的溶液(特別是濃縮液)經由添加貧溶媒之晶析等。所得晶體的解析方法一般為X射線解析方法。X射線解析的測定結果，雖然Y軸表示繞射強度，橫軸表示繞射角(2 θ)，但2 θ值為在也具有測定相同晶形情況下之程度範圍內觀察的偏差。具體而言，雖然±0.2°為一般偏差的程度，但是根據測定條件等，也會有產生更大誤差的情形。利用2 θ值比較晶形時，熟習該項技術者應考慮這些偏差以進行晶形的比較。進一步而言，本發明之鹽或其溶媒合物雖然會因為水分含量而使繞射角產生或多或少的出入，但這些仍包含在本發明之範疇內。
由於本發明之鹽或其溶媒合物(後文僅記為本發明之鹽)具有優異的穩定性，因此不僅能在室溫下長期保存，在製造程序、保存上不需要煩雜的操作，而且由於容易製劑化所以為有用之醫藥品的原藥。進一步而言，由於本發明之鹽對水具有高溶解度，因此可開發作為注射用製劑之更高自由度的投與形態。
在使用本發明之鹽作為醫藥的情況，可以用本發明之鹽與製劑上可容許之載體(賦形劑、結合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、或溶解輔助劑等)混合所得到的醫藥組成物或製劑(錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、乳劑、酏劑、懸浮劑、溶液劑、注射劑、點滴劑、或栓劑等)形態經口或非經口投與。醫藥組成物可以藉由平常的方法加以製劑化。
在本說明書中，非經口者包含皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹腔內注射或點滴法等。注射用調劑可以用該領域已知的方法加以調製。直腸投與用之栓劑可以使此藥物與適合的補形劑等混合加以製造。作為經口投與用之固態投與劑型列舉有粉劑、顆粒劑、錠劑、丸劑、或膠囊劑等上述者。經口投與用之液劑列舉有醫藥可容許之乳劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑、或溶液劑等。
本發明之鹽的投與量係按照年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投與時間、投與方法、排泄速度、藥物的組合、或患者當時進行治療之病症的程度，考慮這些或其他主要因素而決定。本發明之鹽為低毒性可以安全地使用，其1天的投與量雖然因患者的狀態、體重、鹽的種類、投與路徑等而有所不同，但例如非經口時，皮下、靜脈內、肌肉內或直腸內係投與0.01至100 mg/kg體重/天，較佳為0.05至50 mg/kg體重/天，而經口時係以投與0.01至100 mg/kg體重/天，較佳為0.05至50 mg/kg體重/天，一天投與1次至分成數次投與為較佳。
以下雖列舉參考例和實施例以更具體地說明本發明，但本發明並不限定於這些例子。
再者，在萃取的有機溶液乾燥方面，並沒有特別明確限制，可使用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂。管柱層析法係使用Fuji Silysia化學公司製造的矽膠進行。
再者，熱分析(DSC)係顯示在熱量曲線中熔解開始前的直線部分，與熔解中的直線部分之延長上交點的溫度(onset值)，以及在熱量曲線中熔點附近之反曲點的溫度(peak top值)。粉末X射線繞射圖(XRD)係顯示角度2 θ的特徵峰(±0.2°)。1 H－NMR係利用300 MHz核磁共振分光裝置加以測定。1 H－NMR的化學遷移係使用四甲基矽烷(TMS)作為內部標準，以百萬分率(ppm)表示相對的delta(δ)值。偶合常數係以赫茲(Hz)表現出明顯的多重性，及表示s(單線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)等。紅外分光(IR)之吸光度的強度以st(強)、m(中)、w(弱)表示。
再者，以下參考例、實施例的標題化合物雖然標記為非溶媒合物，但藉由鹽調製時的條件也可能成溶媒合物(特別是水合物)的形態。
參考例1
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷使25.45 g的3－{(2S,4S)－1－(1,1－二甲基乙氧基羰基)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷(按照國際公開第02/14271號小冊之實施例222所記載的化合物合成)溶解在200 mL的二氯甲烷中，於室溫下添加50 mL的三氟乙酸，攪拌19小時。使反應液在減壓下濃縮，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入殘留物中，用氯仿萃取。萃取液用飽和食鹽水洗淨、乾燥後，減壓餾出溶媒。殘留物用矽膠管柱層析法精製，得到固體的標題化合物(19.28 g，產率93%)。
實施例1
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.5鹽酸鹽(1)使2.50 g的參考例1之化合物溶解在100 mL的THF中，在室溫下添加3.0 mL之4 mol/L鹽酸的乙酸乙酯溶液後，攪拌1小時。濾取析出物，減壓下在50℃乾燥得到2.69 g的固體。
(2)使300 mg的上述生成物加熱溶解在150 μ L水和1.0 mL乙醇的混合溶媒中，冰冷下攪拌1小時。濾取析出物，減壓下在50℃乾燥得到結晶的標題化合物(144 mg，產率48%)。
XRD：5.2°、14.3°、16.2°、21.8°、25.2°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2.3HCl．2H2 O的分析理論值：C,48.35；H,6.69；N,15.38；實驗值：C,48.02；H,6.60；N,15.20。
實施例2
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.0鹽酸鹽使60 mg的實施例1之標題化合物懸浮於3.0 mL的乙酸乙酯中，加熱回流13小時。室溫下冷卻，濾取析出物，在40℃的溫風下乾燥得到結晶的標題化合物(50 mg，產率85%)。
XRD：5.0°、14.8°、21.0°、21.5°、25.2°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2.0HCl．H2 O的分析理論值：C,51.05；H,6.62；N,16.24；實驗值：C,50.89；H,6.58；N,16.12。
實施例3
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽使5.09 g的參考例1之化合物溶解在50.9 mL的乙醇中，在回流溫度下添加5.03 g的48%氫溴酸之後，一邊攪拌一邊冷卻至室溫歷時約1小時，在室溫下進一步攪拌1小時。濾取析出物後，用5 mL的乙醇洗淨，在45℃的溫風下乾燥得到結晶的標題化合物(6.76 g)。
熔點：202.0℃(分解)IR(KBr)：3600－3300(st),3116－2850(st),2800－2400(st),1647(st),1592(m),1572(m),1496(m),1450(m),1385(m),1361(w),768(m),692(w)。
實施例4
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽(實施例3之標題化合物的另一種合成方法)
(1)在13.68 kg之三乙醯氧基硼氫化鈉的300 L甲苯懸浮液中，加入15.00 kg的1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌．乙酸鹽、14.90 kg的3-[(2S)-1-(1,1-二甲基乙氧基羰基)-4-酮基吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷，在室溫下攪拌2.5小時。在反應液中滴入90 L的水，攪拌0.5小時後，分離甲苯層。此甲苯層係依照90 L 5%碳酸氫鈉水溶液、90 L水的順序洗淨，減壓下濃縮、乾燥。將224 L的IPA加入此殘留物中，在約80℃下滴入25.08 kg的48%氫溴酸後，回流2.5小時。使反應液冷卻，在約60℃下1.5小時，接著在約40℃下2小時，進一步在室溫下攪拌2小時。濾取析出物後，用30 L的IPA洗淨，在溫風下乾燥得到固體的標題化合物(29.76 kg，產率91%)。
(2)將168 L的乙醇加入28.00 kg之(1)所得到的固體中，加熱熔解後，趁熱過濾，用28 L的乙醇洗淨反應容器。將此濾液及洗液加在一起，添加67℃ 3L水之後冷卻，在49℃下攪拌1小時，接著在20至15℃下攪拌1小時。濾取析出物後，用28 L的乙醇洗淨，在溫風下乾燥得到結晶的標題化合物(25.84 kg，產率92%)。
XRD：5.4°、13.4°、14.4°、22.6°、26.5°。
實施例5
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2.0氫溴酸鹽(1)將130 g的實施例4之標題化合物加入室溫下260 mL的水中，藉由攪拌使其溶解後濾取析出物，乾燥得到標題化合物之A形晶體的3.5水合物(53.58 g)。
XRD：5.7°、7.7°、11.3°、16.2°、17.0°。
(2)將8.5 g之(1)所得A形晶體的水合物加入28至30℃ 100 mL之含有2%水的乙醇中，藉由攪拌溶解後濾取析出物，乾燥得到標題化合物之B形晶體的水合物(4.56 g)。
XRD：5.2°、10.4°、19.1°、19.8°、20.7°。
(3)將8.5 g之(1)所得A形晶體的水合物加入15至18℃ 100 mL之含有2%水的乙醇中，藉由攪拌使其溶解後濾取析出物，乾燥得到標題化合物之C形晶體的水合物(6.21 g)。
XRD：5.5°、13.4°、14.3°、21.4°、26.7°。
實施例6
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．n硝酸鹽使200 mg的參考例1之化合物溶解在2 mL的乙醇中，在室溫下添加0.07 mL的硝酸，攪拌4小時。餾出溶媒後，添加3 mL的乙酸乙酯，濾取析出物，減壓下乾燥得到非晶質的標題化合物(208 mg，產率80%)。(n表示1至3)
實施例7
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．3甲磺酸鹽(1)使2.64 g的參考例1之化合物溶解在25 mL的THF中，在室溫下添加1.32 mL的甲磺酸，攪拌1.5小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到晶體(3.52 g，產率80%)。
(2)使1.76 g的上述晶體加熱溶解在10 mL的乙醇中，在室溫下攪拌17小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到結晶的標題化合物(1.26 g，產率72%)。
DSC：193至197℃ C2 2 H3 0 N6 OS．3CH4 O3 S．H2 O的分析理論值：C,40.97%；H,6.05%；N,11.47%；實驗值：C,41.05%；H,5.72%；N,11.48%。
實施例8
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2甲磺酸鹽(1)使7.96 g的參考例1之化合物溶解在60 mL的IPA中，在室溫下添加3.59 g甲磺酸的20 mL IPA溶液，攪拌2小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到固體(9.03 g，產率78%)。
(2)使1000 mg的上述固體懸浮在20 mL的乙腈中，加熱回流30分鐘。在室溫下冷卻，濾取析出物得到847 mg的固體。使813 mg的該固體進一步懸浮在16 mL的乙腈中，加熱回流1小時。在室溫下冷卻，濾取析出物，減壓下乾燥得到結晶的標題化合物(690 mg，產率72%)。
DSC：213至216℃ C2 2 H3 0 N6 OS．2CH4 O3 S．0.5H2 O的分析理論值：C,45.92；H,6.26；N,13.39；實驗值：C,45.96；H,6.17；N,13.37。
實施例9
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2對苯甲磺酸鹽(1)使5.28 g的參考例1之化合物溶解在30 mL的IPA中，在室溫下添加4.94 g的對苯甲磺酸一水合物，攪拌1.5小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到標題化合物的A形晶體(7.84 g，產率82%)。
XRD：5.3°、6.0°、14.8°、16.4°、20.8°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2C7 H8 O3 S．0.25H2 O的分析理論值：C,55.76%；H,6.05%；N,10.84%；實驗值：C,55.71%；H,6.06%；N,10.80%。
(2)使1.5 g的上述生成物加熱溶解在20 mL的水中。在室溫下攪拌1小時，濾取析出物，減壓下乾燥得到標題化合物的B形晶體(1.2 g，產率80%)。
XRD：5.7°、11.4°、14.0°、18.2°、19.7°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2C7 H8 O3 S．0.5H2 O的分析理論值：C,55.43%；H,6.07%；N,10.77%；實驗值：C,55.14%；H,6.09%；N,10.73%。
(3)使1.4 g之(1)的生成物懸浮在100 mL的IPA中，加熱回流1小時。在室溫下冷卻，濾取析出物，減壓下乾燥得到標題化合物的C形晶體(1.1 g，產率81%)。
DSC：227至230℃ XRD：4.7°、5.7°、11.3°、19.8°、21.4°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2C7 H8 O3 S的分析理論值：C,56.08%；H,6.01%；N,10.90%；實驗值：C,55.83%；H,6.11%；N,10.87%。
實施例10
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2苯磺酸鹽(1)使4.36 g的參考例1之化合物溶解在70 mL的IPA中，在室溫下添加3.78 g的苯磺酸，攪拌1小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到標題化合物的A形晶體(6.05 g，產率80%)。
XRD：5.7°、8.9°、19.4°、20.2°、21.6°。
1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 1.82－2.10(1H,m),2.17(3H,s),2.60－4.20(16H,m),4.11－4.72(3H,m),5.91(1H,s),7.31－7.35(7H,m),7.45－7.50(2H,m),7.59－7.62(4H,m),7.75(2H,d,J＝7.8 Hz)。
(2)使1.81 g的上述生成物加熱溶解在25 mL的乙醇中。在室溫下攪拌1小時，濾取析出物，減壓下乾燥得到標題化合物的B形晶體(1.25 g，產率69%)。
XRD：5.6°、6.7°、19.3°、22.9°、23.2°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2C6 H6 O3 S的分析理論值：C,54.97%；H,5.70%；N,11.31%；實驗值：C,54.67%；H,5.61%；N,11.25%。
實施例11
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2萘－1－磺酸鹽(l)使4.01 g的參考例1之化合物溶解在80 mL的THF中，在室溫下添加4.11 g萘－1－磺酸的40 mL THF溶液，攪拌3小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到固體(5.96 g，產率75%)。
(2)使500 mg的上述固體加熱溶解在25 mL的乙醇中，回流30分鐘。在室溫下冷卻，濾取析出物，減壓下乾燥得到結晶的標題化合物(445 mg，產率89%)。
DSC：184至189℃ C2 2 H3 0 N6 OS．2C1 0 H8 O3 S．0.25H2 O的分析理論值：C,59.52；H,5.52；N,9.92；實驗值：C,59.32；H,5.46；N,9.88。
實施例12
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2萘－2－磺酸鹽(1)使2.57 g的參考例1之化合物溶解在50 mL的乙酸乙酯中，在室溫下添加2.86 g萘－2－磺酸1水合物的25 mL乙酸乙酯溶液，攪拌12小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到固體(4.60 g，產率91%)。
(2)使500 mg的上述固體加熱溶解在25 mL的乙醇中。在室溫下攪拌，濾取析出物，減壓下乾燥得到結晶的標題化合物(372 mg，產率74%)。
DSC：205至211℃ C2 2 H3 0 N6 OS．2C1 0 H8 O3 S．0.75H2 O的分析理論值：C,58.89；H,5.59；N,9.81；實驗值：C,58.96；H,5.49；N,9.76。
實施例13
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－lH－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．沒食子酸鹽使4.05 g的參考例1之化合物溶解在30 mL的IPA中，在室溫下添加1.96 g沒食子酸1水合物的30 mL IPA溶液，攪拌1小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到固體的標題化合物(4.84 g，產率85%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 1.43－1.62(1H,m),2.14(3H,s),2.19－3.08(13H,m),3.55－3.96(4H,m),4.20－4.69(2H,m),5.91(1H,s),7.31－7.35(7H,m),7.45－7.50(2H,m),7.59－7.62(4H,m),7.75(2H,d,J＝7.8 Hz)。
實施例14
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2(＋)－樟腦磺酸鹽(1)使3.00 g的參考例1之化合物溶解在72.5 mL THF與52.5 mL第三丁基甲醚的混合溶媒中，在室溫下添加3.25 g的(＋)－樟腦磺酸，攪拌5小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到固體(5.65 g，產率90%)。
(2)使650 mg的上述固體加熱溶解在7.0 mL乙醇與15.0 mL二乙醚的混合溶媒中，在室溫下攪拌一夜，濾取析出物，在溫風下乾燥得到含有乙醇的標題化合物結晶(380 mg，產率58%)。
TG/DTA：142至156℃，200至205℃C2 2 H3 0 N6 OS．2C1 0 H1 6 O4 S．0.22C2 H6 O．2.5H2 O的分析理論值：C,53.66；H,7.29；N,8.86；實驗值：C,53.82；H,7.27；N,8.88。
實施例15
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2(－)－樟腦磺酸鹽使3.00 g的參考例1之化合物溶解在70 mL之THF/第三丁基甲醚為1：3的混合溶媒中，在室溫下添加3.25 g(－)－樟腦磺酸之THF/第三丁基甲醚為1：3的混合溶液，攪拌1小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到固體的標題化合物(5.66 g，產率91%)。
實施例16
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2順丁烯二酸鹽(1)使1.70 g的參考例1之化合物溶解在50 mL的乙醇中，在室溫下添加0.98 g的順丁烯二酸，攪拌1小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到標題化合物的A形晶體(1.87 g，產率71%)。
C2 2 H3 0 N6 OS．2C4 H4 O4 的分析理論值：C,54.70%；H,5.81%；N,12.76%；實驗值：C,54.42%；H,5.76%；N,12.57%。XRD：8.6°、15.8°、17.8°、18.6°、23.4°。
(2)使3.0 g的上述晶體加熱溶解在15 mL的水中。在室溫下攪拌1小時，濾取析出物，減壓下乾燥得到標題化合物的B形晶體(1.83 g，產率61%)。
XRD：5.9°、13.4°、16.3°、17.6°、23.9°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2C4 H4 O4 ．2H2 O的分析理論值：C,51.86%；H,6.09%；N,12.10%；實驗值：C,51.80%；H,5.84%；N,12.10%。
實施例17
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2反丁烯二酸鹽(1)使1.50 g的參考例1之化合物溶解在20 mL的乙醇中，在室溫下添加814 mg反丁烯二酸的25 mL乙醇溶液後，在室溫下攪拌1小時後於冰冷下攪拌1小時。餾出1/3的反應溶媒，濾取析出物，減壓下乾燥得到固體(1.77 g，產率77%)。
(2)使200 mg之(1)的固體懸浮在5 mL的乙腈中，加熱回流4小時。在室溫下冷卻後，濾取析出物得到標題化合物的晶體(141 mg，產率71%)。此晶體由DSC觀測到2個吸熱峰來看，推測為2種晶形(A,B)的混合物，或是藉由熱使晶形A轉移成B者。
DSC：128至(135及142)℃ XRD：3.1°、15.2°、17.4°、23.4°、25.5°。
C2 2 H3 0 N6 OS．2C4 H4 O4 的分析理論值：C,54.70；H,5.81；N,12.76；實驗值：C,54.40；H,5.88；N,12.63。
1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 1.50－1.78(1H,m),2.14(3H,m),2.37－3.90(16H,m),4.10－4.72(3H,m),5.79(1H,s),6.57(4H,s),7.27(1H,t,J＝7.2 Hz),7.46(2H,t,J＝8.1 Hz),7.74(2H,d,J＝7.7 Hz)。
(3)使200 mg之(1)的固體溶解在2 mL的水中。在室溫下攪拌，藉由濾取析出物得到結晶的標題化合物(47.5 mg，產率24%)。此晶體表現出與(2)所得到之晶體不同的粉末X射線圖。
XRD：9.4°、17.8°、19.6°、21.0°、23.5°、24.3°。
實施例18
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．1.6硫酸鹽使2.00 g的參考例1之化合物溶解在40 mL的THF中，在室溫下添加14.5 mL之0.5 mol/L的硫酸水溶液，攪拌0.5小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到固體的標題化合物(2.57 g，產率94%)。
C2 2 H3 0 N6 OS．1.6H2 O4 S．2H2 O的分析理論值：C,42.65；H,6.05；N,13.57；實驗值：C,42.56；H,5.67；N,13.44。
實施例19
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．2L－酒石酸鹽(1)使1.17 g的參考例1之化合物溶解在30 mL的IPA中，在室溫下添加823 mg的L－酒石酸，攪拌3小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到晶體(1.55 g，產率78%)。
(2)使254 mg的上述生成物懸浮在10 mL的乙酸乙酯中，加熱回流1.5小時。在室溫下冷卻，濾取析出物，減壓下乾燥得到結晶的標題化合物(250 mg，產率98%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 1.50－1.69(1H,m),2.14(3H,s),2.40－3.90(16H,m),4.08(2H,s),4.30－4.70(3H,m),5.79(1H,s),7.27(1H,t,J＝7.3 Hz),7.46(2H,m),7.73(2H,d,J＝7.8 Hz)。
實施例20
3－{(2S,4S)－4－[4－(3－甲基－1－苯基－1H－吡唑－5－基)哌－1－基]吡咯烷－2－基羰基}噻唑烷．m磷酸鹽使100 mg的參考例1之化合物溶解在2 mL的THF中，在室溫下添加0.032 mL的磷酸，攪拌1小時。濾取析出物，減壓下乾燥得到非晶質的標題化合物(144 mg，產率93%)。(m表示1至3)。
試驗例1 粉末X射線繞射之測定
在下列測定條件下，測定實施例4和實施例5之標題化合物的粉末X射線繞射。
裝置：島津製作所製造的XRD－6000對陰極：Cu單色器：石墨管電壓：40 kV管電流：40 mA發散狹縫：1°接收狹縫：0.15 mm散射狹縫：1°測定範圍：2至40°(2 θ)試樣轉速：60 rpm
實施例4之標題化合物之粉末X射線繞射的測定結果係示於第1圖。
實施例5之標題化合物的A形晶體之粉末X射線繞射的測定結果係示於第2圖。
實施例5之標題化合物的B形晶體之粉末X射線繞射的測定結果係示於第3圖。
實施例5之標題化合物的C形晶體之粉末X射線繞射的測定結果係示於第4圖。
試驗例2 吸濕性之測定
使用水分吸附測定裝置，在下列測定條件下，測定實施例3之標題化合物的吸濕性。
裝置：VTI公司製造的MB－300G測定溫度：25℃測定範圍：0至95% RH吸濕性的測定結果係示於第5圖。
實施例3之標題化合物在使用減壓型水分吸附測定裝置進行水分吸附測定時，可知在50%RH下保持相當於1.8水合的水，在0%RH下幾乎完全是乾燥的。
試驗例3 溶解度之測定
(1)對水的溶解度之測定使用在少量試樣下可以簡便地掌握概略溶解性的目視法作為測定法。在溫度為37℃下測定。取大約3 mg的實施例3之標題化合物到附有螺絲帽的取樣瓶中，添加0.15 mL的試驗液後密栓。用1分鐘的超音波使試樣分散後，將此試樣置入預先穩定在37℃的恆溫振動水槽中，振動1小時後，以目視觀察確認溶解。結果實施例3之標題化合物對水的溶解度在37℃下為20 mg/mL以上。
(2)在pH值9至13的溶解度測定使用0.2 mol/L NaOH/0.1 mol/L NaCl的混合溶液作為試驗液，將pH值調整至9至13時，在室溫下實施例3之標題化合物的溶解度，藉由液體層析法(HPLC)分析(n＝3)。結果溶解度為6.4 mg/mL至8.4 mg/mL。從以上得到實施例3之標題化合物的溶解度約為7 mg/mL的結論。
產業上利用的可能性
化合物I之鹽或其溶媒合物、或是各個新的多晶形具有一種以上選自穩定性的改善、吸濕性(潮解性)的改善、從溶媒中迅速單離，及容易製劑化性質之特性，可促進化合物I之醫藥品的開發。
再者，本案為主張特願2005－041851號之優先權的申請案。
第1圖為實施例4的標題化合物之粉末X射線繞射的測定結果。Y軸為繞射強度，橫軸表示繞射角(2 θ)。
第2圖為實施例5之(1)的化合物之粉末X射線繞射的測定結果。Y軸為繞射強度，橫軸表示繞射角(2 θ)。
第3圖為實施例5之(2)的化合物之粉末X射線繞射的測定結果。Y軸為繞射強度，橫軸表示繞射角(2 θ)。
第4圖為實施例5之(3)的化合物之粉末X射線繞射的測定結果。Y軸為繞射強度，橫軸表示繞射角(2 θ)。
第5圖為實施例3的標題化合物之吸濕性的測定結果。－○－為在橫軸濕度下化合物對水吸附，－●－為在橫軸濕度下化合物對水脫附所作的圖。

Claims (5)

  1. 一種3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽或其水合物之結晶，其特徵係該鹽呈現第1圖的粉末X射線繞射圖，且以2θ表示的繞射角為5.4°、13.4°及14.4°(分別±0.2°)處具有峰。
  2. 如申請專利範圍第1項之結晶，其中，3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽之水合物為1.0至2.0水合物。
  3. 一種申請專利範圍第1項所述之3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽或其水合物之結晶之製造方法，其特徵為包含下述之步驟(1)、步驟(2)、或步驟(1)及步驟(2)：步驟(1)：在對3-{(2S,4S)-1-(1,1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，使用氫溴酸進行脫1,1-二甲基乙氧基羰基反應的同時進行造鹽之步驟，步驟(2)：使用選自水及/或乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮之溶媒使3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷．2.5氫溴酸鹽結晶化的步驟。
  4. 如申請專利範圍第3項之製造方法，該水合物係1.0 至2.0水合物。
  5. 如申請專利範圍第3項之製造方法，該選自水及/或乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮之溶媒為乙醇及/或水。
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