KR101871011B1 - Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 - Google Patents

Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 예를 들어 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 제2형 당뇨병; 비만; 및 그와 관련된 합병증으로부터 선택된 장애의 치료에서, 단일 제약 작용제로서 또는 하나 이상의 추가의 제약 작용제, 예컨대 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, SGLT2 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온 또는 항당뇨병성 펩티드 유사체와의 조합으로서 유용한 GPR119 수용체 효능제: 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드; 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드; 및 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.

Description

ＧＰＲ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 {MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO}
본 발명은, 예를 들어 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 제2형 당뇨병; 비만; 및 그와 관련된 합병증으로부터 선택된 장애의 치료에서, 단일 제약 작용제로서 또는 하나 이상의 추가의 제약 작용제, 예컨대 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, SGLT2 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온 또는 항당뇨병성 펩티드 유사체와의 조합으로서 유용한, GPR119 수용체 효능제: 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드; 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드; 및 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
A. 당뇨병
당뇨병은 전세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환이다. 미국에는 1,200만 명 초과의 당뇨병 환자가 존재하며, 매년 600,000명이 신규 사례로 진단받는다.
당뇨병은 상승된 혈당을 일으키는 비정상적인 글루코스 항상성을 특징으로 하는 장애의 군에 대한 진단 용어이다. 다수의 유형의 당뇨병이 있지만, 가장 통상적인 2가지는 제1형 (또한 인슐린-의존성 당뇨병 또는 IDDM으로 지칭됨) 및 제2형 (또한 비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로 지칭됨)이다.
상이한 유형의 당뇨병의 병인은 동일하지 않지만; 당뇨병을 앓는 모든 사람들은 공통적으로, 간에 의해 글루코스가 과다생산되고 글루코스를 혈액으로부터 글루코스가 신체의 주요 연료가 되는 세포 내로 이동시키는 능력이 거의 없거나 또는 전혀 없다는 2가지 상황을 갖는다.
당뇨병을 앓지 않는 사람들은 글루코스를 혈액으로부터 신체의 세포 내로 이동시키기 위해 췌장에서 생성되는 호르몬인 인슐린에 의존한다. 그러나, 당뇨병을 앓는 사람들은 인슐린을 생산하지 않거나, 또는 이들이 생산하는 인슐린을 효율적으로 사용할 수 없으며; 따라서 이들은 글루코스를 그의 세포 내로 이동시킬 수 없다. 글루코스는 혈액 내에 축적되어 고혈당증이라 지칭되는 상태를 일으키고, 시간이 지남에 따라 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있다.
당뇨병은 상호관련된 대사, 혈관 및 신경병증성 요소를 갖는 증후군이다. 일반적으로 고혈당증을 특징으로 하는 대사 증후군은 결핍되거나 현저히 감소된 인슐린 분비 및/또는 효과가 없는 인슐린 작용에 의해 유발되는 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변경을 포함한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계의 이상도 또한 당뇨병성 증후군의 일부이다.
당뇨병을 앓는 사람들의 약 5% 내지 10%는 IDDM을 앓는다. 이러한 개체는 인슐린을 생산하지 않고, 따라서 그의 혈당 수준을 정상으로 유지하기 위해 인슐린을 주사하여야 한다. IDDM은 IDDM을 NIDDM과 가장 용이하게 구별하는 특징인 췌장의 인슐린-생산 베타 세포의 파괴에 의해 유발된 낮거나 검출할 수 없는 수준의 내인성 인슐린 생산을 특징으로 한다. IDDM (소아 발병 당뇨병으로 지칭되기도 함)은 청소년 및 보다 높은 연령의 성인에서도 발생한다.
당뇨병을 앓는 사람들의 대략 90% 내지 95%는 NIDDM (제2형)을 앓는다. NIDDM 대상체는 인슐린을 생산하지만, 그의 신체 내의 세포는 인슐린 저항성이다: 세포가 호르몬에 적절하게 반응하지 않아 글루코스가 그의 혈액에 축적된다. NIDDM은 내인성 인슐린 생산 및 인슐린 요구 사이의 상대적 불일치를 특징으로 하며, 이는 상승된 혈당 수준으로 이어진다. IDDM과 대조적으로, NIDDM에는 항상 약간의 내인성 인슐린 생산이 있고; 다수의 NIDDM 환자가 정상적이거나 심지어는 상승된 혈액 인슐린 수준을 갖는 반면, 다른 NIDDM 환자는 부적절한 인슐린 생산을 갖는다 (문헌 [Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)]). NIDDM으로 진단된 대부분의 사람들은 30세 이상이고, 모든 새로운 사례의 절반은 55세 이상이다. 백인 및 아시아인과 비교하여, NIDDM은 미국 원주민, 아프리카계-미국인, 라틴계 미국인 및 히스패닉계 미국인 사이에서 보다 흔하다. 또한 개시가 서서히 이루어지거나 심지어는 임상적으로 불현성일 수 있어 진단을 어렵게 한다.
NIDDM에 대한 일차적 병원성 병변은 여전히 이해하기 어렵다. 다수는 말초 조직의 일차적 인슐린 저항성이 초기 사건이라고 제안하였다. 유전 역학 조사는 이러한 견해를 뒷받침하였다. 유사하게, 인슐린 분비 이상은 NIDDM의 주요 결함으로서 논의되었다. 양쪽 현상은 질환 과정에 중요한 기여자일 가능성이 있다 (문헌 [Rimoin, D. L., et al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)]).
NIDDM을 앓는 다수의 사람들은 좌식 생활방식을 가지며, 비만이다: 이들은 그의 신장 및 체격에 대해 권장된 체중보다 대략 20%를 초과하는 체중을 갖는다. 또한, 비만은 NIDDM, 고혈압 및 아테롬성동맥경화증과 공유하는 특징인 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성을 특징으로 한다.
당뇨병을 앓는 환자는 30% 감소된 수명에 직면한다. 45세 이후, 당뇨병을 앓는 사람들은 당뇨병을 앓지 않는 사람들보다 유의한 심장 질환을 가질 가능성이 약 3배 높으며, 졸중을 가질 가능성은 5배까지 더 높다. 이러한 발견은 NIDDM 및 관상동맥 심장 질환에 대한 위험 인자와 이들 상태의 예방에 대한 통합된 접근법의 잠재적 가치 사이의 상호관계를 강조한다 (문헌 [Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]).
당뇨병은 또한 신장 질환, 안질환 및 신경계 문제의 발생과 연관된다. 신장 질환 (또한 신병증으로 지칭됨)은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되고, 단백질이 과량으로 소변 내로 누출되어, 결국 신장이 약해지는 경우에 발생한다. 당뇨병은 또한 후안부에서의 망막 손상의 주요 원인이며, 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 최종적으로, 당뇨병은, 특히 다리 및 발의 신경 손상과 연관되며, 이는 통증을 감지하는 능력을 방해하고, 심각한 감염의 원인이 된다. 이와 함께, 당뇨병 합병증은 국가의 주요 사망 원인 중 하나이다.
B. 비만
비만 및 당뇨병은 산업화 사회에서 가장 흔한 인간 건강 문제이다. 산업화 국가에서 인구의 1/3은 적어도 20% 과체중이다. 미국에서, 비만인 사람들의 백분율은 1970년대 말에 25%로부터 1990년대 초에 33%로 증가하였다. 비만은 NIDDM에 대한 가장 중요한 위험 인자 중 하나이다. 비만의 정의는 다양하지만, 일반적으로 그/그녀의 신장 및 체격에 대해 권장된 체중보다 적어도 20% 더 많은 체중을 갖는 대상체가 비만으로 간주된다. NIDDM 발생 위험은 30% 과체중의 대상체에서 3배가 되고, NIDDM을 갖는 3/4이 과체중이다.
칼로리 섭취 및 에너지 소비량 사이의 불균형의 결과인 비만은 실험 동물 및 인간에서 인슐린 저항성 및 당뇨병과 높은 관련성을 갖는다. 그러나, 비만-당뇨병 증후군과 관련된 분자 메카니즘은 명확하지 않다. 비만 발생 초기 동안 증가된 인슐린 분비가 인슐린 저항성과 균형을 이루며, 환자를 고혈당증으로부터 보호한다 (문헌 [Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)]). 그러나, 수십년 후에 비만 인구의 약 20%에서 β 세포 기능이 저하되고, 비-인슐린-의존성 당뇨병이 발생한다 (문헌 [Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) 및 (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)]). 현대 사회에서 비만은 높은 이환율을 가지며, 따라서 비만은 NIDDM에 대한 주요 위험 인자가 된다 (문헌 [Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)]). 그러나, 지방 축적에 대한 반응으로 일부 환자에서 인슐린 분비의 변경이 일어나기 쉬운 요인은 여전히 알려져 있지 않다.
어떠한 사람들이 과체중으로 분류되는지 비만으로 분류되는지의 여부는 다수의 다양한 방법, 예컨대 체중 (kg)을 신장의 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 그의 체질량 지수 (BMI)를 기반으로 하는 방법에 의해 결정될 수 있다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이고, 수명의 각 10년 내의 최소 사망률과 연관된 BMI 범위를 계산할 수 있다. 과체중은 25-30 kg/m2 범위의 BMI로 정의되고, 비만은 30 kg/m2 초과의 BMI로 정의된다 (하기 표 참조). 이러한 정의에는 지방과 관련된 근육 (지방 조직)인 체질량의 비율을 고려하지 않는 것과 같은 문제가 있다. 이를 설명하기 위해, 대안적으로, 비만은 체지방 함량을 기반으로 하여 정의될 수 있다: 각각 남성 및 여성에서 25% 및 30% 초과.
Figure 112013034291917-pct00001
BMI가 증가함에 따라 다른 위험 인자와 관계없는 다양한 원인으로 인한 사망의 위험이 증가한다. 비만과 연관된 가장 흔한 질환은 심혈관 질환 (특히 고혈압), 당뇨병 (비만은 당뇨병의 발생을 악화시킴), 담낭 질환 (특히 암) 및 생식기 질환이다. 연구에서 적당한 체중 감소라도 관상동맥 심장 질환 발생 위험의 유의한 감소에 상응할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
비만은 또한 심혈관 질환의 발생 위험을 상당히 증가시킨다. 관상동맥 기능부전, 죽종성 질환 및 심장 기능부전은 비만으로 인해 유발되는 심혈관 합병증의 선두에 있다. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관상동맥 기능부전의 위험이 25%만큼 감소하고, 심장 기능부전 및 뇌혈관 사고의 위험이 35%만큼 감소할 것으로 추정된다. 관상동맥 질환의 발생률은 30% 과체중인 50세 미만의 대상체에서 2배가 된다.
C. 아테롬성동맥경화증
아테롬성동맥경화증은 염증, 지질 축적, 세포 사멸 및 섬유증을 특징으로 하는 복합 질환이다. 아테롬성동맥경화증은 거품 세포 형성을 일으키는, 내피하 공간 내로의 콜레스테롤 침착 및 단핵구 침윤을 특징으로 한다. 아테롬성동맥경화증에 후속적인 혈전증은 심근경색 및 졸중을 일으킨다. 아테롬성동맥경화증은 미국을 포함한 다수의 국가에서 사망률의 주요 원인이다. (예를 들어, 문헌 [Ruggeri, Nat Med (2002) 8:1227-1234; Arehart et al., Circ Res, Circ. Res. (2008) 102:986-993] 참조.)
D. 골다공증
골다공증은 골 강도를 손상시켜 환자의 취약 골절의 위험을 증가시키기 쉬운, 골질량 손실 및 골격 구조의 미세구조 악화를 특징으로 하는 장애를 초래하는 질환이다. 골다공증은 유럽, 일본 및 미국에서 7,500만 명이 넘는 사람들이 앓고 있고, 유럽 및 미국에서만 230만 명을 초과하는 사람들에서 골절을 일으킨다. 미국에서, 골다공증은 모든 폐경후 백인 여성의 적어도 25%가 앓고 있고, 그 비율은 80세 초과의 여성에서 70%로 상승한다. 50세 초과의 여성 3명 중 1명이 사회에서 상당한 사회적 및 재정적 부담을 일으키는 골다공증성 골절이 있을 것이다. 이 질환은 여성에게 제한되지 않고; 고령의 남성도 또한 걸릴 수 있다. 2050년까지, 고관절 골절의 전세계적 발병률은 남성에서 310%, 여성에서 240%까지 증가할 것으로 추정된다. 임상적으로 나타나는 고관절, 전완 및 척추 골절에 대한 전체적인 평생 위험은 대략 40%로, 심혈관 질환에 대한 위험과 동등하다. 따라서, 골다공증 골절은 실질적인 사망률, 이환율, 및 경제적인 비용을 일으킨다. 효과적인 예방 전략이 개발되지 않으면, 고령 인구에서, 골다공증 골절의 수 및 그 비용은 다음 50년 내에 적어도 2배가 될 것이다. (예를 들어, 문헌 [Atik et al., Clin. Orthop. Relat. Res. (2006) 443:19-24; Raisz, J. Clin. Invest. (2005) 115:3318-3325; 및 World Health Organization Technical Report Series 921 (2003), Prevention and Management of Osteoporosis] 참조).
E. 염증성 장 질환 (IBD)
염증성 장 질환 (IBD)은 장에서 염증을 일으키는 질환에 대한 일반적인 명칭이고, 예를 들어 크론병, 궤양성 결장염 및 궤양성 직장염을 포함한다. 1990년에 염증성 장 질환에 대한 미국의 의료 비용은 14억 내지 18억 달러인 것으로 추정되었다. 생산성 손실이 추가로 4억 내지 8억 달러를 추가하는 것으로 추정되었고, 이에 따라 염증성 장 질환의 추정된 비용은 18억 내지 26억 달러가 된다. (예를 들어, 문헌 [Pearson, Nursing Times (2004) 100:86-90; Hay et al., J. Clin. Gastroenterol. (1992) 14:309-317; Keighley et al., Ailment Pharmacol. Ther. (2003) 18:66-70] 참조).
장염은 장, 특히 소장의 염증을 지칭하고, 임의의 다수의 상이한 원인이 있을 수 있는 일반적인 상태이다. 소장결장염은 소장 및 결장의 염증을 지칭한다.
크론병 (CD)은 소화관의 임의의 부분에 영향을 미칠 수 있는 염증 과정이지만, 달리 (말단) 회장 및 맹장으로 불리는 소장의 마지막 부분에서 가장 흔하게 나타난다. 이러한 영역들은 함께 회맹부 영역으로도 알려져 있다. 다른 사례에서는 결장 단독, 소장 단독 (십이지장, 공장 및/또는 회장), 항문, 위 또는 식도 중 하나 이상에 영향을 미칠 수 있다. 궤양성 결장염과 대조적으로, CD는 통상적으로 직장에 영향을 미치지 않지만, 대신에 종종 항문에 영향을 미친다. 염증은 이환된 기관의 내층으로 깊이 확장한다. 염증은 통증을 일으킬 수 있고, 장을 빈번하게 비워서, 설사를 일으킬 수 있다. CD는 또한 장염으로 지칭될 수 있다. 육아종성 결장염은 결장에 영향을 미치는 CD에 대한 또 다른 명칭이다. 회장염은 소장의 제3 부분인 회장의 CD이다. 크론 결장염은 결장의 전부 또는 일부에 영향을 미치는 CD이다.
궤양성 결장염 (UC)은 통상적으로 결장으로 지칭되는 대장의 염증성 질환이다. UC는 결장 및 직장의 내부 내층의 염증 및 궤양을 일으킨다. UC의 염증은 통상적으로 직장 영역에서 가장 중증이고, 대장 및 소장이 함께 연결되는 맹장쪽으로 갈수록 중증도가 (환자마다 다른 비율로) 감소한다. 직장의 염증은 직장염으로 지칭된다. 구불 결장 (직장 바로 위에 위치함)의 염증은 S상 결장염으로 지칭된다. 전체 결장에 관여되는 염증은 전결장염으로 지칭된다. 염증은 결장을 빈번하게 비워서 설사를 일으킨다. 결장의 내층이 파괴되므로, 궤양은 방출 점액, 농 및 혈액을 형성한다. 궤양성 직장염은 오직 직장에 영향을 미치는 UC의 형태이다.
F. GPR119
GPR119는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPR119; 예를 들어 인간 GPR119, 진뱅크(GenBank)® 등록 번호 AAP72125 및 그의 대립유전자; 예를 들어 마우스 GPR119, 진뱅크® 등록 번호 AY288423 및 그의 대립유전자)이고, 췌장 베타 세포에서 선택적으로 발현된다. GPR119 활성화는 G에 커플링되는 GPR119와 마찬가지로 세포내 cAMP 수준을 상승시킨다. GPR119에 대한 효능제는 시험관내에서 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 생체내에서 상승된 혈당 수준을 낮춘다 (예를 들어 국제 출원 WO 04/065380 및 WO 04/076413 및 EP 1338651 참조). 문헌에서, GPR119는 또한 RUP3 (국제 출원 WO 00/31258 참조) 및 글루코스-의존성 인슐린분비자극 수용체 GDIR (문헌 [Jones, et al. Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10): 1339-1359] 참조)로 지칭된다.
GPR119 효능제는 또한 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP), 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 및 하나 이상의 다른 L-세포 펩티드, 펩티드 YY (PYY)의 방출을 자극한다 (문헌 [Jones, et al. Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10): 1339-1359]) (GPR119 효능제 및 하기의 방출과 관련된 구체적인 참고를 위해 하기 문헌을 참조함:
GIP, 문헌 [Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170]; WO 2007/120689; 및 WO 2007/120702;
GLP-1, 문헌 [Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447]; 및 WO 2006/076231; 및
PYY, 문헌 [Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447]; 및 WO 2009/126245).
상기 언급된 바와 같이, GPR119 효능제는 인크레틴 방출을 증진시키며, 이에 따라 인크레틴, 예컨대 GIP, GLP-1 및 PYY와 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다. 그러나, 다수의 인크레틴, 예컨대 GIP 및 GLP-1은 효소 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-IV)에 대한 기질이다. 존스(Jones) 및 동료 (문헌 [Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170])는 GPR119 효능제, (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[4-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민 (WO 2004/065380의 화합물 B111 참조) 및 DPP-IV 억제제의 조합 투여가 작용제 단독보다 유의하게 더 큰 정도로 급격하게 혈장 GLP-1 수준을 증가시키고 내당능을 개선한다는 것을 입증하였다.
G. 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP)
글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP, 또한 위 억제 폴리펩티드로 알려져 있음)는 식사 섭취 후에 십이지장 내분비 K 세포로부터 방출되는 42개 아미노산의 펩티드 인크레틴 호르몬이다. 방출되는 GIP의 양은 소비되는 글루코스의 양에 크게 의존한다. GIP는 췌장 베타 세포에서 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하는 것으로 밝혀졌다. GIP는 특정 G 단백질-커플링된 수용체, 즉 GIPR을 통해 그의 작용을 매개한다.
GIP는 위치 2에서 알라닌을 함유하므로, 이는 GIP의 분해를 조절하는 효소인 DPP-IV에 대한 우수한 기질이다. 전장 GIP(1-42)는 내분비 K 세포로부터의 분비 몇분 내에 생불활성 GIP(3-42)로 빠르게 전환된다. DPP-IV의 억제는 GIP 생물활성을 증강시키는 것으로 밝혀졌다. (예를 들어, 문헌 [Drucker, Cell Metab (2006) 3:153-165; McIntosh et al., Regul Pept (2005) 128:159-165; Deacon, Regul Pept (2005) 128:117-124; 및 Ahren et al., Endocrinology (2005) 146:2055-2059] 참조). 전장 생물활성 GIP의 예를 들어 혈액에서의 분석은 N-말단-특이적 검정을 이용하여 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Deacon et al., J Clin Endocrinol Metab (2000) 85:3575-3581] 참조).
최근에, GIP는 골 형성을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. GIP는 골모세포 수용체를 활성화시켜, 둘 다 골 형성과 연관된 콜라겐 유형 I 합성 및 알칼리성 포스파타제 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. GIP는 시험관내에서 파골세포 활성 및 분화를 억제하는 것으로 밝혀졌다. GIP 투여는 난소절제술로 인한 골 손실을 방지하는 것으로 밝혀졌다. GIP 수용체 (GIPR) 녹아웃 마우스는 감소된 골 크기, 보다 낮은 골질량, 변경된 골 미세구조 및 생화학적 특성, 및 특히 골 형성에 있어 골 대사에 대한 변경된 파라미터를 증명한다. (예를 들어, 문헌 [Zhong et al., Am J Physiol Endocrinol Metab (2007) 292:E543-E548; Bollag et al., Endocrinology (2000) 141:1228-1235; Bollag et al., Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41; Xie et al., Bone (2005) 37:759-769; 및 Tsukiyama et al., Mol Endocrinol (2006) 20:1644-1651] 참조.)
골 밀도 또는 형성을 유지하거나 증가시키는데 있어 GIP의 유용성은 GIP 펩티드의 투여에 의해 감소된 골 무기질화의 치료를 위한 미국 특허 번호 6,410,508로 허여되어 미국 특허상표국의 인정을 받았다. 그러나, 현재 GIP 펩티드 효능제는 경구 생체이용률이 부족하여 환자 순응도에 부정적인 영향을 미치고 있다. 매력적인 대안적 접근법은 GIP 활성의 내인성 수준을 증가시키기 위한 경구 활성 조성물을 개발하는 것이다.
GPR119 효능제는 GIP의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170]; WO 2007/120689; 및 WO 2007/120702 참조).
H. 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)은 프로글루카곤의 번역후 변형으로부터 유래되고 소화관 내분비 세포에 의해 분비되는 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은 특정 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR), 즉 GLP-1R을 통해 그의 작용을 매개한다. GLP-1은 글루코스 항상성을 조절하는 호르몬으로서 가장 잘 특성화된다. GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 췌장 베타 세포 질량을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. GLP-1은 또한 위 배출의 속도를 감소시키고 포만감을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 제2형 당뇨병에서 혈당 조절에 있어 GLP-1 펩티드 효능제의 효능은 여러 임상 연구 [예를 들어, 문헌 [Nauck et al., Drug News Perspect (2003) 16:413-422] 참조]에서 체질량을 감소시키는데 그의 효능이 있는 것으로 입증되었다 [문헌 [Zander et al., Lancet (2002) 359:824-830]].
GLP-1 수용체 효능제는 추가로 심근경색 및 인지 및 신경변성 장애에 대한 보호에 유용하다. GLP-1은 심근경색의 래트 모델에서 심장보호성인 것으로 밝혀졌으며 [문헌 [Bose et al., Diabetes (2005) 54:146-151]], GLP-1R은 학습 및 신경보호에 관련될 설치류 모델에서 밝혀졌다 [문헌 [During et al., Nat. Med. (2003) 9:1173-1179; 및 Greig et al., Ann N Y Acad Sci (2004) 1035:290-315]].
특정 장애, 예컨대 제2형 당뇨병은 GLP-1의 결핍을 특징으로 한다 [예를 들어, 문헌 [Nauck et al., Diabetes (2004) 53 Suppl 3:S190-196] 참조].
현재 GLP-1 펩티드 효능제는 경구 생체이용률이 부족하여 효능에 부정적인 영향을 미치고 있다. GLP-1R의 경구 생체이용가능한 비-펩티드성 소분자 효능제를 개발하기 위한 노력은 지금까지 성공적이지 못하였다 (문헌 [Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14:57-64]). 매력적인 대안적 접근법은 혈액에서 GLP-1의 내인성 수준을 증가시키기 위한 경구 활성 조성물을 개발하는 것이다.
GPR119 효능제는 GLP-1의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Shah, Current Opinion in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447]; 및 WO 2006/076231 참조).
I. 펩티드 YY (PYY)
펩티드 YY (PYY)는 1980년에 돼지 장으로부터 처음 단리된 36개 아미노산의 펩티드이다 (문헌 [Tatemoto et al., Nature (1980) 285:417-418]). PYY는 대장과 소장 둘 다에서 장내분비 L-세포로부터 분비된다. 래트 및 인간 소화관에서 면역반응성 PYY의 농도는 십이지장 및 공장에서 낮고, 회장 및 결장에서 높고, 직장에서 가장 높은 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Lundberg et al., PNAS USA (1982) 79:4471-4475; Adrian et al., Gastroenterol. (1985) 89:1070-1077; Ekblad et al., Peptides (2002) 23:251-261; Ueno et al., Regul Pept (2008) 145:12-16]). 래트에서 PYY 발현은 또한 랑게르한스섬의 알파 세포 및 연수 내의 세포까지 확장되는 것으로 보고되었고 (문헌 [Ekblad et al., Peptides (2002) 23:251-261]); PYY는 PYY1-36 및 PYY3-36으로서 순환계로 방출된다 (문헌 [Eberlein et al., Peptides (1989) 10:797-803]). PYY3-36은 DPP-IV에 의한 N-말단 Tyr 및 Pro 잔기의 절단에 의해 PYY1-36으로부터 생성된다. PYY3-36은 인간 식후 혈장에서 PYY의 우세한 형태이다 (문헌 [Grandt et al., Regul. Pept. (1994) 51:151-159]). PYY1-36 및 PYY3-36은 G 단백질-커플링된 수용체인 NPY Y2 수용체 (Y2R)에서 동등한 효능제 활성을 갖는 것으로 보고되었지만 (문헌 [Parker et al., Br. J. Pharmacol. (2008) 153:420-431]), PYY3-36은 고-친화도 Y2R 선택적 효능제인 것으로 보고되었다 (문헌 [Keire et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2000) 279:G126-G131]). 이후에 PYY는 말초 투여 후에 래트에서 고지방 식품 섭취를 감소시키고 (문헌 [Okada et al., Endocrinology Supplement (1993) 180]), 말초 투여 후에 마우스에서 체중 감소를 유발하는 (문헌 [Morley et al., Life Sciences (1987) 41:2157-2165]) 것으로 보고되었다.
PYY3-36의 말초 투여는 래트에서 식품 섭취 및 체중 증가를 현저하게 감소시키고, 인간에서 식욕 및 식품 섭취를 감소시키고, 마우스에서 식품 섭취를 감소시키지만, Y2R-무함유 마우스에서는 그렇지 않기 때문에, 식품 섭취 효과는 Y2R을 필요로 함을 시사하는 것으로 보고되었다. 인간 연구에서, PYY3-36의 주입은 유의하게 식욕을 감소시키고 24시간에 걸쳐 식품 섭취를 33% 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 펩티드의 정상적인 식후 순환 농도에 도달하기 위해 PYY3-36을 주입하면 15분 내에 PYY3-36의 피크 혈청 수준에 도달한 후에, 30분 내에 기저 수준까지 신속하게 감소하였다. PYY3-36 주입 후 12시간 내에 식품 섭취의 유의한 억제가 발생하지만, 12시간 내지 24시간에서는 식품 섭취에 대한 효과가 본질적으로 나타나지 않은 것으로 보고되었다. 래트 연구에서 PYY3-36의 반복적인 복강내 투여 (7일 동안 1일 2회 주사)는 누적 식품 섭취를 감소시켰다 (문헌 [Batterham et al., Nature (2002) 418:650-654; Renshaw et al., Current Drug Targets (2005) 6:171-179]).
PYY3-36의 말초 투여는 암수 모두의 대사 질환의 다양한 설치류 모델에서 식품 섭취, 체중 증가 및 혈당 지수를 감소시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Pittner et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. (2004) 28:963-971]). 특정 길항제 BIIE-246을 사용한 Y2R의 차단은 식품 섭취 감소에 대한 말초 투여된 내인성 및 외인성 PYY3-36의 효과를 약화시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Abbott et al., Brain Res (2005) 1043:139-144]). 신규 장기-작용 선택적 Y2R 폴리에틸렌 글리콜-접합된 펩티드 효능제의 말초 투여는 설치류에서 식품 섭취를 감소시키고, 글루코스 대사 (글루코스 처리, 혈장 인슐린 및 혈장 혈당)를 개선하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Ortiz et al., JPET (2007) 323:692-700; Lamb et al., J. Med. Chem. (2007) 50:2264-2268]). 마우스에서 PYY를 제거하면 고인슐린혈증 및 비만이 발생하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Boey et al., Diabetologia (2006) 49:1360-1370]). 효능있는 장기-작용 고선택적 Y2R 효능제의 말초 투여는 마우스에서 식품 섭취를 억제하고 지방 대사를 촉진하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Balasubramaniam et al., Peptides (2007) 28:235-240]).
생체내에서 PYY 합성을 자극하는 작용제가 식이-유발 및 유전적 비만에 대한 보호를 제공할 수 있고, 내당능을 개선할 수 있다는 증거가 존재한다 (문헌 [Boey et al., Neuropeptides (2008) 42:19-30]).
Y2R 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36은 간질 발작, 예컨대 카이네이트 발작에 대한 보호를 제공할 수 있는 것으로 보고되었다 (문헌 [El Bahh et al., Eur. J. Neurosci. (2005) 22:1417-1430; Woldbye et al., Neurobiology of Disease (2005) 20:760-772]).
Y2R 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36은 정맥내 투여시에 장의 다양한 부분에서 물 및 나트륨 둘 다의 흡수를 증가시키는, 흡수유발 (또는 항-분비) 호르몬으로서 작용하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Bilchik et al., Gastroenterol. (1993) 105:1441-1448; Liu et al., J. Surg. Res. (1995) 58:6-11; Nightingale et al., Gut (1996) 39:267-272; Liu et al., Am Surg (1996) 62:232-236; Balasubramaniam et al., J. Med. Chem. (2000) 43:3420-3427]). Y2R 효능제, 예컨대 PYY 유사체는 장 상피에서 분비를 억제하고 흡수 및 성장을 촉진하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Balasubramaniam et al., J. Med. Chem. (2000) 43:3420-3427]). PYY는 정상 래트에서 장 성장을 촉진하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Gomez et al., Am. J. Physiol. (1995) 268:G71-G81]). Y2R 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36은 장 운동을 억제하고 설사를 방지하는 작용을 하는 것으로 보고되었다 (EP1902730; 또한 문헌 [Cox, Peptides (2007) 28:345-351] 참조).
Y2R 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36은 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병에 대한 보호를 제공할 수 있는 것으로 보고되었다 (WO 03/105763). PYY-결핍 마우스는 골감소 표현형을 나타내는 것으로, 즉 PYY가 골질량을 증가시킬 수 있고/있거나 골질량 손실에 대한 보호를 제공할 수 있다 (예를 들어, 골질량 손실을 감소시킨다)고 보고되었다 (문헌 [Wortley et al., Gastroenterol. (2007) 133:1534-1543]). PYY3-36은 설치류 췌장염 모델에서 보호를 제공할 수 있는 것으로 보고되었다 (문헌 [Vona-Davis et al., Peptides (2007) 28:334-338]).
혈관신생은 Y2R-결핍 마우스에서 손상되는 것으로 (문헌 [Lee et al., Peptides (2003) 24:99-106]), 즉 Y2R의 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36이 혈관신생을 촉진하는 것으로 보고되었다. 상처 치유는 Y2R-결핍 마우스에서 손상되는 것으로 (문헌 [Ekstrand et al., PNAS USA (2003) 100:6033-6038]), 즉 Y2R의 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36이 상처 치유를 촉진하는 것으로 보고되었다. 허혈성 혈관신생은 Y2R-결핍 마우스에서 손상되는 것으로 (문헌 [Lee et al., J. Clin. Invest. (2003) 111:1853-1862]), 즉 Y2R의 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36이 허혈 조직의 재혈관화 및 기능 회복을 촉진하는 것으로 보고되었다. Y2R의 효능제, 예컨대 PYY1-36 및 PYY3-36은 래트 말초 동맥 질환 모델에서 측부-의존성 혈류의 증가를 매개하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Cruze et al., Peptides (2007) 28:269-280]).
PYY 및 Y2R 효능제, 예컨대 PYY3-36은 예를 들어 췌장암, 예컨대 췌장관 선암종, 유방암, 예컨대 침윤성 유관 선암종, 결장암, 예컨대 결장 선암종 및 바렛(Barrett) 선암종의 경우에 종양 성장을 제해할 수 있는 것으로 보고되었다 (문헌 [Liu et al., Surgery (1995) 118:229-236; Liu et al., J. Surg. Res. (1995) 58:707-712; Grise et al., J. Surg. Res. (1999) 82:151-155; Tseng et al., Peptides (2002) 23:389-395; McFadden et al., Am. J. Surg. (2004) 188:516-519]).
예컨대 PYY3-36에 의한 Y2R의 자극은 혈장 아디포넥틴을 증가시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Ortiz et al., JPET (2007) 323:692-700]). 아디포넥틴은 강력한 항염증 특성을 갖는 아디포카인이다 (문헌 [Ouchi et al., Clin Chim Acta (2007) 380:24-30; Tilg et al., Nat. Rev. Immunol. (2006) 6:772-783]). 아디포넥틴은 주로 근육 및 간에서 혈관 내피 세포 및 대식세포의 표적화에 의한 항-아테롬형성 효과 및 인슐린-감작 효과를 발휘한다 (문헌 [Kubota et al., J. Biol. Chem. (2002) 277:25863-25866; Maeda et al., Nat. Med. (2002) 8:731-737]). 낮은 아디포넥틴 수준은 이상지혈증 (상승된 트리글리세리드, 저밀도 LDL 콜레스테롤, 낮은 HDL 콜레스테롤)에서 아테롬형성 지단백질과 연관되는 것으로 보고되었다 (문헌 [Marso et al., Diabetes Care (2008) 31:989-994]). 아디포넥틴은 고밀도 지단백질 (HDL) 어셈블리에 관련된다 (문헌 [Oku et al., FEBS Letters (2007) 581:5029-5033]). 아디포넥틴은 감소된 아디포넥틴 수준과 연관된 비만-연관 대사 증후군의 마우스 모델에서 인슐린 저항성, 고혈당 및 이상지혈증을 포함하는 대사 증후군의 이상을 개선하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Hara et al., Diabetes Care (2006) 29:1357-1362]). 아디포넥틴은 조직 허혈에 반응하여 혈관신생을 자극하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Shibata et al., J. Biol. Chem. (2004) 279:28670-28674]). 아디포넥틴은 내피 산화질소 신타제-의존성 메카니즘을 통해 뇌 허혈성 손상을 방지하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Nishimura et al., Circulation (2008) 117:216-223]). 아디포넥틴은 심근 허혈-재관류 손상에 대한 보호를 제공하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Shibata et al., Nat Med (2005) 11:1096-1103; Tao et al., Circulation (2007) 115:1408-1416]). 아디포넥틴은 AMP-활성화 단백질 키나제, Akt, 및 산화질소를 통해 심근 허혈-재관류 손상에 대한 보호를 제공하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Gonon et al., Cardiovasc Res. (2008) 78:116-122]). 아디포넥틴은 심장 비대증 및 간질성 섬유증을 저해하고 근세포 및 모세혈관 손실에 대해 보호하는 그의 능력을 통해 심근경색 후의 수축기 기능장애의 발생에 대한 보호를 제공하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Shibata et al., J. Mol. Cell Cardiol. (2007) 42:1065-1074]). 아디포넥틴은 염증성 폐 질환에 대한 보호를 제공하는 것으로 보고되었고; 아디포넥틴-결핍 마우스는 폐기종-유사 표현형을 나타낸다 (문헌 [Summer et al., Am J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol (March 7, 2008)]). 아디포넥틴은 천식과 연관될 수 있는 것과 같은 알레르기성 기도 염증 및 기도 과민반응에 대한 보호를 제공하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Shore et al., J. Allergy Clin. Immunol (2006) 118:389-395]). 아디포넥틴은 그의 인슐린-감작 효과에 의해 폐동맥 고혈압에 대한 보호를 제공하는 것으로 제안되었다 (문헌 [Hansmann et al., Circulation (2007) 115:1275-1284]). 아디포넥틴은 비만-관련 고혈압을 개선하는 것으로 보고되었고, 상기 고혈압의 개선은 부분적으로는 상향조절된 프로스타시클린 발현과 연관된다 (문헌 [Ohashi et al., Hypertension (2006) 47:1108-1116]). 아디포넥틴은 인간 대동맥 내피 세포 (HAEC)에서 부착 분자 VCAM-1, E-셀렉틴 및 ICAM-1의 종양 괴사 인자 (TNF)-α-유도 발현을 감소시키고 (문헌 [Ouchi et al., Circulation (1999) 100:2473-2476]), 대식세포에서 TNF-α의 생산을 억제하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Yokota et al., Blood (2000) 96:1723-1732]). 아디포넥틴은 혈관 개입 후에 재협착에 대한 보호를 제공하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Matsuda et al., J Biol Chem (2002) 277:37487-37491]). 염증에서 TNF-α의 중추적 역할은 소정의 염증성 상태를 치료하기 위해 TNF-α의 작용을 차단하는 작용제의 능력에 의해 입증되었다. TNF-α-매개 염증성 상태는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 강직성 척추염, 건선, 허혈성 뇌 손상, 심장 동종이식편 거부, 천식 등을 포함한다 (문헌 [Bradley, J Pathol (2008) 214:149-160]). 예를 들어, 문헌 [Yamamoto et al., Clinical Science (2002) 103:137-142; Behre, Scand J Clin Lab Invest (2007) 67:449-458; Guerre-Millo, Diabetes & Metabolism (2008) 34:12-18; Parker et al., Br. J. Pharmacol. (2008) 153:420-431]을 참조한다.
GPR119 효능제는 PYY의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다; 문헌 [Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447]; 및 WO 2009/126245를 참조한다.
본 발명은 본원에서 GPR119로 지칭되는, GPCR에 결합하여 그의 활성을 조정하는
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화학식 Ia, 화합물 1), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물,
<화학식 Ia>
Figure 112013034291917-pct00002
;
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드 (화학식 Ib, 화합물 2), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물,
<화학식 Ib>
Figure 112013034291917-pct00003
; 및
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드(화학식 Ic, 화합물 3), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물,
<화학식 Ic>
Figure 112013034291917-pct00004
;
및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화학식 Ia, 화합물 1), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법에 의해 수득된 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품을 처방하는 것을 포함하는, GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물; 또는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 제2 제약 작용제와 조합된, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도 및 제약 제품에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제2 제약 작용제와 조합된 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, SGLT2 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온 및 항당뇨병성 펩티드 유사체로부터 선택된 제2 제약 작용제와 조합된, 각각 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 방법, 제약 제품, 용도 및 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도 및 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 인크레틴의 분비를 증가시키는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도 및 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도 및 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도 및 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 대사-관련 장애가 제2형 당뇨병인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도 및 제약 제품에 관한 것이다.
본원에 개시된 본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 특허 개시내용이 진행됨에 따라 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 수컷 당뇨병 ZDF 래트 (경구 내당능 검사 (oGTT))에서 글루코스 항상성에 대한 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 효과를 보여준다.
도 2는 수컷 당뇨병 ZDF 래트에서 혈당 억제율에 대한 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 효과를 보여준다.
도 3은 수컷 129 SVE 마우스 (oGTT)에서 글루코스 항상성에 대한 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 효과를 보여준다.
도 4는 수컷 129 SVE 마우스에서 혈당 억제율에 대한 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 효과를 보여준다.
도 5는 인크레틴 호르몬 GIP 방출에 대한 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 생체내 효과를 보여준다.
도 6은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 무수 형태에 대한 PXRD를 보여준다.
도 7은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 무수 형태에 대한 DSC 및 TGA를 보여준다.
도 8은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 무수 형태에 대한 DMS를 보여준다.
도 9는 간 마이크로솜 인큐베이션 (마우스, 원숭이, 개, 래트 및 인간)에서 M1 대사물 형성을 보여준다.
도 10은 간 마이크로솜 인큐베이션 (마우스, 원숭이, 개, 래트 및 인간)에서 M2 대사물 형성을 보여준다.
도 11은 간 마이크로솜 인큐베이션 (마우스, 원숭이, 개, 래트 및 인간)에서 M3 대사물 형성을 보여준다.
명료성을 위해 별개의 실시양태의 내용에 기재된 본 발명의 특정의 특징은 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공될 수 있음을 인지한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 본문에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 용도 및 의학적 적응증의 모든 조합은 용도 및 의학적 적응증의 각각의 및 모든 하위조합이 본원에 개별적으로 명백하게 인용되었던 바와 같이 본 발명에 구체적으로 포함된다.
정의
명료성 및 일관성을 위해, 본 특허 문헌 전반에 걸쳐 하기 정의가 사용될 것이다.
본원에 사용된 용어 "효능제"는 G-단백질-커플링된 수용체, 예를 들어 GPR119-수용체와 상호작용하여 이를 활성화시키고, 이에 의해 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특성을 개시하도록 할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 효능제는 수용체에 결합시에 세포내 반응을 활성화시킬 수 있거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 증진시킬 수 있다. 효능제는 완전 효능제 또는 부분 효능제일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 효능제 (예를 들어, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않으며, 이에 의해 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 모이어티를 지칭한다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에 기준선 세포내 반응을 감소시키지 않는다.
본원에 사용된 용어 "GPR119"는 진뱅크 등록 번호 AY288416에서 발견되는 인간 아미노산 서열, 및 그의 자연 발생 대립유전자 변이체, 및 그의 포유동물 오르토로그를 포함한다. 본 발명의 화합물의 스크리닝 및 시험에 사용하기 위한 바람직한 인간 GPR119는 PCT 출원 번호 WO2005/007647에서 발견되는 서열 1의 뉴클레오티드 서열 및 서열 2에서 상응하는 아미노산 서열에서 제공된다.
용어 "치료를 필요로 하는" 및 용어 "~를 필요로 하는"이 치료와 관련하여 사용될 경우에 이들은 개체 또는 동물이 치료를 필요로 하거나 또는 치료로부터 이익을 얻게 될 것임을 의료인 (예를 들어, 인간의 경우에 의사, 간호사, 전문 간호사 등; 비-인간 포유동물을 포함하는 동물의 경우에 수의사)이 판단하는 것을 지칭하는 것으로 교환가능하게 사용된다. 이러한 판단은 의료인의 전문 지식의 영역 내에 있는 다양한 인자를 기반으로 하여 이루어지나, 이는 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 상태 또는 장애의 결과로서 개체가 질병에 걸리거나 걸리게 될 것이라는 지식을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 보호적 또는 예방적 방식으로 사용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 질환, 상태 또는 장애를 경감, 억제 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "개체"는 임의의 동물, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "역 효능제"는 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성적으로 활성화된 형태에 결합하며, 효능제 또는 부분 효능제의 부재 하에 관찰되는 활성의 정상 기저 수준 미만의 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 기준선 세포내 반응을 억제하거나, 또는 막으로의 GTP 결합을 감소시키는 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 기준선 세포내 반응은 역 효능제의 부재 하의 기준선 반응과 비교하여 역 효능제의 존재 하에 30% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 75% 이상 억제된다.
용어 "조절하다 또는 조절하는"은 특정한 활성, 기능 또는 분자의 양, 질, 반응 또는 효과를 증가시키거나 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "조성물"은 하나 이상의 추가의 성분과 조합된 본 발명의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는 화합물을 지칭한다.
용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 예컨대 본 발명의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭하며, 이 조성물은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로 인간)에서 명시된 효능을 갖는 결과에 대한 처리 및/또는 조사에 따라야 한다. 당업자는 활성 성분이 기술자의 요구를 기반으로 목적하는 효능을 갖는 결과를 갖는지 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의 또는 의료인에 의해, 또는 개체에 의해 발견되는, 하기 중 하나 이상을 포함하는 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 지칭한다.
(1) 질환의 예방, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나, 질환의 병리상태 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방,
(2) 질환의 억제, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 억제 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 추가 발생의 정지); 및
(3) 질환의 개선; 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 개선 (즉, 병리상태 및/또는 증상의 역전)
본원에 사용된 용어 "체중 관리"는 체중 조절을 의미하고, 본 발명의 문맥에서 체중 감소 및 체중 감소의 유지를 목적으로 한다 (또한, 본원에서 체중 유지로 지칭됨). 체중 조절 뿐만 아니라, 체중 관리는 체중과 관련된 파라미터, 예를 들어 BMI, 체지방률 및 허리 둘레의 조절을 포함한다. 예를 들어, 과체중 또는 비만인 개체를 위한 체중 관리는 체중을 보다 건강한 범위로 유지하는 목적을 갖는 체중 감소를 지칭할 수 있다. 또한, 예를 들어, 과체중 또는 비만인 개체를 위한 체중 관리는 체중 감소의 존재 또는 부재 하에 체지방 또는 허리 둘레의 감소를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "체중 감소의 유지" 또는 "체중 유지"는 체중 감소 후에 체중 증가를 방지하거나, 감소하거나 또는 조절하는 것을 포함한다. 체중 증가가 종종 체중 감소 후에 발생한다는 것이 널리 알려져 있다. 체중 감소는 예를 들어 식이, 운동, 질병, 약물 치료, 수술 또는 이러한 방법의 임의의 조합으로부터 일어날 수 있지만, 종종 체중이 감소한 개체는 감소된 체중의 일부 또는 모두가 다시 증가할 것이다. 따라서, 체중이 감소한 개체에서의 체중 유지는 체중 감소 후의 체중 증가의 방지, 체중 감소 후의 증가하는 체중의 양의 감소, 체중 감소 후의 체중 증가의 조절, 또는 체중 감소 후의 체중 증가 속도의 지연을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물
본 발명의 한 측면은 특히
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드; 및
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드,
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화학식 Ia, 화합물 1), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-에놀 호변이성질체 등을 포함할 수 있다. 다양한 호변이성질체 형태가 본 발명의 화합물의 범위 내에 있음을 이해한다.
본 발명의 화합물은 당업자가 이용하는 관련 공개 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이후 작업 실시예에서 확인한다. 보호 및 탈보호는 당업계에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]] 참조).
화합물 1의 결정질 형태
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화학식 Ia, 화합물 1)의 결정질 형태에 관한 것이다.
화합물 1의 결정질 형태는 예를 들어 시차 주사 열량측정법 (DSC), 분말 X선 회절 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법과 관련하여 그의 특징적인 고체 상태 특징에 의해 확인될 수 있다.
결정질 형태의 물 또는 용매 함량에 대한 추가의 특성화는 임의의 하기 방법, 예를 들어 열중량 분석 (TGA), DSC 등에 의해 계측될 수 있다.
DSC의 경우에, 관찰된 온도가 샘플의 순도, 온도 변화율 뿐만 아니라, 샘플 제조 기술 및 사용된 특정한 기기에 따라 좌우될 것임이 공지되어 있다. 따라서, DSC 온도기록도와 관련하여 본원에 보고된 값은 ± 약 4℃만큼 달라질 수 있다. DSC 온도기록도와 관련하여 본원에 보고된 값은 또한 그램당 ± 약 20 줄만큼 달라질 수 있다.
PXRD의 경우에, 피크의 상대 강도는 샘플 제조 기술, 샘플 마운팅 절차 및 사용된 특정한 기기에 따라 달라질 수 있다. 또한, 기기 변경 및 다른 인자는 종종 °2θ 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 회절 패턴의 피크 배정은 ± 0.2 °2θ만큼 달라질 수 있다.
TGA의 경우에 본원에 보고된 특징은 ± 약 10℃만큼 달라질 수 있다. TGA의 경우에 본원에 보고된 특징은 또한 예를 들어 샘플 변경으로 인해 ± 약 2% 중량 변화만큼 달라질 수 있다.
결정 형태의 흡습성에 대한 추가의 특성화는 예를 들어 동적 수분 흡착 (DMS)에 의해 계측될 수 있다. 본원에 보고된 DMS 특징은 ± 약 5% 상대 습도만큼 달라질 수 있다. 본원에 보고된 DMS 특징은 또한 ± 약 5% 중량 변화만큼 달라질 수 있다.
화합물 1 (무수 형태)
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)의 무수 형태에 관한 것이다. 화합물 1 무수 형태의 결정질 형태의 물리적 특성은 하기 표에 요약된다.
Figure 112013034291917-pct00005
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)의 무수 결정질 형태에 관한 것으로, 여기서 무수 결정질 형태는 하기 표에서 발견되는 피크로부터 선택된, 2θ의 하나 이상의 피크의 모든 조합을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다:
Figure 112013034291917-pct00006
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 무수 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 무수 결정질 형태는 20.1° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 13.6° ± 0.2° 및 20.1° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 13.6° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2° 및 25.0° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 8.6° ± 0.2°, 13.6° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° 및 27.2° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 8.6° ± 0.2°, 13.6° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° 및 27.2° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 8.6° ± 0.2°, 13.6° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° 및 27.2° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 8.6° ± 0.2°, 13.6° ± 0.2°, 14.9° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° 및 27.2° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 피크가 약 ± 0.2°2θ만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 143.9℃ 내지 약 153.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 145.9℃ 내지 약 151.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 146.9℃ 내지 약 150.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 147.9℃ 내지 약 149.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 148.9℃에서 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DSC 특징이 약 ± 4℃만큼 달라질 수 있고, 보고된 DSC 특징이 그램당 약 ± 20 줄만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 120℃까지 ≤ 1.0% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 120℃까지 ≤ 0.5% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 120℃까지 ≤ 0.25% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 120℃까지 ≤ 0.05% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 TGA 특징이 약 ± 10℃만큼 달라질 수 있고, 보고된 TGA 특징이 약 ± 2% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 약 25℃에서 약 90% RH까지 약 0.35% 미만으로 중량 증가한 동적 수분 흡착 분석 프로파일을 갖는다. 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 동적 수분 흡착 분석 프로파일을 가지며, 여기서 "실질적으로"는 보고된 DMS 특징이 ± 약 5% 중량 변화만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 한 측면은 하기를 갖는 무수 결정질 형태에 관한 것이다:
1) 13.6 ° ± 0.2 ° 및 20.1 ° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
2) 약 143.9℃ 내지 약 153.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도; 및/또는
3) 약 120℃까지 ≤ 0.5% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 하기를 갖는 무수 결정질 형태에 관한 것이다:
1) 13.6 ° ± 0.2°, 20.1 ° ± 0.2 ° 및 25.0 ° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
2) 약 145.9℃ 내지 약 151.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도; 및/또는
3) 약 120℃까지 ≤ 0.25% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 하기를 갖는 무수 결정질 형태에 관한 것이다:
1) 8.6 ° ± 0.2°, 13.6 ° ± 0.2°, 20.1 ° ± 0.2°, 25.0 ° ± 0.2 ° 및 27.2 ° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
2) 약 146.9℃ 내지 약 150.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도; 및/또는
3) 약 120℃까지 ≤ 0.05% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 하기를 갖는 무수 결정질 형태에 관한 것이다:
1) 8.6 ° ± 0.2°, 13.6 ° ± 0.2°, 18.3 ° ± 0.2°, 20.1 ° ± 0.2°, 21.1 ° ± 0.2°, 25.0 ° ± 0.2 ° 및 27.2 ° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
2) 약 147.9℃ 내지 약 149.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도; 및/또는
3) 약 120℃까지 ≤ 0.05% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 하기를 갖는 무수 결정질 형태에 관한 것이다:
1) 8.6° ± 0.2°, 13.6° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° 및 27.2° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
2) 약 147.9℃ 내지 약 149.9℃의 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도; 및/또는
3) 약 120℃까지 ≤ 0.05% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 하기를 갖는 무수 결정질 형태에 관한 것이다:
1) 8.6 ° ± 0.2°, 13.6° ± 0.2°, 14.9° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2°, 20.1° ± 0.2°, 21.1° ± 0.2°, 21.9° ± 0.2°, 24.2° ± 0.2°, 24.5° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° 및 27.2° ± 0.2°에서 2θ의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴;
2) 약 148.9℃에서 외삽된 개시 온도에서의 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도; 및/또는
3) 약 120℃까지 ≤ 0.05% 중량 손실을 보여주는 열중량 분석 프로파일.
본 발명의 한 측면은 하기를 갖는 무수 결정질 형태에 관한 것이다:
1) 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절 패턴;
2) 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정법 온도기록도;
3) 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 열중량 분석 프로파일; 및/또는
4) 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 동적 수분 흡착 분석 프로파일.
특정 실시양태: 본 발명의 화합물의 조성물, 방법, 적응증, 제약 제품, 조합, 및 용도.
상기 뿐만 아니라, 비제한적으로, 특정의 다른 실시양태는 하기 기재되고 제공된다.
본 발명의 특정 조성물:
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
용어 "조성물"은 하나 이상의 다른 성분과 조합된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 지칭한다. 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 100.00% 미만 내지 0.00% 초과 범위의 임의의 양일 수 있는 것으로 이해된다. 조성물의 예는 본 발명의 화합물을 포함하는 참조 표준물 (예를 들어, 방법 개발, 인프로세스 시험 등에 사용하기 위함); 본 발명의 화합물의 벌크 API (즉, 활성 제약 성분) (예를 들어, 제약 조성물의 제제화에 사용하기 위함); 조합 제제 (즉, 제약/치료 작용제(들)과 조합된 본 발명의 화합물); 본 발명의 화합물을 포함하는 생물학적 샘플 (예를 들어, 환자, 동물, 약동학 연구, ADME 연구, LADME 연구 등에 사용하기 위한 것이거나 또는 이로부터 수득함); 본 발명의 화합물을 포함하는 반응 혼합물, 예컨대 본원의 임의의 실시예에 기재된 바와 같은 반응 혼합물; 하나 이상의 성분, 예컨대 용매, 반응물, 부산물 등과 조합된 본 발명의 화합물을 포함하는 제조 반응 혼합물 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물이 조성물의 특정 하위세트인 것으로 이해된다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
용어 "제약 작용제" 및/또는 "제2 제약 작용제"을 언급하는 임의의 실시양태에서, 이들 용어는 일부 측면에서 화학식 Ia의 화합물이 아닌 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제로 추가로 제한되는 것으로 이해된다. 용어 "제약 작용제" 및 "제2 제약 작용제"는 실시예 5에 기재된 바와 같은 GPR119 수용체 활성 검정에서 검출가능하지 않거나 또는 50 μM, 10 μM, 1 μM 및 0.1 μM로부터 선택된 값보다 큰 EC50을 갖는 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제를 지칭할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 제약 조성물을 추가로 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물, 제2 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 수득된 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 방법, 제약 제품, 조합, 및 용도
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인크레틴 분비의 증가 또는 혈액 인크레틴 수준의 증가를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품을 처방하는 것을 포함하는, 개체에서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시예 6은 화합물 1이 화합물 2 및 화합물 3으로 대사된다는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 인크레틴 분비의 증가 또는 혈액 인크레틴 수준의 증가를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 화합물은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 대사 화학 반응의 결과로서 생성된다. 본 발명의 또 다른 측면은 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 화합물은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 대사 화학 반응의 결과로서 생성된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 2) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (화합물 3) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물; 또는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물; 또는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 의약에 제조에 있어서 본 발명의 화합물; 또는 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물; 본 발명의 조성물; 또는 본 발명의 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 대사 화학 반응의 결과로서 생성되며, 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 대사 화학 반응의 결과로서 생성되며, 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 대사 화학 반응의 결과로서 생성되며, 개체에서 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체 활성의 조절을 필요로 하는 개체에게 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내는 것을 필요로 하는 개체에게 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GPR119 수용체에 효능작용을 나타내는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인크레틴 분비의 증가 또는 혈액 인크레틴 수준의 증가를 필요로 하는 개체에게 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 인크레틴 분비의 증가 또는 혈액 인크레틴 수준의 증가를 필요로 하는 개체에게 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물을 처방하는 것을 포함하는, 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물을 처방하는 것을 포함하는, 개체에서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내기 위한 의약의 제조에 있어서 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키기 위한 의약의 제조에 있어서 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제2 제약 작용제와 조합된 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물과 조합된 제약 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물과 조합된 제약 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물과 조합된 제약 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물과 조합된 제약 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에서 제2 제약 작용제와 조합하여 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에서 제2 제약 작용제와 조합하여 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내는 방법에서 제2 제약 작용제와 조합하여 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키기 위해 제2 제약 작용제와 조합하여 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에서 제2 제약 작용제와 조합하여 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에서 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는데 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내는 방법에서 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키기 위한, 본 발명의 화합물과 조합된 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에서 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 제약 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키거나 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다 .
본 발명의 한 측면은 개체에서 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 개체에서 GPR119 수용체에 효능작용을 나타내는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도, 제약 작용제 및 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 개체에서 인크레틴 분비를 증가시키는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도, 제약 작용제 및 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 개체에서 혈액 인크레틴 수준을 증가시키는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도, 제약 작용제 및 제약 제품에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것이 GPR119-수용체-관련 장애; 인크레틴 분비의 증가에 의해 개선되는 상태; 혈액 인크레틴 수준의 증가에 의해 개선되는 상태; 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태; 신경계 장애; 대사-관련 장애; 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하는 것인, 각각 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도, 제약 작용제 및 제약 제품에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 술포닐우레아, SGLT2 억제제 및 메글리티니드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민, 아카르보스, 미글리톨, 보글리보스, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리클라지드, 다파글리플로진, 레모글리플로진 및 세르글리플로진으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 장애는 제2형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 고혈당증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 고지혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 고트리글리세리드혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 제1형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 이상지혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 증후군 X이다. 일부 실시양태에서, 장애는 비만이다.
일부 실시양태에서, 제약 제품은 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 투여 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 조합 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 트윈 팩을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제품은 키트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 및 제2 제약 작용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 개별적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 인크레틴은 GLP-1이다. 일부 실시양태에서, 인크레틴은 GIP이다. 일부 실시양태에서, 인크레틴은 PYY이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물의 양 및 제2 제약 작용제의 양이 단독으로 투여되는 경우에 실질적으로 치료상 효과가 없지만 (즉, 치료량 미만의 양); 본 발명의 화합물의 양 및 제2 제약 작용제의 양이 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 경우에 장애를 치료하는데 치료상 유효하기에 충분한 것인, 화합물, 방법, 조성물, 화합물의 용도, 제약 작용제 및 제약 제품에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물 및 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 장애를 치료하는데 상승작용 효과를 나타내는 양으로 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 단독의 양은 장애를 치료하는데 실질적으로 치료상 효과가 없다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 단독 또는 제2 제약 작용제 단독의 양은 장애를 치료하는데 실질적으로 치료상 효과가 없다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 제1 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 화합물 투여 형태를 제조하는 것, 제2 제약 작용제를 제2 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 제2 제약 작용제 투여 형태를 제조하는 것, 및 화합물 투여 형태 및 제2 제약 작용제 투여 형태를 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 투여 형태로 제공하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품의 제조 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 제1 제약상 허용되는 담체 및 제2 제약상 허용되는 담체는 상이하다. 일부 실시양태에서, 상이한 제약상 허용되는 담체는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의한 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제1 제약상 허용되는 담체 및 제2 제약상 허용되는 담체는 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 동일한 제약상 허용되는 담체는 동일한 경로에 의한 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 동일한 제약상 허용되는 담체는 경구 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, SGLT2 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온 및 항당뇨병성 펩티드 유사체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 술포닐우레아, SGLT2 억제제 및 메글리티니드로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 DPP-IV 억제제, 비구아니드 및 알파-글루코시다제 억제제로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 DPP-IV 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 비구아니드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 알파-글루코시다제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 술포닐우레아이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 SGLT2 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 메글리티니드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 화합물: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 프로구아닐, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 비구아니드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 화합물: 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제이다.
본 발명의 한 측면은 체중 관리를 필요로 하는 개체에게 제2 제약 작용제, 예컨대 본원에 기재된 임의의 작용제와 조합된 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 체중 관리 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 체중 관리는 체중 감소의 유지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 체중 관리는 규칙적인 운동 프로그램을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 체중 관리는 저칼로리 식이 및 규칙적인 운동 프로그램을 둘 다 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 체중 관리를 필요로 하는 개체는 초기 체질량 지수가 ≥ 40 kg/m2; ≥ 39 kg/m2; ≥ 38 kg/m2; ≥ 37 kg/m2; ≥ 36 kg/m2; ≥ 35 kg/m2; ≥ 34 kg/m2; ≥ 33 kg/m2; ≥ 32 kg/m2; ≥ 31 kg/m2; ≥ 30 kg/m2; ≥ 29 kg/m2; ≥ 28 kg/m2; ≥ 27 kg/m2; ≥ 26 kg/m2; ≥ 25 kg/m2; ≥ 24 kg/m2; ≥ 23 kg/m2; ≥ 22 kg/m2; ≥ 21 kg/m2; 또는 ≥ 20 kg/m2인 환자이고, 이 환자는 임의로 1종 이상의 또는 2종 이상의 체중 관련 동반이환 상태(들)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 동반이환 상태(들)는 존재하는 경우에 고혈압, 이상지혈증, 심혈관 질환, 당불내성 및 수면 무호흡으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 적응증
본 발명의 문맥에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 GPR119-수용체-관련 질환, 상태 및/또는 장애의 활성을 조절하기 위해 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, GPR119 수용체의 활성을 조절하는 것은 GPR119-수용체-관련 장애의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, GPR119-수용체-관련 장애는 인크레틴의 분비를 증가시킴으로써 개선되는 상태이다. 일부 실시양태에서, GPR119-수용체-관련 장애는 혈액 인크레틴 수준을 증가시킴으로써 개선되는 상태이다. 일부 실시양태에서, 인크레틴은 GLP-1이다. 일부 실시양태에서, 인크레틴은 GIP이다. 일부 실시양태에서, 인크레틴은 PYY이다.
일부 실시양태에서, GPR119-수용체-관련 장애는 낮은 골질량을 특징으로 하는 상태이다. 일부 실시양태에서, GPR119-수용체-관련 장애는 신경계 장애이다. 일부 실시양태에서, GPR119-수용체-관련 장애는 대사-관련 장애이다. 일부 실시양태에서, GPR119-수용체-관련 장애는 제2형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, GPR119-수용체-관련 장애는 비만이다
본 발명의 일부 실시양태는 골감소증, 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡, 및 신장 감소로부터 선택된, 저골질량을 특징으로 하는 하나 이상의 상태의 모든 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 졸중 및 파킨슨병으로부터 선택된 신경계 장애.
본 발명의 일부 실시양태는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 및 이와 연관된 상태, 예컨대 비제한적으로 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관성형술 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색 (예를 들어, 괴사 및 아폽토시스), 이상지혈증, 식후 지혈증, 내당능 장애 (IGT) 상태, 공복 혈장 혈당 장애 상태, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 당 대사 장애, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 혈관 탄성 장애로부터 선택된 하나 이상의 대사-관련 장애의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 불충분한 내당능, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 졸중, 증후군 X, 고혈압, 췌장 베타-세포 기능부전, 장내분비 세포 기능부전, 당뇨, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 대사 증후군, 당뇨병과 관련된 상태, 심근경색, 학습 장애, 기억 장애, 신경변성 장애, 신경변성 장애를 갖는 개체에서 혈액 GLP-1 수준의 증가에 의해 개선되는 상태, 중증 간질 발작으로 인한 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 프리온-연관 질환, 졸중, 운동-뉴런 질환, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 비만으로부터 선택된 하나 이상의 대사-관련 장애의 모든 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 장애는 제2형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 고혈당증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 고지혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 고트리글리세리드혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 제1형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 장애는 이상지혈증이다. 일부 실시양태에서, 장애는 증후군 X이다. 일부 실시양태에서, 장애는 비만이다. 일부 실시양태에서, 장애는 대사 증후군이다.
본원에 사용된 용어 "대사 증후군"은 환자가 심혈관 질환 및/또는 제2형 당뇨병에 더 걸리기 쉽게 하는 일련의 위험 인자를 지칭한다. 개체가 미국 심장 협회 및 국립심장폐혈액연구원에 의해 열거된 바와 같은 하기 5가지 위험 인자 중 3가지 이상을 동시에 갖는다면 개체는 대사 증후군을 갖고 있는 것으로 지칭된다: (1) 상승된 허리 둘레: 남성 - ≥ 40 인치 (102 cm), 여성 - ≥ 35 인치 (88 cm); (2) 상승된 트리글리세리드: ≥ 150 mg/dL; (3) 감소된 HDL ("좋은") 콜레스테롤: 남성 - < 40 mg/dL, 여성 - < 50 mg/dL; (4) 상승된 혈압: ≥ 130/85 mm Hg; 및 (5) 상승된 공복 혈당: ≥ 100 mg/dL.
제제 및 조성물
제제는 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로는 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균질하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성된 혼합물을 목적하는 형태로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제는 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향미제 및 착색제를 액체 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 상기 용액을 멸균 여과한 후, 적절한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 이들은 단지 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 널리 공지된 여러 적절한 방법의 몇몇 예이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 기술을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)]을 참조한다.
예방 또는 치료에 사용하기 위해 대안적인 용도로 본 발명의 화합물을 미가공 또는 순수한 화학물질로서 투여할 수 있지만, 화합물 또는 활성 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
제약 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (예컨대, 협측 및 설하), 질 또는 비경구 (예컨대, 근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것, 또는 흡입, 취입 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다. 경피 패치는 약물의 분해를 최소화하는데 효능을 갖는 방식으로 흡수를 위한 약물을 제공함으로써 제어된 속도로 약물을 분배한다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 백킹층, 단일 감압성 접착제, 및 방출 라이너를 갖는 제거가능한 보호 층을 포함한다. 당업자는 기술자의 필요에 따라 목적하는 효능을 갖는 경피 패치를 제작하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상적인 아주반트, 담체, 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여 형태에 첨가될 수 있으며, 이러한 형태에서 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 그로 충전된 캡슐 (모두 경구 사용을 위한 것임)로서, 직장 투여를 위한 좌제의 형태로, 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 통상적인 성분들을 통상적인 비율로, 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들 없이 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여의 경우에, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 생리학상 기능적 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분으로서, 구체적으로 GPR119 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"은 "제약 조성물"의 내용에서 정의되고, 일반적으로 제약상 이점을 제공하지 않는 것으로 인지되는 "불활성 성분"과 반대로 주요 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 지칭한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 경우에 용량은 광범위한 제한내에서 통상적으로 의사에게 공지된 바와 같이 달라질 수 있으며, 이는 각각의 개별 사례에서 개별 상태에 맞게 조정된다. 예를 들어, 이는 치료할 질병의 특성 및 중증도, 환자의 상태, 사용되는 화합물, 또는 급성 또는 만성 질환 상태를 치료하는지 또는 그의 예방이 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가의 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 달라진다. 본 발명의 대표적인 용량은 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2500 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 0.001 mg 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg 내지 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다중 용량은 특히 비교적 다량이 필요한 것으로 고려되는 경우에, 하루 동안에 예를 들어 2, 3 또는 4회 용량으로 투여될 수 있다. 개체에 따라, 및 환자의 의사 또는 의료인에 의해 적절한 것으로 고려되는 경우에, 본원에 기재된 용량보다 많거나 적게 벗어날 필요가 있을 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 활성 성분, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정한 염 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료할 상태의 특징 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당의 또는 임상의의 판단하에 있을 것이다. 일반적으로, 당업자는 모델 시스템, 전형적으로는 동물 모델에서 수득한 생체내 데이터를 또 다른 것, 예컨대 인간에게 외삽하는 방법을 이해한다. 일부 상황에서, 또 다른 것, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교할 경우에 이러한 외삽은 단순히 동물 모델의 체중을 기준으로 할 수 있지만, 보다 종종 이러한 외삽은 단순히 체중만을 기준으로 하지 않으며, 오히려 다양한 인자를 혼입시킨다. 대표적인 인자는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예컨대 사용되는 특정한 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독성학 프로파일, 약물 전달 시스템이 사용되는지 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 약물 조합물의 일부로서 추가의 활성 화합물이 투여되는지 여부를 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 상기 인용된 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 실제 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으며, 따라서 바람직한 투여 요법으로부터 벗어날 수 있고, 당업자는 이들 전형적인 범위를 벗어나는 투여량 및 투여 요법이 시험될 수 있고, 적절한 경우에 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량 (예를 들어, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 하위-용량)으로 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는 예를 들어 여유있게 떨어진 다수의 간격의 투여로 추가 분할될 수 있다. 1일 용량은, 특히 비교적 다량이 투여되는 것이 적절한 것으로 고려되는 경우에 몇몇, 예를 들어 2, 3 또는 4 부분의 투여로 분할될 수 있다. 적절한 경우에, 개체의 거동에 따라 지시된 1일 용량보다 많거나 적게 벗어날 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체는 고체, 액체 또는 둘 다의 혼합물로 선택될 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분을 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축한다. 분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5% 내지 약 90%의 활성 화합물을 함유할 수 있지만, 기술자는 이러한 범위를 벗어나는 양이 필요한 경우를 알 것이다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합시킨 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질로의 활성 화합물의 제제화를 지칭한다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 거기에 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외의 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 부드러운 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제제에서 사용된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제제화될 수 있으며, 보존제가 첨가된 앰플, 예비-충전 시린지, 작은 부피 주입기 또는 다중-용량 용기 중의 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물과 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균성 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 제제는 활성 성분을 물에 용해 또는 현탁시키고, 목적에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁제화와 함께 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화할 수 있다.
연고 및 크림은, 예를 들어 수성 또는 유성 기재를 사용하여 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제제화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 비활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 제제는 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중-투여 형태의 경우에, 이는 환자가 적절한 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
기도로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 추진제와 함께 가압식 팩으로 제공되는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비강 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우에, 이는 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 에어로졸로서 투여하기 위한 제약 형태는 당업자에게 널리 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 그의 제조를 위해, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중 본 발명의 화합물의 용액 또는 분산액을 통상적인 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률 증가를 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등, 및 적절한 경우에 통상적인 추진제, 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등과 함께 사용할 수 있다. 편리하게는, 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다.
기도로 투여하기 위해 의도된 제제, 예컨대 비강내 제제에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 대략 10 마이크로미터 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 목적하는 경우에, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 적합화된 제제가 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 단위 투여 형태로, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴, 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것이 적절한 개수로 포장된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여를 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염, 예를 들어 제약상 허용되는 비독성 산, 예를 들어 무기 산 및 유기 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 카르복실산 관능기를 함유하는 본 발명의 특정 화합물은 임의로 비독성의 제약상 허용되는 금속 양이온, 및 유기 염기로부터 유래된 양이온을 함유하는 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 금속은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 금속은 나트륨이다. 대표적인 유기 염기는 벤자틴 (N1,N2-디벤질에탄-1,2-디아민), 클로로프로카인 (2-(디에틸아미노)에틸 4-(클로로아미노)벤조에이트), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 ((2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜타올), 프로카인 (2-(디에틸아미노)에틸 4-아미노벤조에이트) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 제약상 허용되는 염이 문헌 [Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에 열거되어 있다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시킴으로서 염을 단리하거나, 또는 다르게는 염과 용매를 분리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 급속 용해 또는 서방성 조성물을 통해 투여될 수 있으며, 여기서 조성물은 생분해성 급속 용해 또는 서방성 담체 (예컨대, 중합체 담체 등) 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 급속 용해 또는 서방성 담체는 당업계에 널리 공지되어 있고, 활성 화합물(들)을 그 안에 포획하여, 적합한 환경 (예를 들어, 수성, 산성, 염기성 등)에서 빠르게 또는 느리게 분해/용해시키는 복합체를 형성하는데 사용된다. 이러한 입자는 이들이 체액에서 분해/용해되어, 그 안의 활성 화합물(들)을 방출하기 때문에 유용하다. 이러한 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물, 담체 또는 임의의 부형제의 입자 크기는 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 최적으로 조정될 수 있다.
입자 크기는 제제화에서 중요한 역할을 할 수 있다. 입자 크기의 감소는 물리적 특성을 변형시키는데 사용될 수 있다. 입자 크기 감소는 부피 단위당 입자의 수 및 표면적의 양을 둘 다 증가시킨다. 증가된 표면적은 용매화 비율 및 이에 따라 용해도를 개선할 수 있다. 또한, 입자 크기 감소는 덜 가용성인 화합물에 대한 위장 흡수를 개선할 수 있다. 입자 크기 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 침전/ 결정화, 분쇄 (기계적 공정에 의한 크기 감소) 등에 의해 수득할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)] 참조).
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"은 당업계에 공지된 특정 화학적 기로 변형된 화합물을 지칭하며, 개체에게 투여되는 경우에 이들 기는 생체변환을 거쳐 모 화합물을 제공한다. 따라서, 전구약물은 화합물의 성질을 변경시키거나 제거하기 위해 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 명시된 비독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 간주될 수 있다. 일반적 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 이용된다. 자세한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 공지된 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "조합-요법"을 위한 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
GPR119 수용체 조절제를 제약 조성물에서 활성 성분으로 사용하는 경우에, 이들이 인간에서 뿐만 아니라 비-인간 포유동물에서 사용하는 것을 의도함을 주목한다. 동물 건강 관리 분야에서는 최근, 반려 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등) 및 가축 동물 (예를 들어, 말, 소 등)에서의 GPR119 수용체-연관 질환 또는 장애의 치료를 위해 GPR119 수용체 조절제와 같은 활성제의 사용이 고려되어야 하는 것으로 진전되었다. 당업자가 이러한 셋팅에서 이러한 화합물의 유용성을 이해하는 것으로 용이하게 간주된다.
수화물 및 용매화물
어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 화합물을 지칭할 때 사용되는 경우에, 이는 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물, 화합물의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한 어구 "제약상 허용되는 용매화물 및 수화물" 또는 어구 "제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물"이 본원에 기재된 염을 지칭할 때 사용되는 경우에, 이는 이러한 염의 제약상 허용되는 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기재된 투여 형태가 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 본원에 기재된 화합물 및 그의 염의 다양한 수화물 및 용매화물이 제약 조성물의 제조에 중간체로서 사용될 것이다. 본원에 언급된 것 이외의 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 확인하는 전형적인 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999]의 페이지 202-209를 참조한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광분석법, TGA-적외선 분광분석법, 분말 X선 회절 (XRPD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X선 회절 등에 의해 단리 및 특성화될 수 있는, 본원에 기재된 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물 및 용매화물의 투여 방법에 관한 것이다. 통상적인 방식으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 몇몇 상업적 매체가 있다. 이러한 서비스를 제공하는 예시적인 회사는 윌밍턴 파마테크(Wilmington PharmaTech, 델라웨어주 윌밍턴), 아반티움 테크놀로지스(Avantium Technologies, 암스테르담) 및 앱튜이트(Aptuit, 코네티컷주 그리니치)를 포함한다.
다형체 및 유사다형체
다형성은 결정 격자에서 분자의 다양한 배열 및/또는 입체형태를 갖는, 2개 이상의 결정질 상으로 존재하는 물질의 능력이다. 다형체는 액체 또는 기체상 상태에서 동일한 특성을 보여주지만 그들은 고체 상태에서 상이하게 거동한다.
단일-성분 다형체 이외에도, 약물은 또한 염 및 다른 다성분 결정질 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화물 및 수화물은 게스트로서 각각 API 호스트, 및 용매 또는 물 분자를 함유할 수 있다. 유사하게, 게스트 화합물이 실온에 고체인 경우에, 생성된 형태는 종종 공결정으로 불린다. 염, 용매화물, 수화물 및 공결정은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 동일한 API 호스트를 공유하지만 그의 게스트에 관하여 상이한 결정질 상은 서로의 유사다형체로서 지칭될 수 있다.
용매화물은 명확한 결정 격자에서 결정화의 용매 분자를 함유한다. 결정화의 용매가 물인 용매화물은 수화물로 칭해진다. 물은 대기의 구성성분이기 때문에, 약물의 수화물은 보다 용이하게 형성될 수 있다. 예로서, 스탈리(Stahly)는 최근에 "매우 다양한 구조적 유형"으로 이루어진 245개의 화합물의 다형체 스크린을 공개하였고, 화합물 중 약 90%가 다양한 고체 형태를 나타냄을 밝혔다. 전체적으로, 대략 절반의 화합물은 다형성이었고, 종종 1 내지 3가지 형태를 가졌다. 화합물의 약 1/3은 수화물을 형성하였고, 약 1/3은 용매화물을 형성하였다. 64개의 화합물의 공결정 스크린으로부터의 데이터는, 60%가 수화물 또는 용매화물 이외의 공결정을 형성함을 보여주었다. (문헌 [G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026].)
조합 요법
본 발명의 화합물은 단독 활성 제약 작용제 (즉, 단독-요법)로서 투여될 수 있거나, 또는 하나 이상의 제약 작용제 (즉, 조합-요법), 예컨대 제약 작용제, 예컨대 공지된 항당뇨병제와 조합하여 사용될 수 있다 (본원에 기재된 질환, 상태 및 장애의 치료를 위해 함께 또는 개별적으로 투여됨). 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 체중-관련 장애, 예컨대 비만을 포함하는 대사 관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제약 작용제, 예컨대 항당뇨병제와 조합된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대사 관련 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명에 따르면, 조합은 본원에 기재된 바와 같은 각각의 활성 성분, 화학식 Ia의 화합물 및 제약 작용제를 임의로 생리학상 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 함께 또는 독립적으로 혼합하고, 혼합물(들)을 제약 조성물(들)로서 경구 또는 비-경구 투여하여 이용될 수 있다. 화학식 Ia의 화합물이 또 다른 활성 화합물과 조합 요법으로 투여되는 경우에 화학식 Ia의 화합물 및 제약 작용제는 동일한 시점 또는 상이한 시점에 주어지는 개별 제약 조성물로 제제화될 수 있거나; 또는 화학식 Ia의 화합물 및 제약 작용제는 단일 단위 투여량으로 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제는 항비만제, 예컨대 아포지단백질-B 분비/마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 (아포-B/MTP) 억제제; MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제; 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민); 교감신경흥분제; β3 아드레날린성 수용체 효능제; 도파민 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴); 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체; 칸나비노이드 1 수용체 길항제 [예를 들어, SR141716: N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드]; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 렙틴 (OB 단백질); 렙틴 유사체; 렙틴 수용체 효능제; 갈라닌 길항제; 리파제 억제제 (예컨대, 테트라히드로립스타틴 즉, 오를리스타트); 식욕감퇴제 (예컨대, 봄베신 효능제); 뉴로펩티드-Y 길항제; 갑상선호르몬모방제; 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체; 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제; 오렉신 수용체 길항제; 우로코르틴 결합 단백질 길항제; 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제; 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 악소킨(Axokine)TM, 레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc., 뉴욕 태리타운) 및 프록터 & 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company, 오하이오주 신시내티)로부터 입수가능함); 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP); 그렐린 수용체 길항제; 히스타민 3 수용체 (H3R) 길항제 또는 역 효능제; 뉴로메딘 U 수용체 효능제; 노르아드레날린성 식욕감퇴제 (예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등); 식욕 억제제 (예를 들어, 부프로피온); 및 5-HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린)를 포함한다.
하기 열거된 작용제를 포함하여, 다른 항비만제가 당업자에게 널리 공지되어 있거나 또는 본 개시내용에 비추어 용이하게 분명해질 것이다. 일부 실시양태에서, 항비만제는 오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴, 슈도에페드린 및 로르카세린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조합 요법은 운동 및/또는 칼로리-조절 식이와 함께 투여된다.
항비만제, 식욕감퇴제, 식욕 억제제 및 관련 작용제와 본 발명의 화합물의 조합-요법의 범위가 상기 열거된 것으로 제한되지 않지만, 원칙적으로 과체중 및 비만인 개체의 치료에 유용한 임의의 제약 작용제 또는 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
다른 제약 작용제와 본 발명의 화합물의 조합-요법의 범위는 본원에서 상기 또는 하기 열거된 것으로 제한되지 않지만, 원칙적으로 대사 관련 장애와 연관된 질환, 상태 또는 장애의 치료에 유용한 임의의 제약 작용제 또는 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애, 상태 또는 그의 합병증의 치료를 필요로 하는 개체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약 작용제와 조합된 화학식 Ia의 화합물의 치료 유효량 또는 용량을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 질환, 장애, 상태 또는 그의 합병증의 치료 방법을 포함한다: 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드 (오리나제); 아세토헥사미드 (디멜로르); 톨라자미드 (톨리나제); 클로르프로파미드 (디아비네스); 글리피지드 (글루코트롤); 글리부리드 (디아베타, 마이크로나제, 글리나제); 글리메피리드 (아마릴); 글리클라지드 (디아미크론); 및 당업계에 공지된 술포닐우레아); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드 (프란딘), 나테글리니드 (스타릭스), 미티글리니드, 및 당업계에 공지된 다른 메글리티니드); 비구아니드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민, 및 당업계에 공지된 비구아니드); α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨, 및 당업계에 공지된 알파-글루코시다제 억제제); 티아졸리딘디온 - 퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 효능제 (예를 들어, 로시글리타존 (아반디아), 피오글리타존 (악토스), 트로글리타존 (레줄린), 리보글리타존, 시글리타존, 및 당업계에 공지된 티아졸리딘디온); 인슐린 및 인슐린 유사체; 항당뇨병성 펩티드 유사체 (예를 들어, 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 및 당업계에 공지된 항당뇨병성 펩티드 유사체); HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 로수바스타틴, 프라바스타틴 및 그의 나트륨 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 및 당업계에 공지된 다른 HMG-CoA 리덕타제 억제제); 콜레스테롤-저하 약물 (예를 들어, 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시플로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브린산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트, 및 당업계에 공지된 다른 피브레이트를 포함하는 피브레이트; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 포함하는 담즙산 분리제; 및 니아신); 항혈소판제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 포함하는 아스피린 및 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제); 안지오텐신-전환 효소 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴; 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 및 당업계에 공지된 다른 안지오텐신 전환 효소 억제제); 안지오텐신 II 수용체 길항제 [예를 들어, 로사르탄 (및 칼륨 염 형태), 및 당업계에 공지된 다른 안지오텐신 II 수용체 길항제; 아디포넥틴; 스쿠알렌 합성 억제제 {예를 들어, (S)-α-[비스[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메톡시]포스피닐]-3-페녹시벤젠부탄술폰산, 모노 칼륨 염 (BMS-188494), 및 당업계에 공지된 다른 스쿠알렌 합성 억제제}; 등. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약 작용제는 개별적으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약 작용제는 동시에 투여된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 제약 작용제는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 아밀린 효능제 (예를 들어, 프람린티드); 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, GLP-1 효능제, 엑센딘-4, 및 인슐리노트로핀 (NN2211)); 아실 CoA 콜레스테롤 아세틸트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 에제티미브, 에플루시미브, 및 당업계에 공지된 다른 아실 CoA 콜레스테롤 아세틸트랜스퍼라제 억제제); 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브, 파마퀘시드 및 당업계에 공지된 다른 콜레스테롤 흡수 억제제); 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414, JTT-705, CETi-1, 및 당업계에 공지된 다른 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제); 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를 들어, 임플리타피드, 및 당업계에 공지된 다른 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제); 콜레스테롤 조절제 (예를 들어, NO-1886, 및 당업계에 공지된 다른 콜레스테롤 조절제); 담즙산 조절제 (예를 들어, GT103-279 및 당업계에 공지된 다른 담즙산 조절제); 인슐린 신호전달 경로 조절제; 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제; 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 비-소분자 모방체 및 억제제; 조절이상 간 글루코스 생산에 영향을 미치는 화합물; 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제; 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-BPase)의 억제제; 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 인슐린 감수성 증진제; 인슐린 분비 증진제; 위 배출 억제제; α2-아드레날린성 길항제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; 및 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-IV) 억제제; 등.
트리파타이트 조합
본 발명의 일부 측면은 2종의 별개의 제약 작용제와 조합하여, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 방법, 제약 제품, 용도, 화합물 및 제약 작용제에 사용될 수 있는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 2종의 별개의 제약 작용제는 본원에 기재된 임의의 제약 작용제 또는 제약 작용제의 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 2종의 별개의 제약 작용제는 DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, SGLT2 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온 및 항당뇨병성 펩티드 유사체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 2종의 별개의 제약 작용제는 하기 군의 제약 작용제: DPP-IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 술포닐우레아 및 SGLT2 억제제로부터 선택된 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 군의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다: 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온; 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴; (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴; 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴; 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴; 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산; 4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴; 1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온; (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘; 8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온; (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴; 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드; ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논; (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온; 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴; (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴; (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴; (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논; (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴; 및 (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민으로부터 선택된 DPP-IV 억제제; 펜포르민 ((페닐에틸)비구아니드); 메트포르민 (디메틸비구아니드); 부포르민 (부틸비구아니드); 및 프로구아닐 (1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드)로부터 선택된 비구아니드; 아카르보스 ((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날); 미글리톨 ((2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올); 및 보글리보스 ((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올)로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제; NPH 인슐린 (또한 휴물린 N, 노보린 N, NPH 엘레틴 II 및 인슐린 이소판으로 공지됨); 인슐린 리스프로 (28B-L-리신-29B-L-프롤린-인슐린, 여기서 인슐린은 인간 인슐린임); 인슐린 아스파르트 (28B-L-아스파르트산-인슐린, 여기서 인슐린은 인간 인슐린임); 및 인슐린 글루리신 (3B-L-리신-29B-L-글루탐산-인슐린, 여기서 인슐린은 인간 인슐린임)로부터 선택된 인슐린 유사체; 톨부타미드 (오리나제, N-(부틸카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드); 아세토헥사미드 (디멜로르, 4-아세틸-N-(시클로헥실카르바모일)벤젠술폰아미드); 톨라자미드 (톨리나제, N-(아제판-1-일카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드); 클로르프로파미드 (디아비네스, 4-클로로-N-(프로필카르바모일)벤젠술폰아미드); 글리피지드 (글루코트롤, N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드); 또한 글리부리드로 공지된 글리벤클라미드 (디아베타, 마이크로나제, 글리나제, 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드); 글리메피리드 (아마릴, 3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드); 및 글리클라지드 (디아미크론, N-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드)로부터 선택된 술포닐우레아; 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올); 레모글리플로진 (에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트); ASP1941, 카나글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올); ISIS 388626; 세르글리플로진 (에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트), AVE2268 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올), BI10773, CSG453; 및 LX4211로부터 선택된 SGLT2 억제제; 레파글리니드 (프란딘, (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산); 나테글리니드 (스타릭스, (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산); 및 미티글리니드 ((S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산)으로부터 선택된 메글리티니드; 로시글리타존 (아반디아, 5-(4-(2-(메틸(피리딘-2-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온); 피오글리타존 (악토스, 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온); 트로글리타존 (레줄린, 5-(4-((6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온); 리보글리타존 (5-(4-((6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온); 및 시글리타존 (5-(4-((1-메틸시클로헥실)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온)으로부터 선택된 티아졸리딘디온; 및 엑세나티드; 리라글루티드; 및 타스포글루티드로부터 선택된 항당뇨병성 펩티드 유사체.
일부 실시양태에서, 2종의 별개의 제약 작용제는 하기 군의 제약 작용제: 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민, 아카르보스, 미글리톨, 보글리보스, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리클라지드, 다파글리플로진, 레모글리플로진 및 세르글리플로진으로부터 선택된 모든 조합을 포함한다.
디펩티딜 펩티다제 IV 억제제
디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5)는 펩티드 호르몬, 뉴로펩티드 및 케모카인을 포함하는 광범위한 펩티드 기질에 대해 촉매활성을 나타낸다. 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 다르게는 혈당 항상성을 촉진하는, 인크레틴 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1), 및 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP)는 위치-2 알라닌에서 DPP-IV에 의해 빠르게 절단되어 그의 생물학적 활성을 불활성화시킨다. 펩티드 YY (PYY)는 포만감 조절과 관련된 소화관 펩티드이다 (문헌 [Chaudhri et al., Annu Rev Physiol (2008) 70:239-255]). PYY는 순환계에 PYY1-36 및 PYY3-36으로 방출된다 (문헌 [Eberlein et al., Peptides (1989) 10:797-803]). PYY3-36은 DPP-IV에 의한 N-말단 Tyr 및 Pro 잔기의 절단에 의해 PYY1-36으로부터 생성된다. DPP-IV 활성의 약리학적 및 유전적 약화는 둘 다 생체내에서 증진된 인크레틴 작용, 증가된 인슐린 및 혈당 감소와 연관된다. DPP-IV 활성의 유전적 약화는 비만에 대한 저항성을 제공하고 인슐린 감수성을 개선하는 것으로 밝혀졌다. DPP-IV 억제제는 치료제로서 유용한 것으로 밝혀졌으며, 예를 들어 제2형 당뇨병을 앓고 있는 인간 환자에 대한 빌다글립틴 (1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴) 또는 시타글립틴 (3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온)의 경구 투여는 유의하게 감소된 HbA1c 수준과 연관하여 공복 혈당 및 식후 글루코스 변동을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 제2형 당뇨병의 치료를 위한 DPP-IV 억제제의 적용에 대한 검토를 위해, 하기 문헌을 참조한다: (1) H.-U. Demuth, et al., "Type 2 diabetes-therapy with DPP-IV inhibitors," Biochim. Biophys. Acta., 1751: 33-44 (2005), 및 (2) K. Augustyns, et al., "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP-IV inhibitors as a novel approach for the treatment of type 2 diabetes", Expert Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005).
따라서, 적합한 제약 작용제는 개별적으로 또는 함께 투여되는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 DPP-IV 억제제를 포함한다. DPP-IV 억제제는 당업계에 널리 공지되어 있거나, 용이하게 확인될 수 있고, 그의 시험관내 생물학적 활성은 이용가능한 임의의 수의 방법을 이용하여 결정된다 (예를 들어, 문헌 [O'Brien, M., Daily, B., Schurria, M., "Assay for DPPIV activity using a homogeneous, luminescent method," Cell Notes, Issue 11, 2005]; 또한 [DPPIV-GloTM Protease Assay Technical Bulletin #TB339] 참조).
DPP-IV 억제제의 예는 문헌 [Villhauer et al., J. Med. Chem. (2003) 46:2774-2789 (LAF237에 대해); Ahren et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004) 89:2078-2084; Villhauer et al., J. Med. Chem. (2002) 45:2362-2365 (NVP-DPP728에 대해); Ahren et al., Diabetes Care (2002) 25:869-875 (NVP-DPP728에 대해); Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004) 14:1491-1493; Caldwell et al., Bioorg. Med.Chem. Lett. (2004) 14:1265-1268; Edmondson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004) 14:5151-5155; 및 Abe et al., J. Na.t Prod. (2004) 67:999-1004]에 기재되어 있다.
DPP-IV 억제제의 구체적인 예는 디펩티드 유도체 또는 디펩티드 모방체, 예컨대 알라닌-피롤리디드, 이소류신-티아졸리디드, 및 유사기질 N-발릴 프롤릴, O-벤조일 히드록실아민 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,303,661에 기재된 바와 같음)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일부 실시양태는 미국 특허 번호 6,869,947, 6,867,205, 6,861,440, 6,849,622, 6,812,350, 6,803,357, 6,800,650, 6,727,261, 6,716,843, 6,710,040, 6,706,742, 6,645,995, 6,617,340, 6,699,871, 6,573,287, 6,432,969, 6,395,767, 6,380,398, 6,303,661, 6,242,422, 6,166,063, 6,100,234 및 6,040,145에서 발견되는 DPP-IV 억제제로부터 선택된 하나 이상의 DPP-IV 억제제의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 미국 특허 번호 2005059724, 2005059716, 2005043292, 2005038020, 2005032804, 2005004205, 2004259903, 2004259902, 2004259883, 2004254226, 2004242898, 2004229926, 2004180925, 2004176406, 2004138214, 2004116328, 2004110817, 2004106656, 2004097510, 2004087587, 2004082570, 2004077645, 2004072892, 2004063935, 2004034014, 2003232788, 2003225102, 2003216450, 2003216382, 2003199528, 2003195188, 2003162820, 2003149071, 2003134802, 2003130281, 2003130199, 2003125304, 2003119750, 2003119738, 2003105077, 2003100563, 2003087950, 2003078247, 2002198205, 2002183367, 2002103384, 2002049164 및 2002006899에서 발견되는 DPP-IV 억제제로부터 선택된 하나 이상의 DPP-IV 억제제의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 국제 특허 출원 공보 번호 WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259 및 WO 91/16339에서 발견되는 DPP-IV 억제제로부터 선택된 하나 이상의 DPP-IV 억제제의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 특허 공보 번호 EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, JP2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078 및 JP 1993508624에서 발견되는 DPP-IV 억제제로부터 선택된 하나 이상의 DPP-IV 억제제의 모든 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 본원에 개시된 참고문헌의 검정을 포함하여 당업계에 공지된 DPP-IV 억제제 검정 중 어느 하나에서 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 75 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 본원에 개시된 참고문헌의 검정을 포함하여 당업계에 공지된 DPP-IV 억제제 검정 중 어느 하나에서 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만 또는 약 1 nM 미만의 IC50을 갖는다.
일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이고, 여기서 선택적 DPP-IV 억제제는 PPCE, DPP-II, DPP-8 및 DPP-9 중 하나 이상에 비해 인간 혈장 DPP-IV에 대해 적어도 약 10배의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이고, 여기서 선택적 DPP-IV 억제제는 PPCE, DPP-II, DPP-8 및 DPP-9 중 하나 이상에 비해 인간 혈장 DPP-IV에 대해 적어도 약 100배의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이고, 여기서 선택적 DPP-IV 억제제는 PPCE, DPP-II, DPP-8 및 DPP-9 중 하나 이상에 비해 인간 혈장 DPP-IV에 대해 적어도 약 10배의 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 선택적 DPP-IV 억제제이고, 여기서 선택적 DPP-IV 억제제는 PPCE, DPP-II, DPP-8 및 DPP-9 중 하나 이상에 비해 인간 혈장 DPP-IV에 대해 적어도 약 1000배의 선택성을 갖는다.
일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 경구 활성이다.
일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 인간 DPP-IV의 억제제이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 군의 DPP-IV 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 DPP-IV 억제제의 모든 조합을 포함한다: 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온; 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴; (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴; 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴; 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴; 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산; 4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴; 1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온; (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘; 8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온; 1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온; (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴; 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드; ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논; (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; 6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온; 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴; (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴; (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴; (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논; (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴; 및 (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민.
시타글립틴 포스페이트 (자누비아(Januvia)®, MK-0431, 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온의 디히드로겐포스페이트 염)는 제2형 당뇨병의 1일 1회 경구 치료용으로 머크 & 캄파니(Merck & Co.)에 의해 시판된다. 자누비아는 멕시코에서 처음 출시되었고, 이어서 미국에서 상업화되었다. 2007년에, 제품이 유럽 의약품 평가국 (EMEA)의 승인을 받았고, 현재 영국, 독일 및 스페인에서 이용가능하다. 2009년에, 자누비아는 일본에서 승인받고 출시되었다. 또한, 머크는 식이 및 운동에 대한 부가물로서 및 당뇨병의 치료에서 혈당 제어를 개선하기 위한 다른 요법과 조합하여 미국에서 자누비아의 승인을 또한 신청하였다. 화합물, 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온, 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 특허 공보 WO2003/004498에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2003/004498에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00007
.
일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 포스페이트이다:
Figure 112013034291917-pct00008
.
3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 포스페이트 염 1수화물의 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO2005/003135에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 결정질 3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 포스페이트 1수화물이다.
빌다글립틴 (갈부스(Galvus)®, LAF-237, 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴)은 또 다른 DPP-IV 억제제이고, 노파르티스에 의해 제2형 당뇨병의 경구 1일 1회 치료를 위해 브라질 및 멕시코에서 처음 상업화되었다. 2008년에, 판매 승인 신청 (MAA)이 이러한 적응증을 위해 유럽 연합에서 승인되었고, 2008년 3월에 영국에서 출시되었다. 미국에서 출원된 규제 출원은 조건부 승인을 받았다. 빌다글립틴은 2010년에 일본에서 승인되었다. 화합물, 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴은 국제 특허 공보 WO2000/034241에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2000/034241에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00009
.
화합물, 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴의 특정 염이 국제 특허 공보 WO2007/019255에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴 HCl이다:
Figure 112013034291917-pct00010
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삭사글립틴 (온글리자(Onglyza)TM, BMS-477118, (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴)은 또 다른 DPP-IV 억제제이며, 이는 미국에서 제2형 당뇨병의 치료를 위해 아스트라제네카(AstraZeneca) 및 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 2009년에 출시되었다. 2009년에, 제품은 독립적으로 또는 메트포르민과 조합되어 제2형 당뇨병의 치료를 위해 유럽 연합에서 승인되었다. 3상 임상 연구가 제2형 당뇨병의 치료를 위해 일본에서 진행 중이다. 화합물, (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴은 국제 특허 공보 WO2001/068603에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2001/068603에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00011
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다케다(Takeda)는 제2형 당뇨병의 1일 1회 경구 치료를 위해 일본 및 미국에서 DPP-IV 억제제, 알로글립틴 (SYR-322, 네시나(Nesina)®, 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴)의 규제 승인을 신청하였다. 화합물, 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 특허 공보 WO 2005/095381에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO 2005/095381에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00012
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2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴의 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO2007/035372에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 벤조에이트이다:
Figure 112013034291917-pct00013
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리나글립틴 (BI-1356, 온데로(Ondero)®, 트라젠타(Tradjenta)TM, 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴)은 제2형 당뇨병의 치료를 위해 메트포르민에 대한 부가 요법으로서 그의 잠재력을 평가하기 위해 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)에서 3상 임상 개발 중인 DPP-IV 억제제이다. 화합물, 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴은 국제 특허 공보 WO2004/018468에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2004/018468에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00014
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화합물, 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴의 특정 다형체가 국제 특허 공보 WO 2007/128721에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴의 결정질 형태이다.
듀토글립틴 (PHX-1149, 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산)은 제2형 당뇨병의 경구 1일 1회 치료를 위해 페노믹스(Phenomix) 및 포레스트(Forest)에 의해 3상 임상 시험 중인 DPP-IV 억제제이다. 화합물, 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산, 및 그의 제약상 허용되는 염은 국제 특허 공보 WO2005/047297에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2005/047297에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00015
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1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산 타르트레이트의 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO2008/027273에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산 타르트레이트이다:
Figure 112013034291917-pct00016
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멜로글립틴 (GRC-8200, 4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴)은 제2형 당뇨병의 치료를 위해 글렌마크 파마슈티칼스(Glenmark Pharmaceuticals) 및 머크 카게아아(Merck KGaA)에 의해 최근에 2상 임상 시험된 DPP-IV 억제제이다. 화합물, 4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴은 국제 특허 공보 WO2006/040625에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2006/040625에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00017
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카르메글립틴 (R-1579, 1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온)은 DPP-IV 억제제이다. 화합물, 1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온은 국제 특허 공보 WO2005/000848에 개시되어 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2005/000848에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00018
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다이쇼(Taisho)는 미국 특허 공보 US 2007/0112059에서 DPP-IV 억제제인 (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘을 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 US 2007/0112059에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00019
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사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)는 미국 공보 US 2007/0167468에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 치환된 비시클릭 8-피롤리디노크산틴 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 미국 공보 US 2007/0167468에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00020
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화이자(Pfizer)는 국제 특허 공보 WO2007/148185에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 3-아미노-피롤리딘-4-락탐 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2007/148185에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00021
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시릭스(Syrrx)는 국제 특허 공보 WO2005/095381에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 치환된 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2005/095381에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00022
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(R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 숙신산 염의 다양한 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO2008/067465에 개시되어 있다. 본 발명의 한 실시양태는 국제 특허 공보 WO2008/067465에 기재된 바와 같은 (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 숙신산 염의 임의의 하나 이상의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 결정질 (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 숙신산 염이다:
Figure 112013034291917-pct00023
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알란토스(Alantos)는 국제 특허 공보 WO2006/116157에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 치환된 2-시아노-피롤리딘 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2006/116157에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00024
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미쯔비시(Mitsubishi)는 국제 특허 공보 WO2002/0014271에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 2,4-디치환된 피롤리딘 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2002/0014271에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00025
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((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논 염의 다양한 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO2006/088129 및 미국 공보 2009/0216016에 개시되어 있다. 본 발명의 한 실시양태는 국제 특허 공보 WO2006/088129 및 미국 공보 2009/0216016에 기재된 바와 같은 ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논 염의 임의의 하나 이상의 결정질 형태에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 결정질 ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논 2.5 히드로브로마이드 염:
Figure 112013034291917-pct00026
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또는 그의 1수화물 또는 2수화물이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 결정질 ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논 디-히드로브로마이드 염이다.
교린(Kyorin)은 국제 특허 공보 WO2008/114857 및 미국 공보 US 2008/0146818에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 피롤리딘카르보니트릴 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2008/114857 및 미국 공보 US 2008/0146818에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00027
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다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo)는 국제 특허 공보 WO2006/068163 및 미국 공보 US 2009/0192129에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 비시클릭 피롤 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2006/068163 및 미국 공보 US 2009/0192129에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00028
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다이니폰 스미토모는 국제 특허 공보 WO2009/084497에서 DPP-IV 억제제로서 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴을 개시하였다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00029
.
호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)는 국제 특허 공보 WO 03/037327에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 N-치환된 피롤리딘 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO 03/037327에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00030
.
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술폰산 염의 다양한 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO2006/100181에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술폰산 염 (즉, 메실레이트)이다:
Figure 112013034291917-pct00031
.
국제 특허 공보 WO 03/037327에서 호프만-라 로슈에 의해 개시된 다른 화합물은 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 메탄술폰산 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00032
.
일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술폰산이다:
Figure 112013034291917-pct00033
.
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 푸마르산 염의 다양한 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO2007/071576에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴 푸마르산 염 (즉, 푸마레이트)이다:
Figure 112013034291917-pct00034
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화이자는 국제 특허 공보 WO2005/116014에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 프롤린 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2005/116014에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00035
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글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)은 국제 특허 공보 WO 03/002531에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 플루오로피롤리딘 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO 03/037327에 개시된 DPP-IV 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 (데나글립틴)이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00036
.
(2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 및 염의 다양한 결정질 형태는 국제 특허 공보 WO 2005/009956에 개시되어 있다. 개시된 한가지 염은 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 p-톨루엔술폰산 염 (또한, (2S,4S)-4-플루오로-1-[4-플루오로-β-(4-플루오로페닐)-L-페닐알라닐]-2-피롤리딘카르보니트릴 p-톨루엔술폰산 염, 또는 데나글립틴 토실레이트로 지칭됨)이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 p- 톨루엔술폰산 염이다:
Figure 112013034291917-pct00037
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애보트(Abbott)는 국제 특허 공보 WO 2004/026822에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 치환된 피롤리디닐 유도체를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO 2004/026822에 개시된 DPP-IV 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00038
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애보트는 국제 특허 공보 WO 2007/027651에서 DPP-IV 억제제로서 일련의 치환된 시클로헥사닐/시클로헥세닐 유도체를 추가로 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO 2007/027651에 개시된 DPP-IV 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민이다. 일부 실시양태에서, DPP-IV 억제제는 (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00039
.
비구아니드
비구아니드는 혐기성 해당작용을 자극하고, 말초 조직에서 인슐린에 대한 감도를 증가시키고, 장으로부터의 글루코스 흡수를 억제하고, 간 글루코스신합성의 저해하고, 지방산 산화를 억제하는 일종의 약물이다. 비구아니드의 예는 펜포르민 ((페닐에틸)비구아니드), 메트포르민 (디메틸비구아니드), 부포르민 (부틸비구아니드), 프로구아닐 (1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드), 및 당업계에 공지된 비구아니드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 비구아니드:
(페닐에틸)비구아니드, 디메틸비구아니드, 부틸비구아니드, 1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드,
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 비구아니드이다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (페닐에틸)비구아니드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 비구아니드이다:
Figure 112013034291917-pct00040
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 디메틸비구아니드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 비구아니드이고; 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112013034291917-pct00041
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 부틸비구아니드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 비구아니드이고; 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112013034291917-pct00042
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 비구아니드이고; 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112013034291917-pct00043
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 비구아니드: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민과 프로구아닐로부터 선택된 비구아니드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 메트포르민이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 펜포르민이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 부포르민이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 프로구아닐이다.
알파-글루코시다제 억제제
알파-글루코시다제 억제제는 췌장 및 또는 소장에서 소화 효소, 예컨대 알파-아밀라제, 말타제, 알파-덱스트리나제, 수크라제 등을 경쟁적으로 억제하는 일종의 약물에 속한다. 알파-글루코시다제 억제제에 의한 가역적 억제는 전분 및 당의 소화를 지연시킴으로써 혈당 수준을 지연시키거나, 줄이거나 또는 다르게는 감소시킨다. 알파-글루코시다제 억제제의 일부 대표적인 예는 아카르보스 ((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날), 미글리톨 ((2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올), 보글리보스 ((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올), 및 당업계에 공지된 알파-글루코시다제 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 알파-글루코시다제 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제이다:
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날; (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올; (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제이다:
Figure 112013034291917-pct00044
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제이다:
Figure 112013034291917-pct00045
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제이다:
Figure 112013034291917-pct00046
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 아카르보스이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 미글리톨이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 보글리보스이다.
인슐린 및 인슐린 유사체
용어 "인슐린 유사체"는 자연 발생 인간 호르몬 및 인슐린 수용체 리간드 (즉, 합성 인슐린 유사체)를 지칭한다. 인슐린 수용체 리간드는 구조적으로 천연 인간 호르몬과 상이하지만, 실질적으로 혈당 조절과 관련하여 인간 인슐린과 동일한 활성을 갖는다. 인슐린 유사체의 예는 NPH 인슐린 (또한 휴물린 N, 노보린 N, NPH 엘레틴 II 및 인슐린 이소판으로 공지됨), 인슐린 리스프로 (28B-L-리신-29B-L-프롤린-인슐린, 여기서 인슐린은 인간 인슐린임), 인슐린 아스파르트 (28B-L-아스파르트산-인슐린, 여기서 인슐린은 인간 인슐린임), 인슐린 글루리신 (3B-L-리신-29B-L-글루탐산-인슐린, 여기서 인슐린은 인간 인슐린임), 및 당업계에 공지된 인슐린 유사체를 포함한다.
NPH 인슐린은 명칭 휴물린 N 하에 일라이 릴리 앤 캄파니(Eli Lilly and Company)에 의해 시판되고, 당뇨병을 갖는 것의 혈당 수준을 제어하는 것을 돕기 위해 주어진 중간체-작용 인슐린 유사체로 간주된다. 인슐린 리스프로는 명칭 휴마로그(Humalog) 하에 일라이 릴리 앤 캄파니에 의해 시판되고, 급속 작용 인슐린 유사체로 간주된다. 인슐린 아스파르트는 노보 노르디스크(Novo Nordisk)에 의해 시판되고, 노보래피드(NovoRapid)로 시판된다. 인슐린 아스파르트는 급속 작용 인슐린 유사체로 간주된다. 인슐린 글루리신은 사노피-아벤티스에 의해 개발되었고, 상표명 아피드라(Apidra) 하에 판매된다. 인슐린 글루리신은 급속 작용 인슐린 유사체로 간주되지만, 인간 인슐린과 비교하여 작용 기간이 보다 짧다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 NPH 인슐린, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 인슐린 유사체이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 인슐린 리스프로, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 인슐린 유사체이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 인슐린 아스파르트, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 인슐린 유사체이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 인슐린 글루리신, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 인슐린 유사체이다.
술포닐우레아
술포닐우레아는 세포 막에서 수용체를 통해 인슐린 분비의 신호를 전달함으로써 췌장 베타 세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 약물이다. 술포닐우레아의 예는 톨부타미드 (오리나제, N-(부틸카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드); 아세토헥사미드 (디멜로르, 4-아세틸-N-(시클로헥실카르바모일)벤젠술폰아미드); 톨라자미드 (톨리나제, N-(아제판-1-일카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드); 클로르프로파미드 (디아비네스, 4-클로로-N-(프로필카르바모일)벤젠술폰아미드); 글리피지드 (글루코트롤, N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드); 글리벤클라미드 (또한 글리부리드로 공지됨) (디아베타, 마이크로나제, 글리나제, 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드); 글리메피리드 (아마릴, 3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드); 글리클라지드 (디아미크론, N-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드); 및 당업계에 공지된 술포닐우레아를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 술포닐우레아, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드); 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드; 3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 N-(부틸카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00047
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 4-아세틸-N-(시클로헥실카르바모일)벤젠술폰아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00048
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 N-(아제판-1-일카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00049
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 4-클로로-N-(프로필카르바모일)벤젠술폰아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00050
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00051
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00052
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00053
.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 N-(헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일카르바모일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00054
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 술포닐우레아: 글리피지드, 글리메피리드 및 글리벤클라미드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 톨부타미드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 아세토헥사미드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 톨라자미드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 클로르프로파미드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 글리피지드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 글리부리드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 글리메피리드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 글리클라지드이다.
SGLT2 억제제
나트륨-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제는 신장에서 단백질 SGLT2 및 글루코스의 재흡수를 억제하는 약물의 군에 속한다. SGLT2 억제제에 의한 억제는 재흡수되어 소변에서 제거된 글루코스의 양을 지연시키거나, 줄이거나 또는 다르게는 감소시킨다. SGLT2 억제제의 일부 대표적인 예는 다파글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 브리스톨-마이어스 스큅 및 아스트라제네카), 레모글리플로진 (에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트, 글락소스미스클라인), ASP1941 (고토부키(Kotobuki)/아스텔라스(Astellas)), 카나글리플로진 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)/미쯔비시/다나베(Tanabe)), ISIS 388626 (안티센스 올리고뉴클레오티드, 이시스 파마슈티칼스(Isis Pharmaceuticals)), 세르글리플로진 (에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트, 글락소스미스클라인), AVE2268 ((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 사노피-아벤티스), BI10773 (베링거 잉겔하임), CSG453 (츄가이(Chugai)/로슈), LX4211 (렉시컨(Lexicon)), 및 당업계에 공지된 SGLT2 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 SGLT2 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 SGLT2 억제제이다:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트; 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트; (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00055
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00056
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00057
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 다파글리플로진, 레모글리플로진 및 세르글리플로진으로부터 선택된 SGLT2 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 다파글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 레모글리플로진이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 세르글리플로진이다.
아스텔라스 및 고토부키는 국제 특허 공보 WO2004/080990에서 일련의 SGLT2 억제제를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2004/080990에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다.
아벤티스는 국제 특허 공보 WO2004/007517에서 일련의 SGLT2 억제제를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2004/007517에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(2-(4-메톡시벤질)티오펜-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00058
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다나베는 국제 특허 공보 WO2005/012326에서 일련의 SGLT2 억제제를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2005/012326에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 화합물은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된다:
Figure 112013034291917-pct00059
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베링거 잉겔하임은 국제 특허 공보 WO2005/092877에서 일련의 SGLT2 억제제를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2005/092877에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다.
츄가이는 국제 특허 공보 WO2006/080421에서 일련의 SGLT2 억제제를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2006/080421에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다.
렉시컨은 국제 특허 공보 WO2008/109591에서 일련의 SGLT2 억제제를 개시하였다. 본 발명의 일부 실시양태는 WO2008/109591에 개시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 모든 조합을 포함한다.
메글리티니드
메글리티니드는 술포닐우레아와 동일한 방식이지만 대안적인 결합 부위에서 췌장 베타 세포에 결합함으로써 인슐린의 분비를 촉진한다. 메글리티니드의 예는 노보 노르디스크 레파글리니드 (프란딘, (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산), 나테글리니드 (스타릭스, (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산), 미티글리니드 ((S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산) 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 메글리티니드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 메글리티니드이다:
(S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산; (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다:
Figure 112013034291917-pct00060
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00061
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 술포닐우레아이다:
Figure 112013034291917-pct00062
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 메글리티니드: 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 메글리티니드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 레파글리니드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 메글리티니드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 나테글리니드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 메글리티니드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 미티글리니드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 메글리티니드이다.
티아졸리딘디온
티아졸리딘디온은 보다 통상적으로 TZD로 공지된 약물의 군에 속한다. 이러한 약물은 핵 수용체 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 감마 (PPARγ)에 결합하여 다수의 특정 유전자의 전사를 활성화시킴으로써 인슐린 저항성을 감소시켜 작용한다. 티아졸리딘디온의 예는 로시글리타존 (아반디아, 5-(4-(2-(메틸(피리딘-2-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온), 피오글리타존 (악토스, 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온), 트로글리타존 (레줄린, 5-(4-((6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온), 리보글리타존 (5-(4-((6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온), 시글리타존 (5-(4-((1-메틸시클로헥실)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온), 및 당업계에 공지된 티아졸리딘디온을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 하기 티아졸리딘디온, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 티아졸리딘디온이다:
5-(4-(2-(메틸(피리딘-2-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온; 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온; 5-(4-((6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온; 5-(4-((1-메틸시클로헥실)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 5-(4-(2-(메틸(피리딘-2-일)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다:
Figure 112013034291917-pct00063
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 5-(4-(2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다:
Figure 112013034291917-pct00064
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 5-(4-((6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다:
Figure 112013034291917-pct00065
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 5-(4-((6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다:
Figure 112013034291917-pct00066
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 5-(4-((1-메틸시클로헥실)메톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 (하기 제시된 화학 구조), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다:
Figure 112013034291917-pct00067
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일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 로시글리타존, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 티아졸리딘디온이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 피오글리타존, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 티아졸리딘디온이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 트로글리타존, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 티아졸리딘디온이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 리보글리타존, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 티아졸리딘디온이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 시글리타존, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 티아졸리딘디온이다.
항당뇨병성 펩티드 유사체
항당뇨병성 펩티드 유사체는 인크레틴 모방체, 예컨대, GLP-1 및 GIP로서 작용함으로써 인슐린의 분비를 촉진하는 펩티드이다. 항당뇨병성 펩티드 유사체의 예는 엑세나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 및 당업계에 공지된 항당뇨병성 펩티드 유사체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 엑세나티드; 리라글루티드; 및 타스포글루티드로부터 선택된 항당뇨병성 펩티드 유사체이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 엑세나티드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 리라글루티드이다. 일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 타스포글루티드이다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 L-히스티딜글리실-L-α-글루타밀글리실-L-트레오닐-L-페닐알라닐-L-트레오닐-L-세릴-L-α-아스파르틸-L-류실-L-세릴-L-리실-L-글루타미닐-L-메티오닐-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-알라닐-L-발릴-L-아르기닐-L-류실-L-페닐알라닐-L-이소류실-L-α-글루타밀-L-트립토필-L-류실-L-리실-L-아스파라기닐글리실글리실-L-프롤릴-L-세릴-L-세릴글리실-L-알라닐-L-프롤릴-L-프롤릴-L-프롤릴-L-세린아미드 (즉, 엑세나티드), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 L-히스티딜-L-알라닐-L-α-글루타밀글리실-L-트레오닐-L-페닐알라닐-L-트레오닐-L-세릴-L-α-아스파르틸-L-발릴-L-세릴-L-세릴-L-티로실-L-류실-L-α-글루타밀글리실-L-글루타미닐-L-알라닐-L-알라닐-N6-[N-(1-옥소헥사데실)-L-α-글루타밀]-L-리실-L-α-글루타밀-L-페닐알라닐-L-이소류실-L-알라닐-L-트립토필-L-류실-L-발릴-L-아르기닐글리실-L-아르기닐-글리신 (리라글루티드), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.
일부 실시양태에서, 제약 작용제 또는 제2 제약 작용제는 H2N-His-2-메틸-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-2-메틸-Ala-Arg-CONH2 (타스포글루티드), 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물이다.
기타 유용성
본 발명의 또 다른 목적은, 인간을 비롯한 조직 샘플에서 GPR119 수용체를 편재화시키고 정량화하기 위해, 및 GPR119 수용체 리간드를 방사성표지 화합물의 결합의 억제에 의해 확인하기 위해, 방사성-영상화에서 뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 검정 둘 다에서도 유용한 본 발명의 방사성표지 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 목적은 이러한 방사성표지 화합물을 포함한 신규 GPR119 수용체 검정을 개발하는 것이다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 발명의 한 측면은 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 1개 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 한 이러한 예는 하나의 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태에서 발견되는 가장 자연적으로 풍부한 동위원소인 원자, 예컨대 1H 또는 12C를 가장 자연적으로 풍부한 동위원소가 아닌 상이한 원자, 예컨대 2H 또는 3H (1H를 대체함), 또는 11C, 13C 또는 14C (12C를 대체함)로 대체하는 것이다. 이러한 대체가 일어난 화합물은 통상적으로 동위원소-표지 화합물로서 지칭된다. 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태의 동위원소-표지는 당업자에게 공지된 다양한 상이한 합성 방법 중 어느 하나를 이용하여 달성될 수 있으며, 이들은 이러한 동위원소-표지를 수행하는데 필요한 합성 방법 및 이용가능한 시약을 이해하여 용이하게 수행된다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다. 질소의 동위원소는 13N 및 15N을 포함한다. 산소의 동위원소는 15O, 17O 및 18C를 포함한다. 플루오린의 동위원소는 18F를 포함한다. 황의 동위원소는 35S를 포함한다. 염소의 동위원소는 36Cl을 포함한다. 브로민의 동위원소는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 아이오딘의 동위원소는 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물, 그의 중간체, 염 및 결정질 형태 중 하나 이상을 포함하는 조성물, 예컨대 합성, 예비제제화 등 동안 제조된 것, 및 제약 조성물, 예컨대 본원에 기재된 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 포유동물에서 이용할 목적으로 제조된 것을 포함하며, 여기서 조성물 내의 동위원소의 자연 발생 분포는 교란된다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물 및 제약 조성물을 포함하며, 여기서 화합물은 하나 이상의 위치에 가장 자연적으로 풍부한 동위원소 이외의 동위원소가 풍부하다. 이러한 동위원소 교란 또는 풍부를 측정하기 위한 방법, 예컨대 질량 분광측정법이 용이하게 이용가능하고, 방사성-동위원소인 동위원소의 경우에 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 관련하여 사용되는 방사성-검출기가 이용가능하다.
본 발명의 특정 동위원소-표지 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종 3H 및/또는 14C 동위원소가 이들 연구에 유용하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 하기 도면 및 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지 시약으로 치환시킴으로써 제조될 수 있다. 유용한 다른 합성 방법은 하기 논의된다. 또한, 본 발명의 화합물에서 나타낸 모든 원자가 이러한 원자의 가장 통상적으로 발생하는 동위원소 또는 보다 적은 방사성-동위원소 또는 비방사성활성 동위원소일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입시키는 합성 방법이 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 이는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이들 합성 방법, 예를 들어 표적 분자에 활성 수준의 삼중수소를 혼입시키는 방법은 다음과 같다:
A. 삼중수소 기체를 이용한 촉매 환원: 이 절차는 통상적으로 높은 비활성 생성물을 생성하며, 할로겐화 또는 불포화 전구체를 필요로 한다.
B. 수소화붕소나트륨 [3H]를 이용한 환원: 이 절차는 다소 비용이 낮고, 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
C. 수소화알루미늄리튬 [3H]를 이용한 환원: 이 절차는 거의 이론적인 비활성에서 생성물을 제공한다. 이는 또한 환원가능한 관능기, 예컨대 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등을 함유하는 전구체를 필요로 한다.
D. 삼중수소 기체 노출 표지화: 이 절차는 적합한 촉매의 존재 하에 교환가능한 양성자를 함유하는 전구체를 삼중수소 기체에 노출시키는 것을 포함한다.
E. 메틸 아이오다이드 [3H]를 이용한 N-메틸화: 이 절차는 통상적으로 적절한 전구체를 높은 비활성 메틸 아이오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는데 이용된다. 이 방법은 일반적으로 보다 높은 비활성, 예컨대 예를 들어 약 70-90 Ci/mmol의 경우에 가능하다.
활성 수준의 125I를 표적 분자에 혼입시키는 합성 방법은 다음을 포함한다:
A. 샌드마이어(Sandmeyer) 및 유사 반응: 이 절차는 아릴 아민 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예컨대 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염으로 변형시킨 후, Na125I를 사용하여 125I 표지 화합물로 변형시킨다. 대표적인 절차는 문헌 [J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948]에서 쥬(Zhu), G-D. 및 동료들에 의해 보고되었다.
B. 페놀의 오르토 125아이오딘화: 이 절차는 문헌 [J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266]에서 콜리어(Collier), T. L. 및 동료들에 의해 보고된 바와 같이 페놀의 오르토 위치에서 125I의 혼입을 허용한다.
C. 125I를 사용한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드 교환: 이 방법은 일반적으로 2단계 과정이다. 제1 단계는, 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재 하에, 예를 들어 Pd 촉매화 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 이용하여 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 것이다. 대표적인 절차는 방법은 문헌 [J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에서 레 바스(Le Bas), M.-D. 및 동료들에 의해 보고되었다.
화학식 Ia의 방사성표지 GPR119 수용체 화합물은 화합물의 확인/평가를 위한 스크리닝 검정에 이용될 수 있다. 일반적인 용어에서, 새로 합성된 또는 확인된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 그의 능력이 화학식 Ia의 방사성표지 화합물의 GPR119 수용체에 대한 결합을 감소시키는 것으로 평가될 수 있다. 따라서, GPR119 수용체에 대한 결합에 대해 화학식 Ia의 방사성표지 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접 관련된다.
본 발명의 특정 표지 화합물은 특정 GPR119 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서, 표지 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 0.1 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 0.01 μM 미만의 IC50을 갖는다. 한 실시양태에서 표지 화합물은 약 0.005 μM 미만의 IC50을 갖는다.
개시된 수용체 및 방법의 다른 용도는 특히 본 개시내용을 검토함으로써 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예
본 발명의 화합물 및 그의 합성은 추가로 하기 실시예에 의해 예시된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공되지만, 본 발명이 이들 실시예의 특정 사항으로 제한되지는 않는다. 상기 및 하기 본원에 기재된 화합물은 오토놈(AutoNom) 버전 2,2, 오토놈 2000, CS 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 7.0.1 또는 CS 켐드로우 울트라 버전 9.0.7에 따라 명명되었다. 특정 경우에 문헌 명칭 및/또는 일반 명칭이 사용되었으며, 이들 명칭은 당업자에 의해 인지될 것으로 이해된다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 QNP (쿼드 뉴클레우스 프로브(Quad Nucleus Probe)) 또는 BBI (브로드 밴드 인버스(Broad Band Inverse)) 및 z-구배가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance)-400 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 신호를 참조로 이용하여 백만분율 (ppm)로 주어진다. NMR 약어는 다음과 같이 사용된다: s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, t = 삼중선, td = 이중선의 삼중선, tt = 삼중선의 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, brs = 넓은 단일선, brd = 넓은 이중선, brt = 넓은 삼중선, brq = 넓은 사중선.
마이크로웨이브 조사는 스미스 신테사이저(Smith Synthesizer)TM 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)TM (바이오타지(Biotage))를 이용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 60 F254 (머크) 상에서 수행하고, 정제용 박층 크로마토그래피 (정제용 TLC)는 PK6F 실리카 겔 60A 1 mm 플레이트 (와트만(Whatman)) 상에서 수행하고, 칼럼 크로마토그래피는 키젤겔(Kieselgel) 60, 0.063-0.200 mm (머크)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 수행하였다. 증발을 감압 하에 뷔치(Buechi) 회전 증발기 상에서 수행하였다.
LCMS 분광법: HPLC-펌프: LC-10AD VP, 시마즈 인크.(Shimadzu Inc.); HPLC 시스템 제어기: SCL-10A VP, 시마즈 인크; UV-검출기: SPD-10A VP, 시마즈 인크; 오토샘플러: CTC HTS, PAL, 립 사이언티픽(Leap Scientific); 질량 분광측정계: 터보 이온 스프레이(Turbo Ion Spray) 공급원, AB/MDS 사이엑스(AB/MDS Sciex)를 갖는 API 150EX; 소프트웨어: 어낼리스트 1.2(Analyst 1.2).
실시예 1.1: 5-플루오로피리미딘-4,6-디올의 제조.
방법 A
오버헤드 교반기, 질소 유동 및 환류 응축기가 장착된 3-목 둥근-바닥 플라스크에 메탄올 중 25 중량% 나트륨 메톡시드 (950 mL, 4.15 mol) 및 포름아미드 (357 mL, 8.98 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 64℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 디에틸 2-플루오로말로네이트 (177 mL, 1.12 mol)를 첨가 깔때기를 사용하여 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 72시간 동안 64℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 1-2로 서서히 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 빙냉 1 N HCl 수용액으로 세척하였다. 회백색 고체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 5-플루오로피리미딘-4,6-디올 (170 g, 1.31 mol)을 밝은 갈색-분홍빛 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013034291917-pct00068
방법 B
자기 교반기, 질소 유동 및 환류 응축기가 장착된 3목 5 L 둥근 바닥 플라스크에 하기 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% NaOMe) (1.425 L, 6.230 mol) 및 포름아미드 (0.535 L, 13.5 mol)를 질소 하에 충전시키고, 64℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 디에틸 2-플루오로말로네이트 (CAS# 685-88-1, 0.266 L, 1.684 mol)를 첨가 깔때기를 사용하여 서서히 첨가하였다 (발열 반응). 반응물을 72시간 동안 64℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 빙조에 의해 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 교반하고, 10 N HCl을 사용하여 pH 약 1-2로 서서히 산성화시켰다. 생성물을 침전시키고, 여과하였다. 생성물을 빙냉 1N HCl로 세척하였다. 회백색 고체를 ACN에 현탁시키고, 여과하고, 30℃에서 16시간 동안 건조시켜 (진공 오븐) 5-플루오로피리미딘-4,6-디올 (349.4 g, 2.686 mol, 160% 수율)을 밝은 갈색-분홍빛 고체로 수득하였다. 5-플루오로피리미딘-4,6-디올 (CAS#106615-61-6, 600 g, 4.613 mol, 62% 순도)을 분쇄하고 (체로 거름), 소결 유리 깔때기 (4 L 코어스(coarse))에 넣었다. 물질을 0.5 M HCl (수성)의 빙냉 용액에 현탁시키고, 물질을 현탁 (5분 동안)시킨 후에 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 1.2 L의 ACN, EtOAc 및 최종적으로 헥산으로 세척하였다. 고체를 밤새 건조시켜 (진공 오븐) 5-플루오로피리미딘-4,6-디올 (276.459 g, 2.125 mol, 74% 수율)을 자주색-분홍빛 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00069
실시예 1.2: 4,6- 디클로로 -5- 플루오로피리미딘의 제조.
방법 A
옥시염화인 (45.3 mL, 487 mmol)을 함유하는 500 mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 5-플루오로피리미딘-4,6-디올 (20.0 g, 154 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 생성된 슬러리에 N,N-디메틸아닐린 (42.2 mL, 331 mmol)을 4시간에 걸쳐 시린지 펌프를 이용하여 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 얼음의 혼합물 (400 mL)에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층 (밝은 호박색)을 차가운 6 N HCl 수용액 (200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 여과에 의해 유리 섬유 종이를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (가열하지 않음) 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (13 g, 78 mmol, 50.6% 수율)을 호박색 오일로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00070
방법 B
5-플루오로피리미딘-4,6-디올 (276.459 g, 2.125 mol)을 함유하는 2 L 3목 둥근 바닥 플라스크에 포스포릴 클로라이드 (0.593 L, 6.376 mol)를 실온에서 서서히 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 이 슬러리에 N,N-디메틸아닐린 (81 mL, 0.638 mol)을 첨가 깔때기를 사용하여 매우 서서히 첨가하고 (발열), 6시간 동안 110℃에서 계속 반응시켰다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 및 얼음 (2 L)에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 수성 층 (적색)을 DCM (2 x 2 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 차가운 6 N HCl (허니 브라운색) (2 x 1 L)로 세척하고, 포화 NaHCO3 (1 L)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 여과에 의해 유리 섬유 종이를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (가열하지 않음) 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (CAS#213265-83-9, 347.9 g, 2.084 mol, 98% 수율)을 호박색 오일로 수득하였다. NMR은 DCM의 오일 함유된 트레이스를 보여주었다. 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (420 g, 2.515 mol)을 진공 증류에 의해 증류시켜 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (332.574 g, 1.992 mol, 79% 수율)을 무색 오일을 수득하였다. 생성물을 플라스크에서 -78℃에서 응고시켰으며, 이는 실온이 되었을 때 용융되었다. 증류 조건: 오일조: 100℃; 생성물 비등 온도: 35℃; 압력: 1 Torr.
Figure 112013034291917-pct00071
실시예 1.3: 2- 플루오로 -2- 메틸프로판니트릴의 제조.
방법 A
2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (120 mL, 1.31 mol)을 함유하는 1 L 3-목 둥근-바닥 플라스크에 4℃에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) (172 mL, 1.31 mol)를 1시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 증류 (40-45℃/45 mmHg)에 의해 직접 정제하여 메타크릴로니트릴 (약 10%)을 함유하는 무색 오일로 2-플루오로-2-메틸프로판니트릴 (83.36 g, 0.957 mol, 73.0% 수율)을 제공하였다.
Figure 112013034291917-pct00072
방법 B
2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 (CAS#75-86-5, 221 mL, 2.420 mol)을 1 L 3목 둥근 바닥 플라스크에서 -10℃로 냉각시키고 (얼음/아세톤/드라이 아이스), DAST (246 mL, 1.861 mol)를 2시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 사용하여 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 진공 증류 (30℃, 4 Torr)에 의해 증류시켜 2-플루오로-2-메틸프로판니트릴 (CAS#138999-34-5, 148.65 g, 1.707 mol, 92% 수율)을 무색 오일로 수득하였다. 표제 화합물은 빛을 차단하지 않으면 호박색에 되었다. 최종 생성물은 메타크릴로니트릴 (NMR 추정치 약 10%)을 함유하였다.
Figure 112013034291917-pct00073
실시예 1.4: (Z)-2- 플루오로 - N' -히드록시-2- 메틸프로판이미드아미드 .
방법 A
1 L 둥근-바닥 플라스크에 2-플루오로-2-메틸프로판니트릴 (80.7 g, 0.927 mol) 및 에탄올 (400 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액에 히드록실아민의 50% 수용액 (81.0 mL, 1.32 mol)을 첨가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 염수 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (60.0 g, 0.499 mol, 53.9% 수율)를 회백색 고체로 제공하였다.
Figure 112013034291917-pct00074
방법 B
2-플루오로-2-메틸프로판니트릴 (148.65 g, 1.707 mol)을 EtOH (700 mL)에 녹이고, 히드록실아민 50중량% 물 (135 g, 2.048 mol)을 대략 35℃에서 온도를 유지하면서 매우 서서히 첨가한 후에 반응 혼합물을 1 L 둥근 바닥 플라스크에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 약하게 가열하면서 DCM (500 mL)에 녹이고, 용해되지 않은 고체를 따라내었다. DCM을 감압 하에 제거하여 (Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 127 g을 밝은 황색 고체로 수득하였다. 고체를 100℃ 및 3 Torr에서 승화시켜 (Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (74 g, 0.616 mol, 36.1% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 최종 생성물은 약 7% (NMR 추정치)의 제거 부산물 (CAS#339075-08-0)을 함유하였다.
(Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (120 g, 999 mmol)를 MTBE로부터 재결정화에 의해 정제하였다. 물질을 MTBE, 5X-10X (부피)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 드라이 아이스 및 아세톤을 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 차가운 MTBE로 세척하여 (Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (114.019 g, 949 mmol, 95% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. 표제 화합물은 약 1% (NMR에 의함)의 (Z)-N'-히드록시메타크릴이미드아미드를 함유하였다. Mp 101.9℃;
Figure 112013034291917-pct00075
실시예 1.5: tert-부틸 4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
아세토니트릴 (450 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (85 g, 372 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (72.4 g, 447 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응을 음성 모드 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, (Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (44.7 g, 372 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 휘발성 유기물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 차가운 1 M HCl 수용액 (500 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 M HCl 수용액 (3 x 150 mL)으로 세정하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액 (2 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (Z)-tert-부틸 4-(2-플루오로-1-(히드록시이미노)-2-메틸프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (114 g, 344 mmol, 92% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
(Z)-tert-부틸 4-(2-플루오로-1-(히드록시이미노)-2-메틸프로필카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트를 함유하는 플라스크를 가열 맨틀에서 16시간 동안 감압 하에 115℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 감압 하에 추가로 건조시켜 tert-부틸 4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (94 g, 300 mmol, 81% 수율)를 진한 호박색 오일로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00076
실시예 1.6: tert -부틸 4-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조.
0℃ (외부 빙조)로 냉각시킨 디옥산 (244 mL, 975 mmol) 중 4 M HCl 용액의 혼합물에 tert-부틸 4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (94 g, 300 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 휘발성 유기물을 감압 하에 제거하여 황색빛 고체를 수득하였다. 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE)로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 3-(2-플루오로프로판-2-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (70.1 g, 281 mmol, 94% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00077
실시예 1.7: 5-(1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸의 제조.
아세토니트릴 중 3-(2-플루오로프로판-2-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 히드로클로라이드 (45.0 g, 180 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (94 mL, 541 mmol)를 첨가한 후에 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (18.81 mL, 180 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 유기물을 진공 하에 제거하여 진한 호박색 오일을 수득하였다. 오일을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감소된 진공 하에 농축시켜 황색빛 고체를 수득하였다. 이 고체를 바이오타지TM 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 5-(1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (40.4 g, 118 mmol, 65.2% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00078
실시예 1.8: 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조.
방법 A
기계적 교반기, 온도계 및 첨가 깔때기가 장착된 3-목 둥근-바닥 플라스크에 4-아미노-3-플루오로벤조산 (40 g, 258 mmol), 디메틸아민 (520 mL, 1.04 mol) 및 디클로로메탄 (1 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (250 g, 393 mmol)을 첨가 깔때기에 의해 서서히 첨가하였다. 1시간 후에, 첨가를 완료하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후에, 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 2 M NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지TM 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 (31.9 g, 175 mmol, 67.9% 수율)를 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00079
방법 B
4-아미노-3-플루오로벤조산 (CAS#455-87-8, 221.85 g, 1.402 mol)을 아세토니트릴 (1.80 L)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (250 g, 1.542 mol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 버블링시키고, 맑은 용액이 되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.416 L, 2.383 mol)을 첨가한 후에 디메틸아민 히드로클로라이드 (137 g, 1.682 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 L)에 녹이고, 1 M HCl (2 x 2 L)로 세척하였다. 층의 분리는 일부 고체의 존재로 인해 관찰하기 어려웠다. 생성된 혼합물을 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 DCM (2 x 2 L)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 여과에 의해 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 270 g의 어두운 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체에 2:1 톨루엔:헥산의 혼합물 (2000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열하여 슬러리를 형성하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 1:1 톨루엔:헥산 (2 L) 및 헥산 (2 L)으로 세척하였다. 생성된 고체를 건조시켰다 (진공 오븐). 여과물은 생성물의 일부를 함유하였고, 용매를 감압 하에 제거하고, 슬러리를 반복하였다. 제1 배치는 196 g이었고, 제2 배치는 32.528 g을 함유하였다. 양쪽 배치는 NMR 및 LC/MS에 의하면 동일하였고, 이들을 합하여 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 (CAS#536748-06-8, 228.93 g, 1.257 mol, 90% 수율)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00080
실시예 1.9: 에틸 1-(6- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)피페리딘-4- 카르복실레이트의 제조.
자기 교반기 및 질소 유동이 장착된 3목 5 L 둥근 바닥 플라스크에 하기: 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (332.574 g, 1.992 mol)을 아세토니트릴 (2.6 L)의 도움으로 충전시켰다. 하기를 첨가 깔때기에서 합하였다: 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (CSA#1126-09-6, 0.316 L, 1.992 mol) 및 DIEA (0.522 L, 2.988 mol). 첨가 깔때기의 내용물을 플라스크에 서서히 첨가하였다 (발열). 첨가 깔때기를 ACN으로 세정하였다. 첨가 완료 30분 후에 LC/MS를 수행하였고, 반응은 완료된 것으로 결정되었다. 용매를 감압 하에 제거하여 오일 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (3.0 L)에 녹이고, 1M HCl (2 x 2.0 L)로 세척하고, 포화 NaHCO3 (1 x 2.0 L)으로 세척하고, 포화 NaCl (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 여과에 의해 유리 섬유 종이를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 에틸 1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (586.2 g, 2.037 mol, 102% 수율)를 밝은 황색 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물은 NMR에 의하면 일부 EtOAc를 함유하였다.
Figure 112013034291917-pct00081
실시예 1.10: 에틸 1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조.
오버헤드 교반기, 질소 유동 및 환류 응축기가 장착된 3목 5 L 둥근 바닥 플라스크에 하기를 N2 하에 디옥산 (2 L)의 도움으로 충전시켰다: 에틸 1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (362 g, 1.257 mol), 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 (229 g, 1.257 mol), 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 (59.6 g, 126 mmol), 탄산세슘 (491 g, 1.508 mol) 및 디아세톡시팔라듐 (14.11 g, 62.8 mmol). 혼합물을 2시간 동안 102℃로 가열하였다. 2시간 후에 LC/MS에 의하면 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 L)로 희석하고, 소량의 목탄으로 처리하였다. 이 조 혼합물을 실리카 겔의 패드 (6L 필터 깔때기에서 12 cm 높이)를 통해 여과하고, 추가의 EtOAc (6 x 2 L)로 세정하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 고진공 하에 건조시켜 에틸 1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (520.02 g, 1.2mol, 95% 수율)를 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00082
실시예 1.11: 1-(6-(4-( 디메틸카르바모일 )-2- 플루오로페닐아미노 )-5- 플루오로피리미딘 -4-일)피페리딘-4- 카르복실산의 제조.
오버헤드 교반기 및 환류 응축기가 장착된 3목 5 L 둥근 바닥 플라스크에 하기: 에틸 1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (260 g, 0.6 mol) 및 트리에틸아민 (251 mL, 1.8mol)을 MeCN (2 L) 및 물 (40.8 mL)의 도움으로 충전시켰다. 여기에 내부 온도를 50℃ 아래로 유지하면서 브롬화리튬 (521 g, 5.998 mol)을 부분으로 나누어 첨가하였다 (발열). 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN (2 X 1 L)으로 세척하였다. 고체를 고온의 물 (2 L)에 용해시키고, 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 차가운 혼합물에 적하 깔때기를 사용하여 pH 1까지 10 N HCl (수성)을 서서히 첨가하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 1N HCl (수성) (1 L)로 세척하고, 오븐에서 45℃에서 고진공 하에 건조시켜 1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (231 g, 0.570 mol, 95% 수율)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00083
실시예 1.12: 3- 플루오로 -4-(5- 플루오로 -6-(4-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일)-1,2,4-옥 사 디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4- 일아미노 )-N,N- 디메틸벤즈아미드 (화합물 1)의 제조.
방법 A
디옥산 (9 mL) 중 5-(1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (1.0 g, 2.91 mmol) 및 4-아미노-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.530 g, 2.91 mmol)의 현탁액에 팔라듐(II) 아세테이트 (0.131 g, 0.582 mmol), 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 (0.552 g, 1.164 mmol) 및 탄산세슘 (3.32 g, 10.18 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 현탁액을 오일조에서 단계적으로 95℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 바이오타지TM 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (0.715 g, 1.461 mmol, 50.2% 수율)를 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00084
방법 B
오버헤드 교반기 및 질소 유동이 장착된 3목 5 L 둥근 바닥 플라스크에 하기: 1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 (340 g, 0.839 mol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (143 g, 0.881 mol)을 MeCN (2 L)의 도움으로 충전시켰다. 5분 후에 반응 혼합물이 균질해졌다. 30분 동안 계속 반응시켰다. t = 30분에서의 LCMS (455.46 [M+H]+)는 활성화 산 반응이 완료되었음을 보여주었다. 생성된 혼합물에 (Z)-2-플루오로-N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드 (106 g, 0.881 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 지속시켰다. 16시간 후에 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 MeCN (2 L)으로 세척한 후에 MTBE (2 L) 및 헥산 (2 L)으로 세척하고, 고진공 하에 가열하지 않고 건조시켜 (진공 오븐) (E)-1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(2-플루오로-1-(히드록시이미노)-2-메틸프로필)피페리딘-4-카르복스아미드 (330 g, 650 mmol, 78% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00085
여과물은 LC/MS에 의하면 여전히 일부 생성물을 함유하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 흑색 오일 (250 g)을 수득하였다. 흑색 오일을 고체와 합하지 않았으나, 대신 하우스 진공 하에 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 16시간 후에 반응이 완료되었고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 14 cm 직경을 갖는 2 L 코어스 깔때기를 사용하여 실리카 플러그를 통해 통과시키고, 7 cm의 실리카로 채웠다. 생성물을 2 L의 EtOAc로 용리하여 36 g의 분홍빛 고체를 수득하였다. 고체를 MTBE로 분쇄하여 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (19.2 g, 39.2 mmol, 4.68% 수율)를 회백색 고체 (수확물 2)로 수득하였다.
(E)-1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(2-플루오로-1-(히드록시이미노)-2-메틸프로필)피페리딘-4-카르복스아미드 (330 g, 650 mmol)를 2 L 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, DMA (500 mL)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 110℃로 가열하였다. LC/MS에 의하면 반응은 완료되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeCN으로 희석하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (250 g, 511 mmol, 60.9% 수율)를 백색 고체 (수확물 1)로 수득하였다. 여과물은 여전히 일부 생성물을 함유하였다. DMA 및 MeCN을 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 MTBE로 분쇄하여 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (96 g, 196 mmol, 23.38% 수율)를 밝은 갈색 고체 (수확물 3)로 수득하였다. 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 모든 수확물은 6% 미만의 출발 물질 1-(6-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산을 함유하였다. 출발 물질을 제거하기 위해, 각각의 수확물을 DMA (수확물 1의 경우에 500mL, 및 합한 수확물 2,3의 경우에 230 mL)에 100℃에서 용해시켰다 (수확물 2 및 수확물 3을 합함). 고체가 용해되면, 수성 포화 NaHCO3 (수확물 1의 경우에 500 mL, 및 합한 수확물 2,3의 경우에 230mL)을 부드럽게 첨가하여 생성물을 분쇄하였다. 혼합물을 탈이온수 (수확물 1의 경우에 1.250L, 및 합한 수확물 2,3의 경우에 0.576L)로 희석하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 전체 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (292.8 g, 598 mmol, 71.3% 수율)에 대해 200 g을 회백색 고체로 (수확물 1로부터의 것) 및 92.8 g을 밝은 갈색 고체로 (수확물 2,3으로부터의 것) 수득하였다.
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (281.8 g, 576 mmol)를 DMA (600 mL)에 녹이고, 기계적 교반기에 부착된 5 L 3목 둥근 바닥 플라스크에서 100℃로 가열하였다. 모든 고체를 용해시킨 후에, 탈이온수 (600 mL)를 부드럽게 첨가하였다. 이어서, 반응물을 보다 많은 탈이온수 (1800 mL)로 희석하여 총 부피가 10 X (중량)가 되도록 하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 케이크를 소결유리 깔때기 상에서 하우스 진공 하에 건조시켰다. 케이크가 거의 건조되면, 이를 45℃에서 고진공 하에 밤새 추가로 건조시켜 (진공 오븐) 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (279.4 g, 571 mmol, 99% 수율)를 황갈색 고체로 수득하였다.
실시예 1.13: 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 2)의 제조.
단계 A: 에틸 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트의 제조.
디옥산 (10 mL) 중 5-(1-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (1.0 g, 2.91 mmol), 에틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트 (0.533 g, 2.91 mmol), 디아세톡시팔라듐 (0.098 g, 0.436 mmol), 1,1'-비스 (디-t-부틸포스피노)페로센 (0.414 g, 0.873 mmol) 및 Cs2CO3 (2.464 g, 7.56 mmol)의 현탁액을 통상적으로 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 염기화하고, 진공 하에 부분적으로 농축시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g, 2.039 mmol, 70 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00086
단계 B: 3- 플루오로 -4-(5- 플루오로 -6-(4-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4- 일아미노 )벤조산의 제조.
MeOH (15 mL) 및 THF (5.0 mL)의 혼합 용매 중 에틸 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 (440 mg, 0.897 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (188 mg, 4.49 mmol) 및 물 (5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (수성)을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시키고, 진공에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (394.3 mg, 0.853 mmol, 95 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00087
단계 C: 3- 플루오로 -4-(5- 플루오로 -6-(4-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4- 일아미노 )-N- 메틸벤즈아미드 (화합물 2)의 제조.
DMF (2 mL) 중 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조산 (73 mg, 0.158 mmol) 및 HATU (70 mg, 0.184 mmol)의 용액에 메탄아민 (315 μL, 0.630 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 HPLC (5-95% CH3CN)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 1M NaOH 및 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (51.9 mg, 0.109 mmol, 69 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00088
실시예 1.14: 3- 플루오로 -4-(5- 플루오로 -6-(4-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일)-1,2,4-옥 사 디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 (화합물 3)의 제조.
밀봉된 튜브에서 DMF (2 mL) 중 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조산 (실시예 1.13, 단계 B 참조, 50 mg, 0.108 mmol), 염화암모늄 (17.35 mg, 0.324 mmol) 및 HATU (61.7 mg, 0.162 mmol)의 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.094 mL, 0.541 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 중화시키고, MeCN을 증발시켜 고체를 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (22.5 mg, 0.049 mmol, 45.1 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112013034291917-pct00089
실시예 2: 수컷 당뇨병 ZDF 래트 (경구 내당능 검사 ( oGTT ))에서 글루코스 항상성에 대한 3- 플루오로 -4-(5- 플루오로 -6-(4-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)의 생체내 효과.
수컷 ZDF 래트를 18시간 동안 금식시키고, 무작위로 분류하여 (n = 6) GPR119 효능제 (화합물 1)를 0.3, 3, 10 또는 30 mg/kg (체중 kg당 화합물 mg)으로 투여하였다. 화합물을 글루코스 볼루스 (3 g/kg) 60분 전 (도 1에서 시간 = -60분)에 위관영양법 바늘을 통해 경구 전달 (p.o., 부피 4 mL/kg)하였으며, 대조군으로서 별개의 군에 비히클 (20% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린)을 투여하였다. 시간 0분에서 글루코스 볼루스를 투여하였다. 혈당의 수준을 시간 -60분 (화합물 투여 전), 0분 (글루코스 볼루스를 제공받은 시간) 및 글루코스 볼루스 30, 60, 90 및 120분 후에 혈당측정기 (원-터치 울트라(One-Touch Ultra)TM, 라이프스캔(LifeScan))를 이용하여 평가하였다. 상이한 시점에서의 혈장 혈당 농도 (mg/dL)를 도 1 및 표 1에 제시하였다. 비히클 대조군에 비해 화합물 처리된 동물에서의 혈당 변동 (AUC (곡선하 면적) 감소)을 도 2 및 표 2에 제시하였다. 이러한 결과는 GPR119 효능제, 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)가 당뇨병 ZDF 래트에서 글루코스로의 시험접종 후에 혈당을 낮춘다는 것을 입증하였다.
Figure 112013034291917-pct00090
Figure 112013034291917-pct00091
실시예 3: 수컷 129SVE 마우스에서 글루코스 항상성 (경구 내당능 검사 (oGTT))에 대한 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)의 생체내 효과.
수컷 129SVE 마우스 (대략 8-주령)를 18시간 동안 금식시키고, 무작위로 분류하여 (n = 6) GPR119 효능제 (화합물 1)를 0.3, 3 또는 30 mg/kg (mg/kg (체중))으로 투여하였다. 화합물을 글루코스 볼루스 (3 g/kg) 30분 전에 (도 3에서 시간 = -30분) 위관영양법 바늘을 통해 경구 전달 (p.o., 부피 4 mL/kg)하였으며, 대조군으로서 별개의 군에 비히클 (20% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린)을 투여하였다. 시간 0분에서 글루코스 볼루스를 투여하였다. 혈당의 수준을 시간 -30분 (화합물 투여 전), 0분 (글루코스 볼루스를 제공받은 시간) 및 글루코스 볼루스 20, 40, 60, 120분 후에 혈당측정기 (원-터치 울트라TM, 라이프스캔)를 이용하여 평가하였다. 상이한 시점에서의 혈장 혈당 농도 (mg/dL)를 도 3 및 표 3에 제시하였다. 비히클 대조군에 비해 화합물 처리된 동물에서의 혈당 변동 (AUC (곡선하 면적) 감소)을 도 4 및 표 4에 제시하였다. 이러한 결과는 GPR119 효능제, 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)가 129SVE 마우스에서 글루코스로의 시험접종 후에 혈당을 낮춘다는 것을 입증하였다.
Figure 112013034291917-pct00092
Figure 112013034291917-pct00093
실시예 4: 인크레틴 호르몬 GIP 방출에 대한 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)의 생체내 효과.
수컷 129SVE 마우스 (대략 8-주령)를 18시간 동안 금식시키고, 무작위로 분류하여 (n = 6) GPR119 효능제 (화합물 1)를 0.1, 0.3, 1, 3, 10 또는 30 mpk (mg/kg (체중))의 경구 용량으로 투여하였다. 화합물을 위관영양법 바늘을 통해 경구 전달 (p.o., 부피 4 mL/kg)하고, 45분 후에 혈액 샘플을 수집하여 혈장 총 GIP 수준을 결정하였다. 대조군으로서 별개의 군에게 비히클 (PET: 80% PEG400, 10% 에탄올, 10% Tween80)을 투여하였다. 혈장 GIP 수준을 밀리포어(Millipore)로부터의 총 GIP ELISA 키트를 이용하여 결정하였다. 결과를 도 5 및 표 5에 제시하였다.
Figure 112013034291917-pct00094
실시예 5: 직접적인 cAMP 측정을 위한 균일 시분해 형광 ( HTRF® ) 검정.
GPR119 효능제, 화합물 1을 GPR119 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 사용하여 제조업체의 지침 (시스바이오(Cisbio), cAMP 다이나믹(Dynamic) 2 검정 키트; #62AM4PEJ)에 따라 HTRF® cAMP 검출 검정에서 평가하였다. 간략하게, CHO-K1 세포를 GPR119의 뉴클레오티드 서열 (NCBI mRNA 및 단백질 참조 서열: NM_178471.2 & NP_848566, (GPR119는 또한 글루코스-의존성 인슐린분비자극 수용체 (GDIR)로 지칭됨)을 코딩하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하였다. GPR119 뉴클레오티드 서열의 N-말단을 제1, 메티오닌-코딩 코돈이 표준 9 아미노산 헤마글루티닌 태그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열로 대체되도록 변형시켰다. 형질도입 후에, GPR119 수용체를 발현하는 세포를 단리하고, 단일 클론을 표준 희석-클로닝 절차에 따라 단리하였다. 검정 당일에, 배양된 CHO-GPR119 세포를 수확하고, 검정 완충제에 현탁시키고, 384-웰 검정 플레이트 (퍼킨엘머 프록시플레이트(PerkinElmer Proxiplate) #6008280)에 웰당 2,000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. cAMP 표준 곡선을 각각의 플레이트에 대해 포함시켰다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, DMSO에서 연속적으로 희석한 후에 검정 완충제에서 희석한 다음 세포에 첨가하였다. 시험 화합물을 10 μM에서 출발하여 10-지점, 5-배 연속 희석을 이용하여 3벌식 평가하였다. 검정에서 최종 DMSO 농도는 0.5%였다. 화합물 및 세포를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후에 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하였다 (세포 용해 완충제 중 cAMP-D2, 이어서 유로퓸 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체). 이어서, 플레이트를 판독 전에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 시분해 형광 측정값을 퍼킨엘머 엔비전(PerkinElmer Envision)TM 또는 BMG 페라스타(BMG Pherastar)TM 마이크로플레이트 판독기 상에서 수집하였다. 화합물 N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-6-(4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)-5-니트로피리미딘-4-아민을 각각의 수행세트에서 양성 대조군으로 사용하는 한편 0.5% DMSO를 함유하는 검정 완충제를 음성 대조군으로 사용하였다. HTRF® 검정을 이용하여, 하기 GPR119 효능제에 대한 EC50 값을 관찰하였다:
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1), 23.4 nM (n = 32);
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 2), 27.0 nM (n = 9); 및
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드 (화합물 3), 28.2 nM (n = 3).
실시예 6: 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 1)의 생체내 및 시험관내 대사.
실시예 6.1: 화합물 1의 생체내 대사:
화합물 1의 대사물이 다양한 종에서의 다양한 약동학 연구로부터 수집된 혈장 샘플에서 확인되었다.
4가지 종, 마우스, 래트, 개 및 원숭이에게 화합물 1을 투여하고, 혈장 샘플을 구체적인 연구 프로토콜에 따라 각각의 종으로부터 예정된 시점에 수집하였다. 이어서, 샘플을 처리하고, 대사물의 확인 및 정량화를 위해 LC/MS/MS 분석을 수행하였다. M1 (화합물 2), M2 (화합물 3) 및 M3으로 지칭되는 3가지 대사물이 다양한 종으로부터 혈장 샘플에서 확인되었다. M1 대사물은 화합물 1의 모노-N-탈메틸화 생성물로 확인되었고, M2 대사물은 화합물 1의 디-N-탈메틸화 생성물로 확인되었다. 제3 대사물 M3 (즉, 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조산, 하기 참조)은 화합물 1의 카르복실산으로 결정되었다.
Figure 112013034291917-pct00095
대사물 M1 및 M2는 약리학상 활성인 것으로 밝혀진 반면 (실시예 5 참조), M3 대사물은 실질적으로 활성이 거의 없는 것으로 밝혀졌다 (EC50 = 100μM, HTRF® 검정). 이들 3가지 대사물의 정량화는 형성의 순서가 혈장 샘플에서 M3>M1>M2임을 보여주었다. M3은 모든 종에서 주요 순환 대사물인 것으로 밝혀졌다. M2는 이용된 분석 조건 하에 개 혈장 샘플에서 관찰되지 않았다.
실시예 6.2: 다양한 종으로부터의 간 마이크로솜에서 화합물 1의 시험관내 대사.
화합물 1을 β-NADPH의 존재 또는 부재 하에 소정의 기간 동안 3 mM MgCl2 및 1 mM EDTA (pH 7.4)를 함유하는 100 mM 인산칼륨 완충제에서 마우스, 래트, 개, 원숭이 및 인간 간 마이크로솜 단백질 (0.25 mg/mL 최종 농도)과 인큐베이션하였다. 이어서 샘플을 처리하고, 상청액을 대사물의 확인 및 정량화를 위해 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
3가지 대사물, M1 (모노-N-탈메틸화), M2 (디-N-탈메틸화) 및 M3 (카르복실산)은 인간을 포함하는 모든 종의 마이크로솜 인큐베이션에서 확인되었다. 대사물, M1, M2 및 M3은 또한 모든 종으로부터의 간 마이크로솜 인큐베이션에서 정량화되었다. 이들 대사물의 형성 속도는 종 사이에서 달랐으나, 예비-임상 종의 간 마이크로솜에서 관찰된 3가지 대사물은 모두 인간 간 마이크로솜에서 발견되었다 (도 9, 10 및 11). M1의 형성 속도는 이용된 시험관내 실험 조건 하에 가장 높았으며 M2 및 M3의 순이었다. M2는 M1의 2차 대사물인 것으로 나타났다. 개 간 마이크로솜에서 M2의 형성은 무시할만 하였다.
실시예 7: 분말 X선 회절 .
분말 X선 회절 (PXRD) 데이터를 45 kV 및 40 mA에서 Cu 공급원 세트, Cu(Kα) 방사 및 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기가 있는 엑스퍼트(X'Pert) PRO MPD 분말 회절계 (패널리티칼, 인크.(PANalytical, Inc.)) 상에서 수집하였다. 샘플을 샘플 홀더에 첨가하고, 스패튤라 및 문진으로 편평하게 하였다. 샘플을 회전시키면서, X선 회절도를 5-40 °2θ 범위에 걸쳐 12-분 스캔에 의해 수득하였다. 회절 데이터를 검토하고, 엑스퍼트 데이터 뷰어(X'Pert Data Viewer) 소프트웨어, 버전 1.0a 및 엑스퍼트 하이스코어(X'Pert HighScore) 소프트웨어, 버전 1.0b로 분석하였다. 화합물 1의 무수 결정질 형태에 대한 분말 X선 회절도를 도 6에 제시한다.
실시예 8: 시차 주사 열량측정법.
시차 주사 열량측정법 (DSC) 연구를 TA 기기, Q2000을 이용하여 가열 속도 10℃/분으로 수행하였다. 기기를 인듐 표준의 융점 및 융합 엔탈피를 이용하여 온도 및 에너지에 대해 보정하였다. 열적 사건 (용매제거, 용융 등)을 유니버셜 어낼리시스(Universal Analysis) 2000 소프트웨어, 버전 4.1D, 빌드 4.1.0.16을 이용하여 평가하였다. 화합물 1의 무수 결정질 형태에 대한 DSC 온도기록도를 도 7에 제시한다.
실시예 9: 열중량 분석.
열중량 분석 (TGA)을 TA 기기 TGA Q500 또는 Q5000을 이용하여 10℃/분의 가열 속도로 수행하였다. 기기를 저울에 대한 표준 중량, 및 노에 대한 알루멜 및 니켈 표준 (퀴리 점 측정)을 이용하여 보정하였다. 열적 사건, 예컨대 중량-손실은 유니버셜 어낼리시스 2000 소프트웨어, 버전 4.1D, 빌드 4.1.0.16을 이용하여 계산하였다. 화합물 1의 무수 결정질 형태에 대한 TGA 온도기록도를 도 7에 제시한다.
실시예 10: 동적 수분 흡착 분석.
동적 수분 흡착 (DMS) 연구를 동적 수분 흡착 분석기, VTI 코포레이션(VTI Corporation), SGA-100을 이용하여 수행하였다. 계량된 샘플 홀더에 5 mg 내지 20 mg의 샘플을 넣어 DMS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 샘플을 VTI 저울의 행-다운 와이어 상에 두었다. 건조 단계를 전형적으로 40℃ 및 0.5-1% RH에서 1시간 동안 실행하였다. 등온선 온도는 25℃이다. 정의된 % RH는 전형적으로 10% RH 내지 90% RH 범위 (10 내지 20% RH의 간격을 가짐)를 유지한다. 10분에 걸쳐, 또는 2시간까지 (이 중 먼저 일어나는 경우에) 0.010%보다 작은 % 중량 변화가 다음 % RH 유지로 계속되기 전에 필요하였다. 상기 기재된 바와 같이 평형화된 샘플의 물 함량을 각각의 % RH 유지시에 결정하였다. 화합물 1의 무수 결정질 형태에 대한 동적 수분 흡착 프로파일을 도 8에 제시한다.
당업자는 본원에 설명된 예시적인 실시예에 대해 다양한 변형, 부가 및 치환이 본 발명의 취지에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있으며, 따라서 이들이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려됨을 인지할 것이다.
본원 전반에 걸친 임의의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본원에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 여겨지지 않는다.

Claims (57)

  1. 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드; 및
    3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드,
    및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
  2. 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
  3. 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-메틸벤즈아미드; 및
    3-플루오로-4-(5-플루오로-6-(4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤즈아미드,
    및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 골감소증, 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡 및 신장 감소로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 졸중 및 파킨슨병으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 불충분한 내당능, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 졸중, 증후군 X, 고혈압, 췌장 베타-세포 기능부전, 장내분비 세포 기능부전, 당뇨, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 대사 증후군, 심근경색, 학습 장애, 기억 장애, 신경변성 장애, 중증 간질 발작으로 인한 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 프리온-연관 질환, 운동-뉴런 질환, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 제2형 당뇨병인 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 골감소증, 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡 및 신장 감소로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 졸중 및 파킨슨병으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 불충분한 내당능, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 졸중, 증후군 X, 고혈압, 췌장 베타-세포 기능부전, 장내분비 세포 기능부전, 당뇨, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 대사 증후군, 심근경색, 학습 장애, 기억 장애, 신경변성 장애, 중증 간질 발작으로 인한 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 프리온-연관 질환, 운동-뉴런 질환, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올; (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하는, 제2형 당뇨병인 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하고, 골감소증, 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염, 치주 질환, 치조골 손실, 절골술 골 손실, 소아 특발성 골 손실, 파제트병, 전이성 암으로 인한 골 손실, 골용해성 병변, 척추 만곡 및 신장 감소로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 것인, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 제품.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하고, 졸중 및 파킨슨병으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 것인, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 제품.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하고, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 불충분한 내당능, 내당능 장애, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 졸중, 증후군 X, 고혈압, 췌장 베타-세포 기능부전, 장내분비 세포 기능부전, 당뇨, 대사성 산증, 백내장, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 당뇨병성 관상 동맥 질환, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈관 질환, 당뇨병성 망막병증, 대사 증후군, 심근경색, 학습 장애, 기억 장애, 신경변성 장애, 중증 간질 발작으로 인한 흥분독성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 프리온-연관 질환, 운동-뉴런 질환, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 및 비만으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 것인, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 제품.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 제약 작용제를 포함하고, 제2형 당뇨병인 장애를 치료하기 위한 것인, 제약 조성물, 제제, 투여 형태, 조합 제제, 트윈 팩 및 키트로부터 선택된 제약 제품이며, 여기서 상기 제2 제약 작용제는
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민;
    (페닐에틸)비구아니드;
    디메틸비구아니드;
    부틸비구아니드;
    1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드;
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날;
    (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올;
    (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올;
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드);
    5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드;
    3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트;
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산;
    (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및
    (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 제품.
  18. 제9항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 제2 제약 작용제가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물 단독으로는 상기 장애를 치료하는데 실질적으로 치료상 효과가 없고, 상기 제2 제약 작용제 단독으로도 상기 장애를 치료하는데 실질적으로 치료상 효과가 없는 것인 제약 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 상기 제2 제약 작용제가
    3(R)-아미노-1-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온;
    1-[2-(3-히드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    (1S,3S,5S)-2-[2(S)-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴;
    2-[6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴;
    8-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-7-(2-부티닐)-3-메틸-1-(4-메틸퀴나졸린-2-일메틸)크산틴;
    1-[N-[3(R)-피롤리디닐]글리실]피롤리딘-2(R)-일 보론산;
    4(S)-플루오로-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)시클로펜틸아미노]아세틸]피롤리딘-2(S)-카르보니트릴;
    1-[(2S,3S,11bS)-2-아미노-9,10-디메톡시-2,3,4,6,7,11b-헥사히드로-1H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-3-일]-4(S)-(플루오로메틸)피롤리딘-2-온;
    (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘;
    8-(시스-헥사히드로-피롤로[3,2-b]피롤-1-일)-3-메틸-7-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-(2-옥소-2-페닐에틸)-3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온;
    1-((3S,4S)-4-아미노-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피롤리딘-3-일)-5,5-디플루오로피페리딘-2-온;
    (R)-2-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    5-{(S)-2-[2-((S)-2-시아노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로필}-5-(1H-테트라졸-5-일)10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-2,8-디카르복실산 비스-디메틸아미드;
    ((2S,4S)-4-(4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)(티아졸리딘-3-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(3R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-1,3-디메틸-1,5디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4-디온;
    2-({6-[(3R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-((2S,4S)-4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)피롤리딘-2-일)메타논;
    (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로파노일]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (2S,5R)-5-에티닐-1-{N-(4-메틸-1-(4-카르복시-피리딘-2-일)피페리딘-4-일)글리실}피롤리딘-2-카르보니트릴; 및
    (1S,6R)-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카르보닐}-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)시클로헥스-3-엔-1-아민
    으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  21. 제9항에 있어서, 상기 제2 제약 작용제가
    (페닐에틸)비구아니드, 디메틸비구아니드, 부틸비구아니드 및 1-(p-클로로페닐)-5-이소프로필비구아니드
    로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  22. 제9항에 있어서, 상기 제2 제약 작용제가
    (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-디히드록시-6-메틸-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)시클로헥스-2-에닐아미노)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,6-테트라히드록시헥사날; 및 (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)피페리딘-3,4,5-트리올; 및 (1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-디히드록시프로판-2-일아미노)-1-(히드록시메틸)시클로헥산-1,2,3,4-테트라올
    로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  23. 제9항에 있어서, 상기 제2 제약 작용제가
    N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드); 5-클로로-N-(4-(N-(시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-메톡시벤즈아미드; 및 3-에틸-4-메틸-N-(4-(N-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실카르바모일)술파모일)페네틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복스아미드
    로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  24. 제9항에 있어서, 상기 제2 제약 작용제가
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올; 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(4-(4-이소프로폭시벤질)-1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트; 및 에틸 ((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-(2-(4-메톡시벤질)페녹시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 카르보네이트
    로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  25. 제9항에 있어서, 상기 제2 제약 작용제가
    (S)-2-에톡시-4-(2-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-1-일)페닐)부틸아미노)-2-옥소에틸)벤조산; (R)-2-((1r,4R)-4-이소프로필시클로헥산카르복스아미도)-3-페닐프로판산; 및 (S)-2-벤질-4-((3aR,7aS)-1H-이소인돌-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-4-옥소부탄산
    으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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