DE602006000339T2

DE602006000339T2 - Substituierte pyridinyl und pyrimidinyl derivate als modulatoren eines metabolismus für die behandlung von damit inzusammenhangstehenden krankheiten

Info

Publication number: DE602006000339T2
Application number: DE602006000339T
Authority: DE
Inventors: David Santee HURST; Robert M San Diego JONES; Amy Siu-Ting San Diego WONG; Juerg San Diego LEHMANN; Young-Jun San Diego SHIN
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2026-01-10
Also published as: EP1911756A3; PL1732562T3; AU2006211583C1; AR054320A1; EP1732562A2; US20070078150A1; TW200637845A; ES2299167T3; SI1911756T1; MX2007008402A; EA015714B1; AU2006211583B2; EA200701471A1; PT1732562E; US20060155128A1; HRP20100008T1; DK1911756T3; UA89812C2; ATE381558T1; PT1911756E

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte substituierte Pyridinyl- und Pyrimidinylderivate, bei denen es sich um Modulatoren des Glucosestoffwechsels handelt. Demgemäß sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckdienlich für die Behandlung von mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störungen und damit zusammenhängenden Komplikationen, wie z. B. Diabetes und Adipositas.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diabetes mellitus ist eine ernste Krankheit, von der weltweit über 100 Millionen Menschen betroffen sind. In den USA gibt es über 12 Millionen Diabetiker, und jedes Jahr werden 600.000 neue Fälle diagnostiziert.
Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff der Diagnostik für eine Gruppe von Erkrankungen, die durch anomale Glucosehomöostase gekennzeichnet sind, was zu erhöhtem Blutzucker führt. Es gibt viele Arten von Diabetes, aber die häufigsten sind Typ I (auch als insulinabhängiger Diabetes mellitus oder IDDM bezeichnet) und Typ II (auch als nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus oder NIDDM bezeichnet).
Die Ätiologie der verschiedenen Arten von Diabetes ist nicht gleich; alle an Diabetes Leidenden haben aber zwei Dinge gemeinsam: eine Überproduktion von Glucose durch die Leber und kaum oder keine Fähigkeit, Glucose vom Blut in die Zellen zu transportieren, wo es zum Haupttreibstoff des Körpers wird.
Menschen, die nicht Diabetes haben, brauchen Insulin, ein in der Bauchspeicheldrüse gebildetes Hormon, um Glucose vom Blut in die Körperzellen zu transportieren.
Menschen, die an Diabetes leiden, produzieren jedoch entweder kein Insulin oder können das Insulin, das sie bilden, nicht effizient nutzen; folglich können sie Glucose nicht in ihre Zellen transportieren. So sammelt sich Glucose im Blut an und führt zu einem Zustand, der Hyperglykämie genannt wird, was im Laufe der Zeit ernste Gesundheitsprobleme verursachen kann.
Diabetes ist ein Syndrom mit miteinander in Zusammenhang stehenden metabolischen, vaskulären und neuropathischen Komponenten. Das metabolische Syndrom, das allgemein durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, umfasst Veränderungen im Kohlenwasserstoff-, Fett- und Proteinstoffwechsel, die durch fehlende oder auffällig verringerte Insulinsekretion und/oder ineffiziente Insulinwirkung verursacht werden. Das vaskuläre Syndrom besteht aus Anomalien in den Blutgefäßen, die zu kardiovaskulären, retinalen und renalen Komplikationen führen. Anomalien im peripheren und im autonomen Nervensystem sind ebenfalls Teil des Diabetessyndroms.
Menschen mit IDDM, die etwa 5% bis 10% der Diabetiker ausmachen, produzieren kein Insulin und müssen deshalb Insulin spritzen, um ihre Blutzuckerspiegel im normalen Bereich zu halten. IDDM ist durch geringe oder nicht nachweisbare endogene Insulinproduktionswerte gekennzeichnet, die durch die Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verursacht werden, das Kennzeichen, das IDDM am deutlichsten von NIDDM unterscheidet. IDDM, der früher Jugenddiabetes genannt wurde, betrifft junge und ältere Erwachsene gleichermaßen.
Etwa 90 bis 95% der Diabetiker haben Typ II (oder NIDDM). Individuen mit NIDDM produzieren zwar Insulin, aber die Zellen in ihrem Körper sind insulinresistent: die Zellen reagieren nicht richtig auf das Hormon, sodass sich Glucose in ihrem Blut ansammelt. NIDDM ist gekennzeichnet durch ein relatives Ungleichgewicht zwischen endogener Insulinproduktion und dem Insulinbedarf, was zu erhöhten Blutzuckerspiegeln führt. Im Gegensatz zu IDDM ist bei NIDDM immer eine gewisse endogene Insulinproduktion vorhanden; viele NIDDM-Patienten weisen normale oder sogar erhöhte Blutinsulinwerte auf, während andere NIDDM-Patienten unzureichende Insu linproduktion aufweisen (R. Rotwein et al., N. Engl. J. Med. 308, 65–71 (1983)). Die meisten Menschen, bei denen NIDDM diagnostiziert wird, sind 30 Jahre oder älter, und die Hälfte aller neuen Fälle ist 55 Jahre oder älter. Im Vergleich zu Weißen und Asiaten tritt NIDDM bei Ureinwohnern Amerikas, Afroamerikanern, Latinos und Hispaniern häufiger auf. Außerdem kann der Ausbruch schleichend oder sogar klinisch unauffällig erfolgen, was die Diagnose erschwert.
Die primäre krankhafte Veränderung bei NIDDM ist noch nicht geklärt. Oft wurde vorgeschlagen, dass zuerst eine primäre Insulinresistenz des peripheren Gewebes auftritt. Genetische epidemiologische Studien stützen diese Ansicht. Aber auch Anomalien bei der Insulinsekretion wurden als primärer Defekt bei NIDDM angeführt. Es ist wahrscheinlich, dass beide Phänomene stark zum Krankheitsverlauf beitragen (D. L. Rimoin et al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics, 3. Aufl., 1, 1401–1402 (1996)).
Viele Menschen mit NIDDM haben eine sitzende Lebensweise und sind adipös; sie wiegen etwa 20% mehr als für ihre Größe und ihren Körperbau empfohlen wird. Außerdem ist Adipositas durch Hyperinsulinämie und Insulinresistenz, ein Merkmal, das sie mit NIDDM teilt, sowie Hypertension und Atherosklerose gekennzeichnet.
Adipositas und Diabetes gehören zu den häufigsten Gesundheitsproblemen von Menschen aus Industriegesellschaften. In Industrieländern weist ein Drittel der Bevölkerung ein Übergewicht von zumindest 20% auf. In den USA ist der prozentuelle Anteil an adipösen Personen von 25% Ende der 1970er auf 33% Anfang der 1990er gestiegen. Adipositas ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für NIDDM. Es gibt unterschiedliche Definitionen von Adipositas, aber im Allgemeinen wird ein Individuum, das zumindest 20% mehr wiegt, als für seine Größe und seinen Körperbau empfohlen wird, als adipös erachtet. Das Risiko, an NIDDM zu erkranken, verdreifacht sich bei Individuen mit einem Übergewicht von 30%, und drei Viertel aller NIDDM-Patienten sind übergewichtig.
Adipositas, das aus einem Ungleichgewicht zwischen Kalorienaufnahme und Energieverbrauch resultiert, korreliert in Versuchstieren und -personen stark mit Insulinresistenz und Diabetes. Die an Adipositas-Diabetes-Syndromen beteiligten molekularen Mechanismen sind jedoch noch nicht geklärt. Im frühen Entwicklungsstadium von Adipositas gleicht eine erhöhte Insulinsekretion die Insulinresistenz aus und schützt Patienten vor Hyperglykämie (Le Stunff et al., Diabetes 43, 696–702 (1989)). Nach einigen Jahrzehnten nimmt die β-Zell-Funktion jedoch ab und bei etwa 20% der adipösen Bevölkerung tritt nicht-insulinabhängiger Diabetes auf (P. Pederson, Diab. Metab. Rev. 5, 505–509 (1989)) und (F. Brancati et al., Arch. Intern. Med. 159, 957–963 (1999)). Angesichts seiner hohen Prävalenz in modernen Gesellschaften hat sich Adipositas so zum größten Risikofaktor für NIDDM entwickelt (J. O. Hill et al., Science 280, 1371–1374 (1998)). Die Faktoren, die einen Teil der Patienten für eine Veränderung in der Insulinsekretion als Reaktion auf Fettansammlung prädisponieren, sind jedoch noch nicht bekannt.

Ob jemand als übergewichtig oder adipös klassifiziert wird, wird normalerweise anhand des Body-Mass-Index (BMI) bestimmt, der berechnet wird, indem das Körpergewicht (kg) durch die das Quadrat der Körpergröße (m²) dividiert wird. Die Einheit des BMI ist somit kg/m², und es ist so möglich, den BMI-Bereich zu berechnen, der in den einzelnen Jahrzehnten mit einer minimalen Mortalität assoziiert ist. Übergewicht ist als BMI im Bereich 25–30 kg/m² definiert, und Adipositas als BMI über 30 kg/m² (siehe nachstehende Tabelle). Das Problem dieser Definition ist, dass das Körpermassenverhältnis zwischen Muskeln und Fett (Fettgewebe) nicht berücksichtigt wird. Um dem Rechnung zu tragen kann Adipositas auch anhand des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25% oder 30% bei Männern bzw. Frauen. GEWICHTSBEWERTUNG NACH DEM BODY-MASS-INDEX (BMI)

BMI	BEWERTUNG
< 18,5	Untergewicht
18,5–24,9	Normalgewicht
25,0–29,9	Übergewicht
30,0–34,9	Adipositas (Grad I)
35,0–39,9	Adipositas (Grad II)
> 40	Extreme Adipositas (Grad III)

Wenn der BMI steigt, erhöht sich das Risiko, an verschiedenen anderen Ursachen zu sterben, unabhängig von anderen Risikofaktoren. Die häufigsten Erkrankungen bei Adipositas sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insbesondere Hypertension), Diabetes (Adipositas fördert die Entstehung von Diabetes), Gallenblasenerkrankungen (insbesondere Krebs) und Fortpflanzungsstörungen. Die Forschung hat gezeigt, dass sogar eine mäßige Verringerung des Körpergewichts zu einer deutlichen Reduktion des Risikos führen kann, koronare Herzerkrankungen zu bekommen.
Verbindungen, die als Mittel gegen Adipositas vertrieben werden, umfassen Orlistat (XENICAL^TM) und Sibutramin. Orlistat (ein Lipase-Inhibitor), hemmt direkt die Fettabsorption und führt häufig zu einer hohen Inzidenz von unangenehmen (relativ harmlosen) Nebenwirkungen, wie z. B. Diarrhoe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor) kann bei manchen Patienten zu erhöhtem Blutdruck und zu erhöhter Herzfrequenz führen. Es wurde berichtet, dass die Serotonin-Freisetzer/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin^TM) und Dexfenfluramin (Redux^TM) die Nahrungsmittelaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (über 6 Monate) verringern. Beide Produkte wurden aber nach Berichten über Hinweise auf Herzklappenanomalien im Zusammenhang mit ihrer Anwendung wieder vom Markt genommen. Demgemäß besteht Bedarf an der Entwicklung eines sichereren Mittels gegen Adipositas.
Adipositas führt auch zu einer deutlichen Erhöhung des Risikos, Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bekommen. Koronarinsuffizienz, atheromatöse Erkrankungen und Herzinsuffizienz sind an der Spitze der Herz-Kreislauf-Probleme, die durch Adipositas ausgelöst werden. Es wird geschätzt, dass, wenn die gesamte Bevölkerung Idealgewicht hätte, das Risiko für Koronarinsuffizienz um 25% abnehmen würde und das Risiko für Herzinsuffizienz und Schlaganfällen um 35%. Die Inzidenz von Koronarerkrankungen verdoppelt sich bei Individuen unter 50 Jahren, die 30% Übergewicht aufweisen. Diabetes-Patienten haben eine 30% niedriger Lebensdauer. Ab einem Alter von 45 haben Personen mit Diabetes dreimal häufiger ernste Herzerkrankungen als Personen ohne Diabetes und ein fünfmal höheres Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden. Diese Ergebnisse betonen die Wechselbeziehung zwischen Risikofaktoren für NIDDM und koronaren Herzerkrankungen sowie den potentiellen Wert eines integrierten Ansatzes zur Vorbeugung dieser Leiden basierend auf der Vorbeugung von Adipositas (I. J. Perry et al., BMJ310, 560–564 (1995)).
Diabetes wurde auch mit dem Auftreten von Nierenerkrankungen, Augenerkrankungen und Problemen mit dem Nervensystem in Verbindung gebracht. Nierenerkrankungen, auch Nephropathien genannt, treten auf, wenn der „Filtermechanismus" der Niere beeinträchtigt ist und Proteine in übermäßigen Mengen in den Urin gelangen und schließlich die Niere versagt. Diabetes ist auch eine der Hauptursachen für Schädigungen der Retina auf der Hinterseite des Auges und ein erhöhtes Risiko für Katarakte und Glaukome. Und schließlich ist Diabetes auch mit Nervenschäden, insbesondere in den Beinen und Füßen, assoziiert, was die Fähigkeit, Schmerz zu empfinden, beeinträchtigt und zu ersten Infektionen beiträgt. Alles in allem sind diabetische Komplikationen eine der Haupttodesursachen in den USA.
Die WO 2005/121121 offenbart substituierte Aryl- und Heteroarylderivate der folgenden Formel, bei denen es sich um Stoffwechselmodulatoren handelt. Sie binden an einen RUP3-Rezeptor und modulieren dessen Aktivität. Die Verbindungen sind zweckdienlich für die Prophylaxe oder Behandlung von Stoffwechselstörungen, wie z. B. Diabetes und Adipositas.
Die WO 2004/041164 beschreibt Verbindungen der folgenden Formel, die offenbar die Kinase-Signaltransduktion hemmen, regulieren und/oder modulieren. Es wird behauptet, dass diese Verbindungen bei der Behandlung von kinaseabhängigen Erkrankungen und Leiden, wie z. B. Angiogenese, Krebs, Tumorwachstum, Atherosklerose, altersbedingter Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, retinaler Ischämie, Makulaödemen und Entzündungserkrankungen, nützlich sind.
Die WO 2005/007647 offenbart trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate der folgenden Formel, bei denen es sich um Modulatoren des Glucosestoffwechsels handelt. Die Verbindungen binden an einen RUP3-Rezeptor und modulieren dessen Aktivität. Die Verbindungen sind zweckdienlich für die Prophylaxe oder Behandlung von Stoffwechselstörungen, wie z. B. Diabetes und Adipositas.
Die WO 03/002544 offenbart N-heterozyklische Verbindungen der folgenden Formel, die offenbar die Cytokinproduktion, insbesondere die Expression von TNF-α, mittels Hemmung von p38-Kinase hemmen. Es wird behauptet, dass die Verbindungen bei der Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, nützlich sind.
Die WO 2004/076413 beschreibt substituierte Aryl- und Heteroarylderivate, bei denen es sich um Modulatoren des Glucosestoffwechsels handelt und die für die Prophylaxe und Behandlung von Stoffwechselstörungen, wie z. B. Diabetes und Adipositas, nützlich sind. Die Verbindungen binden an einen RUP3-Rezeptor und modulieren dessen Aktivität.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die an einen GPCR, der hierin als RUP3 bezeichnet wird, binden und dessen Aktivität modulieren, sowie Verwendungen dafür. Die Bezeichnung RUP3, wie sie hierin verwendet wird, umfasst die menschlichen Sequenzen, die unter der GeneBank Zugangsnummer AY288416 zu finden sind, natürlich vorkommende Allelvarianten, Säugetier-Orthologe und rekombinante Mutanten davon. Ein bevorzugter menschlicher RUP3 zur Verwendung beim Screenen und Testen der Verbindungen der Erfindung ist in der Nucleotidsequenz von Seq.-ID Nr. 1 und der entsprechenden Aminosäuresequenz von Seq.-ID Nr. 2 bereitgestellt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst substituierte Pyridinyl- und Pyrimidinylderivate, wie sie in der Formel (Ia) dargestellt sind:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon; worin:
X N oder CR₈ ist, worin R₈ H oder Halogen ist;
Y NH oder O ist;
Z CH oder N ist;
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy, Oxadiazolyl oder Pyrimidinyl ist, worin das Carbo-C_1-6-alkoxy, Oxadiazolyl und Pyrimidinyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und C_3-5-Cycloalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R₂ H oder C_1-4-Alkyl ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy, O-C_2-4-Alkinyl oder Hydroxyl ist;
R₄ aus der aus H, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkinyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus C_1-4-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Cyano, Heterocyclyl, Di-C_1-4-dialkylamino und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin das C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Di-C_1-4-dialkylamino und Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der aus C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-5-Cycloalkyl, C_3-5-Cycloalkyloxy, Di-C_1-4-alkylcarboxamid, Hydroxyl und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin das C_1-4-Alkylcarboxamid gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert ist; oder
R₅ eine Gruppe der Formel (A) ist:
worin „m", „n" und „q" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; „r" = 0, 1 oder 2 ist; und „t" = 0 oder 1 ist;
R₆ H oder Halogen ist; und
R₇ H oder C_1-4-Alkyl ist.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Hierin werden Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, umfassen.
Hierin werden Verfahren zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen.
Hierin werden Verfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen.
Hierin werden Verfahren zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen.
Hierin werden Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Agonist des RUP3-Rezeptors. In manchen Ausführungsformen ist die Modulation des RUP3-Rezeptors die Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung.
Hierin wird ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Nahrungsaufnahme des Individuums verringert.
Hierin wird ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors ein Sättigungsgefühl im Individuum erzeugt.
Hierin wird ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Gewichtszunahme des Individuums steuert oder senkt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme eines Individuums.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung Hyperlipidämie, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, idiopathischer Typ-I-Diabetes (Typ Ib), Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA), Early-Onset Typ- II-Diabetes (EOD), Youth-Onset Atypical Diabetes (YOAD), Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY), Diabetes bei Mangelernährung, Schwangerschaftsdiabetes, eine koronare Herzkrankheit, ein ischämischer Schlaganfall, Restenose nach Angioplastie, eine periphere Gefäßerkrankung, Claudicatio intermittens, ein Myokardinfarkt (z. B. Nekrose und Apoptose), Dyslipidämie, postprandiale Lipämie, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz (IGT), Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, metabolische Azidose, Ketose, Arthritis, Obesität, Osteoporose, Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Linksherzhypertrophie, eine periphere Arterienerkrankung, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Katarakt, diabetische Nephropathie, Glomerulosklerose, chronisches Nierenversagen, diabetische Neuropathie, metabolisches Syndrom, Syndrom X, prämenstruelles Syndrom, eine koronare Herzerkrankung, Angina pectoris, eine Thrombose, Atherosklerose, ein Myokardinfarkt, eine transitorische ischämische Attacke, ein Schlaganfall, vaskuläre Restenose, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Insulinresistenz, gestörter Glucosestoffwechsel, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, Obesität, erektile Dysfunktion, Haut- und Bindegewebeerkrankungen, eine Ulzeration am Fuß und Colitis ulcerosa, eine endotheliale Dysfunktion und gestörte Gefäßelastizität.
In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Syndrom X.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen zumindest einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Die Anmelderin behält sich das Recht vor, eine oder mehrere der Verbindungen aus beliebigen der Ausführungsformen der Erfindung auszunehmen. Außerdem behält sich die Anmelderin das Recht vor, jegliche Krankheiten, Leiden oder Störungen aus beliebigen der Ausführungsformen der Erfindung auszunehmen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A zeigt eine RT-PCR-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben. Insgesamt wurden zweiundzwanzig (22) menschliche Gewebe untersucht.
1B zeigt die cDNA-Dot-Blot-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben.
1C zeigt eine Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln.
1D zeigt eine Analyse von RUP3-Expression mit cDNAs von Ratten durch RT-PCR.
2A zeigt einen polyklonalen Anti-RUP3-Antikörper, der in Kaninchen gebildet wurde.
2B zeigt die Expression von RUP3 in insulinproduzierenden β-Zellen von Langerhans-Inseln.
3 zeigt funktionelle Aktivitäten von RUP3 in vitro.
4 zeigt einen RUP3-RNA-Blot.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
DEFINITIONEN
In der wissenschaftlichen Literatur zum Thema Rezeptoren haben sich einige Begriffe durchgesetzt, um Liganden mit verschiedenen Auswirkungen auf Rezeptoren zu bezeichnen. Zur Klarheit und zum besseren Verständnis werden die folgenden Definitionen im gesamten Dokument dieses Patents verwendet.
AGONISTEN sind Gruppierungen, die mit dem Rezeptor, z. B. dem RUP3-Rezeptor, Wechselwirken und diesen aktivieren und eine physiologische oder pharmakologische Reaktion initiieren, die charakteristisch für diesen Rezeptor ist. Beispielsweise, wenn Gruppierungen die intrazelluläre Reaktion aktivieren, wenn sie an den Rezeptor binden, oder die GTP-Bindung an Membranen fördern.
Die Bezeichnung ANTAGONIST bezieht sich auf Gruppierungen, die an der gleichen Stelle wie Agonisten kompetitiv an den Rezeptor binden (z. B. am endogenen Liganden), die aber keine intrazelluläre Reaktion aktivieren, die durch die aktive Form des Rezeptors initiiert wird, und so die intrazellulären Reaktionen aufgrund von Agonisten oder partiellen Agonisten hemmen können. Antagonisten verringern die intrazelluläre Grundlinienreaktion in Abwesenheit eines Agonisten oder partiellen Agonisten nicht.
CHEMISCHE GRUPPEN, GRUPPIERUNGEN ODER RESTE:
Der Begriff „C_1-4-Acyl" bezeichnet einen C_1-6-Alkylrest, der direkt an den Kohlenstoff einer Carbonylgruppe gebunden ist, worin Alkyl wie hierin beschrieben definiert ist; Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Acetyl, Propionyl, n-Butanoyl, Isobutanoyl, sec-Butanoyl, t-Butanoyl (d. h. Pivaloyl) und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Acylsulfonamid" bezeichnet ein C_1-4-Acyl, das direkt an den Stickstoff des Sulfonamids gebunden ist, worin C_1-6-Acyl und Sulfonamid wie hierin beschrieben definiert sind und eine C_1-4-Acylsulfonamidgruppe durch die folgende Formel dargestellt sein kann:
In manchen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist Acylsulfonamid ein C_1-3-Acylsulfonamid, in manchen Ausführungsformen C_1-2-Acylsulfonamid und in manchen Ausführungsformen C₁-Acylsulfonamid. Beispiele für eine Acylsulfonamidgruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Acetylsulfamoyl [-S(=O)₂NH-C(=O)Me], Propionylsulfamoyl [-S(=O)₂NHC(=O)Et], Isobutyrylsulfamoyl, Butyrylsulfamoyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkoxy" bezeichnet einen Alkylrest, wie er hierin definiert ist, der direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist (d. h. -O-C_1-4-Alkyl). Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkyl" bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, wobei manche Ausführungsformen 1 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 1 oder 2 Kohlenstoffe umfassen. Beispiele für Alkyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, sec-Butyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylamino" bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Aminorest gebunden ist (-HN-C_1-4-Alkyl), worin der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylamino (d. h. -HNCH₃), Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, sec-Butylamino, Isobutylamino, t-Butylamino und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylcarboxamid" oder „C_1-4-Alkylcarboxamido" bezeichnet eine einzelne C_1-4-Alkylgruppe, die an den Stickstoff einer Amidogruppe gebunden ist, worin Alkyl wie hierin beschrieben definiert ist. Das C_1-4-Alkylcarboxamido kann durch die folgenden Gruppen dargestellt sein:
Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf N-Methylcarboxamid, N-Ethylcarboxamid, N-n-Propylcarboxamid, N-Isopropylcarboxamid, N-n-Butylcarboxamid, N-sec-Butylcarboxamid, N-Isobutylcarboxamid, N-t-Butylcarboxamid und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylsulfonyl" bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Sulfonrest der Formel -S(O)₂- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, t-Butyl und dergleichen.
Der Begriff „C_1-4-Alkylthio" bezeichnet einen Alkylrest, der an ein Sulfid der Formel -S- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylsulfanyl (d. h. CH₂S-), Ethylsulfanyl, n-Propylsulfanyl, Isopropylsulfanyl, n-Butylsulfanyl, sec-Butylsulfanyl, Isobutylsulfanyl, t-Butyl und dergleichen.
Der Begriff „C_2-4-Alkinyl" bezeichnet einen Rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffen und zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung (-C≡C-), wobei manche Ausführungsformen 2 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 2 Kohlenstoffe (-C≡CH) aufweisen. Beispiele für ein C_2-4-Alkinyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl und dergleichen. Der Begriff C_2-4-Alkinyl umfasst auch Di- und Triine.
Der Begriff „Amino" bezeichnet die Gruppe -NH₂.
Der Begriff „Carbo-C_1-6-alkoxy" bezeichnet eine Alkoxygruppe, die direkt an den Kohlenstoff eines Carbonyls gebunden ist und durch die Formel -C(=O)O-C_1-6-Alkyl dargestellt sein kann, worin die C_1-6-Alkylgruppe wie hierin definiert ist. In manchen Ausführungsformen ist die Carbo-C_1-6-alkoxygruppe weiters an ein Stickstoffatom gebunden, die dann zusammen eine Carbamatgruppe bilden (z. B. NC(=O)O-C_1-6-Alkyl). Beispiele für die Carbo-C_1-6-alkoxygruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl, Isopentoxycarbonyl, t-Pentoxycarbonyl, Neopentoxycarbonyl, n-Hexyloxycarbonyl und dergleichen.
Der Begriff „Cyano" bezeichnet die Gruppe -CN.
Der Begriff „C_3-5-Cycloalkyl" bezeichnet den Rest eines gesättigten Rings mit 3 bis 5 Kohlenstoffen; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffe; manche Ausführungsformen enthalten 3 Kohlenstoffe. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und dergleichen.
Der Begriff „C_3-5-Cycloalkoxy" bezeichnet ein Cycloalkyl, wie es hierin definiert ist, das direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist (d. h. -O-C_3-5-Cycloalkyl). Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy und dergleichen.
Der Begriff „Di-C_1-4-dialkylamino" bezeichnet eine Aminogruppe, die mit zwei gleichen oder unterschiedlichen C_1-4-Alkylresten substituiert ist, worin der Alkylrest wie hierin beschrieben definiert ist. Beispiele umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Methylpropylamino, Methylisopropylamino, Ethylpropylamino, Ethylisopropylamino, Dipropylamino, Propylisopropylamino und dergleichen.
Der Begriff „Di-C_1-4-alkylcarboxamid" oder „Di-C_1-4-alkylcarboxamido" bezeichnet zwei C_1-4-Alkylreste, die gleich oder unterschiedlich sind und an eine Amidgruppe gebunden sind, worin Alkyl wie hierin beschrieben definiert ist. Ein Di-C_1-4-alkylcarboxamido kann durch die folgenden Gruppe dargestellt sein:
worin C_1-4 wie hierin definiert ist. Beispiele für ein Dialkylcarboxamid umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf N,N-Dimethylcarboxamid, N-Methyl-N-ethylcarboxamid, N,N-Diethylcarboxamid, N-Methyl-N-isopropylcarboxamid und dergleichen.
Der Begriff „Halogen" oder „Halo" bezeichnet eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
Der Begriff „Heterocyclyl" bezeichnet einen nichtaromatischen Kohlenstoffring (d. h. Cycloalkyl oder Cycloalkenyl), worin ein, zwei oder drei Ringkohlenstoffe durch ein Heteroatom ersetzt sind, das aus der aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, nicht jedoch darauf beschränkt ist, die Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls mit Oxo oder Thioxo substituiert sind, sodass sie eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden. Die Heterocyclylgruppe kann ein 3-, 4-, 5-, oder 6-gliedriger Ring sein. Beispiele für eine Heterocyclylgruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Aziridin-1-yl, Aziridin-2-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-3-yl, [1,3]-Dioxolan-2-yl und dergleichen.
Der Begriff „Hydroxyl" bezeichnet die Gruppe -OH.
Der Begriff „Oxadiazolyl" bezeichnet eine Gruppe der folgenden Formeln:
Der Begriff „Oxo" bezeichnet im Allgemeinen einen doppelt gebundenen Sauerstoff; typischerweise ist „Oxo" eine Substitution an einem Kohlenstoff, die dann zusammen eine Carbonylgruppe bilden.
Der Begriff „Phosphonooxy" bezeichnet eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)₂ und kann durch die folgende chemische Struktur dargestellt sein:
Der Begriff „Pyrimidinyl" bezeichnet eine Gruppe der folgenden Formeln:
Der Begriff „Sulfonamid" bezeichnet die Gruppe -S(=O)₂NH₂.
ZUSAMMENSETZUNG steht für ein Material, das zumindest zwei Verbindungen oder zwei Komponenten umfasst; eine pharmazeutische Zusammensetzung kann, muss jedoch nicht, eine Zusammensetzung sein, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die WIRKSAMKEIT EINER VERBINDUNG ist ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung, die Funktionalität eines Rezeptors – im Gegensatz zur Rezeptorbindungsaffinität – zu hemmen oder zu stimulieren.
KONTAKT oder KONTAKTIEREN bedeutet, dass die angegebenen Gruppierungen zusammengebracht werden, sei es in einem In-vitro-System oder in einem In-vivo-System. Somit umfasst das „Kontaktieren" eines RUP3-Rezeptors mit einer Verbindung der Erfindung die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an ein Individuum, beispielsweise einen Menschen, das/der einen RUP3-Rezeptor aufweist, sowie beispielsweise die Einführung einer Verbindung der Erfindung in eine Probe, die ein zelluläres oder stärker gereinigtes Präparat mit einem RUP3-Rezeptor enthält.
EINER BEHANDLUNG BEDÜRFEN, wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Urteil eines Verantwortlichen (z. B. Arzt, Krankenschwester, Krankenpfleger usw. im Falle von Menschen; Veterinär im Falle von Tieren, einschließlich nichtmenschlichen Säugetieren), dass ein Individuum oder Tier eine Behandlung braucht oder von einer solchen profitiert. Dieses Urteil basiert auf verschiedenen Faktoren, die dem Fachwissen des Verantwortlichen unterliegen, auf jeden Fall aber das Wissen umfasst, dass das Individuum sich als Folge einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung, die durch die Verbindungen der Erfindung behandelt werden können, schlecht fühlt oder fühlen wird. Der Begriff „Behandlung" bezieht sich alternativ auch auf eine „Prophylaxe". Folglich bezieht sich „einer Behandlung bedürfen" im Allgemeinen auf das Urteil eines Verantwortlichen, dass das Individuum schon krank ist, weshalb die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Linderung, Eindämmung oder Besserung des Leidens, der Krankheit oder der Störung eingesetzt wird. Außerdem bezieht sich die Phrase alternativ auch auf das Urteil des Verantwortlichen, dass das Individuum erkranken wird. In diesem Zusammenhang werden die Verbindungen der Erfindung zum Schutz oder zur Vorbeugung eingesetzt.
INDIVIDUUM bezieht sich hierin auf ein beliebiges Tier, einschließlich Säugetieren, vorzugsweise Mäusen, Ratten, anderer Nager, Kaninchen, Hunden, Katzen, Schweinen, Rindern, Schafen, Pferden oder Primaten, insbesondere Menschen.
HEMMEN oder HEMMUNG in Bezug auf den Begriff „Reaktion" bedeutet, dass eine Reaktion in Gegenwart einer Verbindung im Vergleich zur Abwesenheit der Verbindung verringert oder verhindert wird.
INVERSE AGONISTEN sind Gruppierungen, welche die endogene Form des Rezeptors oder die konstitutiv aktivierte Form des Rezeptors binden und die durch die akti ve Form des Rezeptors initiierte intrazelluläre Basisreaktion unter den normalen Basiswert der Aktivität, der in Abwesenheit von Agonisten oder partiellen Agonisten zu beobachten ist, senken oder die GTP-Bindung an Membranen verringern. Vorzugsweise wird die intrazelluläre Basisreaktion in Gegenwart des inversen Agonisten im Vergleich zur Basisreaktion in Abwesenheit des inversen Agonisten um zumindest 30%, noch bevorzugter zumindest 50%, insbesondere zumindest 75%, gehemmt.
LIGAND steht für ein endogenes, natürlich vorkommendes Molekül, das für einen endogenen, natürlich vorkommenden Rezeptor spezifisch ist.
Der Begriff MODULIEREN oder MODULATION bezieht sich hierin auf eine Steigerung oder Verringerung der Menge, Qualität, Reaktion oder Wirkung einer/s bestimmten Aktivität, Funktion oder Moleküls.
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die zumindest einen Wirkstoff umfasst, wodurch die Zusammensetzung für die Erforschung oder Behandlung eines spezifizierten, wirksamen Ergebnisses in einem Säugetier (beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, einem Menschen) geeignet ist. Verfahren zur Bestimmung, ob ein Wirkstoff das auf den Bedürfnissen der fachkundigen Person basierende gewünschte Ergebnis liefert, sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt.
THERAPEUTISCH WIRKSAME MENGE bezieht sich hierin auf jene Menge einer aktiven Verbindung oder eines pharmazeutische Wirkstoffs, welche die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebe, System, Tier, Individuum oder Menschen auslöst, die von Forschern, Veterinären, Ärzten oder anderem medizinischem Personal erwünscht ist und Folgendes umfasst:

(1) Vorbeugung gegen die Krankheit; z. B. Vorbeugung gegen eine Krankheit, ein Leiden oder eine Störung in einem Individuum, das anfällig für die Krankheit, das Leiden oder die Störung ist, bisher jedoch noch an keinen Manifestationen oder Symptomen der Krankheit leidet oder solche aufweist;
(2) Hemmung der Krankheit; z. B. Hemmung einer Krankheit eines Leidens oder einer Störung in einem Individuum, das an Manifestationen oder Symptomen der Krankheit leidet oder solche aufweist (z. B. Verhinderung der Weiterentwicklung der Manifestationen und/oder Symptome); und
(3) Linderung der Krankheit; z. B. Linderung einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung in einem Individuum, das an Manifestationen oder Symptomen der Krankheit, des Leidens oder der Störung leidet oder solche aufweist (z. B. Umkehr der Manifestationen und/oder Symptome).

Verbindungen der vorliegenden Erfindung
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft bestimmte substituierte Pyridinyl- und Pyrimidinylderivate, wie sie in der Formel (Ia) dargestellt sind:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon; worin X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ wie hierin vor- und nachstehend beschrieben definiert sind.
Es gilt anzumerken, dass bestimmte Merkmale der Erfindung, die der Klarheit halber im Zusammenhang mit separaten Ausführungsformen beschrieben sind, auch zusammen in einer einzigen Ausführungsform bereitgestellt sein können. Umgekehrt können verschiedene Merkmale der Erfindung, die der Kürze halber im Zusammenhang mit einer einzigen Ausführungsform beschrieben sind, separat oder in jeder beliebigen geeigneten Subkombination bereitgestellt sein. Alle Kombinationen der Ausführungsformen, die chemische Gruppen betreffen, welche durch die Variablen (z. B. R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X, Y und Z) in den hierin beschriebenen generischen chemischen Formeln [z. B. (Ia), (IIa), (IIc), (IIe), (IIg) usw.] dargestellt sind, sind Teil der vorliegenden Erfindung, als ob sie explizit geoffenbart wären, und zwar in dem Ausmaß, dass solche Kombinationen Verbindungen umfassen, die stabile Verbindungen ergeben (d. h. Verbindungen, die isoliert, charakterisiert und auf biologische Aktivität getestet werden können). Außerdem sind auch alle Subkombinationen der in den solche Variablen beschreibenden Ausführungsformen angeführten chemischen Gruppen sowie alle Subkombinationen von hierin beschriebenen Verwendungen und medizinischen Indikationen spezifisch Teil der vorliegenden Erfindung, als ob jede dieser Subkombinationen von chemischen Gruppen bzw. Subkombinationen von Verwendungen und medizinischen Indikationen explizit hierin geoffenbart wäre.
„Substituiert" bedeutet hierin, dass zumindest ein Wasserstoffatom der chemischen Gruppe durch einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten oder eine solche Gruppe substituiert ist, wobei der Nicht-Wasserstoff-Substituent oder die Gruppe einwertig oder zweiwertig sein kann. Wenn der Substituent oder die Gruppe zweiwertig ist, dann versteht es sich, dass diese Gruppe mit einem anderen Substituenten oder einer anderen Gruppe weiter substituiert ist. Wenn eine chemische Gruppe hierin „substituiert" ist, kann sie Substitutionen bis zur vollen Wertigkeit aufweisen; eine Methylgruppe kann beispielsweise mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, eine Methylengruppe kann mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, eine Phenylgruppe kann mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert sein, eine Naphthylgruppe kann mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Substituenten substituiert sein und dergleichen. „Mit einem oder mehreren Substituenten substituiert" bezieht sich gleichermaßen auf die Substitution einer Gruppe mit einem Substituenten bis hin zur Gesamtanzahl an Substituenten, die physikalisch für die Gruppe zulässig sind. Wenn eine Gruppe mit mehr als einer Gruppe substituiert ist, können diese außerdem identisch oder unterschiedlich sein.
Es versteht sich, dass Verbindungen der Erfindung ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen können und somit als Enantiomere und/oder Diastereomere vorliegen können. Die Erfindung umfasst alle solchen Enantiomere, Diastereomere und Gemische davon, einschließlich, nicht jedoch beschränkt darauf, von Racematen. Demgemäß betreffen manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung Verbindungen, die R-Enantiomere sind. Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen außerdem Verbindungen, die S-Enantiomere sind. Wenn mehr als ein Chiralitätszentrum vorhanden ist, z. B. bei zwei Chiralitätszentren, umfassen man che Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen, die RS- oder SR-Enantiomere sind. In weiteren Ausführungsformen sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung RR- oder SS-Enantiomere. Es versteht sich, dass Verbindungen der Formel (Ia) und mit Formeln, die in dieser Offenbarung dargestellt sind, alle Enantiomeren und Gemische davon umfassen, solange nicht anders angegeben oder angeführt.
Verbindungen der Erfindung können auch tautomere Formen, wie z. B. Keto-Enol-Tautomere, umfassen. Tautomere Formen können im Gleichgewicht vorliegen oder durch geeignete Substitution in einer Form sterisch blockiert sein. Es versteht sich, dass die verschiedenen tautomeren Formen zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen.
Verbindungen der Erfindung können auch alle Isotope von Atomen umfassen, die in den Zwischenprodukten und/oder Endverbindungen vorkommen. Isotope umfassen jene Atome mit gleicher Ordnungszahl aber unterschiedlichen Massenzahlen. Isotope von Wasserstoff umfassen beispielsweise Deuterium und Tritium.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin X N ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin X CR₈ ist. In manchen Ausführungsformen ist R₈ H oder F.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin Y NH ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin Y O ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin Z CH ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin Z N ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₁ aus der aus C(O)OCH₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂, C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃), C(O)OCH₂-Cyclopropyl, C(O)OCH(CH₃)(Cyclopropyl) und C(O)OCH(CH₂CH₃)₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₁ aus der aus C(O)OCH₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂, C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃), C(O)OCH₂-Cyclopropyl und C(O)OCH(CH₃)(Cyclopropyl) bestehenden Gruppe ausgewählt ist; diese können durch die jeweiligen Formeln dargestellt sein:
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₁ Oxadiazolyl ist, das gegebenenfalls mit einer C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₁ 5-Isopropyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₁ Pyrimidinyl ist, das gegebenenfalls mit einer C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₁ 5-Methoxypyrimidin-2-yl ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₂ H ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₂ CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₃ C_1-4-Alkoxy ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₃ OCH₃ oder OCH₂CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₃ OCH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₃ OH oder O-C≡CH ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F, Cl und C≡CH bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₄ CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂O P(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NH₂, CH₃, SCH₂CH₂CH₃, S(O)₂CH₂CH₂CH₃, SCH₂CH₃, SCH(CH₃)₂, S(O)₂CH(CH₃)₂ und CH₂OH bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, Amino, NHCH₂CH₃, NHCH(CH₃)₂ und NHCH(CH₃)CH₂CH₃ bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ eine andere Gruppe als -CH₂-R₁₀ ist, worin R₁₀ aus der aus C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, Di-C_1-4-alkylcarboxamid und Phosphonooxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist. In manchen Ausführungsformen ist R₅ eine andere Gruppe als -CH₂-R₁₀, worin R₁₀ C_1-4-Alkylcarboxamid ist. In manchen Ausführungs formen ist R₅ eine andere Gruppe als -CH₂-R₁₀, worin R₁₀ Di-C_1-4-alkylcarboxamid ist. In manchen Ausführungsformen ist R₅ eine andere Gruppe als -CH₂-R₁₀, worin R₁₀ Phosphonooxy ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ eine Gruppe der Formel (A) ist:
worin „m", „n" und „q" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; „r" = 0, 1 oder 2 ist; und „t" = 0 oder 1 ist. In manchen Ausführungsformen sind „m" und „n" jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1. In manchen Ausführungsformen ist „q" = 0 oder 1 und „r" = 1 oder 2. In manchen Ausführungsformen ist „t" = 1. In manchen Ausführungsformen ist „t" = 0.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ eine Gruppe der Formel (B) ist:
worin „m", „n", „q" und „r" wie hierin vor- und nachstehend beschrieben sind.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₅ aus folgender Gruppe ausgewählt ist:
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₆ H ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₆ F ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₇ H ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen, worin R₇ CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIa):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
Y NH oder O ist;
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIa):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
Y NH oder O ist;
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIc):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist; R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIc):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIe):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIe):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon; worin:
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIg):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin- 1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (IIg):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₅ aus der aus OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH und S(O)₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verbindungen der Formel (III):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat davon;
worin:
„m" und „n" jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
„q" = 0 oder 1 ist;
„r" = 1 oder 2 ist;
X N oder O ist;
R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist;
R₂ H oder CH₃ ist;
R₃ C_1-4-Alkoxy ist;
R₄ aus der aus H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R₆ H oder F ist; und
R₇ H oder CH₃ ist.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen jede Kombination einer oder mehrerer aus der in Tabelle A angeführten Gruppe ausgewählter Verbindungen: TABELLE A
Außerdem umfassen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich der in Tabelle A dargestellten, alle pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und insbesondere Hydrate davon.
Allgemeine Syntheseverfahren
Die De-novo-Biosynthese von Pyrimidin-Nucleotiden stellt wesentliche Vorläufer für mehrere mit dem Wachstum zusammenhängende Vorgänge in höheren Eukaryoten bereit. Aus ATP, Bicarbonat und Glutamin assembliert, sind die Uracil- und Cytosin-Nucleotide Energieträger für die Synthese von RNA, DNA, Phospholipiden, UDP-Zuckern und Glykogen. In den letzten 2 Jahrzehnten wurden bedeutende Fortschritte bei der Aufklärung der Mechanismen erzielt, nach denen zelluläre Pyrimidine moduliert werden, um die Anforderungen der Zelle zu erfüllen. In diesen Studien wurden mehr und mehr Belege für einen Zusammenhang zwischen entscheidenden Zell-Signalstoffwechselwegen und Grundelementen des Zellstoffwechsels gefunden, was darauf schließen lässt, dass diese Vorgänge die Möglichkeit besitzen, unterschiedliche Entwicklungen einer Zelle zu beeinflussen, einschließlich von Wachstum, Differenzierung und Tod.
Aufgrund ihrer großen biologischen Bedeutung in höheren Eukaryoten und der Verwendung von Pyrimidinkernen in einer Reihe von auf dem Markt erhältlichen Arzneimitteln (Schema 1) und anderen medizinisch relevanten Verbindungen spielen Pyrimidine und Pyridine eine entscheidende Rolle als Chemotypen bei der Suche nach Arzneimitteln. Als direkte Folge davon gibt es umfassende wissenschaftliche Literatur über ihre synthetische Herstellung sowie über chemische Modifikationen und Weiterentwicklungen dieser Klasse von Heterozyklen.
Schema 1
Die neuen substituierten Pyridin- und Pyrimidinderivate der vorliegenden Erfindung können durch verschiedene Syntheseeingriffe hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie alle bekannt sind. Bestimmte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die in diesem Abschnitt der Beschreibung dargelegten Schemata 2–9.
Das herkömmliche Dichlor-substituierte Zwischenprodukt 8, das als Ausgangspunkt für die Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt wurde, kann wie in Schema 2a dargestellt hergestellt werden. Dies wird in zwei Schritten aus einem Di-C_1-6-alkylmalonat erreicht, wobei ein besonders nützliches Di-C_1-6-alkylmalonat Diethylmalonat 5 ist. Die Zyklisierung des 4,6-Dihydroxypyrimidins 7 wird mittels Umsetzung von 5 mit Formamidin in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids erreicht, indem das Malonat und das gesamte oder ein Teil des Formamidins mit dem Alkoxid oder mit dem Alkoxid und dem Rest des Formamids vermischt wird. Alternative Reagenzien, wie z. B. Dimethylmalonat, Natriummethoxid, Formamid, in niedermolekularen alkoholischen Lösungsmitteln, einschließlich Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, können bei der Synthese durch Erhitzen auf einen Tempera turbereich zwischen etwa 80°C und etwa 100°C über einen Zeitraum von etwa 30 min bis etwa 90 min, gefolgt von der Aufarbeitung mit einer Mineralsäure eingesetzt werden. Die Herstellung von Dihydroxypyrimidinen kann auch unter Verwendung von Mikroorganismen, wie z. B. Rhodococcus (siehe WO 97/08153 A1 ), erfolgen.
Ein Zwischenprodukt, das bei der Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, ist das Zwischenprodukt 8a. Die Chlorierung der Ringpositionen 4 und 6 zur Bildung des Zwischenprodukts 8a kann durch Umsetzung von 7 mit einem Chlorierungsreagens, wie z. B. Phosgen, POCl₃ (siehe A. Gomtsyan et al., J. Med. Chem. 45, 3639–3648 (2002)), Thionylchlorid, Oxalylchlorid und durch Gemische der oben genannten Reagenzien, einschließlich PCl₃/POCl₃, bei erhöhten Reaktionstemperaturen erfolgen. Die Herstellung des Zwischenprodukts 8a ist im nachfolgenden Schema 2a dargestellt: Schema 2a
Ein weiteres Zwischenprodukt, das bei der Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, ist das Zwischenprodukt 8b. Die Herstellung des Zwischenprodukts 8b kann wie in Schema 2b dargestellt erfolgen. Nitrierung von 2-Chlor-3-hydroxypyridin ergibt 2-Chlor-4-nitropyridin-3-ol. Das Hydroxyl kann für den Einsatz während der restlichen Schritte des Schemas mit einer geeig neten Gruppe geschützt werden, oder die Hydroxylgruppe kann alkyliert werden, beispielsweise unter Einsatz von TMS-Diazomethan methyliert werden, um 2-Chlor-3-methoxy-4-nitropyridin zu erhalten. Nucleophile Substitution der Nitrogruppe mit einem 4-Hydroxylpiperidin kann das Zwischenprodukt 8b ergeben. Unter Einsatz ähnlicher Schritte kann das allgemeine Zwischenprodukt 8c hergestellt werden.
Schema 2b
Herkömmliche thermische aromatische Substitutionsreaktionen von Aminen und Alkoholen mit halogenierten Pyrimidinen wurden schon umfassend dokumentiert (siehe z. B. A. G. Arvantis et al., J. Medicinal Chemistry 42, 805–818 (1999) und darin angeführte Literaturverweise). Nucleophile aromatische (SN_Ar) Substitutionsreaktionen von halogenierten Pyrimidinen mit Elektronenmangel sind normalerweise schnell und ergeben hohe Ausbeuten. In bestimmten Fällen, wie z. B. bei elektronenreichen oder neutralen halogenierten Heterozyklen, wird eine erfolgreiche Substitution durch längeres Erhitzen erreicht. Um einen raschen Übergang in viele der Verbindungen der Erfindung zu erleichtern wurde Mikrowellensynthese eingesetzt (Schemata 3 und 4). Der Smith-Synthesizer von Personal Chemistry ist ein im Handel erhältliches Heizgerät mit einem fokussierten Feld, das sicherere und gleichförmigere Bedingungen zur Durchführung der im Schema dargestellten basenkatalysierten Substitutionsreaktionen bereitstellt. Basen, die für solche Überführungen eingesetzt werden, um fassen tertiäre Amine, wie z. B. Triethylamin, Hünig-Base (d. h. Diisopropylethylamin), N-Methylmorpholin und dergleichen. Alternativ dazu können Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung Alkalimetallhydride, Alkalimetallcarbonate Li₂CO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃ und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie z. B. LiHCO₃, NaHCO₃, KHCO₃ und dergleichen) einsetzen. Geeignete Lösungsmittel umfassen ein Ether-Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen. Die Reaktionsdauer zur Erreichung typischer Zwischenprodukte, wie z. B. Zwischenprodukt 10, reicht von etwa 300 s bis 3000 s, und wenn herkömmliche thermische Verfahren eingesetzt werden, von etwa 20 min bis etwa 120 min.
Schema 3
Verfahren zur Überführung des monosubstituierten Zwischenprodukt-Pyridins und -Pyrimidins 10 sind in Schema 4 dargestellt. Ein Verfahren umfasst den Einsatz von Palladium-katalysierter Aminierung. Diese Synthesestrategie hat sich in letzter Zeit als wirksames Werkzeug zur Synthese von substituierten Aryl- und Heteroarylanilinen herauskristallisiert (siehe S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 219, 131 (2002) und darin angeführte Literaturverweise). Additionsreaktionen können unter Einsatz eines passend substituierten Amins (Zwischenprodukt 16) oder eines Alkohols (Zwischenprodukt 17) in Gegenwart eines Palladium- oder alternativen
Übergangsmetallkatalysators durchgeführt werden, der ausgewählt ist aus, nicht jedoch eingeschränkt ist auf Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂, CuI, Cu(OTf)₂, Ni(COD)₂, Ni(acac)₂ in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel (wie z. B. THF, 1,4-Dioxan und dergleichen) mit einer starken Akalimetallalkoxidbase (wie z. B. NaOtBu, KOtBu und dergleichen). Ein geeigneter Ligand, der in dieser Stufe eingesetzt werden kann, ist ausgewählt aus BINAP, P(o-tolyl)₃, tBu₃P, DPPF, P[N(iBu)CH₂CH₃]₃N und dergleichen, wenn der Katalysator ein von Palladium abgeleiteter Komplex ist.
Alternativ dazu können für Arylaminierungen vom „Ullmann-Typ", die durch von Kupfer abgeleitete Komplexe katalysiert werden, die eingesetzten Basen aus einem Alkalimetallcarbonat in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylacetamid, DMF, DMSO und dergleichen) mit L-Prolin, N-Methylglycin oder Diethylsalicyclamid als Ligand (siehe D. Ma, Organic Lett. 5, 14, 2453–2455 (2003)) ausgewählt werden.
Schema 4 – Addition von Nuc 2
Verbindungen der allgemeinen Formeln 12 bis 15 können auch durch Umkehr der Reihenfolge der Reaktionsschritte erhalten werden (d. h. Einführung von Nuc 2, gefolgt von Nuc 1), worin der anfängliche Schritt die Einführung eines der Zwischenprodukte 16 oder 17 unter Verwendung einer Base in 'PrOH, gefolgt vom Zusatz von 4 N HCl in Dioxan, gefolgt vom Zusatz des substituierten 4-Hydroxylpiperidinyls umfasst.
Wie in Schema 5 dargestellt können ähnliche Übergangsmetallkatalysierte Kupplungen eingesetzt werden, um Moleküle der allgemeinen Formel 21a zu erhalten (Schema 5), worin das Zwischenprodukt 20 (Hal = Br, I und dergleichen) modifiziert wird, um Analoga mit Alkylaminosubstituenten zu erhalten (d. h. NR_aR_b, worin R_a und R_b jeweils unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl oder ein C_1-6-Alkyl sind, gegebenenfalls wie hierin beschrieben substituiert, oder R_a und R_b zusammen mit dem Stickstoff einen heterozyklischen Ring bilden, wie z. B. Pyrrolidin, Piperidin und dergleichen). Alternativ dazu kann das Linkeratom Sauerstoff sein, indem das CuI-katalysierte Verfahren für eine aromatische C-O-Bildung eingesetzt wird, wie es von Buchwald beschrieben wurde (siehe S. L. Buchwald, Organic Lett. 4, 6, 973–976 (2002)), beispielsweise unter Verwendung von 10 Mol-% CuI, 20 Mol-% 1,10-Phenanthrolin, 2 Äquivalenten Cs₂CO₃, bei 110°C, 18 h lang, mit einer Iodsubstitution im Zwischenprodukt 20 (Schema 5b).
Schema 5
Alternative dazu können Verbindungen der Formeln 21a und 21b auch wie in Schema 5c dargestellt hergestellt werden.
Schema 5c
Dieses Verfahren ist vor allem nützlich, wenn R₃ eine Alkoxygruppe ist. Verschiedene Alkohol-, Amin- und Thiolverbindungen können eingeführt werden, was dazu führt, dass die R₅-Gruppe die Zwischenprodukte 21c, 21d und 21e bereitstellt. Die Zwischenprodukte 21c, 21d und 21e können zu den entsprechenden Aminen reduziert und schlussendlich gekuppelt werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Kupplungsverfahren umfassen die in den obigen Schemata 4a bis 4d beschriebenen.
Eine spezielle Substitution für die Zwischenprodukte 12, 13, 14 und 15 liegt vor, wenn R₁ = C(O)O-C_1-6-Alkyl ist, worin das Alkyl gegebenenfalls wie hierin beschrieben substituiert ist. Urethane dieser Art können direkt aus Zwischenprodukten hergestellt werden, wie in den Schemata 3 und 4 dargestellt ist, wenn R₁ = H ist. In bestimmten Reaktionen kann die Verwendung einer geeigneten Stickstoff-Schutzgruppe (wie z. B. ^tBoc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc und dergleichen) während einer weiteren chemischen Modifikation des Kerns notwendig sein. Die Entfernung der Schutzgrup pen kann mithilfe von Standardreagenzien, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, erfolgen (dazu können TFA, Mineralsäure, Palladium/Wasserstoffgas und dergleichen in einem alkoholischen oder Ether-Lösungsmittelsystem gehören, das aus Methanol, Ethanol, tert-Butanol, THF, 1,4-Dioxan und dergleichen ausgewählt ist). Wenn das Zielmolekül 2 Schutzgruppen enthält, kann eine orthogonale Schutzstrategie eingesetzt werden. Das entschützte sekundäre Amin (R₁ = H) kann anschließend passend modifiziert werden.
Die Schemata 6 und 7 zeigen solch eine Chemie, worin die Bildung eines Carbamats unter Einsatz einer geeigneten Reaktion in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer tertiären Aminbase, wie z. B. TEA, DIEA und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittelsystem durchgeführt werden kann.
Wie in Schema 6 dargestellt kann Urethan 23 durch eine Urethanreaktion unter Einsatz von R_cOCO-Halogenid (worin R_c C_1-6-Alkyl ist, das gegebenenfalls wie hierin beschrieben substituiert ist, und Halogenid Chlor, Brom oder Iod ist, wobei Chlor besonders gut geeignet ist) in einem inerten Lösungsmittel mit oder ohne Base erhalten werden. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate (wie z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen), Alkalimetallhydroxide (wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), tertiäre Amine (wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen) oder aromatische Amine (wie z. B. Pyridin, Imidazol, Poly(4-vinylpyridin) und dergleichen).
Schema 6
Das inerte Lösungsmittel umfasst niedere halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen), Ether-Lösungsmittel (wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen), aromatische Lösungsmittel (wie z. B. Benzol, Toluol und dergleichen) oder polare Lösungsmittel (wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen). Die Reaktionstemperatur reicht von etwa –20°C bis 120°C, vorzugsweise etwa 0°C bis 100°C.
Schema 7 veranschaulicht die Synthese von Aryl/Heteroalkylsulfonen 26, die als Aryl-Bausteine in Schema 4 der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Die herkömmlichen Verfahren zur Herstellung dieser Sulfone umfassen die Oxidation von Sulfiden unter Einsatz eines Oxidationsmittels (d. h. H₂O₂) oder die Sulfonylierung von Arenen unter Einsatz von Arylsulfonylhalogeniden oder Arylsulfonsäuren in Gegenwart eines starken Säurekatalysators (für allgemeine Informationen siehe: The Organic Chemistry of Sulfur; S. Oae, Hrsg.; Plenum Press: New York (1977)). Eine optimale Überführung in das gegebenenfalls 2,5-disubstituierte Aren 26 wurden thermisch erreicht, worin Hal vorzugsweise Iod ist, und zwar unter Verwendung von 5 Mol-% (CuOTf)₂·PhH und 10 Mol-% N,N'-Dimethylethylendiamin in DMSO, gemäß dem Verfahren nach Wang et al. (siehe Z. Wang; J. M. Baskin, Org. Lett. 4, 25, 4423–4425 (2002)). In manchen Ausführungsformen sind R₄ und R₆ jeweils unabhängig voneinander H, Halogen oder C_1-6-Alkyl; R₇ ist H; Hal = Br, I; und Y = O oder NH.
Schema 7
Alternative organische Standardsyntheseverfahren können eingesetzt werden, um alternative Substituenten in die Ar-Komponente einzuführen. In einem Beispiel, worin das Linkeratom Y = NH ist, kann die Änderung durch Schützen der Anilin-Aminofunktionalität unter Verwendung von herkömmliche FmocCl- und CbzCl-Schützungs- und Entschützungsschritten, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind (Schema 8, worin R₄, R₆ und R₇ die hierin beschriebene Bedeutung haben), und darauf folgende Verwendung des entschützten Anilins in nachfolgenden Schritten, wie sie beispielsweise in Schema 4 dargestellt sind, erfolgen. In manchen Ausführungsformen der Erfindung ist R₄ Halogen und R₆ H oder Halogen.
Schema 8
Die Synthese der 3,5-Oxadiazolo-Variante ist in Schema 9 dargestellt. Mit Zink(II)chlorid katalysierte Kupplung von Amidoxim 34 mit von 4-Hydroxypiperidin, CNBr abgeleitetem 36 ergab Baustein 37 nach saurer Aufarbeitung, das anschließend in den in Schema 3 dargestellten Reaktionsabfolgen eingesetzt wurde.
Schema 9
Gegebenenfalls sind Schutzgruppen für verschiedene Funktionalitäten während der Synthese einiger der Verbindungen der Erfindung erforderlich. Demgemäß sind repräsentative Schutzgruppen, die für verschiedenste Synthesetransformationen ge eignet sind, in Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., Wiley & Sons, New York, USA (1999) geoffenbart.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Diastereomere sowie optische Isomere, z. B. Gemische von Enantiomeren, einschließlich racemischer Gemische, sowie einzelne Enantiomere und Diastereomere, die als Folge einer strukturellen Asymmetrie in bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung auftreten. Die Trennung der einzelnen Isomere oder die selektive Synthese der einzelnen Isomere erfolgt durch Anwendung verschiedener Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt sind.
INDIKATIONEN UND BEHANDLUNGSVERFAHREN
Neben den oben genannten vorteilhaften Anwendungen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin geoffenbart sind, sind die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung weiterer Krankheiten von Nutzen. Nichteinschränkende Beispiele umfassen die folgenden.
Die wichtigsten Manifestationen von Typ-II-Diabetes sind gestörte Insulin-Signaltransduktion an den Zielgeweben („Insulinresistenz") und ein Defekt der insulinproduzierenden Zellen des Pankreas bei der Sekretion eines angemessenen Maßes an Insulin als Reaktion auf ein hyperglykämisches Signal. Derzeitige Therapien zur Behandlung des Letzteren umfassen Inhibitoren des ATP-empfindlichen Kaliumkanals der β-Zellen, um die Freisetzung von endogenen Insulinspeichern auszulösen, oder die Verabreichung von exogenem Insulin. Keine davon führt jedoch zu eine exakten Normalisierung der Blutzuckerspiegel, und bei beiden besteht das Risiko, dass Hypoglykämie ausgelöst wird. Aus diesen Gründen besteht großes Interesse an der Entwicklung von Pharmazeutika, die auf glucoseabhängige Weise funktionieren, d. h. von die Glucose-Signaltransduktion potenzierenden Substanzen. Physiologische Signaltransduktionssysteme, die auf diese Weise funktionieren, wurden umfassend beschrieben und umfassen die Darmpeptide GLP1, GIP und PACAP. Diese Hormo ne wirken über ihren zugehörigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, um die Produktion von cAMP in β-Zellen des Pankreas zu stimulieren. Die cAMP-Erhöhung scheint bei Nahrungskarenz oder im präprandialen Zustand nicht zu einer Stimulierung von Insulinfreisetzung zu führen. Eine Reihe von biochemischen Zielen der cAMP-Signaltransduktion, einschließlich des ATP-empfindlichen Kaliumkanals, spannungsempfindlicher Kaliumkanäle und des Exozytosemechanismus, wird auf eine Weise modifiziert, dass die Insulinsekretionsreaktion auf einen postprandialen Glucosestimulus deutlich erhöht wird. Demgemäß würden auch Agonisten von neuen, auf ähnliche Weise funktionierenden β-Zell-GPCRs, einschließlich RUP3, die Freisetzung von endogenem Insulin stimulieren und folglich Normoglykämie bei Typ-II-Diabetes fördern.
Es wurde auch nachgewiesen, dass eine cAMP-Erhöhung, beispielsweise als Ergebnis einer GLP1-Stimulierung, β-Zell-Proliferation fördert, β-Zell-Tod hemmt und so die Inselmasse verbessert. Es ist zu erwarten, dass diese positive Auswirkung auf die β-Zell-Masse sich sowohl bei Typ-II-Diabetes, bei dem nicht ausreichend Insulin produziert wird, und Typ-I-Diabetes, bei dem β-Zellen durch eine unangemessene Autoimmunantwort zerstört werden, positiv auswirkt.
Manche β-Zellen-GPCRs, einschließlich RUP3, sind auch im Hypothalamus vorhanden, wo sie Hunger und Sättigung modulieren, die Nahrungsmittelaufnahme verringern, das Gewicht regeln oder Verringern und den Energieverbrauch beeinflussen. Aufgrund ihrer Funktion in der Verschaltung des Hypothalamus verringern somit Agonisten oder inverse Agonisten dieser Rezeptoren den Hunger, fördern das Sättigungsgefühl und beeinflussen so das Gewicht.
Außerdem ist allgemein anerkannt, dass sich Stoffwechselerkrankungen negativ auf andere physiologische Systeme auswirken. Somit kommt es häufig zum gleichzeitigen Auftreten mehrerer Krankheiten (z. B. Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Adipositas oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim „Syndrom X") oder von Sekundärkrankheiten, die offensichtlich aufgrund von Diabetes entstehen (z. B. Nierenkrankheiten, periphere Neuropathie). Folglich ist zu erwarten, dass eine wirksame Behandlung des Diabetesleidens sich auch vorteilhaft auf solche damit zusammenhängenden Erkrankungen auswirkt.
In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung Hyperlipidämie, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes mellitus, idiopathischer Typ-I-Diabetes (Typ Ib), Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA), Early-Onset Typ-II-Diabetes (EOD), Youth-Onset Atypical Diabetes (YOAD), Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY), Diabetes bei Mangelernährung, Schwangerschaftsdiabetes, eine koronare Herzkrankheit, ein ischämischer Schlaganfall, Restenose nach Angioplastie, eine periphere Gefäßerkrankung, Claudicatio intermittens, ein Myokardinfarkt (z. B. Nekrose und Apoptose), Dyslipidämie, postprandiale Lipämie, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz (IGT), Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, metabolische Azidose, Ketose, Arthritis, Obesität, Osteoporose, Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Linksherzhypertrophie, eine periphere Arterienerkrankung, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Katarakt, diabetische Nephropathie, Glomerulosklerose, chronisches Nierenversagen, diabetische Neuropathie, metabolisches Syndrom, Syndrom X, prämenstruelles Syndrom, eine koronare Herzerkrankung, Angina pectoris, eine Thrombose, Atherosklerose, ein Myokardinfarkt, eine transitorische ischämische Attacke, ein Schlaganfall, vaskuläre Restenose, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Insulinresistenz, gestörter Glucosestoffwechsel, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, Obesität, erektile Dysfunktion, Haut- und Bindegewebeerkrankungen, eine Ulzeration am Fuß und Colitis ulcerosa, eine endotheliale Dysfunktion und gestörte Gefäßelastizität.
Hierin werden Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das eine solche Behandlung benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Hierin werden Verfahren zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Hierin werden Verfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Hierin werden Verfahren zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an das Individuum, das dies benötigt, umfassen. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen Verfahren, worin der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 aufweist. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Hierin werden Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 127 umfassen. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Agonist. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein inverser Agonist. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Antagonist. In manchen Ausführungsformen ist die Modulation des RUP3-Rezeptors die Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
Hierin wird ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Nahrungsaufnahme des Individuum verringert. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Hierin wird ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors ein Sättigungsgefühl im Individuum erzeugt. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Hierin wird ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors in einem Individuum beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Gewichtszunahme des Individuums steuert oder senkt. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung eines Individuums. In manchen Ausführungsformen ist die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-II-Diabetes, mangelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme eines Individuums. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums. In manchen Ausführungsformen ist das Individuum ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis etwa 45 auf.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN UND SALZE
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (Ia) oder einer beliebigen hierin geoffenbarten Formel und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen. Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (Ia) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen zumindest einer Verbindung gemäß einer der hierin geoffenbarten Ausführungsformen der Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Formulierungen können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren hergestellt werden, typischerweise durch homogenes Vermischen der aktiven Verbindung(en) mit Flüssigkeiten oder fein verteilten festen Trägern oder beidem, in den erforderlichen Anteilen, gefolgt, falls erforderlich, vom Formen des resultierenden Gemischs zur gewünschten Gestalt.
Herkömmliche Exzipienten, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, annehmbare Netzmittel, Tablettengleitmittel und Zerfallsbeschleuniger können in Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung eingesetzt werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Lösungen, Emulsionen wässrigen oder öligen Suspensionen und Sirupen bereitgestellt werden. Alternativ dazu können die oralen Präparate in Form von Trockenpulver vorliegen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten flüssigen Vehikel rekonstituiert wird. Weitere Additive, wie z. B. Suspensions- oder Emulsionsmittel, nichtwässrige Vehikel (einschließlich Speiseölen), Konservierungsstoffe und Geschmacks- und Farbstoffe, können ebenfalls zu den flüssigen Präparaten zugesetzt werden. Parenterale Verabreichungsformen können durch Auflösen der Verbindung der Erfindung in einem geeigneten flüssigen Vehikel und Filtersterilisieren der Lösung vor der Abfüllung und Versiegelung in einer geeigneten Phiole oder Ampulle hergestellt werden. Dies sind nur einige Beispiele für die vielen möglichen Verfahren, die auf dem Gebiet der Erfindung zur Herstellung von Dosierungsformen bekannt sind.
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung von auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger, die nicht hierin genannt sind, sind auf dem Gebiet der Erfindung bekannt; siehe beispielsweise Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. Aufl., Lippincott Williams & Wilkins, Hrsg.: A. R. Genarro et al. (2000).
Obwohl es möglich ist, dass eine zur Behandlung bestimmte Verbindung der Erfindung in einer alternativen Verwendung als rohe oder reine Chemikalie verabreicht wird, liegt die Verbindung oder der aktive Bestandteil jedoch vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die weiters einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die Erfindung stellt also außerdem pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern davon und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfassen. Der/die Träger muss/müssen in dem Sinne „annehmbar" sein, dass er/sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Rezipienten nicht allzu schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die zur Verabreichung durch Inhalation, Insufflation oder mittels eines transdermalen Pflasters geeignet sind. Transdermale Pflaster geben ein Arzneimittel mit geregelter Geschwindigkeit ab, indem das Arzneimittel auf effiziente Weise und mit minimalem Abbau des Arzneimittels zur Absorption bereitgestellt wird. Typischerweise umfassen transdermale Pflaster eine undurchlässige Trägerschicht, einen einzelnen druckempfindlichen Kleber und eine ablösbare Schutzschicht mit einer Trennmittelfolie. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung werden verstehen, dass die für die Herstellung eines gewünschten wirksamen transdermalen Pflasters geeigneten Verfahren von den Anforderungen der jeweiligen Fachleute abhängen.
Die Verbindungen der Erfindung können also zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünner in die Form von pharmazeutischen Formulierungen gebracht und zu Einheitsdosierungen verarbeitet werden, und in dieser Form können sie als Feststoffe, wie z. B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, Gele oder damit gefüllte Kapseln, vorliegen, die alle zur oralen Verwendung bestimmt sind, oder in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen daraus können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen enthalten, mit oder ohne zusätzliche(n) aktive(n) Verbindungen oder Bestandteile(n), und solche Einheitsdosierungsformen können auch beliebige geeignete wirksame Mengen des aktiven Bestandteils entsprechend des gewünschten Tagesdosisbereichs, der eingesetzt werden soll, enthalten.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor, die eine bestimmte Menge des aktiven Bestandteils umfasst. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Kapseln, Tabletten, Pulver, Granulate oder Suspensionen mit herkömmlichen Additiven, wie z. B. Lactose, Mannit, Maisstärke oder Kartoffelstärke; mit Bindemitteln, wie z. B. kristalliner Cellulose, Cellulosederivaten, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; mit Zerfallsbeschleunigern, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Natriumcarboxymethylcellulose; und mit Gleitmitteln, wie z. B. Talk oder Magnesiumstearat. Der aktive Bestandteil kann auch durch Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger eingesetzt werden kann.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten davon, können als aktive Bestandteile in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, genauer gesagt als RUP3-Rezeptor-Modulatoren. Der Begriff „aktiver Bestandteil" ist im Zusammenhang mit einer „pharmazeutischen Zusammensetzung" definiert und bezeichnet eine Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die primäre pharmakologische Wirkung bereitstellt, im Gegensatz zu einem „inaktiven Bestandteil", der im Allgemeinen keinen pharmazeutischen Nutzen bringt.
Bei Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die Dosis innerhalb weiter Bereiche variieren, und üblicherweise wird sie vom Arzt in jedem einzelnen Fall an die individuellen Bedingungen angepasst. Sie hängt beispielsweise von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit, vom Zustand des Patienten, von der eingesetzten Verbindung oder davon ab, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt werden oder eine Prophylaxe durchgeführt werden soll oder ob zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung weitere aktive Verbindungen verabreicht werden sollen. Repräsentative Dosen der vorliegenden Erfindung umfassen etwa 0,001 mg bis etwa 5000 mg, 0,001 mg bis etwa 2500 mg, 0,001 mg bis etwa 1000 mg, 0,001 bis etwa 500 mg, 0,001 mg bis etwa 250 mg, etwa 0,001 mg bis 100 mg, etwa 0,001 bis etwa 50 mg und etwa 0,001 mg bis etwa 25 mg. Über den Tag können mehrere Dosen verabreicht werden, vor allem wenn anscheinend relativ große Mengen benötigt werden, beispielsweise 2, 3 oder 4 Dosen. Je nach Individuum und Einschätzung des Arztes oder Betreuers kann es notwendig sein, die hierin beschriebenen Dosen nach oben oder unten abzuändern.
Die Menge des aktiven Bestandteils oder eines aktiven Salzes oder Derivats davon, die zur Behandlung erforderlich ist, variiert nicht nur mit dem gewählten Salz sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des zu behandelnden Leidens und dem Alter und Zustand des Patienten und unterliegt letztendlich dem Ermessen des Arztes. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wissen im Allgemeinen, wie in einem Modellsystem, typischerweise einem Tiermodell, erhaltene In-vivo-Daten auf ein anderes, wie z. B. einen Menschen, extrapoliert werden. Typischerweise umfassen Tiermodelle das Nagetier-Diabetes-Modell, das im nachstehenden Beispiel 5 beschrieben ist, sind aber nicht darauf beschränkt (weitere Tiermodelle wurden von Reed und Scribner in Diabetes, Obesity and Metabolism 1, 75–86 (1999) beschrieben). In manchen Fällen basieren diese Extrapolierungen lediglich auf dem Gewicht des Tiers im jeweiligen Modell im Vergleich zu einem anderen, wie z. B. einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, aber häufiger basieren diese Extrapolierungen nicht nur auf dem Gewicht, sondern umfassen verschiedene Faktoren. Repräsentative Faktoren umfassen Art, Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und medizinischen Zustand des Patienten, die Schwere der Krankheit, den Verabreichungsweg, pharmakologische Überlegungen, wie z. B. Aktivitäts-, Wirksamkeits-, Pharmakokinetik- und Toxikologieprofile der jeweils verwendeten Verbindung, ob ein Arzneimittelzufuhrsystem verwendet wird, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt oder eine Prophylaxe durchgeführt wird oder ob zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung weitere aktive Verbindungen verabreicht werden und diese als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht werden, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Das Dosierungsschema zur Behandlung einer Krankheit mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird in Übereinstimmung mit verschiedenen Faktoren gewählt, wie sie oben beschrieben sind.
Somit kann das tatsächlich angewendete Dosierungsschema stark variieren und von einem bevorzugten Dosierungsschema abweichen, wobei Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung erkennen werden, dass Dosierungen und Dosierungsschemata außerhalb dieser typischen Bereiche getestet und, falls angebracht, in den Verfahren dieser Erfindung verwendet werden können.
Die gewünschte Dosis wird am besten in einer Einzeldosis oder als geteilte Dosen, die in geeigneten Abständen, beispielsweise in zwei, drei, vier oder mehr Subdosen pro Tag, verabreicht werden. Die Subdosis selbst kann weiter unterteilt werden, beispielsweise in eine Reihe von diskreten, eher beliebig beabstandeten Verabreichungen. Die tägliche Dosis kann, vor allem wenn anscheinend relativ große Mengen erforderlich sind, in mehrere, beispielsweise 2, 3 oder 4, Teilverabreichungen unterteilt werden. Falls angemessen kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich sein, die angegebenen Tagesdosis nach oben oder unten abzuändern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedensten oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wird offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen als aktiven Bestandteil entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen können.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann ein geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger entweder fest, flüssig oder ein Gemisch aus beiden sein. Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Stärkekapseln, Zäpfchen und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Verdünner, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenabbaumittel oder Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einem Gemisch mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil vorliegt.
In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit dem Träger mit der notwendigen Bindefähigkeit in geeigneten Anteilen vermischt und zur gewünschten Form und Größe gepresst.
Die Pulver und Tabletten können unterschiedliche Prozentsätze der aktiven Verbindung enthalten. Eine repräsentative Menge in einem Pulver oder einer Tablette kann 0,5 bis 90 Prozent der aktiven Verbindung enthalten; Fachleute wissen jedoch, wann Mengen außerhalb dieses Bereichs erforderlich sind. Geeignete Träger für Pulver und Tabletten sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Präparat" umfasst die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bereitstellt, in welcher der aktive Bestandteil, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so gemeinsam damit eingesetzt wird. Gleichermaßen sind auch Stärkekapseln und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Gelatinekapseln, Pillen, Stärkekapseln und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Formen verwendet werden.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie z. B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und dann wird der aktive Bestandteil homogen darin dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und so verfestigt.
Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die neben dem aktiven Bestandteil auch Träger umfassen, die auf dem Gebiet der Erfindung als geeignet bekannt sind.
Flüssige Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Flüssige parenterale Injektionspräparate können beispielsweise als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglykol-Lösungen formuliert werden. Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, können beispielsweise gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösungen und isotonische Natriumchloridlösungen. Außerdem sind sterile, gehärtete Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium geeignet. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige blande gehärtete Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Weiters finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionspräparaten Anwendung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert und in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit kleinem Volumen oder Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel bereitgestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen, beispielsweise als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, vorliegen und können Formulierungsmittel, wie z. B. Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ dazu kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolation eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknen aus einer Lösung, erhalten wird und vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, auf die ursprünglichen Konzentration verdünnt wird.
Wässrige Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können durch Lösen oder Suspendieren der aktiven Komponente in Wasser und, falls ge wünscht, Zusetzen geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie z. B. natürlichen oder synthetischen Kautschuks, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen allgemein bekannten Suspensionsmitteln, hergestellt werden.
Auch feste Präparate, die kurz vor ihrer Verwendung in flüssige Präparate zur oralen Verabreichung übergeführt werden sollen, sind eingeschlossen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können neben der aktiven Komponente auch Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel und Löslichmacher umfassen.
Zur topischen Verabreichung auf der Epidermis können die Verbindungen der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermale Pflaster formuliert werden.
Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis hergestellt werden, zu der ein geeignetes Verdickungsmittel und/oder Geliermittel zugesetzt wird. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und umfassen im Allgemeinen auch ein(en) oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe.
Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer Basis mit Geschmack umfassen, üblicherweise Saccharose oder Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Basis, wie z. B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi, umfassen; und Mundwasser, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel direkt in der Nasenhöhle eingesetzt, beispielsweise mithilfe eines Tropfers, einer Pipette oder eines Sprays. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall kann diese mithilfe eines Tropfers oder eine Pipette erreicht werden, indem dem Patienten ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Falle eines Sprays kann diese beispielsweise mithilfe eines Dosierzerstäubungspumpsprays erreicht werden.
Die Verabreichung über die Atemwege kann auch mithilfe einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer unter Druck stehenden Verpackung und mit einem geeigneten Treibmittel bereitgestellt wird. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, als Aerosole verabreicht werden, beispielsweise als nasale Aerosole oder durch Inhalation, kann dies beispielsweise mithilfe eines Sprays, eines Zerstäubers, eines Pumpzerstäubers, eines Inhalationsgeräts, eines Dosierinhalators oder eines Trockenpulverinhalators erfolgen. Pharmazeutische Formen zur Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Aerosol können durch Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Bei ihrer Herstellung können beispielsweise Lösungen oder Dispersionen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Wasser, Wasser/Alkohol-Gemischen oder geeigneten Kochsalzlösungen mit herkömmlichen Additiven, z. B. Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsverstärkern zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Löslichmachern, Dispersionsmitteln und, falls geeignet, herkömmlichen Treibmitteln, wie beispielsweise Kohlendioxid, FCKWs, wie z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, verwendet werden. Das Aerosol enthält normalerweise auch ein Tensid, wie z. B. Lecithin. Die Arzneimitteldosis kann durch die Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
In Formulierungen, die zur Verabreichung über die Atemwege bestimmt sind, einschließlich intranasaler Formulierungen, weist die Verbindung normalerweise eine geringe Teilchengröße auf, beispielsweise im Bereich von 10 μm oder weniger. Solch eine Teilchengröße kann durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikronisierung. Falls erwünscht können Formulierungen verwendet werden, die auf eine verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils ausgerichtet sind.
Alternativ dazu können die aktiven Bestandteile in Form eines Trockenpulvers bereitgestellt werden, beispielsweise als Pulvergemisch der Verbindung in einer geeigneten Pulverbasis, beispielsweise Lactose, Stärke, Stärkederivaten, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Am besten bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform bereitgestellt werden, beispielsweise in Kapseln aus z. B. Gelatine oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mithilfe eines Inhalators verabreicht wird.
Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In solch einer Form wird das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosisform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung drei diskrete Mengen des Präparats enthält, wie beispielsweise verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Außerdem kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, Stärkekapsel oder Pastille selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in verpackter Form umfassen.
Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung und Flüssigkeiten zur intravenösen Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Die Verbindungen der Erfindung liegen gegebenenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze vor, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, bestehen. Veranschaulichende Säuren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethersulfon-, Dichloressig-, Ameisen-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Nippur-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bern stein-, Schwefel-, Wein-, Oxal-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, wie z. B. die in Journal of Pharmaceutical Science 66, 2 (1977) aufgelisteten pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Säureadditionssalze können als direkte Produkte der Synthese einer Verbindung erhalten werden. Als Alternative kann die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, das die passende Säure enthält, wonach das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten wird oder das Salz und das Lösungsmittel auf andere Weise getrennt werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können Solvate mit herkömmlichen niedermolekularen Lösungsmitteln bilden, wobei Fachleuten bekannte Verfahren eingesetzt werden.
Außerdem können Verbindungen gemäß der Erfindung gegebenenfalls als pharmazeutisch annehmbare basische Additionssalze vorliegen. Diese Salze können beispielsweise in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Umsetzung einer sauren Gruppierung, wie z. B. einer Carbonsäure, mit einer geeignete Base, z. B. dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch annehmbaren Metallkations, oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Kationen, die auf Alkali- und Erdalkalimetallen basieren, wie z. B. Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminiumsalze und dergleichen sowie nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, einschließlich, nicht jedoch beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen. Weitere repräsentative organische Amine, die zur Bildung von Basenadditionssalzen nützlich sind, umfassen Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in „Prodrugs" übergeführt werden. Der Begriff „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die mit bestimmten chemischen Gruppen, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, modifiziert wurden, wobei diese Gruppen bei Verabreichung an ein Individuum eine Biotransformation durchlaufen, um die Elternverbindung bereitzustellen. Prodrugs können somit als Verbindungen der Erfindung betrachtet werden, die eine oder mehrere spezifische, nichttoxische Schutzgruppen auf vorübergehende Weise enthalten, sodass eine Eigenschaft der Verbindung verändert oder eliminiert wird. In einem allgemeinen Aspekt wird der „Prodrug"-Ansatz verwendet, um die orale Absorption zu vereinfachen. Eine eingehende Erläuterung findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery System, A. C. S. Symposium Series, Bd. 14; und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Hrsg., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für eine „Kombinationstherapie", welche die Verabreichung zumindest einer Verbindung gemäß einer der hierin geoffenbarten Ausführungsformen der Verbindung zusammen mit zumindest einem bekannten Pharmazeutikum, wie hierin beschrieben, und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
In manchen Ausführungsformen sind die Pharmazeutika aus folgender Gruppe ausgewählt: Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, Biguanide, α-Glucosidase-Inhibitoren, Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ), Insulin, Insulinanaloga, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, cholesterinsenkende Arzneimittel (z. B. Fibrate, die folgende umfassen: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, Clofibrat und dergleichen; Gallensäure-Maskierungsmittel, die folgende umfassen: Cholestyramin, Colestipol und dergleichen; und Niacin), Antithrombozytenmittel (z. B. Aspirin und Adenosindiphosphatrezeptor-Antagonisten, die folgende umfassen: Clopidogrel, Ticlopidin und dergleichen), Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Adiponectin.
Es gilt anzumerken, dass, wenn die RUP3-Rezeptor-Modulatoren als aktive Bestandteile in einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden, diese nicht nur zur Anwendung an Menschen bestimmt sind, sondern auch an anderen Säugetieren. Jüngste Fortschritte im Bereich der Tiermedizin legen tatsächlich nahe, dass der Verwendung von Wirkstoffen, wie z. B. RUP3-Rezeptor-Modulatoren, zur Behandlung von Obesität bei Haustieren (z. B. Katzen und Hunden) sowie RUP3-Rezeptor-Modulatoren bei anderen Haustieren, bei denen keine Krankheit und kein Leiden erkennbar ist (z. B. mit der Nahrungsmittelversorgung in Zusammenhang stehende Tiere, wie z. B. Kühe, Hühner, Fische usw.), mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden muss. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung werden die Nützlichkeit solcher Verbindungen in diesem Bereichen leicht verstehen.
KOMBINATIONSTHERAPIE
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon zur Modulation der Aktivität von RUP3-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen, Leiden und/oder Störungen, wie sie hierin beschrieben sind, eingesetzt werden. Beispiele für die Modulation der Aktivität von RUP3-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen umfassen die Behandlung von mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störungen. Mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Hyperlipidämie, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes und damit zusammenhängende Leiden, wie z. B., nicht jedoch eingeschränkt auf koronare Herzerkrankungen, ischämischen Schlaganfall, Restenose nach Angioplastie, periphere Gefäßerkrankungen, Claudicatio intermittens, Myokardinfarkt (z. B. Nekrose und Apoptose), Dyslipidämie, postprandiale Lipämie, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz (IGT), Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, metabolische Azidose, Ketose, Arthritis, Obesität, Osteoporose, Hypertonie, Stauungsinsuffizienz, Linksherzhypertrophie, periphere Arterienerkrankungen, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Katarakt, diabetische Nephropathie, Glomerulosklerose, chronisches Nierenversagen, diabetische Neuropathie, metabolisches Syndrom, Syndrom X, prämenstruelles Syndrom, koronare Herzerkrankung, Angina pectoris, Thrombosen, Atherosklerose, Myokardinfarkt, transitorische ischä mische Attacken, Schlaganfall, vaskuläre Restenose, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Insulinresistenz, gestörten Glucosestoffwechsel, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Glucosetoleranz, Leiden im Zusammenhang mit gestörter Nüchternplasmaglucose, Obesität, erektile Dysfunktion, Haut- und Bindegewebeerkrankungen, eine Ulzeration am Fuß und Colitis ulcerosa, endotheliale Dysfunktion und gestörte Gefäßelastizität. In manchen Ausführungsformen umfasst die mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehende Störung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie und Syndrom X. Weitere Beispiele für die Modulation der Aktivität von RUP3-Rezeptor-vermittelten Erkrankungen umfassen die Behandlung von Obesität und/oder Übergewicht durch Verringerung der Nahrungsmittelaufnahme, Erzeugung eines Sättigungsgefühls (z. B. das Gefühl, voll zu sein), Kontrolle der Gewichtszunahme, Senkung des Körpergewichts und/oder Beeinflussung des Stoffwechsels, sodass der Empfänger Gewicht verliert und/oder das Gewicht hält.
Die Verbindungen der Erfindung können zwar als alleinige pharmazeutische Wirkstoffe verabreicht werden (d. h. Monotherapie), aber sie können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen eingesetzt werden (d. h. Kombinationstherapie), um die hierin beschriebenen Erkrankungen/Leiden/Störungen zu behandeln. Hierin sind auch Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Zusammenhang stehenden Störung oder einer mit dem Gewicht in Zusammenhang stehenden Störung, wie z. B. Obesität, beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie hierin beschrieben, an ein Individuum umfasst, das eine Prophylaxe und/oder Behandlung benötigt.
Geeignete Pharmazeutika, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Mittel gegen Obesität, wie z. B. Apolipoprotein-B-Sekretions-/mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (apo-B/MTP), MCR-4-Agonisten, Cholescystokinin-A-(CCK-A)Agonisten, Serotonin- und Nor epinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren (z. B. Sibutramin), Sympathomimetika, β₃-Rezeptor-Agonisten, Dopaminagonisten (z. B. Bromcriptin), Rezeptoranaloga des melanozytenstimulierenden Hormons, Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonisten [z. B. SR141716: N-(Piperidin-1-yl)-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid], Antagonisten des Melanin-konzentrierenden Hormons, Leptone (das OB-Protein), Leptin-Analoga, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Lipase-Inhibitoren (wie z. B. Tetrahydrolipstatin, d. h. Orlistat), Anorektika (wie z. B. Bombesin-Agonist), Neuropeptid-Y-Antagonisten, Thyromimetika, Dehydroepiandrosteron oder ein Analogon davon, Glucocorticoidrezeptor-Agonisten oder Antagonisten, Orexinreceptor-Antagonisten, Antagonisten des urocortinbindenden Proteins, Agonisten des Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptors, Ciliary Neutrotrophic Factor (wie z. B. Axokine^TM), menschliche Agouti-Related Proteine (AGRP), Ghrelin-Rezeptor-Antagonisten, Histamin-3-Rezeptor-Antagonisten oder reverse Agonisten, Neuromedin-U-Rezeptor-Agonisten, noradrenerge Anorexika (z. B. Phentermin, Mazindol und dergleichen), Appetithemmer (z. B. Bupropion).
Weitere Mittel gegen Obesität, einschließlich der nachstehend angeführten Mittel, sind allgemein bekannt oder sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung im Lichte der vorliegenden Offenbarung offensichtlich.
In manchen Ausführungsformen sind die Mittel gegen Obesität aus der aus Orlistat, Sibutramin, Bromcriptin, Ephedrin, Leptin und Pseudoephedrin bestehenden Gruppe ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Kombinationstherapien in Verbindung mit Bewegung und/oder einer vernünftigen Ernährung verabreicht.
Es versteht sich, dass der Schutzumfang der Kombinationstherapie der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Mitteln gegen Obesität, Anorektika, Appetithemmern und ähnlichen Mitteln nicht auf die oben beschriebenen beschränkt ist, sondern im Prinzip jede Kombination mit einem beliebigen Pharmazeutikum oder einer beliebigen pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die zur Behandlung von übergewichtigen und adipösen Individuen geeignet sind.
Andere geeignete Pharmazeutika, neben den Mitteln gegen Obesität, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Mittel, die bei der Behandlung von mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störungen und/oder Begleiterkrankungen davon eingesetzt werden können. Dazu gehören beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, Stauungsinsuffizienz, Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, eingeschränkte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X, Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Die Behandlung einer oder mehrerer der hierin angeführten Erkrankungen umfasst die Verwendung eines oder mehrerer auf dem Gebiet der Erfindung bekannter Pharmazeutika, die zu den genannten Arzneimittelklassen gehören, die beispielsweise folgende umfassen, nicht jedoch darauf beschränkt sind: Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, Biguanide, α-Glucosidase-Inhibitoren, Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ), Insulin, Insulinanaloga, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, cholesterinsenkende Arzneimittel (z. B. Fibrate, die folgende umfassen: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, Clofibrat und dergleichen; Gallensäure-Maskierungsmittel, die folgende umfassen: Cholestyramin, Colestipol und dergleichen; und Niacin), Antithrombozytenmittel (z. B. Aspirin und Adenosindiphosphatrezeptor-Antagonisten, die folgende umfassen: Clopidogrel, Ticlopidin und dergleichen), Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Adiponectin und dergleichen. Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren Pharmazeutika eingesetzt werden, die zu einer oder mehreren der hierin angeführten Arzneimittelklassen gehören.
Es versteht sich, dass die Kombinationstherapie unter Einsatz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Pharmazeutika nicht auf die hierin vor- und nachstehend angeführten beschränkt ist, sondern im Prinzip jede Kombination mit jedem beliebigen pharmazeutischen Mittel oder jeder beliebigen pharmazeutischen Verbindung umfasst, die für die Behandlung von Erkrankungen, Leiden oder Störungen geeignet sind, die mit Stoffwechselstörungen in Verbindung stehen.
Weiters sind hierin Verbindung zur Behandlung einer Erkrankung, einer Störung, eine Leidens oder einer Komplikation davon, wie hierin beschrieben, dargelegt, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge oder Dosis einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit zumindest einem pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, Biguanide, α-Glucosidase-Inhibitoren, Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ), Insulin, Insulinanaloga, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, cholesterinsenkende Arzneimittel (z. B. Fibrate, die folgende umfassen: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil, Clofibrat und dergleichen; Gallensäure-Maskierungsmittel, die folgende umfassen: Cholestyramin, Colestipol und dergleichen; und Niacin), Antithrombozytenmittel (z. B. Aspirin und Adenosindiphosphatrezeptor-Antagonisten, die folgende umfassen: Clopidogrel, Ticlopidin und dergleichen), Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Adiponectin. In manchen Ausführungsformen umfassen Verfahren der vorliegenden Erfindung die separate Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der Pharmazeutika. In weiteren Ausführungsformen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Pharmazeutika gemeinsam verabreicht.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Sulfonylharnstoffe. Die Sulfonylharnstoffe (SU) sind Arzneimittel, welche die Insulinsekretion durch pankreatische β-Zellen durch Übertragung von Insulinsekretionssignalen über SU-Rezeptoren in den Zellmembranen fördern, Beispiele für die Sulfonylharnstoffe umfassen Glyburid, Glipizid, Glimerpirid und andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannt Sulfonylharnstoffe.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Meglitinide. Die Meglitinide sind Benzoesäurederivate, die eine neue Klasse von Insulin-Sekretagoga darstellen. Diese Mittel zielen auf postprandiale Hyperglykämie ab und weisen bei der Reduktion von HbA1c eine mit Sulfonylharnstoffen vergleichbare Wirksamkeit auf. Beispiele für Meglitinide umfassen Repaglinid, Nateglinid und andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Meglitinide.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Biguanide. Die Biguanide sind eine Klasse von Arzneimitteln, die anaeroben Glucoseabbau stimulieren, die Empfindlichkeit in den peripheren Geweben gegenüber Insulin erhöhen, Glucoseabsorption aus dem Darm hemmen, hepatische Glykogenese unterdrücken und Fettsäureoxidation hemmen. Beispiele für Biguanide umfassen Phenformin, Metformin, Buformin und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Biguanide.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen α-Glucosidase-Inhibitoren. Die α-Glucosidase-Inhibitoren hemmen Verdauungsenzyme, wie z. B. α-Amylase, Maltase, α-Dextrinase, Sucrase usw., im Pankreas und/oder Dünndarm kompetitiv. Die reversible Hemmung durch α-Glucosidase-Inhibitoren führt zu einer Verzögerung, Senkung oder sonstigen Reduktion des Blutzuckerspiegels durch Verzögerung des Abbaus von Stärke und Zucker. Beispiele für α-Glucosidase-Inhibitoren umfassen Acarbose, N-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)valiolamin (generische Bezeichnung: Voglibose), Miglitol und α-Glucosidase-Inhibitoren, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ (d. h. PPAR-γ). Die Agonisten des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptors-γ stellen eine Klasse von Verbindungen dar, die den Kern-Rezeptor PPAR-γ aktivieren und so die Transkription von auf Insulin reagierenden Genen reguliert, die an der Regelung der Produktion, des Transports und der Nutzung von Glucose beteiligt sind. Mittel dieser Klasse erleichtern auch die Regulierung des Fettsäurestoffwechsels. Beispiele für PPAR-γ-Agonisten umfassen Rosiglitazon, Pioglitazon, Tesaglitazar, Netoglitazon, GW-409544, GW-501516 und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte PPAR-γ-Agonisten.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind Mittel, die auch als Statinverbindungen bezeichnet werden und zu einer Klasse von Arzneimitteln gehören, welche den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung von Hydroxymethylglutaryl-CoA-(HMG-CoA-)Reduktase senken. HMG-CoA-Reduktase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterin-Biosynthese. Die Statine senken Serum-LDL-Konzentrationen durch Hochregulierung der Aktivität von LDL-Rezeptoren und sind für die Entfernung von LDL aus dem Blut verantwortlich. Veranschaulichende Beispiele für die Statinverbindungen umfassen Rosuvastatin, Pravastatin und sein Natriumsalz, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Fibrate. Fibratverbindungen gehören zu einer Klasse von Arzneimittel, welche den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung der Synthese und Sekretion von Triglyceriden in der Leber und Aktivierung einer Lipoproteinlipase senken. Es ist bekannt, dass Fibrate Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren aktivieren und Lipoproteinlipaseexpression induzieren. Beispiele für Fibratverbindungen umfassen Bezafibrat, Beclobrat, Binifibrat, Ciplofibrat, Clinofibrat, Clofibrat, Clofibrinsäure, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Nicofibrat, Pirifibrat, Ronifibrat, Simfibrat, Theofibrat und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Fibrate.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Angiotensin-Konversionsenzym- (ACE-)Inhibitoren. Die Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren gehören zu einer Klasse von Arzneimitteln, die teilweise den Blutzuckerwert sowie den Blutdruck senken, indem sie Angiotensin-Konversionsenzyme hemmen. Beispiele für die Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril; Ramipril, Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Ceronapril, Cilazapril, Enalaprilat, Fosinopril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten. Die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten zielen auf den Angiotensin-II-Rezeptor-Subtyp 1 (d. h. AT1) ab und weisen eine vorteilhafte Wirkung auf Hypertonie auf. Beispiele für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten umfassen Losartan (und die Kaliumsalzform) und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen die Squalen-Synthese-Inhibitoren. Squalensynthese-Inhibitoren gehören zu einer Arzneimittelklasse, welche den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung der Synthese von Squalen senken. Beispiele für Squalensynthese-Inhibitoren umfassen (S)-α-[Bis[2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methoxy]-phosphinyl]-3-phenoxybenzolsbutansulfonsäure-monokaliumsalz (BMS-188494) und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Squalensynthese-Inhibitoren.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Amylinagonisten (z. B. Pramlintid), Insulin-Sekretagoga (z. B. GLP-1-Agonisten; Exendin-4; Insulinotropin (NN2211); Dipeptylpeptidase-Inhibitoren (z. B. NVP-DPP-728), Acyl-CoA-Cholesterin-Acetyltransferase-Inhibitoren (z. B. Ezetimib, Eflucimib und ähnliche Verbindungen), Cholesterinabsorptionsinhibitoren (z. B. Ezetimib, Pamaquesid und ähnliche Verbindungen), Cholesterinestertransferproteininhibitoren (z. B. CP-529414, JTT-705, CETi-1, und ähnliche Verbindungen), Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (z. B. Implitapid und ähnliche Verbindungen), Cholesterinmodulatoren (z. B. NO-1886 und ähnliche Verbindungen), Gallensäure-Modulatoren (z. B. GT103-279 und ähnliche Verbindungen), Modulatoren des Insulin-Signalwegs, ähnliche Inhibitoren von Proteintyrosinphosphatasen (PTPasen), nicht kleinmolekulare mimetische Verbindungen und Inhibitoren von Glutaminfructose-6-phosphatamidotransferase (GFAT), sich auf eine fehlregulierte hepatische Glukoseproduktion auswirkende Verbindungen, ähnliche Inhibitoren von Glucose-6-phosphatase (G6Pase), Inhibitoren von Fructose-1,6-bisphosphatase (F-1,6-BPase), Inhibitoren von Glykogenphosphorylase (GP), Glucagonrezeptor-Antagonisten und Inhibitoren von Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), Pyruvatdehydrogenasekinase-(PDHK-)Inhibitoren, Insulinempfindlichkeitsverstärker, Insulinsekretionsverstärker, Inhibitoren der Magenentleerung, α₂-adrenerge Antagonisten und Retinoid-X-Rezeptor-(RXR-)Antagonisten.
Geeignete Pharmazeutika, die gemeinsam mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen Inhibitoren von Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV). Beispiele für DPP-IV-Inhibitoren umfassen Valinepyrrolidid, 3-(L-Isoleucyl)thiazolidin, 1-[2-[5-Cyanopyridin-2-yl)amino]ethylamino]acetyl-2-cyano-(S)-pyrrolidin (NVP-DPP728), 3(R)-Amino-1-[3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butan-1-one (MK-0431), (1-[[3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin (LAF237), (1S,3S,5S)-2-[2(S)-Amino-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonitril (BMS-477118), [1-[2(S)-Amino-3-methylbutyryl]pyrrolidin-2(R)yl]boronsäure (PT-100), GSK-823093, PSN-9301, T-6666, SYR-322, SYR-619 und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte DPP-IV-Inhibitoren. Beispiele für auf dem Gebiet der Erfindung bekannte DPP-IV-Inhibitoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die in den folgenden internationalen Anmeldungen geoffenbarten: WO 2005/075426 , WO 2005/072530 , WO 2005/063750 , WO 2005/058849 , WO 2005/047297 , WO 2005/042488 , WO 2005/040095 , WO 2005/033099 , WO 2005/030751 , WO 2005/030127 , WO 2005/026148 , WO 2005/025554 , WO 2005/023762 , WO 2005/020920 , WO 03/04498 , WO 00/34241 , WO 98/19998 und WO 97/40832 . In manchen Ausführungsformen ist der DPP-IV-Inhibitor ein selektiver DPP-IV-Inhibitor mit Selektivität für DPP-IV gegenüber eng damit verwandten Peptidasen, wie z. B. eines oder mehrere aus dem Post Prolin Cleaving Enzyme (PPCE), Dipeptidylpeptidase II (DPP-II), Dipeptidylpeptidase 8 (DPP-8) und Dipeptidylpeptidase 9 (DPP-9).
Gemäß vorliegender Erfindung kann die Kombination verwendet werden, indem die jeweiligen aktiven Bestandteile entweder alle gemeinsam oder einzeln wie oben beschrieben mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Bindemittel, Verdünner usw. vermischt werden und das Gemisch oder die Gemische dann entweder oral oder nichtoral als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Wenn eine Verbindung oder ein Gemisch aus Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form einer Kombinationstherapie gemeinsam mit einer anderen Wirkstoffverbindung verabreicht werden, dann können die Therapeutika als separate pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden, oder die Therapeutika können als eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
WEITERE ANWENDUNGSMÖGLICHKEITEN
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung betrifft radioaktiv markierte Verbindungen, wie sie hierin beschrieben sind, die nicht nur in Bildgebungsverfahren unter Verwendung von radioaktiven Substanzen, sondern auch in Tests, sowohl in vitro als auch in vivo, zur Lokalisierung und Quantifizierung des RUP3-Rezeptors in Gewebeproben, einschließlich menschlicher, und zur Identifikation von RUP3-Rezeptor-Liganden durch Hemmung der Bindung einer radioaktiv markierten Verbindung nützlich wären. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Entwicklung von neuen RUP3-Rezeptor-Tests, die solche radioaktiv markierten Verbindungen umfassen.
Die vorliegende Erfindung umfasst isotopenmarkierte Verbindungen der Formel (Ia) und jegliche Untergattungen davon, wie z. B., nicht jedoch ausschließlich, solche der Formeln (Ia) bis (IIi). „Isotopenmarkierte" oder „radioaktiv markierte" Verbindungen sind solche, die mit hierin geoffenbarten Verbindungen identisch sind, bis auf die Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der typischerweise in der Natur vorkommenden (d. h. natürlich vorkommenden) Atommasse oder Massenzahl unterscheidet, ersetzt oder substituiert sind. Geeignete Radionuklide, die in Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, ²H (auch als D für Deuterium bezeichnet), ³H (auch als T für Tritium bezeichnet), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I und ¹³¹I. Welches Radionuklid in die betreffenden radioaktiv markierten Verbindungen eingebaut wird, hängt von der jeweiligen Anwendung dieser radioaktiv markierten Verbindung ab. Für In-vitro-RUP3-Rezeptor-Markierung und Konkurrenztests sind somit Verbindungen am nützlichsten, die ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S enthalten. Für Bildgebungsverfahren unter Verwendung von radioaktiven Substanzen sind normalerweise ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br und ⁷⁷Br am nützlichsten.
Es versteht sich, dass „radioaktiv markiert" oder „markierte Verbindung" für eine Verbindung der vorliegenden Erfindung steht, in die zumindest ein Radionuklid eingebaut wurde; in manchen Ausführungsformen ist das Radionuklid aus der aus ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S und ⁸²Br bestehenden Gruppe ausgewählt.
Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Verbindungs- und/oder Substrat-Gewebeverteilungstests nützlich. In manchen Ausführungsformen sind das Radionuklid ³H und/oder das ¹⁴C-Isotop in diesen Untersuchungen nützlich. Weiters kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie z. B. Deuterium (d. h. ²H) bestimmte therapeutische Vorteile bringen, die aus einer höheren metabolischen Stabilität (d. h. erhöhter In-vivo-Halbwertszeit oder verringerter Dosenanforderung) resultieren, sodass sie in bestimmten Fällen bevorzugt sind. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in den oben dargestellten Schemata und den nachfolgenden Beispielen erläuterten verlaufen, indem ein nicht isotopenmarkiertes Reagens durch ein isotopenmarkiertes Reagens ersetzt wird.
Weitere Syntheseverfahren, die zweckdienlich sind, sind nachstehend erläutert. Außerdem versteht sich, dass alle in den Verbindungen der Erfindung dargestellten Atome entweder das am häufigsten auftretende Isotop solcher Atome oder das seltenere Radioisotop oder nicht radioaktive Isotop sein können.
Syntheseverfahren zum Einbau von Radioisotopen in organische Verbindungen, einschließlich solcher, die für die Verbindungen der Erfindung anwendbar sind, sind auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt. Diese Syntheseverfahren, beispielsweise der Einbau der Aktivitätswerte von Tritium in Zielmoleküle, sehen wie folgt aus:

A. Katalytische Reduktion mit Tritiumgas – Dieses Verfahren ergibt normalerweise Produkte mit hochspezifischer Aktivität und erfordert halogenierte oder ungesättigte Vorläufer.
B. Reduktion mit Natriumborhydrid-[³H] – Dieses Verfahren ist eher kostengünstig und erfordert Vorläufer, die reduzierbare funktionelle Gruppen, wie z. B. Aldehyde, Ketone, Lactone, Ester und dergleichen, enthalten.
C. Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid-[³H] – Dieses Verfahren ergibt Produkte mit nahezu theoretischen spezifischen Aktivitäten. Außerdem erfordert es Vorläufer, die reduzierbare funktionelle Gruppen, wie z. B. Aldehyde, Ketone, Lactone, Ester und dergleichen, enthalten.
D. Markierung durch Tritiumgaseinwirkung – Dieses Verfahren umfasst das Aussetzen von Vorläufern mit austauschbaren Protonen gegenüber Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
E. N-Methylierung unter Verwendung von Methyliodid-[³H] – Dieses Verfahren wird üblicherweise eingesetzt, um O-Methyl- oder N-Methyl-(³H)-Produkte zu bilden, indem geeignete Vorläufer mit Methyliodid (³H) mit hochspezifischer Aktivität behandelt werden. Dieses Verfahren ermöglicht im Allgemeinen Aktivität mit hoher Spezifität, wie z. B. etwa 70–90 Ci/mmol.

Syntheseverfahren zum Einbau von Aktivitätswerten von ¹²⁵I in Zielmoleküle umfassen:

A. Sandmeyer- und ähnliche Reaktionen – Dieses Verfahren wandelt ein Aryl- oder Heteroarylamin in ein Diazoniumsalz, wie z. B. ein Tetrafluorboratsalz, und danach in eine ¹²⁵I-markierte Verbindung um, wobei Na¹²⁵I verwendet wird. Ein Verfahren wurde von D. G. Zhu und seinen Kollegen in J. Org. Chem. 67, 943–948 (2002) beschrieben.
B. Ortho-¹²⁵-Iodierung von Phenolen – Dieses Verfahren erlaubt den Einbau von ¹²⁵I an der ortho-Position eines Phenols, wie von T. L. Collier und seinen Mitarbeitern in J. Labeled Compd. Radiopharm. 42, 264–266 (1999) beschrieben.
C. Aryl- und Heteroarylbromidaustausch mit ¹²⁵I – Dieses Verfahren ist im Allgemeinen ein Zweistufenverfahren. Die erste Stufe besteht in der Überführung des Aryl- oder Heteroarylbromids in das entsprechende Trialkylzinn-Zwischenprodukt, beispielsweise unter Verwendung einer Pd-katalysierten Reaktion [d. h. Pd(Ph₃P)₄] oder durch ein Aryl- oder Heteroaryllithium, und zwar in Gegenwart eines Trialkylzinnhalogenids oder Hexaalkyldizinns [z. B. (CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]. Ein Verfahren wurde von M. D. Bas und seinen Kollegen in J. Labelled Compd. Radiopharm. 44, 280–282 (2001) beschrieben.

Eine radioaktiv markierte RUP3-Rezeptor-Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einem Screening-Test verwendet werden, um Verbindungen zu identifizieren/beurteilen. Ganz allgemein gesagt kann eine neu synthetisierte oder identifizierte Verbindung (d. h. eine Testverbindung) auf ihre Fähigkeit beurteilt werden, die Bindung der „radioaktiv markierten Verbindung" der vorliegenden Erfindung an den RUP3-Rezeptor zu reduzieren. Demgemäß steht die Fähigkeit einer Testverbindung, mit der „radioaktiv markierten Verbindung" der vorliegenden Erfindung um die Bindung an den RUP3-Rezeptor zu konkurrieren in direktem Zusammenhang mit ihrer Bindungsaffinität.
Die markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung binden an den RUP3-Rezeptor. In einer Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 500 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 100 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 10 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 1 μM auf, und in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC₅₀ von weniger als etwa 0,1 μM auf.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten der geoffenbarten Rezeptoren und Verfahren ergeben sich für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung unter anderem durch die vorliegende Beschreibung.
Wie zu erkennen ist, müssen die Stufen der Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht in einer bestimmten Anzahl oder in einer bestimmten Reihenfolge durchgeführt werden. Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale dieser Erfindung werden für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung nach Durchsicht der folgenden Beispiele, die zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung dienen, offensichtlich sein.
BEISPIELE
Die Beispiele dienen der näheren Definition der Erfindung, ohne dass die Erfindung jedoch auf die Angaben dieser Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
96-Well-Membrantest auf RUP3 mit zyklischem AMP
Materialien:

1) Testset „Adenylyl Cyclase Activation FlashPlate Assay" von Perkin Elmer – 96 Wells (SMP004B) und ¹²⁵I-Tracer (NEX130), der mit dem Set geliefert wird. Im Kühlschrank in einem Behälter lagern, und die Flashplates nicht Licht aussetzen.
2) Phosphocreatin – Sigma P-7936
3) Creatinphosphokinase – Sigma C-3755
4) GTP – Sigma G-8877
5) ATP – Sigma A-2383
6) IBMX – Sigma I-7018
7) Hepes – 1 M Lösung in destilliertem Wasser – Gibco Nr. 15630080
8) MgCl₂ – Sigma M-1028 – 1 M Lösung
9) NaCl – Sigma – S6546 – 5 M Lösung
10) Testset „Bradford Protein Assay" – Biorad Nr. 5000001
11) Proclin 300 – Sigma Nr. 4-8126

Bindungspuffer – durch einen 45-μm-Nalgene-Filter filtrieren und im Kühlschrank aufbewahren. Alle Puffer und Membranen sollten während der Durchführung des Tests kühl gehalten werden (in einem Eiskübel).
20 mM Hepes, pH 7,4

1 mM MgCl2
100 mM NaCl

2 × Regenerationspuffer (Herstellung im Bindungspuffer):
20 mM Phosphocreatin (1,02 mg/200 ml Bindepuffer)
20 Einheiten Creatinphosphokinase (4 mg/200 ml)
20 μM GTP (Herstellung von 10,46 mg/ml im Bindungspuffer und Zusatz von 200 μl/200 ml)
0,2 mM ATP (22,04 mg/200 ml)
100 mM IBMX (zuerst Lösung von 44,4 mg IBMX in 1 ml 100% DMSO, dann Zusatz der gesamten Menge zu 200 ml Puffer).
Der Regenerationspuffer kann in Portionen von 40–45 ml aufgeteilt werden (in 50 ml fassenden sterilen Röhrchen) und bis zu 2 Monate lang eingefroren werden. Das Röhrchen wird dann einfach am Tag des Tests in ein Wasser mit Raumtemperatur enthaltendes Becherglas gefüllt, um den Regenerationspuffer aufzutauen.
A. Testverfahren

1) Mithilfe eines 8-Kanal-Pipettierers Matrix 1250 werden in alle 96 Wells 50 μl Regenerationspuffer pipettiert.
2) 5 μl DMSO werden in Spalte 1 sowie Spalte 11 und 12 pipettiert.
3) 50 μl cAMP-Standards werden wie folgt in die Spalten 11 und 12 pipettiert: 50 pmol/Well in Reihe A, 25 pmol/Well in Reihe B, 12,5 pmol/Well in Reihe C, 5 pmol/Well in Reihe D, 2,5 pmol/Well in Reihe E, 1,25 pmol/Well in Reihe F, 0,5 pmol/Well in Reihe G und 0 pmol/Well (nur Puffer) in Reihe H.
4) 5 μl Verbindung aus den einzelnen Wells einer Verbindungsverdünnungsplatte für IC50-Bestimmungen werden nach dem folgenden Verdünnungsschema abpipettiert: Well H: 400 μM Verbindung (Endkonzentration der Verbindung im Reaktionsgemisch = 5/100 × 400 μM = 20 μM Well G: 1:10-Verdünnung von Well H (d. h. 5 μl Verbindung aus Well H + 45 μl 100% DMSO) (Endkonzentration = 2 μM) Well F: 1:10-Verdünnung von Well G (Endkonzentration = 0,2 μM) Well E: 1:10-Verdünnung von Well F (Endkonzentration = 0,02 μM) Well D: 1:10-Verdünnung von Well E (Endkonzentration = 0,002 μM) Well C: 1:10-Verdünnung von Well D (Endkonzentration = 0,0002 μM) Well B: 1:10-Verdünnung von Well C (Endkonzentration = 0,00002 μM) Well A: 1:10-Verdünnung von Well B (Endkonzentration = 0,000002 μM)

IC₅₀- oder EC₅₀-Werte werden in dreifacher Ausführung bestimmt. Eine Flashplate kann somit für 3 Verbindungen eingerichtet werden (d. h. die Spalten 2, 3 und 4 für Verbindung Nr. 1, die Spalten 5, 6 und 7 für Verbindung Nr. 2, und die Spalten 8, 9 und 10 für Verbindung Nr. 3).

5) Zu allen Wells in den Spalten 2 bis 10 werden 50 μl RUP3-Membranen zugesetzt. (Vor Beginn des Tests werden die gefrorenen Membran-Pellets für RUP3 und CMV (mit einem Expressionsplasmid, das keine RUP3-Sequenzen enthält, transfizierte Zellen) im Bindungspuffer suspendiert, üblicherweise in 1 ml Bindungspuffer pro Membranplatte. Die Membranen werden die gesamte Zeit über in Eis gehalten, und ein Polytron (Brinkmann-Polytron, Modell Nr. PT-3100) wird eingesetzt (Einstellung 6–7, 15–20 Sekunden), um eine homogene Membransuspension zu erhalten.) Die Proteinkonzentration wird mit einem Bradford-Proteintestsets gemäß den Anleitungen im Set bestimmt, wobei der mit dem Set gelieferte Standart als Bezug verwendet wird. Die Proteinkonzentration der Membranen wird mit einem Bindungspuffer eingestellt, sodass 50 μm Membranen = 15 μg Protein entsprechen (d. h. 0,3 mg/ml Protein).
6) Zu den Wells, A, B, C und D in Spalte 1 werden 50 μl RUP3-Membranen zugesetzt. Zu den Wells E, F, G und H werden 50 μl CMV-Membranen zugesetzt (CMV-Membranen weisen die gleiche Proteinkonzentration auf wie die RUP3-Membranen).
7) Das Ganze wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Schütteln auf einem rotierenden Plattenschüttler inkubiert. Während des Schüttelns mit einer Folie abdecken.
8) Nach 1 Stunde werden (zu allen 96 Wells) 100 μl des ¹²⁵I-Tracers in einem Detektionspuffer, der mit dem Flashplate-Set geliefert wird, und Proclin zugesetzt, die wie folgt hergestellt wurden: Pro 10 ml pro Flashplate werden pipettiert: 100 ml Detektionspuffer + 1 ml ¹²⁵I + 0,2 ml Proclin (das Proclin hilft, die cAMP-Produktion zu stoppen). Bei weniger Platten wird eine geringere Menge Detektionspuffergemisch hergestellt.
9) Die Platten auf einem Rotations-Plattform-Schüttler 2 Stunden lang schütteln, wobei die Platten mit einer Bleifolie abgedeckt werden.
10) Die Platten werden mit den Kunststofffolien abgedichtet, die mit dem Flashplate-Set geliefert werden.
11) Die Platten mithilfe eines TRILUX 1450 Microbeta Counters zählen. Der Zählvorgang wird laut den Angaben an der Tür des Zählers festgelegt.
12) Die Daten werden auf dem Arena Database gemäß dem RUP3-Nichtfusions-IC₅₀EC₅₀-96-Well-cAMP-Membrantest analysiert, und die Verbindungszahlen und die Konzentrationen der Verbindungen müssen vom Anwender eingegeben werden.

B. Membran-Cyclase-Kriterien

1) Signal-Rausch-Verhältnis Ein angemessenes Signal-Rausch-Verhältnis für RUP3 kann von 4 bis 6 variieren. Die Roh-cmp-Werte betragen etwa 1800 bis 2500 für RUP3 und 3500–4500 für CMV. Die cmp (oder letztendlich die pmol cAMP/Well) können nicht außerhalb der Standardkurve liegen und sollten sich nicht dem Well A der Standardkurve (50 pmol/Well) und Well H (kein cAMP) nähern. Im Allgemeinen liegen die pmol cAMP, die von einem RUP3-Rezeptor produziert werden bei etwa 11 bis 13 pmol/Well (für 15 μg/Well Protein), und für CMV zwischen 2 und 3 pmol/Well (für 15 μg Protein/Well).
2) Standardkurve: Die Steigung sollte linear verlaufen, und die Fehlerbalken für Zweitbestimmungen sollten sehr klein sein. Die Rezeptor- und CMV-Kontrollen können nicht von der Standardkurve abweichen, wie oben beschrieben ist. Wenn die Rezeptorkontrollen über das obere Ende der Standardkurve hinausgehen, d. h. über 50 pmol/Well oder mehr betragen, dann muss das Experiment unter Einsatz von einer geringeren Proteinmenge wiederholt werden. Solch ein Fall ist jedoch mit vorübergehend transfizierten RUP3-Membranen (10 μg DNA/15 cm Platte, unter Verwendung von 60 μl Lipofectamin, und Herstellung von Membranen 24 Stunden nach der Transfektion) bisher nicht aufgetreten.
3) Die IC₅₀- oder EC₅₀-Kurve sollte bei 100% (+ oder – 20%) der Kontroll-RUP3-Membranen an der Spitze verlaufen und bis zu 0 (oder bis zu 20%) nach unten verlaufen. Der Standardfehler der Dreifachbestimmungen sollte + oder –10% betragen.

C. Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen
HIT-T15 (ATCC CRL Nr. 1777) ist eine immortalisierte insulinproduzierende Hamster-Zelllinie. Diese Zellen exprimieren RUP3 und können deshalb verwendet werden, um die Fähigkeit von RUP3-Liganden zu bewerten, cAMP-Akkumulation mittels seines endogen exprimierten Rezeptors zu stimulieren oder zu hemmen. Bei diesem Test werden Zellen bis zu 80% Konfluenz gezüchtet und dann in einer 96-Well-Flashplate (50.000 Zellen/Well) verteilt, um cAMP mittels eines „cAMP Flashplate Assay" nachzuweisen (NEN, Kat.-Nr. SMP004). Kurz gesagt werden Zellen in Anti-cAMP-Antikörper-beschichtete Wells gefüllt, die entweder ein Vehikel, den/die Testliganden in einer Konzentration von Interesse oder 1 μM Forskolin enthalten. Letzteres ist ein direkter Aktivator von Adenylylcyclase und dient als positive Kontrolle für die Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen. Alle Bedingungen werden dreifach getestet. Nach 1 Stunde Inkubation, um eine Stimulierung von cAMP zu ermöglichen, wird ein ¹²⁵I-cAMP enthaltendes Detektionsgemisch zu jedem Well zugesetzt, und die Platte wird eine weitere Stunde inkubieren gelassen. Dann werden die Wells abgesaugt, um ungebundenes ¹²⁵I-cAMP zu entfernen. Gebundenes ¹²⁵I-cAMP wird mithilfe eines Wallac Microbeta Counters nachgewiesen. Die cAMP-Menge in den einzelnen Proben wird anhand eines Vergleichs mit einer Standardkurve bestimmt, die erhalten wurde, indem bekannte Konzentrationen von cAMP in einige Wells auf der Platte gefüllt wurden.
D. Stimulierung von Insulinsekretion in HIT-T15-Zellen
Es ist bekannt, dass die Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen zu einer Steigerung der Insulinsekretion führt, wenn die Glucosekonzentration im Kulturmedium von 3 mM auf 15 mM geändert wird. Somit können RUP3-Liganden auch auf ihre Fähig keit getestet werden, glucoseabhängige Insulinsekretion (GSIS) in HIT-T15-Zellen zu stimulieren. Bei diesem Test werden 30.000 Zellen/Well 2 Stunden lang in einer 12-Well-Platte in einem Kulturmedium inkubiert, das 3 mM Glucose und kein Serum enthält. Dann wird das Medium ausgetauscht; in die Wells wird entweder ein Medium mit 3 mM oder 15 mM Glucose gefüllt, und in beiden Fällen enthält das Medium entweder ein Vehikel (DMSO) oder einen RUP3-Liganden in einer Konzentration von Interesse. In manche Wells wird ein Medium mit 1 μM Forskolin als positive Kontrolle gefüllt. Alle Bedingungen werden dreifach getestet. Die Zellen werden 30 Minuten lang inkubiert, und die Menge an Insulin, die in das Medium sekretiert wird, wird mittels ELISA bestimmt, wobei ein entweder Set von Peninsula Laborstories (Kat.-Nr. ELIS-7536) oder Crystal Chem Inc. (Kat.-Nr. 90060) verwendet wird.
E. Stimulierung von Insulinsekretion in isolierten Ratten-Langerhans-Inseln
Wie bei HIT-T15-Zellen ist bekannt, dass die Stimulierung von cAMP in isolierten Ratten-Inselzellen zu einer Steigerung der Insulinsekretion führt, wenn die Glucosekonzentration im Kulturmedium von 60 mg/dl auf 300 mg/dl verändert wird. RUP3 ist ein endogen exprimierter GPCR in den insulinproduzierenden Zellen von Ratten-Inselzellen. Somit können RUP3-Liganden auch auf ihre Fähigkeit getestet werden, GSIS in Ratten-Inselzellkulturen zu stimulieren. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt.

A. Für die einzelnen Testbedingungen werden 75–150 Inselzelläquivalente (IEQ) mithilfe eines Seziermikroskops ausgewählt. Das Ganze wird über Nacht in glucosearmem Kulturmedium inkubiert (optional).
B. Die Inselzellen werden gleichmäßig in drei Proben unterteilt, wobei jede Probe 25–40 Inselzelläquivalente enthält. Das Ganze wird in sterile 40-μm-Mesh-Zellfilter in Wells einer 6-Well-Platte gefüllt, die 5 ml eines glucosearmen Krebs-Ringer-Puffer-(KRB-)Testmediums enthalten.
C. 30 Minuten lang (1 Stunde lang, wenn der Schritt über Nacht ausgelassen wird) bei 37°C und 5% CO₂ inkubieren. Die Überstände aufbewahren, wenn eine positive Kontrolle für den RIA erwünscht ist.
D. Die Filter mit den Inselzellen werden in neue Wells mit 5 ml/Well glucosearmem KRB gefüllt. Dies ist die zweite Vorinkubation und dient dazu, restliches oder verschlepptes Insulin aus dem Kulturmedium zu entfernen. 30 Minuten lang inkubieren.
E. Die Filter werden zu den nächsten Wells (Low 1) mit 4 oder 5 ml glucosearmem KRB gebracht. 30 Minuten lang bei 37°C inkubieren. Die Überstände werden in schwach bindende Polypropylenröhrchen gefüllt, die zu Identifikationszwecken vorher markiert wurden, und kalt gestellt.
F. Die Filter werden in glucosereiche Wells (300 mg/dl, was 16,7 mM entspricht) eingebracht. Wie oben inkubieren und Überstände abnehmen. Die Inselzellen werden in ihren Filtern in glucosearmem Medium gespült, um restliches Insulin zu entfernen. Wenn die Spülflüssigkeit zu Analysezwecken gesammelt werden soll, nur einen Spülwell pro Bedingung (d. h. Dreifachbestimmungen) verwenden.
G. Die Filter werden in die endgültigen Wells mit einem glucosearmen Testmedium eingebracht (Low 2). Wie zuvor inkubieren und Überstände abnehmen.
H. Während das Ganze kalt gehalten wird, die Überstände bei 1800 U/min 5 Minuten lang bei 4–8°C zentrifugieren, um kleine Inselzellen/Inselzellstücke zu entfernen, die durch das 40-mm-Mesh-Filter gefallen sind. Alles bis auf die unteren 0,5–1 ml entfernen und in doppelter Ausfertigung in vormarkierte schwach bindende Röhrchen geben. Einfrieren und bei < –20°C lagern, bis die Insulinkonzentrationen bestimmt werden können.
I. Insulinbestimmungen erfolgen wie oben oder werden von Linco Labs als Dienstleistung durchgeführt, wobei deren Ratten-Insulin-RIA (Kat.-Nr. RI-13K) eingesetzt wird.

Beispiel 2
A. RT-PCR-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben (1A)
Eine RT-PCR wurde verwendet, um die Gewebeverteilung von RUP3 zu bestimmen. Die für die PCR eingesetzten Oligonucleotide wiesen die folgenden Sequenzen auf:
ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (Vorwärts-Primer) (Seq.-ID Nr. 3);
ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (Rückwärts-Primer) (Seq.-ID Nr. 4);
und die menschlichen Mehrfachgewebe-cDNA-Panels (MTC, Clontech) wurden als Matrizen eingesetzt (1 ng cDNA pro PCR-Amplifikation). Zweiundzwanzig (22) menschliche Gewebe wurden analysiert. Die PCR wurde mithilfe eines Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; laut den Anleitungen des Herstellers) in einer 50-μl-Reaktion wie folgt durchgeführt: Schritt 1, 95°C, 4 min lang; Schritt 2, 95°C, 1 min lang; Schritt 3, 60°C, 30 s lang; Schritt 4, 72°C, 1 min lang; Schritt 5, 72°C, 7 min lang. Die Schritte 2 bis 4 wurden 35-mal wiederholt.
Die resultierenden PCR-Reaktionen (15 μl) wurden auf ein 1,5-%-Agarosegel aufgetragen, um die RT-PCR-Produkte zu analysieren, und ein spezifisches, 466 Basenpaare großes Fragment, das RUP3 darstellte, wurde aus cDNA mit Pankreas-Ursprung spezifisch amplifiziert. Eine geringe Expression wurde auch in Subregionen des Hirns nachgewiesen.
B. cDNA-Dot-Blot-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben (1B)
Die Ergebnisse aus der RT-PCR-Analyse wurden durch eine cDNA-Dot-Blot-Analyse weiter bestätigt. Bei diesem Test wurde eine Dot-Blot-Membran, die cDNA aus 50 menschlichen Geweben enthielt (Clontech), mit einer mit ³²P radioaktiv markierten DNA-Sonde hybridisiert, die von menschlichen RUP3 abgeleitete Sequenzen enthielt. Hybridisierungssignale wurden im Pankreas und in fötaler Leber nachgewiesen, was vermuten lässt, dass diese Gewebe RUP3 exprimieren. In anderen analysierten Geweben wurde keine signifikante Expression gefunden.
C. Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln (1C)
Eine weitere Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln zeigte eine stabile Expression von RUP3 in Langerhans-Inseln, nicht aber in Kontrollproben auf.
D. Analyse von RUP3-Expression mit cDNAs von Ratten durch RT-PCR (1D)
Die RUP3-Expression wurde mit cDNAs von Ratten weiters mittels eines RT-PCR-Verfahrens analysiert. Gewebe-cDNAs, die für diesen Test eingesetzt wurden, wurden von Clontech erhalten, mit Ausnahme der Hypothalamus- und Langerhans-Insel-cDNAs, die im Haus hergestellt wurden. Die Konzentrationen der einzelnen cDNA-Proben wurden mittels einer Kontroll-RT-PCR-Analyse des Haushaltsgens GAPDH normalisiert, bevor die RUP3-Expression getestet wurde. Die für die PCR verwendeten Oligonucleotide wiesen die folgenden Sequenzen auf:
Ratten-RUP3 („rRUP3") Vorwärts: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (Seq.-ID Nr. 5)
rRUP3 Rückwärts: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3 (Seq.-ID Nr. 6).
Die PCR wurde mithilfe eines Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; laut den Anleitungen des Herstellers) in einer 50-μl-Reaktion wie folgt durchgeführt: Schritt 1, 95°C, 4 min lang; Schritt 2, 95°C, 1 mm lang; Schritt 3, 60°C, 30 s lang; Schritt 4, 72°C, 1 min lang; Schritt 5, 72°C, 7 mm lang. Die Schritte 2 bis 4 wurden 35-mal wiederholt.
Die resultierenden PCR-Reaktionen (15 μl) wurden auf ein 1,5-%-Agarosegel aufgetragen, um die RT-PCR-Produkte zu analysieren, und ein spezifisches, 547 Rasenpaare großes Fragment, das RUP3 darstellte, wurde aus cDNA mit Pankreas-Ursprung spezifisch amplifiziert, was ein ähnliches Expressionsprofil wie beim Men schen ergab. Vor allem ist anzumerken, dass in Isolierten Inselzellen und im Hypothalamus eine stabile Expression vorhanden war.
Beispiel 3
RUP3-Proteinexpression ist auf die β-Zelllinie von Langerhans-Inseln beschränkt (2)
A. Ein polyklonaler Anti-RUP3-Antikörper wurde in Kaninchen hergestellt (2A)
Kaninchen wurden mit einem antigenen Peptid mit einer von Ratten-RUP3 („rRUP3") abgeleiteten Sequenz immunisiert. Die Peptidsequenz war RGPERTRESAYHIVTISHPELDG und wies in der entsprechenden Region 100% Identität mit Maus-RUP3 auf. Ein Cysteinrest wurde am N-terminalen Ende dieses antigenen Peptids eingebaut, um die K1H-Vernetzung zu vereinfachen, bevor die Injektion am Kaninchen vorgenommen wurde. Die resultierenden Antiseren („Anti-rRUP3") und die entsprechenden Präimmunseren („Prä-rRUP3") wurden in Immunblotting-Tests (Spuren 1 bis 4) auf ihre Immunreaktivität auf Maus-RUP3 getestet. Bei diesem Test konnte das GST-RUP3-Fusionsprotein leicht von den Anti-rRUP3-Antiseren erkannt werden (Spur 4), nicht aber von den Präimmunseren (Spur 2). Das Immunreaktivitätssignal konnte effizient eliminiert werden, als der Immunblotting-Test in Gegenwart von überschüssigem antigenem Peptid durchgeführt wurde (Spur 6).
B. RUP3-Expression in insulinproduzierenden β-Zellen von Langerhans-Inseln (2B)
Ratten-Pankreas wurde mit 4% Paraformaldehyd (PFA) in PBS perfundiert und in einem OCT-Einbettungsmedium eingebettet. 10-μm-Schnitte wurden hergestellt, auf Glasträgern fixiert und mit entweder Prä-rRUP3 (2B, Feld a) oder mit Anti-rRUP3-Antiseren (2B, Felder c und e) immungefärbt, gefolgt von einer zweiten Färbung mit Esel-Anti-Kaninchen-IgG, das an das Fluorochrom Cy-3 konjugiert war.
Jeder Schnitt wurde außerdem gleichzeitig zuerst mit einem monoklonalen Anti-Insulin-Antikörper gefärbt (Santa Cruz, 2B, Felder b und d) und als zweites mit an FITC konjugiertem Esel-Anti-Maus-IgG, oder mit einem Ziegen-Anti-Glucagon-Antikörper (Santa Cruz, 2B, Feld f) und an FITC gekoppeltem Esel-Anti-Ziegen-IgG gefärbt. Immunfluoreszenzsignale wurde unter einem Fluoreszenzmikroskop untersucht. Es wurde herausgefunden, dass RUP3 in insulinproduzierenden Zellen exprimiert wird (Felder c und d), nicht jedoch in Glucagon-produzierenden Zellen (Felder e und f). Diese Daten zeigen, dass RUP3 in β-Zellen, nicht jedoch in α-Zellen der Ratten-Langerhans-Inseln exprimiert wird. Analoge Ergebnisse wurden erhalten, als Maus-Pankreas-Schnitte auf RUP3-Expression untersucht wurden.
Beispiel 4
Funktionelle Aktivitäten von RUP3 in vitro (3)
Es wurde herausgefunden, dass RUP3 die Produktion von cAMP stimuliert, indem 293-Zellen mit (1) einem CRE-Luciferase-Reporter, worin die Fähigkeit zur Stimulierung der Produktion von Glühwürmchen-Luciferase von einer cAMP-Erhöhung in Zellen abhängt, und (2) einem Expressionsplasmid, das für die menschliche Form von RUP3 kodiert, cotransfiziert wurden (3A). Es gilt anzumerken, dass mit einem Expressionsplasmid, das keine RUP3-Sequenzen enthält („CMV” in 3A), cotransfizierte Zellen, sehr wenig Luciferase-Aktivität erzeugen, während Zellen, die mit einem Expressionsplasmid transfiziert sind, das für RUP3 kodiert („RUP3” in 3A), eine zumindest 10fache Steigerung der Luciferase-Aktivität aufweisen. Dies zeigt, dass RUP3 die Produktion von cAMP stimuliert, wenn es in 293-Zellen eingeführt wird. Diese Eigenschaften von RUP3 bleibt über verschiedene Spezies hinweg erhalten, das Hamster-RUP3 Luciferase-Aktivität stimuliert, wenn es in 293-Zellen eingeführt wird, und zwar auf die gleiche Weise wie für menschliches RUP3 beschrieben wurde (3B).
Es wurde festgestellt, dass eine Erhöhung von cAMP in insulinproduzierenden Zellen des Pankreas dazu führt, dass diese Zellen eine verstärkte Fähigkeit zur Sekretion von Insulin aufweisen, wenn die Glucosekonzentrationen steigen. Um zu testen, ob RUP3 verstärkte glucoseabhängige Insulinfreisetzung vermitteln könnte, wurde ein menschliches RUP3 enthaltender Retrovirus verwendet, um Tu6-Zellen zu bilden, die hohe Werte an RUP3 exprimieren. Tu6-Zellen produzieren Insulin, exprimieren aber keine nennenswerten Mengen an RUP3 und weisen normalerweise keine Steigerung der Insulinfreisetzung auf, wenn vermehrt Glucose im Kulturmedium vorhanden ist. Wie in 3C dargestellt, sind Tu6-Zellen, die mit einem Kontrollvirus transduziert sind, der keinen Rezeptor enthält, immer noch in der Lage, Insulin zu produzieren, weisen aber keine Steigerung der Insulinsekretion auf, wenn die Konzentration von Glucose im Kulturmedium von 1 mM auf 16 mM geändert wird. Im Gegensatz dazu weisen Tu6-Zellen, die mit einem RUP3-hältigen Retrovirus transduziert sind, eine signifikante glucoseabhängige Insulinsekretion auf (3C).
Beispiel 5
In-vivo-Wirkungen von RUP3-Agonisten auf die Glucose-Homöostase in Ratten
A. Oraler Glucosetoleranztest (oGTT)
Etwa 8 Wochen alte, männliche C57bI/6J-Mäuse wurden 18 Stunden lang nicht gefüttert und willkürlich in Gruppen (n = 5) zur Verabreichung eines RUP3-Agonisten (entweder Verbindung B3 oder B124) in 1, 3 oder 10 mg/kg eingeteilt. Die Verbindungen wurden oral mittels Fütterungsspritzen (p. o., Volumen 10 ml/kg) verabreicht. Zum Zeitpunkt 0 wurden die Blutzuckerspiegel mithilfe eines Glucometers (Elite XL, Bayer) bestimmt, und den Mäusen wurde entweder ein Vehikel (20% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) oder eine Testverbindung verabreicht. Dreißig Minuten nach der Verabreichung einer Testverbindung wurden die Blutzuckerwerte erneut bestimmt, und den Mäusen wurde oral 3 g/kg Dextrose verabreicht. Blutzuckermessungen wurden dann nach 20 min, 40 min, 60 min und 120 min vorgenommen. Tabelle 2 zeigt die mittlere prozentuelle Hemmung des Glucoseanstiegs für die einzelnen Dosen der Testverbindung, und zwar als Mittel der fünf Tiere jeder Behandlungsgruppe. Diese Ergebnisse zeigten, dass RUP3-Agonisten, einschließlich Verbindung 75, den Blutzucker in Mäusen nach Provokation mit Glucose auf dosisabhängige Weise senkten. TABELLE 7 Mittlere% Hemmung des Glucosenanstiegs

Verbindung Dosis

3 mg/kg 10 mg/kg

75 22 34
Beispiel 6
Bildung von stabilen Tu6/RUP3-Linien
Um Tu6-Zellen zu produzieren, die RUP3 stark exprimieren, wurde ein Retrovirus gebildet, der eine Expressionskassette für RUP3 trug. Kurz gesagt wurde eine für RUP3 kodierende Sequenz in den retroviralen Vektor pLNCX2 (Clontech, Kat.-Nr. 6102-1) kloniert. Die amphotrope Verpackungszelllinie PT-67 (Clontech, K1060-D) wurde dann unter Verwendung von Lipofectamin mit entweder dem Ausgangsvektor pLNCX2 oder pLNCX2/RUP3 transfiziert, und stabile Linien wurden anhand der Richtlinien des PT-67-Verkäufers erhalten. Retrovirushältiger Überstand wurde gewonnen, indem Medien von den resultierenden stabilen Linien gemäß den Anleitungen des Herstellers abgenommen wurden. Tu6-Zellen in einer 10-cm-Schale wurden dann mit einem Retrovirus infiziert, indem sie 24 h lang in einer Lösung von 1 ml viralem Überstand/9 ml Kulturmedium mit 40 μg/ml Polypren inkubiert wurden. Das Medium wurde dann durch ein Kulturmedium mit 300 μg/ml G428 ersetzt. G428-resistente Klone wurde schließlich mithilfe der neomycinresistenten Genkassette erzeugt, die im pLNCX2-Vektor vorhanden war, was eine erfolgreiche Integration des Retrovirus in das Tu6-Genom aufzeigt. Die Expression von RUP3 in den G428-resistenten Tu6/RUP3-Kolonien wurde durch einen Northern Blot bestätigt.
Beispiel 7
Insulinsekretion, stabile Tu6-Linien
Um die Insulinsekretion von insulinproduzierenden Nagetier-Zelllinien zu messen, wurden zuerst Zellen über Nacht in einem serumfreien, glucosearmen Medium kultiviert. Am folgenden Morgen wurden die Zellen in das gleiche Medium, ergänzt mit entweder 1 mM oder 16 mM Glucose, gefüllt. Nach 4-stündiger Inkubation wurde das Medium gewonnen und mithilfe eines Rat Insulin Enzyme-Immunoassay-(EIA-)Systems (Amersham Pharmacia Biotech, Kat.-Nr. RPN 2567) auf seinen Insulingehalt analysiert. Typischerweise wurde der Test unter Einsatz mehrerer Verdünnungen eines Probenmediums durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Probenmessungen innerhalb der Grenzen der Standardkurve (die unter Verwendung bekannter Mengen an Insulin erhalten wurde) liegen, wie vom Hersteller empfohlen wird.
Beispiel 8
Rezeptorbindungstest
Neben den hierin beschriebenen Verfahren besteht eine weitere Möglichkeit zur Beurteilung einer Testverbindung in der Bestimmung von Bindungsaffinitäten zum RUP3-Rezeptor. Diese Art von Test erfordert im Allgemeinen einen radioaktiv markierten Liganden an den RUP3-Rezeptor. Stehen keine bekannte Liganden für den RUP3-Rezeptor und radioaktive Markierungen dafür zur Verfügung, können Verbindungen der Formel (Ia) mit einem Radioisotop markiert und in einem Test zur Beurteilung der Affinität einer Testverbindung für den RUP3-Rezeptor eingesetzt werden.
Eine radioaktiv markierte RUP3-Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, kann in einem Screening-Test eingesetzt werden, um Verbindungen zu identifizieren/bewerten. Allgemein gesagt kann eine neu synthetisierte oder identifizierte Verbindung (d. h. eine Testverbindung) auf ihre Fähigkeit bewertet werden, die Bindung der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (Ia)" an den RUP3-Rezeptor zu verringern. Demgemäß hängt die Fähigkeit, mit der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (Ia)" oder dem radioaktiv markierten RUP3-Liganden um die Bindung an den RUP3-Rezeptor zu konkurrieren, direkt mit der Bindungsaffinität der Testverbindung zum RUP3-Rezeptor zusammen.
TESTVORSCHRIFT ZUR BESTIMMUNG DER REZEPTORBINDUNG FÜR RUP3:
A. RUP-3-REZEPTOR-HERSTELLUNG
293-Zellen (menschliche Niere, ATCC), die vorübergehend mit 10 μg menschlichem RUP3-Rezeptor und 60 μl Lipofectamin (pro 15-cm-Schale) transfiziert waren, wurden 24 Stunden lang in der Schale gezüchtet (75% Konfluenz), wobei das Medium einmal ausgetauscht wurde, und mit 10 ml/Schale Hepes-EDTA-Puffer (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4) entfernt. Die Zellen wurden dann in einer Zentrifuge Beckman Coulter 20 Minuten lang bei 17.000 U/min zentrifugiert (JA-25.50-Rotor). Danach wurde das Pellet in 30 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4 resuspendiert und mit einem 50-ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert und erneut zentrifugiert. Nachdem der Überstand entfernt worden war, wurden die Pellets bei –80°C gelagert, bis sie im Bindungstest eingesetzt wurden. Bei Verwendung im Test wurden die Membranen 20 Minuten lang auf Eis aufgetaut, wonach 10 ml Inkubationspuffer (20 mM Hepes, 1 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, pH 7,4) zugesetzt wurden. Die Membranen wurden dann gewirbelt, um das rohe Membranpellet zu resuspendieren, und mit einem Homogenisator Brinkmann PT-3100 Polytron 15 s lang bei Einstellung 6 homogenisiert. Die Konzentration des Membranproteins wurde mithilfe des BRL-Bradford-Proteintests bestimmt.
B. BINDUNGSTEST
Für die Gesamtbindung wird ein Gesamtvolumen von 50 μl passend verdünnter Membranen (verdünnt in einem Testpuffer, umfassend 50 mM Tris HCl (pH 4,7), 10 mM MgCl₂ und 1 mM EDTA enthielt; 5–50 μm Protein) zu 96-Well-Polypropylen-Mikrotiterplatten zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 100 μl Testpuffer und 50 μl radio aktiv markiertem RUP3-Liganden. Für nichtspezifische Bindung werden 50 μl Testpuffer anstelle von 100 μl zugesetzt, und weitere 50 μl 10 μM kaltes RUP3 werden zugesetzt, bevor 50 μl radioaktiv markierter RUP3-Ligand zugesetzt werden. Die Platten werden dann bei Raumtemperatur 16–120 Minuten lang inkubiert. Die Bindungsreaktion wird beendet, indem die Testplatten durch eine Filtrationsplatte Microplate Devices GF/C Unifilter mit einem Brandell-96-Well-Platten-Harvester filtriert werden, gefolgt von einem Waschschritt mit kaltem 50 mM Tris HCl, pH 7,4 mit 0,9% NaCl. Dann wird der Boden der Filtrationsplatte abgedichtet, 50 μl Optiphase Supermix werden zu jedem Well zugesetzt, die Oberseite der Platten werden abgedichtet, und die Platten werden in einem Szintillationszähler Trilux MicroBeta gezählt. Für Verbindungskonkurrenzstudien werden anstelle von 100 μl Testpuffer 100 μl passend verdünnte Testverbindung zu geeigneten Wells zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 50 μl radioaktiv markiertem RUP3-Ligand.
C. BERECHNUNGEN
Die Testverbindungen werden anfangs bei 1 und 0,1 μM getestet, und dann in einer Reihe von Konzentrationen, die so gewählt sind, dass die mittlere Dosis etwa 50% Hemmung einer Radio-RUP3-Liganden-Bindung bewirken würde (d. h. IC₅₀). Spezifische Bindung in Abwesenheit einer Testverbindung (B_O) entspricht der Differenz aus Gesamtbindung (B_T) minus nichtspezifischer Bindung (NSB), und genauso entspricht die spezifische Bindung (in Gegenwart einer Testverbindung) (B) der Differenz aus Verdrängungsbindung (B_D) minus nichtspezifischer Bindung (NSB). Die IC₅₀ wird aus einer Inhibitionsreaktionskurve bestimmt, d. h. einem Logit-Log-Plot von % B/B_O über der Konzentration der Testverbindung.
K_i wird anhand der Cheng-Prustoff-Gleichung berechnet: Ki = IC50/(I + [L]/KD)worin [L] die Konzentration eines Radio-RUP3-Liganden ist, der im Test eingesetzt wird, und K_D die Dissoziationskonstante eines Radio-RUP3-Liganden ist, die unabhängig unter den gleichen Bindungsbedingungen bestimmt wird.
CHEMISCHE BEISPIELE
SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Die Verbindungen der Erfindung und ihre Synthese sind in den folgenden Beispielen im Detail veranschaulicht. Die folgenden Beispiele dienen der näheren Definition der Erfindung, ohne dass die Erfindung jedoch auf diese Beispiele beschränkt wäre. Die hierin vor- und nachstehend beschriebenen Verbindungen werden gemäß CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1, AutoNom Version 2.2 bezeichnet. In bestimmten Fällen werden Trivialnamen verwendet, und es versteht sich, dass diese Trivialnamen von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung erkannt werden.
Chemie: Protonenkernresonanz-(¹H-NMR-)Spektren wurden auf einem Varian Mercury Vx-400 erstellt, das mit einem automatisch umschaltbaren Probenkopf für 4 Kerne und einem z-Gradienten ausgestattet war, oder auf einem Bruker Avance-400, das mit einem QNP (Quad Nucleus Probe) oder einem BBI (Broad Band Inverse) und einem z-Gradienten ausgestattet war. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben, wobei das Restlösungsmittelsignal als Referenz verwendet wurde. NMR-Abkürzungen werden wie folgt verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit. Mikrowellenbestrahlungen wurden unter Verwendung eines Emyrs-Synthesizers (Personal Chemistry) durchgeführt. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Kieselgel 60 F₂₅₄ (Merck) durchgeführt, präparative Dünnschichtchromatographie (präg. DC) wurde auf PK6F-Kieselgel-60-A-1-mm-Platten (Whatman) durchgeführt, und Säulenchromatographie wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Kieselgel 60, 0,063–0,200 mm durchgeführt (Merck). Das Eindampfen wurde im Vakuum auf einem Buchi-Rotationsverdampfer durchgeführt. Celite 545^® wurde bei den Palladium-Filtrationen eingesetzt.
LCMS-Spektren: 1) PC: HPLC-Pumpen: IC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC-Systemregler: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Massenspektrometer: API 150 EX mit Turbo-Ion-Spray-Quelle, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. 2) Mac: HPLC-Pumpen: LC-8A VP, Shimadzu Inc.; HPLC-Systemregler: SCL-10A vp; Shimadzu Inc. UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: 215 Liquid Handler, Gilson INC.; Massenspektrometer: API 150EX mit Turbo-Ion-Spray-Quelle, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.
Beispiel 9
Beispiel 9.1: Herstellung von 4-[6-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 74)
Stufe A: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäureisopropylester (3,15 g, 17 mmol) und 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin (3,00 mg, 17 mmol) in 15 ml THF wurde 1 M Kalium-t-butoxid in THF (18,4 ml, 18,4 mmol) bei 0°C zugetropft. Nach 45 min wurde das Rohgemisch mit CH₂Cl₂ und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat gereinigt (3:1 → 1:1 Vol./Vol.), um 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester als Feststoff bereitzustellen (4,7 g, 85%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,24-1,28 (d, 6H), 1,80-1,84 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,77-3,81 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,92-4,95 (m, 1H), 5,38-5,40 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₁₄H₂₀ClN₃O₄ 329,11, gef. 330,1 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 2,5-Difluor-4-nitrophenol
Eine Lösung von 2,5-Difluorphenol (5 g, 38,4 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde langsam zu einem Gemisch von konzentrierter Salpetersäure (10 ml) und Essigsäure (10 ml) zugesetzt und in einem Acetonitril/Trockeneis-Bad so gekühlt, dass die Temperatur –18°C nicht überschritt. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde die Lösung 30 min lang auf –30°C gehalten und dann 30 in lang bei –13°C und anschlie ßend 1 h lang bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung in einen Scheidetrichter umgefüllt, mit Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf SiO₂ (Hexan/Acetylacetat 1:1) gereinigt, um 2,5-Difluor-4-nitrophenol als gelben Feststoff zu erhalten (1,74 g, 26%). ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7,97-7,93 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,17 (s, 1H).
Stufe C: Herstellung von 1,4-Difluor-2-nitro-5-propoxybenzol
Zu einer Lösung von 2,5-Difluor-4-nitrophenol (1,71 g, 9,77 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurden Kaliumcarbonat (2,7 g, 19,5 mmol) und 1-Iodpropan (1,14 ml, 11,7 mmol) zugesetzt. Nachdem das Ganze 15 h lang bei 60°C gerührt worden war, wurde das Gemisch eingeengt und mit Methylenchlorid und einer 2 M NaOH-Lösung extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1,4-Difluor-2-nitro-5-propoxybenzol als gelben Feststoff zu erhalten (0,995 g, 47%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,92-7,88 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 4,08-4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,10-1,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
Stufe D: Herstellung von 2,5-Difluor-4-propoxyphenylamin
Zu einer Lösung von 1,4-Difluor-2-nitro-5-propoxybenzol (0,99 g, 4,59 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde Zinkstaub (1,5 g, 22,9 mmol) zugesetzt. Nach 30 min wurden erneut Essigsäure (10 ml) und Zinkstaub (1,5 g, 22,9 mmol) zugesetzt. Das Zink wurde abfiltriert, und der Rückstand wurde eingeengt und durch HPLC gereinigt, um 2,5-Difluor-4-propoxyphenylamin als purpurnen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 401 mg, 29%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6,99-7,87 (m, 2H), 3,93-3,90 (t, J = 6,4, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H). Genaue Masse ber. für C₉H₁₁F₂NO 187,08, gef. 188,1 (MH⁺).
Stufe E: Herstellung von 4-[6-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 74)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (528 mg, 1,6 mmol), Palladiumacetat (29,4 mg, 0,13 mmol), Biphenyl-2-yldi-tert-butylphosphan (19,5 mg, 0,065 mmol), Natrium-tert-butoxid (315 mg, 3,28 mmol) und 2,5-Difluor-4-propoxyphenylamin (TFA-Salz, 395 mg, 1,31 mmol) in 15 ml Dioxan wurde unter Mikrowellenbestrahlung auf 120°C erhitzt. Nach 2 h wurde erneut Palladiumacetat (29,4 mg, 0,13 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 h lang unter Mikrowellenbestrahlung auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 74) als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 217 mg, 32%). ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8,06-8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,01-3,98 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 4H), 1,21-1,19 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,04-1,00 (t, 5,5 Hz, 3H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₀F₂N₄O₅ 480,22, gef. 481,2 (MH⁺).
Beispiel 9.2: Herstellung von 4-[6-(4-Ethoxy-2,5-difluorphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 75)
Stufe A: Herstellung von 1-ethoxy-2,5-difluor-4-nitrobenzol
Zu einer Lösung von 2,5-Difluor-4-nitrophenol (4,86 g, 28,2 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurden Kaliumcarbonat (4,7 g, 34 mmol) und Bromethan (4,21 ml, 56,4 mmol) zugesetzt. Nach 3,5-stündigem Rühren bei 70°C wurde Iodethan (2,73, 33,8 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 80°C gerührt. Nach 20 h wurde das Gemisch eingeengt und mit Methylenchlorid und einer 2 M NaOH-Lösung extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1-Ethoxy-2,5-difluor-4-nitrobenzol als gelben Feststoff zu erhalten (5,05 g, 88%). ¹H- NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,92-7,88 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 4,21-4,16 (q, 1H), 4,13-4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,54-1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Stufe B: Herstellung von 4-Ethoxy-2,5-difluorphenylamin
Ein Gemisch aus 1-Ethoxy-2,5-difluor-4-nitrobenzol (1,00 g, 4,92 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (10%, 50% Wasser, 307 mg) in Ethanol (20 ml) wurde in einem Hydrierapparat unter H₂-Atmosphäre mit 45 psi geschüttelt. Nach 30 min wurden die Feststoffe abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt, um 4 Ethoxy-2,5-difluorphenylamin als roten Feststoff zu erhalten (835 mg, 98%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6,72-6,67 (m, 1H), 6,58-6,53 (m, 1H), 4,03-3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,50 (s br, 2H), 1,41-1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Genaue Masse ber. für C₈H₉F₂NO 173,07, gef. 174,2 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-[6-(4-Ethoxy-2,5-difluorphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 75)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (6,71 g, 20,3 mmol), Palladiumacetat (460 mg, 2,05 mmol), Biphenyl-2-yldi-tert-butylphosphan (77,0 mg, 0,26 mmol), Natrium-tert-butoxid (2,7 g, 28,1 mmol) und 4-Ethoxy-2,5-difluorphenylamin (3,26 g, 18,8 mmol) in 100 ml Toluol wurde 17 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(4-Ethoxy-2,5-difluorphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 75) als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 1,36 g, 14%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,25 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 4,98-4,88 (m, 1H), 4,13-4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,49-1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10-1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₂₈F₂N₄O₅ 466,48, gef. 467,5 (MH⁺).
Beispiel 9.3: Herstellung von 4-[2-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 20)
Stufe A: Herstellung von 2-Chlor-4-nitropyridin-3-ol
Eine Lösung von 2-Chlor-3-pyridinol (11,3 g, 87,2 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, und ein 1:1-Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure (25 ml) wurde langsam zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden war, wurde die Lösung 1 h lang bei 0°C und dann eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 2:1 → 3:1) gereinigt, um 2-Chlor-4-nitropyridin-3-ol als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (3,58 g, 24%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 10,5 (s, 2H), 8,14-8,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88-7,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H).
Stufe B: Herstellung von 2-Chlor-3-methoxy-4-nitropyridin
Zu einer Lösung von 2-Chlor-4-nitropyridin-3-ol (1,05 g, 6,02 mmol) in Acetonitril (45 ml) und Methanol (5 ml) wurde Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexan, 3,9 ml, 7,8 mmol) langsam zugesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 5:1) gereinigt, um 2-Chlor-3-methoxy-4-nitropyridin als weißen Feststoff zu erhalten (0,77 g, 68%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,35-8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,58-7,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).
Stufe C: Herstellung von 4-(2-Chlor-3-methoxypyridin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 2-Chlor-3-methoxy-4-nitropyridin (102,3 mg, 0,543 mmol) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäureisopropylester (110 mg, 0,587 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 32 mg, 0,8 mmol) zugesetzt. Nach 1- stündigem Rühren bei 100°C wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um 4-(2-Chlor-3-methoxypyridin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (42,0 mg, 24%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,16-8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92-6,90 (d, J = 5,8 Hz), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 4H), 1,27-1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Genaue Masse ber. für C₁₅H₂₁ClN₂O₄ 328,12, gef. 329,2 (MH⁺).
Stufe D: Herstellung von 4-[2-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 20)
Ein Gemisch aus 4-(2-Chlor-3-methoxypyridin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (42 mg, 0,128 mmol), Palladiumacetat (30 mg, 0,13 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (4,4 μl, 0,013 mmol), Natrium-tert-butoxid (31 mg, 0,32 mmol), und 2,5-Difluor-4-propoxyphenylamin (30 mg, 0,13 mmol) in Toluol (0,5 ml) wurde unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um 4-[2-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 20) als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 35,4 mg, 47%). ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7,52-7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 4,88-4,77 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,19-1,17 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,01-0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Genaue Masse ber. für C₂₄H₃₁F₂N₃O₅ 479,22, gef. 479,7 (MH⁺).
Beispiel 9.4: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonyl-2-methoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 10)
Stufe A: Herstellung von 4-[6-(4-Brom-2-methoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (521 mg, 1,58 mmol), Palladiumacetat (75 mg, 0,33 mmol), Biphenyl-2-yldi-tert-butylphosphan (51 mg, 0,17 mmol), Natrium-tert-butoxid (380 mg, 3,95 mmol) und 4-Brom-2-methoxyphenylamin (HCl-Salz, 377 mg, 1,58 mmol) in 15 ml Dioxan wurde unter Mikrowellenbestrahlung auf 120°C erhitzt. Nach 3 h wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(4-Brom-2-methoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als gelbbraunen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 124 mg, 13%). ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8,05-8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93-7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21-7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 5,37-5,34 (m, 1H), 4,89-4,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,22-1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₇BrN₄O₅ 494,12, gef. 495,1 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-[6-(4-Methansulfonyl-2-methoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 10)
Ein Gemisch aus 4-[6-(4-Brom-2-methoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 112 mg, 0,184 mmol), Natriummethansulfinat (51 mg, 0,425 mmol), Kupfer(i)-trifluormethansulfonat-Benzol-Komplex (92 mg, 0,16 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (60 μl, 0,56 mmol) in DMSO (4,5 ml) wurde unter Mikrowellenbestrahlung 30 min lang auf 160°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(4-Methansulfonyl-2-methoxyphenylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 10) als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 45,7 mg, 41%). ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8,75-8,73 (m, 1H), 8,13-8,12 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,22-1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₀N₄O₇S 494,18, gef. 495,5 (MH⁺).
Beispiel 9.5: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 24)
Ein Gemisch aus 4-(6-chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (2,494 g, 7,56 mmol), 2-Fluor-4-(methylsulfonyl)anilin (1,4315 g, 7,56 mmol), Palladiumacetat (169,9 mg, 0,756 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (26,8 μl, 0,0756 mmol) und Natrium-tert-butoxid (1,475 g, 15,3 mmol) in Dioxan (30 ml) wurde unter Mikrowellenbestrahlung 2 h lang auf 120°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt und aus EtOH umkristallisiert, um die Verbindung 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 24) als Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 513 mg, 11,3%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,19-1,20 (d, 6H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,31-3,35 (m, 2H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,77-4,80 (m, 1H), 5,29-5,31 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,79 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₇FN₄O₆S 482,16, gef. 483,3 (MH⁺).
Beispiel 9.6: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 76)
Stufe A: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (2,19 g, 6,7 mmol), Kaliumcarbonat (1,84 g, 13,3 mmol), und 4-Brom-2-fluorphenol (1,65 g, 8,65 mmol) in 32 ml DMA wurde 5 h lang auf 160°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch mit AcOEt und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als Öl zu erhalten (1,12 g, 35%). Genaue Masse ber. für C₂₀H₂₃BrFN₃O₅ 483,08, gef. 484,4 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 76)
Ein Gemisch aus 4-(6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (0,543 g, 1,21 mmol), Natriummethansulfinat (774,2 mg, 7,58 mmol), und N,N'-Dimethylethylendiamin (50,31 μl, 0,44 mmol) und Kupfer(I)-trifluormethansulfonat-Benzol-Komplex (384,9 mg, 0,759 mmol) in 20 ml DMSO wurde mittels Mikrowellen 7 min lang auf 120°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um die Verbindung 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenoxy)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 76) als Öl zu erhalten (242,7 mg, 42%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,19-1,21 (d, 6H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 3,30-3,33 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,78-4,81 (m, 1H), 5,28-5,37 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,16 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₆FN₃O₇S 483,15, gef. 484,2 (MH⁺).
Beispiel 9.7: Herstellung von 4-[2-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 77)
Ein Gemisch aus Verbindung 4-(2-Chlor-3-methoxypyridin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 57 mg, 0,13 mmol), 2-Fluor-4-(methylsulfonyl)anilin (49 mg, 0,26 mmol), Palladiumacetat (29 mg, 0,13 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (11,5 μl, 0,033 mmol) und Natrium-tert-butoxid (24 mg, 0,25 mmol) in 2 ml Dioxan wurde mit Argon gespült und unter Mikrowellenbestrahlung 2 h lang auf 120°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um 4-[2-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 77) als Öl zu erhalten (TFA-Salz, 50 mg, 65%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,26-1,28 (d, 6H), 1,89-1,91 (m, 2H), 2,02-2,05 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,71-3,77 (m, 2H), 4,78-4,79 (m, 1H), 4,93-4,96 (m, 1H), 6,76-6,77 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 2H), 7,91-7,92 (m, 1H) 9,70 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₂₈FN₃O₆S 481,17, gef. 482,3 (MH⁺).
Beispiel 9.8: Herstellung von 4-{5-Methoxy-6-[6-(2-methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 31)
Stufe A: Herstellung von (2-Methoxyethyl)-(6-methyl-5-nitropyridin-2-yl)amin
Ein Gemisch aus 2-Fluor-5-nitro-6-picolin (656 mg, 4,2 mmol) und 2-Methoxyethylamin (365 μl, 4,2 mmol) wurde bei 0°C gerührt. Nach 10 min wurde rohes (2-Methoxyethyl)-(6-methyl-5-nitropyridin-2-yl)amin (957 mg) als Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,57-3,60 (m, 2H), 5,51 (s br, 1H), 6,26-6,29 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H). Genaue Masse ber. für C₉H₁₃N₃O₃ 211,10, gef. 212,2 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von N²-(2-Methoxyethyl)-6-methylpyridin-2,5-diamin
Zu einer Suspension von (2-Methoxyethyl)-(6-methyl-5-nitropyridin-2-yl)amin (421 mg, 2 mmol) und 5 ml Essigsäure wurde bei 0°C Zn-Staub (781 mg, 12 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei 60°C gerührt. Der Zn-Staub wurde durch Celite filtriert, und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um N²-(2-Methoxyethyl)-6-methylpyridin-2,5-diamin als Öl zu erhalten (140 mg, 39%). Genaue Masse ber. für C₉H₁₅N₃O 181,12, gef. 182,2 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-{5-Methoxy-6-[6-(2-methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 31)
Verbindung 31 wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.5 beschrieben als Öl erhalten (HCl-Salz, 170 mg, 88%). ¹H-NMR (MeOD-d₄, 400 MHz) δ 1,16-1,18 (d, 6H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,21-3,22 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,33-3,36 (m, 2H), 3,66-3,70 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,80-4,82 (m, 1H), 5,34-5,35 (m, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,00 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₄N₆O₅ 474,26, gef. 475,2 (MH⁺).
Beispiel 9.9: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 78)
Zu einer Lösung von 4-{5-Methoxy-6-[6-(2-methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (HCl-Salz, 101 mg, 0,2 mmol) in 10 ml CH₂Cl₂ wurde Iodtrimethylsilan (142 μl, 1 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach 2 h wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt und in ein HCl-Salz übergeführt, indem 2 ml 4 M HCl in einer Dioxanlösung zugesetzt wurden, und dann eingeengt, um 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 78) (HCl-Salz, 37 mg, 37%) zu erhalten. ¹H-NMR (CD₃CN-d₃, 400 MHz) δ 1,12-1,14 (d, 6H), 1,66-1,68 (m, 2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,72-4,78 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 6,88-6,90 (m, 1H), 6,69-7,71 (m, 1H), 7,99 (s, 1H) 8,18 (s br, 1H), 8,42 (s br, 1H). Genaue Masse ber. für C22H32N6O5 460,24, gef. 461,5 (MH⁺).
Beispiel 9.10: 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 79)
Stufe A: Herstellung von 2-(6-Methyl-5-nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol
Zu einer Lösung von 2-Fluor-5-nitro-6-picolin (5,0 g, 32 mmol) und 2-Mercaptoethanol (4,5 ml, 64 mmol) wurde KOH (2 g, 36 mmol) bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 min lang gerührt. Dann wurde das Rohgemisch mit AcOEt und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um rohes 2-(6-Methyl-5-nitropyridin-2-yl sulfanyl)ethanol als Öl zu erhalten (7,238 g). ¹H-NMR (DMSO-d₄, 400 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 3,30-3,33 (m, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 4,65-4,68 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 8,24-8,26 (m, 1H). Genaue Masse ber. für C₈H₁₀N₂O₃S 214,04, gef. 215,1 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 2-(5-Amino-6-methylpyridin-2-ylsulfanyl)ethanol
Zu einer Suspension von 2-(6-Methyl-5-nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol (323 mg, 1,5 mmol) und 7 ml Essigsäure wurde Zinkstaub (220 mg, 3,4 mmol) bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Der Zinkstaub wurde durch Celite filtriert, und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um 2-(5-Amino-6-methylpyridin-2-ylsulfanyl)ethanol als Öl zu erhalten (93 mg, 33%). ¹H-NMR (DMSO-d₄, 400 MHz) δ 1,91 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,50-2,51 (m, 2H), 3,12-3,15 (m, 2H), 3,57-3,61 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 1H), 734-7,36 (m, 1H). Genaue Masse ber. für C₈H₁₂N₂OS 184,07, gef. 184,9 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 79)
4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 79) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.5 beschrieben als Feststoff erhalten (TFA-Salz, 30,6 mg, 10%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, 6H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78-3,82 (m, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H), 4,90-4,96 (m, 1H), 5,29-5,33 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 8,07 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₅S 477,2, gef. 477,7 (MH⁺).
Beispiel 9.11: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)pyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 80)
Stufe A: Herstellung von 2-(5-Nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol
2-(5-Nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.9/Stufe A beschrieben als Rohprodukt erhalten (835 mg). Genaue Masse ber. für C₇H₈N₂O₃S 200,03, gef. 201,2 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 2-(5-Aminopyridin-2-ylsulfanyl)ethanol
2-(5-Aminopyridin-2-ylsulfanyl)ethanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.9/Stufe B beschrieben als Öl erhalten (277 mg, 39%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3,20-3,22 (m, 2H), 3,92-3,95 (m, 2H), 4,07 (s br, 3H), 6,91-6,93 (m, 1H), 7,13-7,1 (m, 1H), 7,92-7,93 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₇H₁₀N₂OS 170,05, gef. 171,1 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)pyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 80)
4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)pyridin-3-ylamino]-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.5 beschrieben als Feststoff erhalten (HCl-Salz, 25 mg, 15,5%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,26-1,27 (d, 6H), 1,83-1,84 (m, 2H), 2,03-2,04 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,64-3,644 (m, 1H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,92-4,96 (m, 1H), 5,39 (s br, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,88 (s br, 1H), 9,49 (s br, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₉N₅O₅ S 463,19, gef. 464,4 (MH⁺).
Beispiel 9.12: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 81)
Stufe A: Herstellung von 2-(5-Nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol
Zu einer Lösung von 2-Fluor-5-nitro-6-picolin (300,3 mg, 1,92 mmol) und 2-Aminoethylmethylsulfonhydrochlorid (HCl-Salz, 309 mg, 1,93 mmol) in 5 ml THF, K₂CO₃ (798 mg, 5,77 mmol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 100 h lang bei 60°C gerührt. Das Rohgemisch wurde durch HPLC gereinigt, um (2-Methansulfonylethyl)-(6-methyl-5-nitropyridin-2-yl)amin als Öl zu erhalten (TFA-Salz, 562 mg, 78%). Genaue Masse ber. für C₉H₁₃N₃O₄S 259,06, gef. 259,8 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von N²-(2-Methansulfonylethyl)-6-methylpyridin-2,5-diamin
N²-(2-Methansulfonylethyl)-6-methylpyridin-2,5-diamin wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.9/Stufe B beschrieben als Öl erhalten (184 mg, 56%). Genaue Masse ber. für C₉H₁₅N₃O₂S 229,09, gef. 230,3 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 81)
4-{6-[6-(2-Methansulfonylethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.5 beschrieben als Öl erhalten (TFA-Salz, 41 mg, 16%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,25-1,29 (d, 6H), 1,80-1,82 (m, 2H), 2,01-2,02 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 3,78-3,79 (m, 2H), 3,83-3,84 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,92-4,95 (m, 1H), 5,35-5,37 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₄N₆O₆S 522,23, gef. 523,5 (MH⁺).
Beispiel 9.13: Herstellung von 4-{2-[2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester
(Verbindung 82)
Stufe A: Herstellung von 2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamin
Ein Gemisch aus 2-Fluor-4-iodphenylamin (2,3672 g, 10 mmol), 2-Methoxyethanol (13 ml, 164 mmol), Kupfer(I)-iodid (190 mg, 1 mmol), 1,10-Phenanthridin (360 mg, 2 mmol) und Cäsiumcarbonat (4,55 g mg, 14 mmol) wurde versiegelt und auf 110°C erhitzt. Nach 17 h wurde das Rohgemisch mit CH₂Cl₂ und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat gereinigt (1:1 Vol./Vol.), um 2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamin als Öl zu erhalten (761 mg, 41%). Genaue Masse ber. für C₉H₁₂FNO₂ 185,09, gef. 186,0 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-{2-[2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester
4-{2-[2-Fluor-4-(2-methoxyethoxy)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.7 beschrieben als Öl erhalten (TFA-Salz, 173 mg, 84%). ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,25-1,28 (d, 6H), 1,58-1,90 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 2,04-2,05 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 3,77-3,80 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,11-4,13 (m, 2H), 4,77-4,78 (m, 1H), 4,94-4,96 (m, 1H), 6,64-6,65 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H) 7,57 (s, 1H), 7,70-7,71 (m, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₄H₃₂FN₃O₆ 477,23, gef. 478,3 (MH⁺).
Beispiel 9.14: Herstellung von 4-[6-(6-Dimethylcarbamoylmethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 47)
Stufe A: Herstellung von 4-[6-(6-Brom-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (3,3 g, 10,0 mmol), 6-Brom-2-methylpyridin-3-ylamin (1,88 g, 10,0 mmol), Palladiumacetat (118 mg, 0,53 mmol), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (157 mg, 0,53 mmol) und LiN(TMS)₂ (1 M in THF, 15 ml, 15 mmol) in 75 ml Dioxan wurde unter Rückfluss gerührt. Nach 4,5 h wurde erneut Palladiumacetat (111 mg, 0,50 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde ein weitere Stunde lang unter Rückfluss und dann 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Abschließend wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mit Kochsalzlösung und AcOEt extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt 2:1 → 1:1) gereinigt, um 4-[6-(6-Brom-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als Feststoff zu erhalten (2,09 g, 44%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,27-1,28 (d, 6H), 1,84-1,87 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,93-4,97 (m, 1H), 5,41-5,43 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1%, 7,91-7,93 (m, 1H), 8,24 (s, 1%, 8,70 (s br, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₀H₂₆BrN₅O₄ 479,12, gef. 482,0 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-{6-[(6-Brom-2-methylpyridin-3-yl)tert-butoxycarbonylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Zu einer Lösung von 4-[6-(6-Brom-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester in 2 ml THF wurden Boc-Anhydrid (62 mg, 0,28 mmol) und N,N-Dimethylpyridin-4-amin (27 mg, 0,22 mmol) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/AcOEt 2:1), um 4-{6-[(6-Brom-2-methylpyridin-3-yl)-tert-butoxycarbonylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (118 mg, 92%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,79-1,84 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,90-4,97 (m, 1H), 5,37-5,42 (m, 1H), 7,30-7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₅H₃₄BrN₅O₆ 579,17, gef. 580,1 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-[6-(6-Carboxymethyl-2-methyl-2-pyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Ein Gemisch aus 4-{6-[(6-Brom-2-methylpyridin-3-yl)tert-butoxycarbonylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,5 g, 2,58 mmol), 2-tert-Butoxy-2-oxoethylzinkchlorid (0,5 M in Et₂O, 20 ml, 10 mmol) und Palladium[tetrakis(triphenylphosphin)] (304 mg, 0,263 mmol) wurde unter Rückfluss gerührt. Nach 22 h wurde das Gemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt, und ca. 5 ml 4 M HCl in Dioxan wurden zugesetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch eingeengt, und der Rückstand wurde mit 2 M HCl und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(6-Carboxymethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 525 mg, 35%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,06-1,07 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,72-1,78 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,81-4,86 (m, 1H), 5,34-5,39 (m, 1H), 7,76-7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,65-8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₂₉BrN₅O₆ 459,21, gef. 460,5 (MH⁺).
Stufe D: Herstellung von 4-[6-(6-Dimethylcarbamoylmethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 47)
Zu einer Lösung von 4-[6-(6Ccarboxymethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (74 mg, 0,129 mmol), Triethylamin (89,9 μl, 0,645 mmol) und HATU (196 mg, 0,516 mmol) in 4 ml THF/DMF 1:1 wurde Diethylamin (2 M in THF, 323 μl, 0,645 mmol) zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt, um 4-[6-(6-Dimethylcarbamoylmethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 45,6 mg, 68%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,19-1,21 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,92-1,97 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,64-3,69 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,76-4,81 (m, 1H), 5,26-5,31 (m, 1H), 7,70-7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,44-8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₄H₃₄N₆O₅ 486,26, gef. 487,3 (MH⁺).
Beispiel 9.15: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 27)
Eine Lösung von 4-[6-(6-Carboxymethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 582 mg, 1,01 mmol) in 4 ml THF wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, und Lithiumaluminiumhydrid (ca. 190 mg, 5 mmol) wurde in kleinen Portionen zugesetzt. Nach 2 h wurde das Gemisch mit Eiswasser gequencht; Feststoffe wurden abfiltriert, und das Ganze wurde mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und durch HPLC gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden teilweise eingeengt, und der Rückstand wurde mit 1 M NaOH und Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-{6-[6-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (85,0 mg, 19 %). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,50-1,56 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,16-3,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,96-3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,37-5,41 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,36-7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,85 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₅ 445,23, gef. 446,1 (MH⁺).
Beispiel 9.16: Herstellung von 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(2-methylsulfanylethyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (40,2 mg, 90,2 μmol) und Triphenylphosphin (31 mg, 118 μmol) in 2 ml Methylenchlorid wurde Perbrommethan (77,0 mg, 232 μmol) zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 h wurde das Gemisch eingeengt, wieder in 1,5 ml MeOH gelöst und zu einem gut gerührten Gemisch aus Natriumhydroxid (120 mg, 3,0 mmol) und 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat (208 mg, 0,70 mmol) in 2 ml MeOH zugesetzt. Nach 17-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt und mit Wasser und Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingeengt und durch HPLC gereinigt, um 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(2-methylsulfanylethyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (TFA-Salz, 10,0 mg, 19%) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,21-1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,90-2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24-3,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,69-3,76 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,80-4,86 (m, 2H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,75-7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,57-5,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₄S 475,23, gef. 476,2 (MH⁺).
Beispiel 9.17: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 30)
Zu einer Lösung von 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(2-methylsulfanylethyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (8,6 mg, 15 μmol) in 2 ml Methylenchlorid wurde MCPBA (ca. 77% rein, 7,1 mg, ca. 32 μmol) zugesetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde die Lösung eingeengt, und der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, um 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester zu erhalten (TFA-Salz, 9,1 mg, 47%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,24-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,48-3,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,64-3,67 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,82-4,88 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 7,78-7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,59-8,60 (d, J = 8,6, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₆S 507,22, gef. 508,5 (MH⁺).
Beispiel 9.18: Herstellung von 4-[6-(2,6-Dimethylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 83)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,52 g, 4,60 mmol), 2,6-Dimethylpyridin-3-amin (0,562 g, 4,60 mmol), Palladiumacetat (0,0584 g, 0,260 mmol) und Natrium-2-methylpropan-2-olat (0,663 g, 6,90 mmol) in 50 ml Dioxan wurde 18 h lang unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und mit Kochsalzlösung und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (AcOEt/Hexan 5:1 → AcOEt → AcOEt/MeOH 10:1) gereinigt. Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden eingeengt, der Rückstand wurde mit 4 M HCl in Dioxan versetzt und eingeengt, um 4-[6-(2,6-Dimethylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Stoff zu erhalten (0,285 g, 15%). Fraktionen, die das mit 2,6-Dimethylpyridin-3-amin verunreinigte Produkt enthielten, wurden eingeengt, um 0,30 g eines zu ca. 80% reinen Produkts zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,24-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,78-1,84 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,52 (2s, 6H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,76-3,81 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,04-7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,11-8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₉N₅O₄ 415,22, gef. 416,5 (MH⁺).
Beispiel 9.19: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 84)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (611 mg, 1,85 mmol), 2-Methyl-6-(methylsulfonyl)pyridin-3-amin (345 mg, 1,85 mmol), Palladiumacetat (37,2 mg, 0,166 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9- tetraaza-1-phospha-bicyclo[3.3.3]undecan (118 μl, 0,332 mmol) und Natrium-2-methylpropan-2-olat (267 mg, 2,78 mmol) in 15 ml Dioxan wurde unter Mikrowellenbestrahlung auf 120°C erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt; Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut durch Säulenchromatographie (AcOEt/Hexan 5:1) gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingeengt, mit 4 M HCl versetzt und eingeengt, um 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 326 mg, 34%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,23-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,83-4,89 (m, 1H), 5,41-5,46 (m, 1H), 7,97-7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,29-8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₉N₅O₆S 479,18, gef. 480,2 (MH⁺).
Beispiel 9.20: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 85)
Stufe A: Herstellung von 6-Methansulfonyl-4-methylpyridin-3-ylamin
Ein Gemisch aus 6-Chlor-4-methylpyridin-3-ylamin (1,53 g, 11 mmol), Natriummethansulfinat (1,60 g, 16 mmol), Kupferkatalysator (0,50 g, 0,99 mmol), und N¹,N²-Dimethylethan-1,2-diamin (0,214 ml, 2,0 mmol) in 20 ml DMSO wurde unter Mikrowellenbestrahlung auf 150°C erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch in ca. 200 ml Wasser gegossen und fünfmal mit ca. 200 ml AcOEt extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (AcOEt/Hexan 5:1 → AcOEt) gereinigt, um 6-Methansulfonyl-4-methylpyridin-3-ylamin als weißen Feststoff zu erhalten (0,534 g, 27%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,4 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,08 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₇H₁₀N₂O₂S 186,05, gef. 187,0 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 85)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (570 mg, 1,73 mmol), 6-Methansulfonyl-4-methylpyridin-3-ylamin (272 mg, 1,46 mmol), Palladiumacetat (27,3 mg, 0,122 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (87 μl, 0,245 mmol), und Natrium-2-methylpropan-2-olat (249 mg, 2,59 mmol) in 4,5 ml Dioxan wurde unter Mikrowellenbestrahlung auf 120°C erhitzt. Nach 4 h wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt; Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 4 M HCl in Dioxan versetzt, eingeengt und unter Hochvakuum getrocknet, um 4-[6-(6-Methansulfonyl-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 261 mg, 29%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,23-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,82-4,88 (m, 1H), 5,35-5,40 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,96 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₉N₅O₆S 479,18, gef. 480,4 (MH⁺).
Beispiel 9.21: Herstellung von 4-[5-Methoxy-6-(2-methyl-6-propylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 86)
Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-6-propylsulfanylpyridin-3-ylamin
Ein Gemisch aus 6-Fluor-2-methylpyridin-3-ylamin (2,01 g, 16 mmol), Propan-1-thiol (3,0 ml, 33 mmol) und Kaliumhydroxid (1,8 g, 32 mmol) in 3 ml EtOH wurde unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 100 °C und dann 2 h lang auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ und Kochsalzlösung extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt 2:1) gereinigt, um 2-Methyl-6-propylsulfanylpyridin-3-ylamin (2,18 g, 75% Ausbeute) als farbloses Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,99-1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64-1,73 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,02-3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 6,82-6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93-6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₉H₁₄N₂S 182,09, gef. 183,0 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-[5-Methoxy-6-(2-methyl-6-propylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 86)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (0,966 g, 2,93 mmol), 2-Methyl-6-propylsulfanylpyridin-3-ylamin (0,545 g, 2,99 mmol), Palladiumacetat (0,0375 g, 0,167 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (0,119 ml, 0,335 mmol) und Natrium-2-methylpropan-2-olat (0,422 g, 4,39 mmol) in 15 ml Dioxan wurde unter Mikrowellenbestrahlung auf 120°C erhitzt. Nach 2 h wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt; Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt, teilweise eingeengt, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ und 1 M NaOH extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-[5-Methoxy-6-(2-methyl-6-propylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als dickes Öl zu erhalten (0,509 g, 36%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,00-1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,66-1,78 (m, 4H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,06-3,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,81-4,87 (m, 1H), 5,28-5,34 (m, 1H), 7,09-7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57-7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₄S 475,23, gef. 476,1 (MH⁺).
Beispiel 9.22: Herstellung von 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(propan-1-sulfonyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 87)
Eine Lösung von 4-[5-Methoxy-6-(2-methyl-6-propylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (498 mg, 1,05 mmol) in 25 ml CH₂Cl₂ wurde in einem Eisbad gekühlt und mCPBA (max. zu 77% rein, 364 mg, 2,10 mmol) wurde zugesetzt. Nachdem das Ganze 1 h lang unter Eiskühlung gerührt worden war, wurde erneut MCPBA (99 mg, 0,44 mmol) zugesetzt. Nach 2 h wurde die Lösung in einen Scheidetrichter gefüllt und mit 1 M NaOH und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt 1:1) gereinigt; Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, 4 M HCl in Dioxan wurde zugesetzt, und das Ganze wurde eingeengt, um 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(propan-1-sulfonyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 489 mg, 86%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 0,98-1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,66-1,80 (m, 4H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,28-3,34 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,69-3,75 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,82-4,86 (m, 1H), 5,35-5,40 (m, 1H), 7,90-7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,48-8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₄S 475,23, gef. 508,4 (MH⁺).
Beispiel 9.23: Herstellung von 4-[6-(6-Ethylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 88)
Stufe A: Herstellung von 6-Ethylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamin
6-Ethylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamin wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.21, Stufe A beschrieben hergestellt, um ein gelbes Öl zu erhalten (0,99 g, 37%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,30-1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,04-3,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 6,83-6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94-6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₈H₁₂N₂S 168,07, gef. 169,2 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-[6-(6-Ethylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 88)
4-[6-(6-Ethylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.21/Stufe B beschrieben hergestellt, um ein farbloses Öl zu erhalten (461 mg, 33%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,24-1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,35-1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,78-1,85 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,11-3,17 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,75-3,81 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,06-7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08-8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₄S 461,21, gef. 462,5 (MH⁺).
Beispiel 9.24: Herstellung von 4-[6-(6-Ethansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 89)
4-[6-(6-Ethansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.22 beschrieben hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 459 mg, 89%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,26-1,32 (m, 9H), 1,80-1,87 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 4H), 3,75-3,81 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,37-5,43 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,96-7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H) 9,00-9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₆S 493,2, gef. 494,5 (MH⁺).
Beispiel 9.25: Herstellung von 4-[6-(6-Isopropylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 90)
Stufe A: Herstellung von 6-Isopropylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamin
6-Isopropylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamin wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.21/Stufe A hergestellt, um ein gelbes Öl zu erhalten (1,76 g, 38%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,31-1,33 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,66-3,73 (m, 1H), 6,81-6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99-7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₉H₁₄N₂S 182,09, gef. 183,1 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-[6-(6-Isopropylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester
4-[6-(6-Isopropylsulfanyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.21/ Stufe B beschrieben hergestellt, um ein farbloses Öl zu erhalten (445 mg, 29%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,37-1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,79-1,85 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,75-3,92 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,13-8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₄S 475,23, gef. 476,2 (MH⁺).
Beispiel 9.26: Herstellung von 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(propan-2-sulfonyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 91)
4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(propane-2-sulfonyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.22 beschrieben hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 410 mg, 82%). ¹H-NMR (MeoH-d₄; 400 MHz) δ 1,25-1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,25-1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,76-1,82 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,29-3,36 (m, 2H), 3,65-3,81 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,83-4,89 (m, 1H), 4,90-4,95 (m, 1H), 7,92-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,51-8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃BrN₅O₆S 507,22, gef. 508,5 (MH⁺).
Beispiel 9.27: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 79)
Stufe A: Herstellung von 2-(6-Methyl-5-nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 6-Chlor-2-methyl-3-nitropyridin (2,17 g, 13 mmol) in 2-Mercaptoethanol (5 ml, 71 mmol) wurde Kaliumhydroxid (1,52 g, 27 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer NaOH-Lösung und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2-(6-Methyl-5-nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol als braunes Öl zu erhalten (60% rein, 3,25 g, 72%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,87-2,90 (m, 6H), 3,43-3,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,22-7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15-8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₈H₁₀N₂O₃S 214,04, gef. 215,1 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 6-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethylsulfanyl]-2-methyl-3-nitropyridin
Ein Gemisch aus 2-(6-Methyl-5-nitropyridin-2-ylsulfanyl)ethanol (60% rein, 3,25 g, 9,1 mmol), 1H-Imidazol (1,24 g, 18,2 mmol) und tert-Butylchlordimethylsilan (2,75 g, 18,2 mmol) in 20 ml DMF wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt 30:1) gereinigt, um 6-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethylsulfanyl]-2-methyl-3-nitropyridin als gelbes Öl zu erhalten (2,39 g, 48%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,8 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 2,85 (s, 3H), 3,39-3,42 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,85-3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,13-7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10-8,13 (d, 1H). Genaue Masse ber. für C₁₄H₂₄N₂O₃SSi 328,13, gef. 329,1 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 6-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethylsulfanyl]-2-methylpyridin-3-ylamin
Zu einer Lösung von 6-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethylsulfanyl]-2-methyl-3-nitropyridin (80, 2,67 g, 8,1 mmol) in 15 ml THF wurde Zinkstaub (1,6 g, 24 mmol) gefolgt von 8,2 ml (8,2 mmol) 1 M NH₄Cl-Lösung zugesetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden erneut Zinkstaub (0,77 g, 8,13 mmol) und NH₄Cl (0,43 g, 8,31 mmol) zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Gemisch durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde mit CH₂Cl₂ und 1 M NaOH extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt 3:1 → 2:1) gereinigt, um 6-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethylsulfanyl]-2-methylpyridin-3-ylamin als gelbliches Öl zu erhalten (1,3 g, 54%). Genaue Masse ber. für C₂₅H₃₄BrN₅O₅ 563,17, gef. 564,3 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 79)
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester (1,00 g, 3,03 mmol), 6-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethylsulfanyl]-2-methyl-pyridin-3-ylamin (0,85 g, 2,85 μmol), Palladiumacetat (0,0379 g, 0,169 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (0,120 ml, 0,338 mmol) und Natrium-2-methylpropan-2-olat (0,437 g, 4,55 mmol) in 20 ml Dioxan wurde 14 h lang auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gefüllt und mit CH₂Cl₂ und Kochsalzlösung extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Zum Rückstand wurde 4 M HCl in Dioxan (ca. 10 ml) zugesetzt, und das Ganze wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt; Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden vereinigt, Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt (ca. 5 ml), und das Ganze wurde teilweise eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-{6-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester als gelblichen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 219 mg, 15%). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,76-1,83 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,27-3,29 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,95-4,01 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 5,66-5,68 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,33-5,38 (m, 1H), 5,66-5,68 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,21-7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,17-8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂N₃₁N₅O₅S 477,2, gef. 478,4 (MH⁺).
Beispiel 9.28: Herstellung von 4-{6-[6-(2-Hydroxyethansulfonyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 92)
4-{6-[6-(2-Hydroxyethansulfonyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.22 beschrieben hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 250 mg, 92%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,24-1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,78-1,84 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,41-3,46 (m, 2H), 3,42-3,46 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 2,74-3,77 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,82-4,87 (m, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 7,94-7,96 (d, J = 8,4, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,42-8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₇S 509,19, gef. 510,4 (MH⁺).
Beispiel 9.29: Herstellung von 4-[5-Hydroxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 93)
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (59 mg, 123 μmol) in 2 ml CH₂Cl₂ wurde BBr 3 (1 M in CH₂Cl₂ 0,123 ml, 0,123 mmol) zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurde erneut BBr₃ (0,246 ml, 0,246 mmol) zuge setzt. Nach 1 h wurde das Gemisch mit einer NH₄OH-Lösung gequencht, eingeengt und durch HPLC gereinigt, um 4-[5-Hydroxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (TFA-Salz, 17 mg, 24%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,22-1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,70-1,78 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,26-3,32 (m, 2H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 5,27-5,32 (m, 1H), 7,88-7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,67-8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₀H₂₇N₅O₆S 465,17, gef. 466,2 (MH⁺).
Beispiel 9.30: Herstellung von 4-[5-Ethoxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 94)
Ein Gemisch aus 4-[5-Hydroxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (40,4 mg, 87 μmol), Kaliumcarbonat (24 mg, 174 μmol) und Iodethan (7,7 μl, 95 μmol) in 1 ml CH₃CN wurde bei 60°C gerührt. Nach 20 h wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt; Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden teilweise eingeengt und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ und 1 M NaOH extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert, 4 M HCl in Dioxan (ca. 0,5 ml) wurde zugesetzt, und das Ganze wurde eingeengt, um 4-[5-Ethoxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 24,3 mg, 53%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,41-1,44 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 1,74-1,80 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,30-3,35 (m, 2H), 3,72-3,77 (m, 2H), 4,22-4,28 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 4,83-4,88 (m, 1H), 5,38-5,43 (m, 1H), 7,93-7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,57-8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₆S 493,2, gef. 494,5 (MH⁺).
Beispiel 9.31: Herstellung von 4-[5-Isopropoxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 95)
Zu einem Gemisch aus 4-[5-Hydroxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (41,1 mg, 88 μmol), Triphenylphosphin (34,7 mg, 132 μmol), Propan-2-ol (6,4 mg, 106 μmol) in 1 ml THF wurde DIAD (21 μl, 106 μmol) zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die gleiche Menge Reagens erneut zugesetzt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Gemisch durch HPLC gereinigt; Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, teilweise eingeengt und mit 1 M NaOH und CH₂Cl₂ extrahiert. Organische Phasen wurden getrocknet, filtriert, 4 M HCl in Dioxan (ca. 0,5 ml) wurde zugesetzt, und das Ganze wurde eingeengt, um 4-[5-Isopropoxy-6-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester als weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 9,7 mg, 20%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,25-1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,37-1,39 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,75-1,81 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,42-3,47 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 4,68-4,74 (m, 1H), 4,83-4,89 (m, 1H), 5,37-5,42 (m, 1H), 7,91-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,70-8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₆S 507,22, gef. 508,5 (NH⁺).
Beispiel 9.32: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-propoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 96)
4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-propoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 30 beschrieben hergestellt, um einen weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 38,2 mg, 81%). ¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 1,02-1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,22-1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,75-1,84 (m, 4H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 4,10-4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,82-4,88 (m, 1H), 4,36-4,41 (m, 1H), 7,92-7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,51-8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₆S 507,22, gef. 508,4 (MH⁺).
Beispiel 9.33: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-1-ethylpropylester (Verbindung 97)
Stufe A: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin (5,62 g, 27,9 mmol) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (5,02 g, 27,9 mmol) in 200 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt. Eine 1,0 M Lösung von Kalium-t-butoxid (30,7 ml, 30,7 mmol) wurde unter Rühren zugetropft, und das resultierende Gemisch wurde dann 1 h lang bei 0°C gerührt. Gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde, um 9,10 g (94,8% Ausbeute) zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,48 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,72-3,77 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,30-5,38 (m, 1H), 8,26 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₁₅H₂₂ClN₃O₄: 343,13, gef.: 344,3 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 4-Chlor-5-methoxy-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin
4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (5,0 g, 14,5 mmol) wurde in 200 ml of 4 N HCl in Dioxan und 200 ml MeOH aufgenommen und bei 60°C 3 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um das Hydrochlorid (3,9 g, 95,7% Ausbeute) als blassgelben Feststoff zu erhalten, und das Material wurde direkt ohne weitere Reinigung eingesetzt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,02-2,05 (m, 2H), 2,17-2,20 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 5,37-5,40 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,30 (bs, 2H). Genaue Masse ber. für C₁₀H₁₄ClN₃O₂: 243,08, gef.: 244,2 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäure-1-ethylpropylester
Pentan-3-ol (0,88 g, 9,99 mmol) und Diimidazol-1-ylmethanon (1,39, 8,57 mmol) wurden zu THF (10 ml) zugesetzt und bei 50°C 1 h lang gerührt. DIPEA (1,38 g, 10,7 mmol) und 4-Chlor-5-methoxy-6-(piperidin-4-yloxy)pyrimidin-HCl (2,00 g, 7,14 mmol) wurden zugesetzt, das Gefäß wurde dicht verschlossen und mittels Mikrowellen 1 h lang auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel) mit 10–30% EtOAc/Hexan gereinigt, um 1,0 g (39%) des gewünschten Produkts als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,83 Hz, 6H), 1,55-1,63 (m, 4H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 8,26 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₁₆H₂₄ClN₃O₄: 357,15, gef.: 358,3 (MH⁺).
Stufe D: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxy-pyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-1-ethylpropylester
4-(6-Chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäure-1-ethylpropylester, 0,50 g, 1,40 mmol) und 6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamin (0,26 g, 1,40 mmol) und Palladiumacetat (0,062 g, 0,28 mmol) und 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (0,191 g, 0,559 mmol) wurden in 50 ml Dioxan vereinigt, mit Stickstoff gespült, und eine 1 M Lösung von Kalium-t-butoxid in THF (2,79 ml, 2,79 mmol) wurde zugetropft. Die Reaktion wurde auf 100°C erhitzt und 2 h lang gerührt, dann filtriert, eingeengt, angesäuert und durch präg. HPLC gereinigt, die gewünschten Fraktionen wurden zwischen gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat verteilt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, um (15 mg, 0,029 mmol, 2,11% Ausbeute) das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 1,54-1,64 (m, 4H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,67 (Pent, J = 6,32 Hz, 1H), 5,36-5,43 (Hegt, J = 3,79 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,96 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₃N₅O₆S: 507,22, gef.: 508,5 (MH⁺).
Beispiel 9.34: Herstellung von (R)-4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-sec-butylester
(Verbindung 98 als R-Enantiomer)
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.33 beschrieben hergestellt (55 mg, 0,11 mmol, 19,2% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,93 (t, J = 7,07 Hz, 3H), (d, J = 6,32 Hz, 3H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,73-4,81 (m, 1H), 5,37-5,43 (m, 1H), 7,33 (bs, 1H), 7,95 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₆S: 493,20, gef.: 494,4 (MH⁺).
Beispiel 9.35: Herstellung von (S)-4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-sec-butylester (Verbindung 98 als S-Enantiomer)
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.33 beschrieben hergestellt (15 mg, 0,029 mmol, 2,11% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,87-0,95 (m, 3H), 1,18-1,28 (m, 3H), 1,52-1,67 (m, 2H), 1,77-1,87 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,67-4,78 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,96 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,02 (d, J = 9,60 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₆S: 493,20, gef.: 494,4 (MH⁺).
Beispiel 9.36: Herstellung von 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäurecyclopentylester (Verbindung 99)
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9.33 beschrieben hergestellt (60 mg, 0,12 mmol, 21,1% Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,55-1,65 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 4H), 1,79-1,91 (m, 4H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,11-5,13 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 7,33 (bs, 1H), 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₃₁N₅O₆S: 505,20, gef.: 506,4 (MH⁺).
Beispiel 9.37: Herstellung von 4-[6-(6-Hydroxymethyl-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 100)
Stufe A: Herstellung von (4-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methanol
Zu einer Lösung eines Gemischs aus 2,4-Dimethyl-5-nitropyridin (3,0 g, 20 mmol) in 30 ml Dioxan wurde Selenoxid (2,8 g, 25 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohgemisch des Aldehyds wurde in Methanol (30 ml) verdünnt, und Natriumborhydrid (0,74 g, 20 mmol) wurde bei 0°C portionsweise zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktion mit Wasser (20 ml) gequencht und im Vakuum eingeengt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum getrocknet und über SiO₂ mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um (4-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methanol in 83% (2,7 g) zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,65 (s, 1H), 4,60 (d, J = 8,1, 2H), 5,81 (t, J = 8,1, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
Stufe B: Herstellung von 2-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-4-methyl-5-nitropyridin
Zu einer Lösung von (4-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methanol (1,2 g, 7,1 mmol) in 5 ml CH₂Cl₂ wurden tert-Butylchlordiphenylsilan (2,0 g, 7,1 mmol) und Imidazol (0,049 g, 0,71 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h lang bei 25°C gerührt. Dann wurde die Reaktion in H₂O gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt und über SiO₂ gereinigt, um die gewünschte Verbindung 2-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-4-methyl-5-nitropyridin in 90% (2,6 g) zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,12 (s, 9H), 2,78 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,24-7,89 (m, 10H), 9,15 (s, 1H).
Stufe C: Herstellung von 6-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-4-methylpyridin-3-amin
Zu einer Lösung von 2-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-4-methyl-5-nitropyridin (1,5 g, 3,7 mmol) in 20 ml ges. NH₄Cl wurde Zink (1,7 g, 26 mmol) portionsweise bei 0°C über einen Zeitraum von 10 min zugesetzt. Die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt. Dann wurde zur Reaktion Ethylacetat (20 ml) zugesetzt und das Ganze eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wurde aufgenommen, mit H₂O gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt, um 6-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-4-methylpyridin-3-amin in 72% (1,0 g) zu erhalten. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,10 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 5,01-5,13 (b, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,31-7,71 (m, 10H), 7,89 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₃H₂₈N₂OSi 376,57, gef. 377,4 (MH⁺).
Stufe D: Herstellung von 4-[6-(6-Hydroxymethyl-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 100)
Zu einer Lösung von Isopropyl-4-(6-chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (1,5 g, 4,548 mmol) in 100 ml THF wurden 6-((tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl)-4-methylpyridin-3-amin (1,713 g, 4,5 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (0,1558 g, 0,4548 mmol), Pd(OAc)₂ (0,05106 g, 0,2274 mmol) und Na-t-OBu (1,049 g, 10,92 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 75°C 2 h lang gerührt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O gegossen. Die organischen Anteile wurden mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt und in THF (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 1,0 M TRAF bei Raumtemperatur versetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt und in H₂O gegossen. Die organische Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und über SiO₂ gereinigt, um Isopropyl-4-(6-(6-(hydroxymethyl)-3-methylpyridin-2-ylamino)-4-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat in 33,1% (650 mg) zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,21 (d, 6H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,84-1,86 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,21-3,65 (m, 2H), 3,64-3,72 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,80-4,91 (m, 1H), 5,31-5,43 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,89 (s, 1H) Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₉N₅O₆ 431‚49, gef. 432,4 (MH⁺).
Beispiel 9.37: Herstellung von 4-[6-(6-Cyano-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 99)
Stufe A: Herstellung von 4-Methyl-5-nitropicolinonitril
Zu einer Lösung von 2-Brom-4-methyl-5-nitropyridin (5,0 g, 23 mmol) in 20 ml THF wurden Zn(CN)₂ (6,8 g, 58 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (2,7 g, 2,3 mmol) bei Umgebungs temperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde bei 130°C 2 h lang gerührt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O gegossen. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, um 4-Methyl-5-nitropicolinonitril in 82% (3,1 g) zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8,90 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).
Stufe B: Herstellung von 5-Amino-4-methylpicolinonitril
4-Methyl-5-nitropicolinonitril (7,0 g, 43 mmol) wurde in wässr. NH₄Cl (200 ml) suspendiert und auf 0 °C abgekühlt. Zink wurde über einen Zeitraum von 30 min portionsweise zugesetzt, und das Ganze wurde 1 h lang berührt. Dann wurde zur Reaktion Ethylacetat (200 ml) zugesetzt und das Ganze 2 h lang gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und die organische Phase wurde aufgenommen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde mit 50% Ethylacetat in Hexan pulverisiert, um 5-Amino-4-methylpicolinonitril in 67% (4,56 g) zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,42-5,48 (b, 2H), 2,54 (s, 3H). Genaue Masse ber. für C₇H₇N₃ 133,15, gef. 134,21 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von 4-[6-(6-Cyano-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 99)
Zu einer Lösung von Isopropyl-4-(6-chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (0,3 g, 0,91 mmol) in Dioxan (3 ml) wurden 5-Amino-4-methylpicolinonitril (0,12 g, 0,91 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (0,031 g, 0,091 mmol), Pd(OAc)₂ (0,10 g, 0,45 mmol) und NaO-t-Bu (0,21 g, 2,2 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 75°C erhitzt und 2 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion in H₂O gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über SiO₂ gereinigt, um Isopropyl-4-(6-(6-cyano-4-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat mit 31% (102 mg) zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,21 (d, J = 4,71, 6H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,64-3,71 (m, 2H), 4,85-4,90 (m, 1H), 5,35-5,41 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,71 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₆N₆O₄ 426,47, gef. 427,51 (MH⁺).
Beispiel 9.38: Herstellung von {6-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methoxypyrimidin-4-yl}-(6-methansulfonyl-2-methyl-pyridin-3-yl)amin (Verbindung 101)
Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-[1-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methoxypyrimidin (1,78 g, 5,03 mmol), 6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamin (1,12 g, 6,04 mmol), Palladiumacetat (102 mg, 0,45 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (322 μl, 0,91 mmol) und Natrium-tert-butoxid (725 mg, 7,54 mmol) in 30 ml Dioxan wurde unter Mikrowellenbestrahlung 1 h lang auf 150°C erhitzt. Weitere 40 ml Dioxan wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 130°C rückflusserhitzt. Nach 65 h wurden das Gemisch durch HPLC gereinigt. Fraktionen mit dem Produkt wurden vereinigt, eingeengt und aus heißem Ethanol umkristallisiert. 4 N HCl in Dioxan (ca. 1 ml) und Acetonitril (ca. 3 ml) wurden zugesetzt, und das Ganze wurde eingeengt, um {6-[1-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-4-yloxy]-5-methoxypyrimidin-4-yl}-(6-methansulfonyl-2-methylpyridin-3-yl)amin als weißen Feststoff zu erhalten (HCl-Salz, 360 mg, 13,3%). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,19-1,21 (d, J = 6,82 Hz, 6H), 1,83-1,85 (m, 2H), 2,06-2,08 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,81-2,84 (Sept, J = 6,82 Hz, 1H), 3,57-3,59 (m, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 5,31-3,39 (m, 1H), 7,89-7,91 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,23-8,25 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 8,69 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₂₉N₇O₅S 503,2, gef. 504,2 (MH⁺).
Beispiel 9.39: Herstellung von Isopropyl-4-(6-(2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)pyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (Verbindung 102)
Stufe A: Herstellung von 2,4-dimethylpyridin-3-amin
2,4-Dimethylnicotinsäure (3,0 g, 20 mmol) wurde bei 0°C zu SOCl₂ (20 ml) zugesetzt und auf 60°C erhitzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (20 ml) und NaN₃ (1,9 g, 30 mmol) gefolgt von H₂O (20 ml) gelöst. Die Reaktion wurde auf 70°C erhitzt und 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abge kühlt, im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, in H₂O (50 ml) gegossen, mit Ethylacetat (50 ml × 5) extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt, um die rohe Verbindung zu erhalten. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 4,65-4,70 (b, 2H), 6,85 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,78 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₇H₁₀N₂ 122,08, gef. 123,1 (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von 6-Brom-2,4-dimethylpyridin-3-amin
Zu einer Lösung von 2,4-Dimethylpyridin-3-amin (2,0 g, 16 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 5 min eine Lösung von Brom (3,16 g; 20 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt. Dann wurde die Reaktion in H₂O (50 ml) gegossen, mit CH₂Cl₂ extrahiert, mit einer Na₂SO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das CH₂Cl₂ wurde im Vakuum eingeengt, um die rohe Verbindung zu erhalten. Das Rohprodukt wurde über SiO₂ gereinigt, um 6-Brom-2,4-dimethylpyridin-3-amin zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,10 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,55-5,10 (b, 2H), 7,05 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₇H₉BrN₂ 201,06, gef. 202,3 (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von Isopropyl-4-(6-(6-brom-2,4-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat
Zu einer Lösung von Isopropyl-4-(6-chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (2,0 g, 6,1 mmol) in 10 ml Dioxan wurden 6-Brom-2,4-dimethylpyridin-3-amin (1,0 g, 5,1 mmol), 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3,3,3]undecan (0,35 g, 1,0 mmol), Pd(OAc)₂ (0,11 g, 0,51 mmol) und NaO-t-Bu (1,2 g, 12 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 3 h lang auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und in H₂O gegossen. Die organischen Anteile wurden mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt und über SiO₂ gereinigt, um Isopropyl-4-(6-(6-brom-2,4-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) 6 1,24-1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,72-1,77 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,30-5,35 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 7,34-7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14-8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₁H₂₈BrN₅O₄ 494,31, gef. 495,2 (MH⁺).
Stufe D: Herstellung von Isopropyl-4-(6-(2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)pyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (Verbindung 102)
Zu einer Lösung von Isopropyl-4-(6-(6-brom-2,4-dimethylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (500 mg, 1,0 mmol) in 10 ml DMSO wurden Natriumsulfinat (0,36 g, 3,5 mmol), (CuOTf)₂PhH (0,051 g, 0,10 mmol) und N,N'-Dimethylethylamin (0,018 g, 0,20 mmol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde 8 h lang auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Reaktion auf Raum temperatur abgekühlt und in H₂O gegossen. Die organischen Teile wurden mit Ethylacetat extrahiert und über MgSO₄ getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingeengt und über SiO₂ gereinigt, um Isopropyl-4-(6-(2,4-dimethyl-o-(methylsulfonyl)pyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,24 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 5,21-5,35 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₂H₃₁N₅O₆S 493,58, gef. 494,5 (MH⁺).
Beispiel 9.40: Herstellung von 4-{6-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 103)
Stufe A: Herstellung von 6-Methyl-5-nitropicolinaldehyd
Eine Lösung von 2,6-Dimethyl-3-nitropyridin (50 g, 329 mmol) und SeO₂ (5,02 g, 27,9 mmol) in Dioxan (500 ml) wurde 16 h lang rückflusserhitzt. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde direkt durch Säulenchromatographie gereinigt (20% EtOAc/Hexan). Das Material wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 41 g 6-Methyl-5-nitropicolinaldehyd (41 g, 75%) als blassgelben Feststoff zu erhalten; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,94 (s, 3H), 7,98 (d, J = 8,34, 1H), 8,41 (d, J = 8,34, 1H), 10,09 (s, 1H). Genaue Masse ber. für C₇H₆N₂O₃: 166,04, gef.: 167,12 MS m/z (MH⁺).
Stufe B: Herstellung von (6-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methanol
Eine Lösung von 6-Methyl-5-nitropicolinaldehyd (50 g, 329 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde auf 10°C abgekühlt, und Natriumborhydrid (5,9 g, 157 mmol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Lösung wurde eine halbe Stunde lang gerührt, dann wurde das Ethanol entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und gestrippt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (10–40% Ethylacetat/Hexan), um (6-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methanol (12 g, 91%) als weißlichen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,89 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,05, 1H), 4,83 (d, J = 4,55, 2H), 7,31 (d, J = 8,34, 1H), 8,31 (d, J = 8,34, 1H); Genaue Masse ber. für C₇H₈N₂O₃: 168,05, gef.: 169,10 MS m/z (MH⁺).
Stufe C: Herstellung von (6-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methylmethansulfonat
(6-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methanol (12 g, 71 mmol) und Triethylamin (9,4 g, 93 mmol) in THF (300 ml) wurde in einem Eisbad auf 10°C gekühlt, und Methansulfonylchlorid (9,0 g, 79 mmol) wurde zugetropft, wonach die Lösung 1 h lang gerührt und anschließend filtriert wurde, um Triethylamin-HCl zu entfernen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck auf einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur 35°C) entfernt, und (6-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methylmethansulfonat (17 g, 97%) wurde als braunes 01 erhalten, das direkt als solches eingesetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,87 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 5,83 (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,34, 1H), 8,38 (d, J = 8,34, 1H); Genaue Masse ber. für C₈H₁₀N₂O₅: 246,03, gef.: 247,10 MS m/z (MH⁺).
Stufe D: Herstellung von 2-Methyl-6-(methylsulfonylmethyl)-3-nitropyridin
(6-Methyl-5-nitropyridin-2-yl)methylmethansulfonat (17,48 g, 71 mmol) wurde in DMSO (100 ml) aufgenommen, und NaSO₂Me (25,37 g, 248,5 mmol) wurde portionsweise zugesetzt, dann wurde die Lösung auf 120°C erhitzt und 15 min lang gerührt, abgekühlt und zwischen EtOAc und Wasser verteilt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml EtOAc gewaschen und filtriert, um 2-Methyl-6-(methylsulfonylmethyl)-3-nitropyridin (11,45 g, 70,04% Ausbeute) in ausreichender Reinheit für die weitere Verwendung zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,87 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,34, 1H), 8,4 (d, J = 8,34, 1H); Genaue Masse ber. für C₈H₁₀N₂O₄S: 230,04, gef.: 231,12 MS m/z (MH⁺).
Stufe E: Herstellung von 2-Methyl-6-(2-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-3-nitropyridin
Zu einer Lösung von 2-Methyl-6-(methylsulfonylmethyl)-3-nitropyridin (1,54 g, 6,689 mmol) in 200 ml THF wurden Iodmethan (1,252 ml, 20,07 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 1,1 g, 27,6 mmol) zugesetzt. Das dunkelrote Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und dann mit Eiswasser gequencht, teilweise eingeengt und mit CH₂Cl₂ und Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt 2:1 → 1:1) gereinigt, um 2-Methyl-6-(2-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-3-nitropyridin (1,374 g, 80%) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,92 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 7,69-7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32-8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₁₀H₁₄N₂O₄S 258,07, gef. 259,2 (MH⁺).
Stufe F: Herstellung von 2-Methyl-6-(2-(methylsulfonyl)propan-2-yl)pyridin-3-amin
Zu einer Lösung von 2-Methyl-6-(2-(methylsulfonyl)propan-2-yl)-3-nitropyridin (1,27 g, 4,92 mmol) in 50 ml Essigsäure wurde Zinkstaub (1,6 g, 24,5 mmol) unter Eiskühlung in kleinen Portionen zugesetzt. Nach 1 h wurde erneut Zinkstaub (ca. 2 g, 31 mmol) in kleinen Portionen zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit CH₃CN gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (CH₂Cl₂/MeOH 20:1 + 1% NEt₃). Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingeengt und erneut durch HPLC gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden teilweise eingeengt, und der Rückstand wurde mit 1 M NaHCO₃ und CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2-Methyl-6-(2-(methylsulfonyl)propan-2-yl)pyridin-3-amin (0,664 g, 59% Ausbeute) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,84 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 6,92-6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₁₀H₁₆N₂O₂S 228,09, gef. 229,2 (MH⁺).
Stufe G: Herstellung von 4-{6-[6-(1-Methansulfonyl-1-methyl-ethyl)-2-methylpyridin- 3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester (Verbindung 103)
Ein Gemisch aus Isopropyl-4-(6-chlor-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (78,5 mg, 0,238 mmol), 2-Methyl-6-(2-(methylsulfonyl)propan-2-yl)pyridin-3-amin (54,3 mg, 0,238 mmol), Pd₂(dba)₃ (20,0 mg, 0,0218 mmol), Biphenyl-2-yl-di-tert-butylphosphan (3,0 mg, 0,0101 μmol) und Cäsiumcarbonat (160 mg, 0,491 mmol) in 4 M Dioxan wurde unter Mikrowellenbestrahlung auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt; Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurde teilweise eingeengt, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ und 1 M NaHCO₃ extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um Isopropyl-4-(5-methoxy-6-(2-methyl-6-(2-(methylsulfonyl)propan-2-yl)pyridin-3-ylamino)pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carboxylat (4,6 mg, 4%) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,16-1,17 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,87 (s, 6H), 2,01-2,06 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,51-7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,51-8,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Genaue Masse ber. für C₂₄H₃₅N₅O₆S 521,23, gef. 522,5 (MH⁺).
Beispiel 10
Vorschrift für RUP3-Dosis-Reaktionen in Melanophoren
Melanophoren werden wie von M. N. Potenza und M. R. Lerner in Pigment Cell Research 5, 372–378 (1992) beschrieben in Kultur gehalten und unter Einsatz von Elektroporation mit dem RUP3-Expressionsvektor (pCMV) transfiziert. Nach der Elektroporation werden die transfizierten Zellen für den Test in 96-Well-Platten ausplattiert. Dann werden die Zellen 48 h lang sich vermehren gelassen, damit sie sich vom Elektroporationsverfahren erholen und maximale Rezeptorexpressionswerte erreichen können.
Am Tag des Tests wird das Wachstumsmedium der Zellen mit serumfreiem Puffer, der 10 nM Melatonin enthielt, ersetzt. Das Melatonin wirkt über einen endogenen Gi-gekuppelten GPCR in den Melanophoren, um die intrazellulären cAMP-Werte zu senken. Als Reaktion auf gesenkte cAMP-Werte verlagern die Melanophoren ihr Pigment in das Zentrum der Zelle. Das Nettoergebnis davon ist eine deutliche Senkung des Absorptionswerts der Zellmonoschicht im Well, gemessen bei 600–650 nM.
Nach 1 Stunde Inkubation in Melatonin sind die Pigmente vollständig in den Zellen aggregiert. An diesem Punkt wird die Grundlinienabsorption abgelesen. Reihenverdünnungen von Testverbindungen werden dann zur Platte zugesetzt, und Verbindungen, die RUP3 stimulieren, führen zu Steigerungen der intrazellulären cAMP-Werte. Als Reaktion auf diese erhöhten cAMP-Werte verlagern die Melanophoren ihr Pigment zurück in die Zellperipherie. Nach einer Stunde sind die Pigmente der stimulierten Zellen vollständig dispergiert. Die Zellmonoschicht im dispergierten Zustand absorbiert viel mehr Licht im Bereich von 600–650 nm. Die gemessene Steigerung der Absorption im Vergleich zur Grundlinienablesung ermöglicht die Quantifizierung des Grads der Rezeptorstimulierung und die Darstellung einer Dosis-Wirkungs-Kurve.
Die Verbindungen in den obigen Beispielen wurde mithilfe des Melanophoren-Dispersionstests gescreent, wie er oben beschrieben wurde. Veranschaulichende Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre entsprechenden EC₅₀-Werte sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst. Bestimmte andere Verbindungen, die in den Beispielen veranschaulicht sind, wiesen EC₅₀-Aktivitäten im Melanophoren-Dispersionstest von weniger als etwa 10 μl auf. Tabelle 3

Verbindung RUP3 (EC₅₀) (nM)

10 26

24 0,49

76 2,51
Verbindungen der Erfindung weisen unerwartete Wasserlöslichkeit auf. Verbindung 77 weist beispielsweise eine Wasserlöslichkeit von 0,19 mg/ml (pH = 5) und 1,12 mg/ml (pH = 2) auf; und Verbindung 78 weist eine Wasserlöslichkeit von 0,38 mg/ml (pH = 5) und 1,45 mg/ml (pH = 2) auf.
Jede der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann alternativ dazu auf jene Verbindungen beschränkt werden, die eine etwa 100-mal oder noch stärkere Bindung an RUP3 aufweisen als der Corticotrophin-Release-Factor-1-(CRF-1-)Rezeptor; ein relativ neuer Überblick über CRF-1-Verbindungen findet sich in Expert Opin. Ther. Patents 12(11), 1619–1630 (2002), das als Ganzes durch Verweis hierin aufgenommen ist.
Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung ist offensichtlich, dass unterschiedliche Modifikationen, Additionen, Substitutionen und Variationen bezüglich der hierin angeführten veranschaulichenden Beispiele durchgeführt werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen, wie er in den beiliegenden Ansprüchen definiert ist.
SEQUENZPROTOKOLL

Claims

Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (Ia) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon:
worin: X N oder CR₈ ist, worin R₈ H oder Halogen ist; Y NH oder O ist; Z CH oder N ist; R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy, Oxadiazolyl oder Pyrimidinyl ist, worin das Carbo-C_1-6-alkoxy, Oxadiazolyl und Pyrimidinyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und C_3-5-Cycloalkyl; R₂ H oder C_1-4-Alkyl ist; R₃ C_1-4-Alkoxy, O-C_2-4-Alkinyl oder Hydroxyl ist; R₄ ausgewählt ist aus: H, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkinyl und Halogen; entweder: R₅ ausgewählt ist aus: C_1-4-Acylsulfonamid, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Cyano, Heterocyclyl, Di-C_1-4-dialkylamino und Sulfonamid, worin das C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylthio, Di-C_1-4-dialkylamino und Heterocyclyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarboxamid, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_3-5-Cycloalkyl, C_3-5-Cycloalkyloxy, Di-C_1-4-alkylcarboxamid, Hydroxyl und Phosphonooxy, worin das C_1-4-Alkylcarboxamid gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiert ist; oder: R₅ eine Gruppe der Formel (A) ist:
worin: „m", „n" und „q" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; „r" = 0, 1 oder 2 ist; und „t" = 0 oder 1 ist; R₆ H oder Halogen ist; und R₇ H oder C_1-4-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X CR₈ ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, worin R₈ H oder F ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y NH ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y O ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z CH ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z N ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ ausgewählt ist aus: C(O)OCH₂CH₃, C(O)OCH(CH₃)₂, C(O)OCH(CH₃)(CH₂CH₃), C(O)OCH₂-Cyclopropyl und C(O)OCH(CH₃)(Cyclopropyl).
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ Oxadiazolyl ist, das gegebenenfalls mit einer C_1-4-Alkylgruppe substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ 5-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ Pyrimidinyl ist, das gegebenenfalls mit einer C_1-4-Alkoxygruppe substituiert ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ 5-Methoxypyrimidin-2-yl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R₂ H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R₂ CH₃ ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R₃ C_1-4-Alkoxy ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R₃ OCH₃ oder OCH₂CH₃ ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R₃ OH oder O-C≡CH ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin R₄ ausgewählt ist aus: H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F, Cl und C≡CH.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, worin R₅ ausgewählt ist aus: OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHOH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHOH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHOH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHOH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHOH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)2CH2CH2OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, worin R5 ausgewählt ist aus: OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHOH₂CH(OH)CH₂OH, Amino, NHOH₂CH₃, NHOH(CH₃)₂ und NHCH(CH₃)CH₂CH₃.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, worin R₅ eine Gruppe der Formel (A) ist:
worin: „m", „n" und „q" jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; „r" = 0, 1 oder 2 ist; und „t" = 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 23, worin „m" und „n" jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
Verbindung nach Anspruch 23 oder 24, worin „q" = 0 oder 1 ist und „r" = 1 oder 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, worin R₆ H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, worin R₆ F ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, worin R₇ H ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, worin R₇ CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (IIa) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon:
worin: Y NH oder O ist; R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist; R₂ H oder CH₃ ist; R₃ C_1-4-Alkoxy ist; R₄ ausgewählt ist aus: H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl; R₅ ausgewählt ist aus: OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂; R₆ H oder F ist; und R₇ H oder CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (IIc) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon:
worin: R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist; R₂ H oder CH₃ ist; R₃ C_1-4-Alkoxy ist; R₄ ausgewählt ist aus: H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl; R₅ ausgewählt ist aus: OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂; R₆ H oder F ist; und R₇ H oder CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (IIe) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon:
worin: R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist; R₂ H oder CH₃ ist; R₃ C_1-4-Alkoxy ist; R₄ ausgewählt ist aus: H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl; R₅ ausgewählt ist aus: OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂; R₆ H oder F ist; und R₇ H oder CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (IIe) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon:
worin: R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist; R₂ H oder CH₃ ist; R₃ C_1-4-Alkoxy ist; R₄ ausgewählt ist aus: H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl; R₅ ausgewählt ist aus: OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH und S(O)₂NH₂; R₆ H oder F ist; und R₇ H oder CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (IIg) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon:
worin: R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist; R₂ H oder CH₃ ist; R₃ C_1-4-Alkoxy ist; R₄ ausgewählt ist aus: H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl; R₅ ausgewählt ist aus: OCH₂CH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₂OH, S(O)₂CH₃, CH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH₂OH, Cyano, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂NHC(O)CH₂CH₃, CH₂CH₂O-Cyclopropyl, NHCH₂CH₂OCH₃, OCH₂CH₂S(O)₂CH₃, NHCH₂CH(CH₃)OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, NHCH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, N(CH₃)CH₂CH(CH₃)S(O)₂CH₃, 3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl, 3-Methansulfonylpiperidin-1-yl, CH₂C(O)N(CH₃)₂, 3-Methansulfonylazetidin-1-yl, CH₂C(O)NHCH₂CH₂OH, SCH₂CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂, S(O)₂CH₂CH₃, NHCH₂CH(OH)CH₂OH, S(O)₂CH₂CH₂OH, OCH₂CH₂OP(O)(OH)₂, OCH₂CH₂CH₂OP(O)(OH)₂ und S(O)₂NH₂; R₆ H oder F ist; und R₇ H oder CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Verbindungen der Formel (IIi) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon:
worin: „m" und „n" jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; „q" = 0 oder 1 ist; „r" = 1 oder 2 ist; X N oder O ist; R₁ Carbo-C_1-6-alkoxy ist, das gegebenenfalls mit C_3-5-Cycloalkyl substituiert ist; R₂ H oder CH₃ ist; R₃ C_1-4-Alkoxy ist; R₄ ausgewählt ist aus: H, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃, F und Cl; R₆ H oder F ist; und R₇ H oder CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-[6-(4-Methansulfonyl-2-methoxyphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Methoxy-6-[6-(2-methoxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäure-1-cyclopropylethylester; 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Methoxy-6-[6-(2-methoxyethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Hydroxypropylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(3-Hydroxypropyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(3-phosphonooxypropyl)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethylamino)-2-methoxypyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methansulfonylpropylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[6-(6-Dimethylcarbamoylmethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(6-{2-Fluor-4-[(2-hydroxyethylcarbamoyl)methyl]phenylamino}-5-methoxypyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethylamino)pyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethylsulfanyl)phenylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2,3-Dihydroxypropylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(2-phosphonooxyethoxy)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{6-[6-(3-Hydroxypropoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und 4-{5-Methoxy-6-[2-methyl-6-(3-phosphonooxypropoxy)pyridin-3-ylamino]pyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-[2-(2-Fluor-4-propoxyphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethyl)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[5-Fluor-2-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2-Ethyl-4-(2-methansulfonylethyl)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}-2-methylpiperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{5-Fluor-2-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2-Fluor-4-(2-methansulfonylethyl)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Hydroxyethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(4-Cyano-2-fluorphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(2-Chlor-4-cyanophenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methoxypyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(3-Hydroxybutyl)-2-methoxypyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethoxy)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{3-Ethoxy-2-[2-fluor-4-(2-phosphonooxyethyl)phenylamino]pyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[3-Methoxy-2-(2-methoxy-4-propionylsulfamoylphenylamino)pyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(2,5-Difluor-4-propoxyphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{4-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methoxypyridin-2-yl}amin; (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{3-methoxy-4-[1-(5-methoxypyrimidin-2-yl)piperidin-4-yloxy]pyridin-2-yl}amin; 4-{2-[6-(2-Cyclopropoxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-5-fluor-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[3-Ethoxy-2-(4-methansulfonyl-2-methoxyphenylamino)pyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(5-Fluor-2-methyl-4-propoxyphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-3-hydroxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(2-Chlor-4-propoxyphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{3-Methoxy-2-[2-methyl-6-(2-phosphonooxyethyl)pyridin-3-ylamino]pyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Methansulfonylethylamino)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-(2-{6-[(2-Methansulfonylethyl)methylamino]-2-methylpyridin-3-ylamino}-3-methoxypyridin-4-yloxy)piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(3-Methansulfonyl-6'-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-ylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(3-Methansulfonylazetidin-1-yl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[3-Ethinyloxy-2-(2-fluor-4-methansulfonylphenylamino)pyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2-Fluor-4-(2-phosphonooxyethansulfonyl)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[2-(4-Ethansulfonyl-2-fluorphenylamino)-3-methoxypyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäure-sec-butylester; 4-{2-[6-(2,3-Dihydroxypropylamino)-4-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Hydroxyethylsulfanyl)pyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2-Fluor-4-(2-hydroxyethansulfonyl)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{3-Methoxy-2-[2-methyl-6-(2-phosphonooxyethoxy)-pyridin-3-ylamino]pyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(3-Hydroxypropoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{3-Methoxy-2-[2-methyl-6-(3-phosphonooxypropoxy)-pyridin-3-ylamino]pyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-[3-Methoxy-2-(2-methoxy-4-sulfamoylphenylamino)pyridin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[2-Fluor-4-(3-phosphonooxypropyl)phenylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{3-Methoxy-2-[2-methyl-6-(2-phosphonooxyethyl)pyridin-3-ylamino]pyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; 4-{2-[6-(3-Hydroxypropyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester; und 4-{3-Methoxy-2-[2-methyl-6-(3-phosphonooxypropyl)-pyridin-3-ylamino]pyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: (S)-4-{6-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4yloxy}piperidin-1-carbonsäure-1-cyclopropylethylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{4-[1-(5-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methoxypyridin-2-yl}amin.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-[6-(4-Cyano-2-fluorphenylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-{6-[6-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-{6-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-{2-[6-(2-Methansulfonylethyl)-2-methylpyridin-3-ylamino]-3-methoxypyridin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-[6-(6-Dimethylcarbamoylmethyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-{6-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-methylpyridin-3-ylamino]-5-methoxypyrimidin-4-yloxy}piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten davon: 4-[6-(6-Methansulfonyl-2-methylpyridin-3-ylamino)-5-methoxypyrimidin-4-yloxy]piperidin-1-carbonsäureisopropylester.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit dem Stoffwechsel in Verbindung stehenden Störung.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie oder Syndrom X.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Typ-II-Diabetes im menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ-II-Diabetes.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche bis 47 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Behandlung zur Verringerung der Nahrungsaufnahme eines Individuums.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Behandlung zur Erzeugung eines Sättigungsgefühls in einem Individuum.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren zur Kontrolle der Gewichtszunahme eines Individuums.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 47 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Behandlung zur Kontrolle oder Senkung der Gewichtszunahme eines Individuums.