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R-Arylsulfonylpyrrole, ihre Herstellung und
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diese enthaltende therapeutische Mittel Die Erfindung betrifft Verbindungen
der Formel 1
in der R1 einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit
1 bis 8 0-Atomen, einen ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 0-Atomen, einen Cycloalkylrest
mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring, einen Alkylrest mit 1 bis 4 0-Atomen, der durch Phenyl
oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem N-,
0- oder S-Atom substituiert ist, wobei der Phenylring oder der heterocyclische Ring
1- bis mehrfach substituiert sein können, R2 ein Wasserstoffatom, R1 und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, Ri ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 0-Atomen,
ein Sauerstoff-,
Schwefelatom oder die
oder
Gruppe und Ar einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituierten Phenylring bedeuten,
und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze,
die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
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Für R1 kommen als Alkylreste, geradkettige oder verzweigte, als Alkenylreste
oder als Cycloalkylreste beispielsweise Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, n-, i-
oder sek.-Butyl, n-oder i-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Allyl, Methallyl oder 2-Butenyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl in Betracht.
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Araliphatische Reste für R1 sind beispielsweise Methylen, Äthylen-1,2
und Athylen-1,1, die einen Phenyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylring aufweisen,
wobei der aromatische Ring 1- bis 2-fach durch Alkylgruppen mit 1- bis 4 C-Atomen,
insbesondere Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen mit 1-bis 4 0-Atomen, insbesondere
Methoxy und Äthoxy, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Amino oder
Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, insbesondere Dimethylamino oder Diäthylamino,
Cyano und Carboxy substituiert sein kann.
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Für den Fall, daß R1 und R2 zusammen mit dem-Stickstoffatom einen
heterocyclischen Ring bilden, sind beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl und
Homopiperidinyl zu nennen.
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Für R3 kommen als Alkylreste insbesondere Methyl und Äthyl in Betracht.
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Substituierte Phenylreste für Ar sind beispielsweise 1- bis 3-fach
durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen mit
1 bis 4 0-Atomen, z.B.
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Methoxy oder Äthoxy, Halogenatome, z.B. Fluor, Chlor oder
Brom,
Nitrogruppen oder Dialkylaminogruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen z.B. Dimethylamino
oder Diäthylamino, substituierte Reste.
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Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1 sind solche, in der Rl einen
Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Allylrest, einen Benzylrest, der im Phenyl
gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Carboxy oder Brom substituiert ist, einen
2- oder 3-Furylmethylrest oder einen 2- oder 3-Thienylmethylrest, wobei der Thiophenring
gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch Methyl, Chlor oder Brom, und der Furanring gegebenenfalls
durch Brom oder Methyl substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom, R1 und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring, R³ ein Wasserstoffatom, Methyl oder
Äthyl, X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine
oder -NH-Gruppe und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Chlor
oder Methoxy substituiert ist, bedeuten, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-,
Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.
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Davon können als besonders bevorzugte Verbindungen solche hervorgehoben
werden, in denen Rl n-Butyl, Benzyl, 3-Thienylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl,
R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder -NH- und Ar
Phenyl oder p-Chlorphenyl bedeuten.
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Die Verbindungen der Formel 1 können, wenn R3 ein Wasserstoffatom
bedeutet, in an sich üblicher Weise in ihre Ammonium- oder Alkalimetallsalze, insbesondere
Natrium- und
Kaliumsalze, überführt werden. Gegenstand der Erfindung
sind weiterhin auch die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, wie sie
in üblicher Weise hergestellt und verwendet werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf. Insbesondere können sie als Diuretika verwendet werden. Diuretika
mit einer Sulfonamidgruppe sind bereits bekannt. Weiterhin ist für diese Verbindungen
bekannt, daß eine Substitution der beiden Protonen an der Sulfonamidgruppe zu einem
beträchtlichen Wirkungsabfall bis zum Wirkungsverlust führt. Demgegenüber wurde
bei den erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise eine hohe Wirkungsstärke
gefunden.
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Die Tatsache, daß die diuretische Wirksamkeit von Sulfonamidverbindungen
durch Substitution am Amidstickstoff verringert wird, geht aus der Literatur, beispielsweise
W. Liebenow, F. Leuschner, Arzneim.-Forsch. 25, 240- (1975), M.L. Höfle et al J.
Med. Chem. 11, 970- (1968), J.M. Sprague, Ann. N.Y. Acad.-Sci. 71, 328- (1958) oder
Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Band XXTV, S. 268- (1969), Springer-Verlag,
hervor.
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Die Verbindungen der Formel 1 werden hergestellt, indem man eine Verbindung
der Formel 2
n der R1, R2, X und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben5 mit einer Verbindung der Formel 3
in der W für ein Chloratom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl oder
einen Oarbalkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl steht, in an sich üblicher Weise
umsetzt und wobei die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ihren Ester, ein erhaltener
Thioäther gegebenenfalls in das Sulfoxid oder die erhaltene Verbindung der Formel
1 in ein therapeutisch verwendbares Ammonium-, Alkali- oder Säureadditionssalz überführt
wird.
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In der Ausgangsverbindung 3 stellen die Reste W bevorzugt Methoxy-,
Äthoxy-, Carbomethoxy- und Carboäthoxyreste dar.
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Die besonders bevorzugte Ausgangsverbindung ist das 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Eisessig oder wäßriger Essigsäure
unter Erhitzen bis zum Siedepunkt, wie es beispielsweise von J.W.F. Wasby, K. Chan
in Synth. Commun.
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3, 303 ff (1973) oder von A.D. Josey und E.L. Jenner in J. Org. Chem.,
Band 27, S. 2466-2470 (1962) beschrieben wird.
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In einer anderen Verfahrensweise werden die Ausgangsverbindungen 2
und 3 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Äthylbenzol, Chlorbenzol,
Dichlorbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin, einem aliphatischen
oder cyc loaliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Ligroin, Petroläther, Heptan,
Hexan,
Cyclohexan oder entsprechenden Gemischen in Gegenwart einer katalytischen Menge
einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, bei
Temperaturen von 40 bis 2000C, vorzugsweise von 60 bis 1500C, drucklos oder unter
Druck umgesetzt.
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Von den genannten Lösungsmitteln sind Cyclohexan und Toluol bev.orzugt.
Als Ausgangsverbindungen 2 können auch die Niederalkylester verwendet werden.
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Erhaltene Ester der Formel 1 lassen sich durch dem Fachmann bekannte
Verfahren in die Säure überführen und in umgekehrter Weise erhaltene Säuren in ihre
Ester. Ebenso werden erhaltene Thioäther in an sich üblicher Weise in die Sulfoxide
überführt.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel 2 sind bekannt oder können beispielsweise
nach den in den DE-OS 19 64 503 und 24 19 970 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können weiterhin hergestellt
werden, indem man eine Acylaminoverbindung der Formel 4
in der R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 0-Atomen, X ein Sauerstoff-, Schwefelatom
oder die -NH-Gruppe, Ar einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituierten Phenylring
und
6 einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen
Rest mit 1 bis 7 C-Atomen, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen
Ring mit einem N-, 0- oder 5-Atom, wobei der Phenylring oder der heterocyclische
Ring 1 bis mehrfach substituiert sein kann, oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 0-Atomen,
der substituiert ist durch Phenyl oder einen 5 oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen
Ring mit einem N-, 0- oder S-Atom, wobei der Phenylring oder der heterocyclische
Ring 1 bis mehrfach substituiert sein kann, bedeuten, in an sich bekannter Weise
mit einem Borhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure reduziert und den erhaltenen
Ester gegebenenfalls verseift und einen erhaltenen Thioäther gegebenenfalls in das
Sulfoxid überführt.
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Nach diesem Verfahren können nicht alle erfindungsgemäßen Verbindungen
gemäß Formel 1 hergestellt werden. Die bevorzugten Bedeutungen für R sind daher
Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Methoxy, Brom oder
Methyl einfach substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, im Ring gegebenenfalls
durch Chlor, Brom oder Methyl ein oder zweifach substituiert, 2- oder 3-Furyl, im
Ring gegebenenfalls durch Brom oder Methyl einfach substituiert.
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Die Reduktion der Carbonylgruppe kann beispielsweise unter den in
der DE-OS 24 53 548 beschriebenen Bedingungen erfolgen. Zweckmäßigerweise wird sie
in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -200C bis 1000C durchgeführt.
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In der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion mit Diboran in
Gegenwart von Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Borfluorid, bzw. seiner Addukte,
wie beispielsweise Borfluoridätherat, als Leis-Säure in einem Äther als Lösungsmittel
durchgeführt.
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'In einen besonders bevorzugten Ausführungsform wird die zu reduzierende
Verbindung der Formel 4 in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther
als Lösungsmittel mit Bortrifluorid bzw. seinem Ätherat vorgelegt und bei OOC -
40°C durch Zugabe von Natriumborhydrid in fester Form oder als Suspension in einem
geeigneten Lösungsmittel Diboran in situ erzeugt und dadurch die Reduktion durchgeführt.
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Interessanterweise erfolgt die Reduktion ohne Spaltung der recht labilen
S02-N-Bindung und die Pyrrol-Verbindung erleidet in Gegenwart von Lewis-Säuren keine
Nebenreaktionen, wie es u.U. zu erwarten wäre, (vgl. Gossauer "Die Chemie der Pyrrole'1,
Springer Verlag 1974 S. 324).
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Gegebenenfalls werden die entsprechenden Säuren der Formel 1, in der
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise durch alkalische oder
saure Verseifung eines erhaltenen Esters erhalten. Bevorzugt erfolgt die Hydrolyse
in wäßriger Lösung mit äquimolekularer Menge an Base, bevorzugt Natronlauge, bei
Temperaturen zwischen 20 - 10000.
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Da N-acylierte Pyrrole unter basichen Bedingungen sehr leicht gespalten
werden (Gossauer "Die Chemie der Pyrrol", Springer-Verlag Berlin 1974, S. 324),
ist es überraschend, daß die Hydrolyse der Estergruppe unter Erhalt der.N-Sulfonylpyrrolgruppe
gelingt.
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Herstellung von Zwischenprodukten für die Ausgangsverbindungen der
Formel 2 und 4 und Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel 2 und 4:
a-Halogen-3-halogensulfonyl-5-nitrobenzoesäure
bzw. ihre Alkalimetallsalze oder Niedrigalkylester der allgemeinen Formel 5
in der Y und Z jeweils ein Halogenatom, wie Fluor5 Chlor oder Brom, bedeuten und
R4 für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere
Methyl oder Äthyl, steht, können mit einem Pyrrol der allgemeinen Formel 6,
in der R5 ein Metallatom der ersten Hauptgruppe bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -200C und 2000C zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel 7,
in der R4 und Z die für Formel 5 genannten Bedeutungen auf weisen,
umgesetzt werden.
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Als geeignete Alkalimetalle für R5 sind zu nennen: Lithium, Natrium
und Kalium. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther,
Tetramethyläthylendiamin und Toluol. Die Pyrrole der Formel 6 können in an sich
bekannter Weise, A. Gossauer "Die Chemie der Pyrrole", Springer-Verlag Berlin, 19745
S. 169 f., aus Pyrrol durch Reaktion mit einer Alkalimetallverbindung in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, bevorzugt im gleichen Lösungsmittel,
das zur Reaktion mit Verbindungen 5 benutzt wird, hergestellt werden. Geeignete
Basen sind beispielsweise Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallamide, Alkalidimetallhydride,
Alkyl- oder Arylalkalimetall-Verbindungen und die Alkalimetalle, z.B.
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Kaliumtertiärbutylat, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium,
n-Butylnatrium, Natrium und Kalium.
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Wie aus der Literatur bekannt ist, E.P. Papadopoulos u.
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N.F. Haider, Tetra. Lett. 1968, 1721 , verläuft die Umsetzung von
Arylsulfonylchloriden mit Pyrrolkalium nur dann zufriedenstellend, wenn der Benzolkern
entweder unsubstituiert ist oder in p-Stellung eine Gruppe mit +M-Effekt, wie z.B.
ein Halogenatom oder einen CH3O-Rest, trägt. Durch Einführung einer p-Nitrogruppe
sinkt die Ausbeute drastisch auf 26 Z gegenüber 87 % bei Benzolsulfochlorid.
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Es ist daher überraschend und nicht vorhersehbar, daß die Umsetzung
der Verbindungen der Formel 5, in denen der Benzolring außer einer Nitrogruppe weitere
elektronegative Gruppen trägt, ebenfalls im gewünschten Sinne abläuft.
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In der bevorzugten Aus führungs form werden Pyrrole der Formel 6 in
einem Äther als Lösungsmittel bei Temperaturen von OOC bis 1500C mit einer Verbindung
der Formel 5 umgesetzt. Besonders bevorzugt ist die Reaktion der Pyrrole 6, in denen
R5 ein Kaliumatom bedeutet, in Tetrahydrofuran bei 0 - 800C mit einer Verbindung
der Formel 5, in der R4 Methyl oder Äthyl und Y und Z je ein Chloratom bedeuten.
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Die Pyrrol-Verbindung 6, in der R5 Kalium bedeutet, wird nach literaturbekanntem
Verfahren aus Pyrrol mit elementarem Kalium als Lösung in Tetrahydrofuran hergestellt
und ohne Isolierung weiter umgesetzt.
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In der nächsten Stufe werden Verbindungen der allgemeinen Formel 7
mit einer Verbindung ArXH, in der Ar die für Formel 2 angegebene Bedeutung hat und
X ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder die Gruppe
bedeutet, zu N-Sulfonylpyrrolen der Formel 8
in der R4, X und Ar die hier angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt.
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Als Verbindungen der Formel ArXH können beispielsweise verwendet werden:
Thiophenol, 2-Methylthiophenol, 3-Methylthiophenol, 4-Methylthiophenol, 4-Athylthiophenol,
2-Methoxythiophenol,
3-Methoxythiophenol, 4-Methoxythiophenol,
4-Äthoxythiophenol, 2-Chlorthiophenol, 4-Chlorthiophenol, 3,4-Dichlorthiophenol,
3-Dimethylaminothiophenol, 4-Dimethylaminothiophenol, 4-Aminothiophenol, 4-Acetamino-thiophenol,
Phenol, Anilin und analog dem Thiophenol substituierten Phenole und Aniline. Etwa
zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in ArXH, wie weitere OH-, NH2- oder SH-Gruppen,
können durch übliche Schutzgruppen, z.B. Acylierung, blockiert werden.
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Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Vorteilhafter ist es, ein Lösungsmittel zu verwenden.
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Besonders geeignet sind organische Lösungsmittel, wie Äther und tertiäre
Amide, insbesondere Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Verbindungen ArXH werden als solche in
Gegenwart von Basen oder aber in-Form ihrer Alkalimetallsalze eingesetzt. Als Basen
kommen Alkalihydroxyde, -alkoholate, -amide und -hydride zur Anwendung..
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Besondere Bedeutung haben die Thiophenol und Phenol-Derivate, die
wie bereits aufgezeigt, substituiert sein können.
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Da bekanntlich N-acylierte Pyrrole unter alkalischen Bedingungen sehr
leicht gespalten werden, Gossauer, "Die Chemie der Pyrrole", Springer-Verlag, Berlin
1974, S. 324 war es nicht vorherzusehen, daß unter den obigen Bedingungen die N-Sulfonylpyrrol-Gruppe
erhalten bleibt.
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Weiter war es überraschend, daß zum Austausch von Z gegen XAr Temperaturen
von über 1000C, wie sie in DOS 25 18 999 für die Umsetzung ähnlicher Verbindungen
empfohlen wurden, nicht notwendig sind, da die Reaktion bereits unterhalb 100°C
mit ausreichender Geschwindigkeit abläuft.
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Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung einer Verbindung 7 in einem
Äther als Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von
OOC bis 800C durchgeführt.
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hierbei kommen insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze der Verbindungen
ArXH zur Anwendung oder die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Natrium- oder
Kaliumalkoholats, wie Natriummethylat oder Kaliumtertiärbutylats, durchgeführt.
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Die Verbindungen der Formel 8, in denen X für SO steht, erhält man
aus dem entsprechenden Thioäther durch Oxydation nach literaturbekannten Verfahren,
wie durch Oxydation mit H202 oder Peressigsäure.
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Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel 8 zu den
Verbindungen der Formel 9,
in denen R4, X und Ar die für Formel 8 angegebenen Bedeutungen haben, erfolgt in
an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung.
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Die katalytische Reduktion erfolgt in einem Lösungsmitt-el in Gegenwart
eines Katalysators, wie z.B. Palladium, Platin oder Raney-Nickel auf einem geeigneten
Trägermaterial.
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Als Lösungsmittel wurden vorzugsweise organische Lösungsmittel, wie
Methanol, Äthanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, verwendet.
Man hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls
unter Druck im Autoklaven, wobei
die Bedingungen so gewählt werden,
daß der Pyrrol-Rest bei 7 der Hydrierung erhalten bleibt.
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Aus der Literatur ist bekannt, daß Pyrrole mit elektronegativen Substituenten
am Stickstoffatom, wie z.B. eine Benzoylgruppeoder eine Äthoxycarbonylgruppe, leicht
und unter milden Bedingungen zu Pyrrolidinen hydriert werden J.L.
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Rainey u. H. Adkins JACS 61, 1104 (1939) . Es war daher überraschend
und nicht vorherzusehen, daß die Hydrierung der Verbindungen 8 unter Erhalt des
Pyrrolringes zu den gewünschten Verbindungen der Formel 9 führt.
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Die erhaltenen Amine der Formel 9 können mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel R6COL, wobei R6 einen aliphatischen, araliphatischen, aromatischen
oder heteroaromatischen Rest bedeutet und L ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom,
oder den Rest eines aktivierten Esters oder eines gemischten oder symmetrischen
Anhydrids darstellt, wobei im letzteren Fall L die Gruppe O-CO-R6 bedeutet, zu einer
Verbindung der Formel 4
umgesetzt werden.
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Bevorzugte Acylierungsmittel sind z.B. Acetylchlorid, n-Buttersäurechlorid,
n-Buttersäureanhydrid, Propionylchorid, n-Valeroylchlorid, Benzoylchlorid, 2- bzw.
3-Furancarbonsäurechlorid, 2- bzw. 3-Thiophencarbonsäurechlorid.
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tie Acylierung erfolgt in an sich bekannter Weise, es war jedoch nicht
vorherzusehen, daß die Reaktionen der N-Sulfonylpyrrole 9 mit den Verbindungen R6COL
in guter Ausbeute saubere Produkte vom Typ 4 liefern, da bekanntlich Pyrrole ebenfalls
sehr leicht acyliert werden können und erwartungsgemäß schlecht auftrennbare Gemische
auftreten sollten R.A. Jones, G.P. Bean "The Chemistry of Pyrroles", Acad.
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Press, N.Y., 1977, S. 159 f, J. Chem. Soc., C, 1970, 2563.
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Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R1 und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, können, wie in der DE-OS 2 461
601 für die Synthese ähnlicher Verbindungen beschrieben, auch durch Umsetzung eines
Amins der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10,
in der A für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten
Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen steht und B ein Sauerstoffatom oder H2 bedeutet5
L und L' gleiche oder verschiedene Abgangsgruppen darstellen, wobei L und L', wenn
B für 0 steht, ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, einen aktivierten
Ester, ein gemischtes Anhydrid oder L und L' zusammen ein gemeinsames 0atom bilden,
während, wenn B H2 bedeutet, L die oben angegebene Bedeutung hat und L' ein Halogenatom
wie z.B. Chlor, Brom, Jod oder einen Sulfonsäureester bedeuten kann, entweder in
einem Schritt oder nach Isolierung einer Zwischenstufe der Formel 11,
wobei R4, X, Ar, A, B und L' die obigen Bedeutungen besitzen und L' im Falle B=O
auch OH bedeuten kann, und anschließender Cyclisierung durch Temperaturerhöhung
und/oder Zugabe einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 12,
wobei R4, X, Ar, A und B obige Bedeutung besitzen und nachfolgender Reduktion, wie
oben für die Verbindungen 4 beschrieben, erhalten werden. Wie bei den oben beschriebenen
Acylierungen der Verbindung 9 zu Verbindung 4 war es auch hier überraschend, daß
die gewünschten Produkte 12 in reiner Form isoliert werden konnten.
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Nach einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen
Formel 7 nach der Reduktion zu den aromatischen Aminen -der allgemeinen Formel 13,
wobei R4 und Z die in Formel 7 angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel RoCOL zu einer Verbindung der Formel 14
wobei R und R6 die für Formel 4 und Z die für Formel 7 angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt werden und anschließend durch Reaktion mit einer Verbindung ArXH in eine
Verbindung der Formel 4 umgewandelt werden.
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Analog können Verbindungen der Formel 15,
wobei 4, A und B die für Formel 12 und Z die für Formel 7 genannten Bedeutungen
haben, durch Reaktion eines Amines 13 mit einer Verbindung 10 hergestellt und durch
anschließende Umsetzung mit ArXH in eine Verbindung 12
Ttbergeführt
werden, die nach dem oben beschriebenen Verfahren in die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel 1, in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus
bilden, umgewandelt werden.
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Für die Bedingungen dieser Reaktionen und für ihr überraschendes Gelingen
gilt das oben Gesagte für die Umwandlungen der analogen Verbindungen.
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Weiterhin können Verbindungen der Formel 14 und 15 nach dem oben beschriebenen
Verfahren für die Umwandlung von 4 in 1 mit Borhydriden zu Verbindungen 16,
wobei R1, R2 und R4 die für Formel 1 und Z die für Formel 7 genannten Bedeutungen
haben, reduziert und anschließend mit Verbindungen ArXH, gegebenenfalls nach Hydrolyse,
in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 übergeführt werden.
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In einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens können
Verbindungen der allgemeinen Formel 17,
in denen D für Z oder die Gruppe XAr und E einen der Reste N02, R6CONH,
und, falls D Z bedeutet, die Gruppe
steht, wobei R¹, R², R4, A, B, X, Z, und Ar die oben für Formeln 1, 12 und 7 angegebenen
Bedeutungen haben, durch Umsetzung eines Sulfonamides der allgemeinen Formel 18
(DOS 1 768 607, DOS 1 964 503, DOS 2 419 970, DOS 2 453 548)
4 wobei R R4, D und E obige Bedeutung besitzen, nach dem oben beschriebenen Verfahren
mit 2,5-disubstituierten Tetrahydrofuranen hergestellt werden. Diese neuen Verbindungen
können als Zwischenstufen in die verschiedenen oben erwähnten Verfahren eingesetzt
werden.
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Gegenstand der Erfindung sind auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen,
die neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel
1 als Wirkstoff enthalten. Die therapeutischen Mittel können nach dem Fachmann an
sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Applikationsart erhalten werden.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken,
sondern lediglich erläutern. Die Verbindungen der folgenden Beispiele sind neben
den analytischen Daten auch durch spektroskopische Methoden (IR, NMR) in ihrer Struktur
gesichert. J
Allgemeine Arbeitsvorschrift A) Eine Mischung von
i5 ml Eisessig, 1 mPtoi einer Verbindung der Formel 2 und 1,5 mMol 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran
wird unter Rückfluß gekocht. Durch Entnahme von Proben wird die Beendigung der Reaktion
dünnschichtchromatografisch überprüft. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem
Druck fast bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand auf ca. 20 ml Eiswasser
gegeben.
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Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt und getrocknet. In den
Fällen, bei denen das Produkt in öliger Form anfällt, wird die wäßrige Phase mit
Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.
Je nach Reinheit des Rohproduktes wird die erhaltene Verbindung der Formel 1 durch
Umkristallisation aus Xthanol oder Essigester/n-Hexan oder durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/ Essigester isoliert. Die Ausbeuten
liegen zwischen 40 und 96%.
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Die in den folgenden Beispielen 1 bis 27 angegebenen Verbindungen
werden nach dieser Arbeitsvorschrift dargestellt.
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B) Eine Mischung von 10 mMol einer Verbindung der Formel 2, 15 mMol
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Toluol wird
unter Rückfluß am Wasserabscheider gekocht. Durch Entnahme .von Proben wird die
Beendigung der Reaktion dünnschichtchromatographisch überprüft. Danach wird unter
vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und je nach Reinheit des Rohprodukts wird
die erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Umkristallisation aus Äthanol oder L
Essigester/n-Hexan oder durch Säulenchromatographie J
an Kieselgel
mit dem Laufmittel Methylenchlorid/Essigester isoliert.
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Die in den folgenden Beispielen 1 bis 27 angegebenen Verbindungen
werden nach dieser Vorschrift praktisch in gleicher Ausbeute erhalten.
| Formel t (R3 H) |
| Beispiel 0 Analyse |
| Ntis,er zuner Rt R2 X Ar Fo aC E N 0 Anbjs S Cl 9r |
| t CzZ5 8 S C6g5 182-183 bar. 56,7 4,5 6,9 15,9 15,9 - - |
| gaf. 57,0 4,7 7,0 16,4 15,5 - - |
| C19Ha80aS2S2 M s ao2.5 |
| 2 0E2cH2c3 zi' 6 C6H5 181-182 bar. 57,7 4,8 6,7 151U 15 3 |
| gif. 57,9 4,8 6,7 15,4 15,4 - - |
| C2oH2oO452N2 x 416,5 |
| 3 CH2CNwCH2 a S C65 175-178 bar. 57,9 -4,4 6,8-15,4 15,5 5 |
| set. 58,2 4,4 6,6 15,6 15,2 2 |
| C20180462H2 M s 4t4,5 |
| 4 CN2CH2CH2CH3 H S C65 166-167 ber.58.5 5,1 6,5 14,9 14,9 -
- |
| gaf. 58,8 5.0 6 6 t5,2 14 7 |
| C H 'S S M: 43t |
| 5 CH2eH2CH2CX3 d 0 C6g5 166-167 bar. 60,8 5,4 6,8 19,3 7,7
- - |
| gaf. 61,0 5,7 6,8 19,2 1,6 - - |
| 2td22°S 25 M 414,5 |
| 6 CH2CE2CH2CF.2Cd3 d S C65 179-182 bar. 59,4 5;4 6,3 14 14,4
- - |
| gaf. 59,7 5,5 6,5 14,2 t4 t |
| C22d24°4X252 |
| C222404.262 |
| ca2-CE2Ko 5 6ef. 55'i 1 5,' 5,7 t9,3 7,7 - - |
| CH2-CH2/ C,,H,,o52 412 |
| 8 06206115 3 E 06H5 2t8-220 ber. 62,1 4,3- 6,0 13,8 13 8 |
| gef. 62-1 4,4 6,1 13,6 13,4 - - |
| - - C2hH200SNeS2 X 5 464,6 |
| 9 X2c6a5 H ° C6'd5 90-9l bar. 62;5 5,4 5,3 20,6 6,0 - - - |
| gaf. 62,7 5,0. 5,3 20,3 3 - - |
| 0241120051126.06300202H5 M ,- 537,6 |
| 10 CH2CgHg H 60 a 218-219 bar. 60,0 4,2 5,8 16,6 13,3 - - |
| gef. 59,8 4,5 5,8 16,8 13,2 - - |
| C24R2005N2S2 M 480,6 |
| 11 CH2C6H5 H S p-0113--06114 212-215 ber, 62,7 4,5 ,9 13,4
13,5 - - - |
| gat. 62,4 4,5 5,9 13,0 13,3 - - |
| C25H2204S2S2 4 478,6 |
| 12 CH2C5N 9 S p-Cl-C6H4 t95-200 ber. 57,8 3,8 5,6 12,8 12,8
7,t - |
| gaf. 57,9 3,9 5,5 13,2 12,9 7,1 - |
| C2d t904N252Cl r 499 |
| ber. CE2C6g5 H S p-CH30-CgH19f196 ber. 60,7 4,5 5,7 tS,2 13,0
- - |
| ger. 011206H 11 6 p-0630-06114193-196 gef. 60,8 4,6 5,5 16,5
12,7 - |
| C25H22055zN2 4 . 494,6 |
| 14 a s 06115 192-194 ber. 56,1 3,9 5,9 13,6 20,4 - - |
| CH2 Set. 56,0 3,7 5,8 13,4 20,3 - - |
| 02211180411263 4 . 470,6 |
| t5 11 0 011 174-176 bcr. 58,1 4,0 6,t t7 6 t4 t |
| gef. 58,3 4,3 6,0 17,4 13 9 |
| 02211180511262 M . 454,5 |
| 16 n H S p-Cl-C6H 2t2-214 bar. 52,3 3,4 5,5 t2,6 t9,0 7,0 |
| set. Si,9 3,5 5,4 t2,4 18,7 7,5 5 |
| C229170N293C1 l X 505 |
| t7 ff 11 s p-CH3-C6H4 205-207 bcr. 57,0 4,1 5,7 13,2 19,8 -
- |
| Set. 56,6 4,2 5,7 13,2 19,2 - - |
| 02311200411263 4 485 |
| 18 " a s p-CH30-C5Xxl191-192 bar. 55,2 4,0 5,5 16,0 19,2 -
- |
| gast, 55-2 4,1 5,8 16,3 19,1 - - |
| C23H200;S3212 4 . 501 |
| Formel t (R3 . X) |
| Beispiel 0 R2 X Xr zuO r Analyse |
| Numer R R2 x Ar Ft O C H N 0 S 51 Br |
| t9 ,9r |
| 19 CH2-a 11 0 635 229-230 bar. 43,2 2,5 4,6 13,t 10,5 - 26,1 |
| Br gast. 43,6 2,9 4,6 13,2 10,0 - 25,4 |
| 02211160262Br2 M = 612 |
| 20 p-Br-C6H4-CH2 3 0 0611 197-199 bar. 54,7 3,6 5,3 15,2 6,1
- 15,1 |
| gar. 54,6 3,9 5,3 15,6 5,9 - t5,1 |
| 024111905N26Br M : 527 |
| 21 o Br C6H4 CH2 11 S 06115 203-204 bar. 53,0 3.5 15,2 11,8
11.9 - 14,7 |
| gaf. 53,2 3,6 5,0 11,5 12,0 - 14,5 |
| C24Ht9°4-t2529r M t 543 |
| 22 p-O1130-O6114-C112 11 6 06115 207-208 bar. 60,7 4,5 5,7
16,2 13,0 - - |
| gcr. 60,6 4,6 5,6 16,2 12,7 - - |
| C25H220;lt2S2 X 495 |
| 23 O-CH30-C6HB-Crr2 11 S 06115 209-210 bar. 5),0 3,5 5,2 11,8
11,8 - 1a,7 |
| gat. 52.9 3,6 5,0 11.5 11,9 - 14,5 |
| C2431904N2S29r M : 543,5 |
| 24 062 11 6 06115 186-187 bar. 52,3 3,4 5,6 12,7 19,0 7,0 - |
| cl H S C6E 186-t8T gar. 52,1 3,5 5,6 12,9 18,8 7,3 - |
| 0 22H1704N26301 X : 12,9 t3,9 505 |
| C22H 704N2S3Cl X 5°5 ~ |
| 25 p-06-O6114-O112 11 S 6E- :18-t20 bcr. 61,3 3,9 8,6 13,1
13,1 - - |
| gat. 61,0 ,0 8,7 13,0 12,9 - - |
| CzsHlsOlfr3Sz ~ 490 |
| 26 n CH3-C634-Ca2 X S 06115 178-180 bar. 62,7 4a5 5,9 13,4
13,4 - - |
| gar. 62,6 4,6 5,9 13,8 13,1 - - |
| C25H2204X2S2 M = 479 |
| 27 p-OO211-O6114-0112 11 S 06115 266-268 bar. 59,0 4 5,5 18,9
12.6 |
| gar. 59,2 4,3 5,6 18,9 ist,3 |
| C25E20°6X252 M t 509 |
-
Beispiel 28 Nach der folgenden allgemeinen Vorschrift C) wird die
Verbindung des Beispiels 8 in den ethylester übergeführt: C) 0,2 Mol der Carbonsäure-und
800 ml halokonzentrierte methanolische Salzsäure werden ca. 24 Stunden lang auf
50° erhitzt. Das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch überprüft.
Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und durch Umkristallisation
aus Methanol gereinigt.
-
Ausbeuten: 70-95% Fp. 151-154°C C25H2204N2S2 M = 479 Analyse: C H
O N S ber.: 62,7 4,6 13,3 5,8 13,4 gef.: 62,9 4,7 1352 5,8 13,1 Beispiele 29 bis
31 Die Verbindungen der Beispiele 29 bis 31 werden nach folgendem Verfahren D) dargestellt:
D) 0,02 Mol Thioäther der Formel 1 (R3 = H, X = S), 200 ml Eisessig und 17 ml 30'iges
Wasserstoffperoxyd werden bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung
auf 1 1 Eiswasser gegeben, das ausgefallende Produkt abgesaugt und nach dem Trocknen
aus Methanol umkristallisiert. Ausbeuten: 70-95%
Formel 1: R2,
R3 = H, X = SO Beispiel R1 Ar Fp °C Nr.
-
29 C6H5-CH2- C6H5 218-219 Analyse: C H O N S ber. 60.0 4.2 16.6 5.S
13.3 gef. 59.8 4.5 16.8 5.8 13.2 C24H20O5N2S2 M = 480,6 30 C6H5-CH2- p-Cl-C6H4 214-215
C24H19O5N2S2Cl M = 515 Analyse: C H O N S Cl ber. 56.0 3.7 15.5 5.4 12.4 6.9 gef.
56.1 3.8 15.8 5.6 12.4 7.0
| 31 WCH2- p-CH3-C6H4 226 - 227 |
| C2H2oosN2S3tOß5 H20 M = 510 |
| Analyse: C H O N 5 |
| ber. 54.2 4.2 17.3 5.5 18.9 |
| gef. 54.7 4.3 17.4 5.7 18.7 |
Beispiel 32 Formel 1: R¹ = C6H5CH2, R2 = H, R3 = C2H5, X = SO, Ar = p-Cl-C6H4 4
g der freien Säure aus Beispiel 30 werden in einer Mischung von 100 ml absolutem
Äthanol und 1 ml konz. Schwefelsäure
Stunden am Rückfluß gekocht.
Die Lösung wird dann auf 50 ml eingeengt und der Rückstand auf 200 ml Eiswasser
gegeben.
-
Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser und dann mit
n-Hexan gewaschen, getrocknet und aus Methanol/ Methylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute: 90% Ausbeute: 3,6 g Fp.: 158 - 1590C C26H23O5N2S2Cl M = 543 Analyse: C
H O N S Cl ber. 57.5 4.3 14.7 5.2 11.8 6.5 gef. 57.7 4.3 15.0 5.4 11.6 6.5 Beispiel
33 Formel 2: R1
R2 = H, R3 = H, X = 0, Ar = C6H5 Durch Umsetzung von 3-Amino- 4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
mit 4,5-Dibrom-3-brommethyl-thiophen in abs.
-
Äthanol und anschließender Verseifung erhält man nach literaturbekannter
Vorschrift (P. W. Feit, J. Med.
-
Chem. 14, 432 (1971)) eine Verbindung der Formel 2 mit R1 =
R2 = H, X = 0 und Ar = C6H5; Fp.: 241 - 24200 C10H14O5N2S2Br M = 562 Analyse: C
H O N S ber.: 38.4 2.5 14.2 5.0 11.4 gef. 28.4 2.8 14.0 4.9 11.1
Die
folgenden Beispiele 34 bis 39 werden entsprechend Beispiel 33 hergestellt:
| Formel 2 (R2 = H, Ar = CóH5) |
| Bei- R1 X Fp 0 Analyse |
| spiel C H 0 N 5 Cl |
| Nr. |
| 34 p-CH3O-06H4-CH2 S 234-235 ber.56.7 4.5 18.0 6.3 14.4 |
| gef.56.8 4.8 18.3 6.4 14.4 |
| C21H2005N2S2 M = 445 |
| 35 p-CH 0-C6H4-CH2 0 261-262 ber.58.9 4.8 22.4 6.5 7.5 |
| gef.58.7 5.0 22.7 6.5 7.4 |
| C21H2006N2S M = 428,4 |
| 36 OH2- S 224-225 ber.47.5 3.3 14.1 6.6 21.1 7.8 |
| gef.47.1 3.6 14.6 6.2 20.8 7.2 |
| Cl 0 18H1504N2S30l M = 455 |
| 37 0H2 0 261-262 ber.49.3 3.4 18.2 6.4 14.6 8.1 |
| gen.49.9 3.6 17.9 6.5 14.2 8.0 |
| Cl S C18H15°5S2N2Cl M = 439 |
| 38 p-Br06H4-0H2 0 289-291 (als Mono-Na-Salz) |
| 39 p-Br-C6H4-CH2 S 288-290 (als Mono-Na-Salz) |
Durch Umsetzung von 3-Amino-4-phenoxy (bzw. phenylthio oder anilino)-5-sulfamoylbenzoesäure
mit den entsprechenden subtituierten Benzylbromiden in wäßriger Phase bei konstantem
pH-Wert nach literaturbekanntem Verfahren (P.W. Feit, J. Med. Chem. 14, 432 (1971)
wird ein Teil der Verbindungen der Formel 2 dargestellt. Nähere Daten siehe unter
Beispiel 110 bis 113.
-
Beispiel 40 3-Benzylamino-4-phenylthio-5- (pyrrol-1-yl)-sulfonyl)-benzoeseäuremethylester
Formel 1: R4 = CH3, X = S, Ar = C6H5 R¹ = C6H5-CH2-Man läßt zu einer Lösung von
2,0 g 3-Benzoylamino-4- phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester
in 17 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther 1 ml Bortrifluoridätherat und anschließend
eine Suspension von 0,24 g Natriumborhydrid in 15 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther
zutropfen und läßt bei Raumtemperatur rühren. Dann wird mit wenig Wasser überschüssiges
Reduktionsmittel zerstört und das Produkt durch Zusatz von 50 ml Wasser ausgefällt.
Nach Abfiltrieren und Waschen mit Wasser und Hexan erhält man 1,8 g 3-Benzylamino-
4-phenylthio- 5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester vom Fp.: 151 - 15300
C25H22N204S2 M = 479 Ausbeute: 95% Analyse: C H N 0 5 ber. 62.7 4.6 5.8 13.3 13.4
gef. 62.9 4.7 5.8 i3.2 13.1 Beispiele 41-55 werden analog-der Vorschrift in Beispiel
40 hergestellt, wobei Ausbeuten von 80-95% erhalten werden.
| Formel 1 (R2 H, R3 s CH3, AR z C6g5) |
| Beispiel RI X Bp °C C E 0 N S Cl |
| Nu=ar |
| 41 C6R5CE2- Ng 158-159 ber. 651 5,0 13,9 9,1 6,9 |
| gef. 65,0 5.0 t4,2 9,3 6,9 |
| 42 6 111-112 4 3 M 2 462 |
| 42 oEcCRZ N 129-130 be. 062 |
| 43 ( CR2 mi 129-130 bar. 61 2 4 7 17 7 9 6 7 1 |
| Cz$t10$3S M 452 |
| 4 oca 6 116-119 - |
| g 2 S 116-119 - |
| o |
| 45 cCH2- NA 138-139 bcr. 61.2 |
| mi nu 138-139 bar. 61,2 4,7 . 17,7 9,3 7,1 |
| Sat. 60,9 4,7 17,9 9,3 7,0 |
| c23H21036 , = 452 |
| 46 062 6 140-141 bcr. 57,0 4,2 13,2 5,8 19,8 |
| gat. 57,1 4,3 13,3 5,9 19,6 |
| C232004N263 485 |
| 47 43~CE NH 152-153 bar. 59,1 4,5 13,7 9,0 13,7 |
| gai. 58,8 4,5 13 7 9,3 13'5 |
| C23H2104N352 M 2 468 |
| 48 SrCB2 ° 150-151 - |
| 49 apC82 0 129-130 ber.:0.5 3,5 14,6 5,1 11.7 - 14,6 |
| 8r2 gat. 50,9 3,9 14.5 5,1 1t,7 - in,5 |
| C23H1902Br ( 547 |
| 50 3 0 108-110 bar. 59,7 4,6 16,6 5,6 13,3 |
| c2 gti. 59r5 Ir,8 16.6 5.1 12,9 |
| cE2 C24a2250SN2s2 4,8 -! 5 482 5 7 12,9 |
| 51 06 062 0 124-125 bar. 61,8 4,7 20,6 6,0 6,9 |
| 3 2 gast. 61,6 4,8 20,3 6,0 6,8 |
| C24H22°6325 M 466 |
| 52 r#C2 6 141-142 |
| 53 06- |
| §7 0 131-132 bar. 61,0 4,4 21,2 6,2 7,0 |
| gat. 6er. 60 9 4.4 210 6,1 6,9 |
| ° 23E20°6S25 M 2 452 |
| 54 sr,2 NE 126-121 bar. 52,1 3,8 15,1 7,9 6,1 - 15,1 |
| C23R2005tt35Br 3,9 M ,155301 8,1 6,1 - 15,1 |
| 55 caz~ |
| 55 062 |
| 55 .Y 149-150 bcr. 59,1 4,5 13,7 9,0 13.7 |
| get. c6@r 59,0 4,7 468'5 9,2 13,5 |
| 023H2104N362 M 468 |
-
Beispiel 56 3-Benzylamino-4-phenylthio-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäure
Formel 1: R1 = C6H5-CH2, R2 = H, R3 = H, X = S, Ar = 06H5 Eine Lösung von 1,0 g
3-Benzylamino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester in 70 ml
Äthanol wird mit einer Lösung von 0,083 g NaOH in 30 ml Wasser versetzt und zunächst
4 Stunden bei Raumtemperatur, dann zur Vervollständigung der Reaktion 1 Stunde bei
400C gerührt. Nach Abziehen des Äthanols im Vakuum wird die wäßrige Phase mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und das Produkt abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
-
Man erhält 3-Benzylamino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäure
vom Fp. 218 - 22000. Ausbeute: 60%.
-
Beispiel 57-71 Analog Beispiel 56 werden die Verbindungen der Beispiele
41 bis 55 in die Carbonsauren der allgemeinen Formel 1, R² = H, R³ = H, Ar = C6H5
übergeführt, wobei Ausbeuten von 60- bis 96% erhalten werden.
| Formel t (R2, R3 , H AR = C685) |
| Beispiel Rt X Fp OC C E 0 N S Cl |
| lluzmer |
| 57 6g5 R2- NH 228-230 bar, 64,4 4,7 12,3 ?, 7,2 |
| gast. 54 S 4,8 14,5 9,0 7,2 |
| 6 448 |
| C24g2104 35 3 |
| 58 n 6 184-185 bar. S7 9 4,0 17,6 6,1 14,1 |
| ° get. 57,9 4,1 17,3' 5,2 13,9 |
| ca,fi,go,?rgs1 , . 454,5 |
| 59 9,6 mi 186-187 bar. 60 4,4 18,3 9,6 7,3 |
| v 0 CH2 C,a 8H X gat. 60,6 4,4 18,3 9,9 7,3 |
| gci. 60.0' M 437 |
| 60 |
| 6 S 202-203 bar. 58,1 4,0 17 je 6,1 14,1 |
| gar. 57,9 4,1 18 6.3 13.3 |
| C22?i180262 M 454,5 |
| 61 06- |
| mi NH 195-196 bar, 60,4 4,4 18,3 9,6 7,3 |
| 0t set. 60,3 4,6 18,6 9,9 7,2 |
| C22519°5 135 X M 437 |
| 62 5 CH2 S 201-202 bar. 56,2 3,9 13,5 6,0 20,4 |
| 2 gat, 56,2 3,9 13.7 6,0 19,8 |
| C22H1504X253 'x 3 471 |
| 63 t Sc mi 205-206 bar, 54,3 4,2 la,l 9,3 14,1 |
| get. gar. 4,4 13,9 9,5 13.8 |
| C22If1904N362 X 454 |
| 64 a,,,t ° 169-170 bar. 51,1, 3,3 19,6 5,4 6,2 - 15,4 |
| gat. ger. 52 4 3,6 18,: 4,3 S,O - 14,6 |
| C22Hl7O6N2s3r X = 517 |
| 65 B06 CH ° 190-191 ber. 49,5 3,2 15,0 5,3 12,0 - 15,0 |
| S~ 2 ger. 50,7 3,5 14,8 5,2 tal,4 - 14,6 |
| 22 17 S 2 2 X X 533 |
| 66 ca |
| 29 CHJ 3 189-190 bar, 59,0 4,3 17,1 6,0 133 |
| 6062 get. 59,1 4,4 17 1 6.3 13,4 |
| C,3H,,oga,s, M : 46,5 |
| 67 CH3 A+ CE2 167-168 bcr. 61,4 4,7 21,1 6,1 7,2 |
| CHJ gat. 61,1 4,4 21,2 6,2 7,1 |
| c2382006"26 X z 452 |
| 68 6 S S 202-203 bar, 48,1 3,1 11,7 5,1 17,5 - 14,5 |
| 5r6062 gat. 48,1 3,2 11,7 5,1 17,1 - 15,0 |
| C228170482636r |
| 69 |
| 69 Ca,- o 166-167 bar, 60,3 4,1 21,9 6,4 7,3 |
| gast. 60,2 4.3 8238 6,6 7,3 |
| C2,H,BOltS 435 |
| 70 5fw06 mi 280-190 ber. 50,3 3,6 16,7 8,0 6,1 3 15,2 |
| r02 gast. 50,5 3,9 16,6 7,9 6,0 - 15,0 |
| C22H1805S358r . 0,5 820 M = 525 |
| 71 |
| mi 2 NH 201-202 bar. 58,3 4,2 14,1 9,3 14,1 |
| gar. 58,u 4,4 14,3 9,5 14,0 |
| C22"1904362 = 454 |
-
beispiel 72 Formel 1: R1
, R² = H, R³ = H, X = SO Ar = C6H5) Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 62
wurde die Subtanz analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift D hergestellt. Ausbeute:
75% Fp. 199-201°C C H O N S ber. 54,3 3,7 16,4 5,7 19,7 gef. 54,1 3,8 16,6 5,7 19,3
C22H18O5N2S3 M = 436,6 Beispiel 73 3-Benzoylamino- 4-phenylthio-5-pyrro 1- 1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethyles
ter a) 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-benzoesäuremethylester Formel 5: Y, Z = Cl,
R4 = CH3 50 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-benzoesäure wird in 600 ml halbkonzentrierter
methanolischer HCl-Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im
Vakuum auf 100 ml wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und mehrmals mit Äther
gewaschen. Man erhält 4-Ohlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-b enzoes äuremethylester vom
Fp.: 92 -940C. Ausbeute: 78% C8H5Cl2NO6S M = 314
Analyse: C H C1
N 0 S ber. 30.6 1.6 22.5 4.4 30.6 10.2 gef. 30.7 1.9 22.2 4.4 30.9 10.0 b) 4-Chlor-3-nitro-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Formel 7: Z = Cl> R = CH3 Zu 1 1 absolutem Tetrahydrofuran (THF) werden zunächst
10 g metallisches Kalium und anschließend eine Lösung von 21 ml Pyrrol in 50 ml
THF zugegeben. Man. kocht bis zum Verschwinden des Kaliums am Rückfluß. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur läßt man in 30 bis 60 Minuten eine Lösung von 62 g 4-Chlor-5-chlor-sulfonyl-3-nitro-benzoesäuremethylester
in 500 ml THF zutropfen und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird
das Lösungsmittel bei 30 bis 35°C im Vakuum größtenteils abgezogen, der Rückstand
mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen der
organischen Phase über Natriumsulfat wird die organische Lösung mit Aktivkohle aufgekocht
und filtriert. Nach Einengen im Vakuum fällt das Produkt aus. Man erhält nach Filtration
4-Chlor-3-nitro-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester vom Fp.: 136 - 137°C
Ausbeute: 70% C12HgClN206S M = 345 Analyse: C H Cl N 0 S ber. 41.8 2.6 10.2 8.1
27.8 9.3 gef. 42.0 2.8 10.0 8.3 27.4 9.1 c) 3-Nitro-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethyles
ter Formel 8: R4 CH3, X = S, Ar = 06H5 Eine Suspension von 13 g Natriummethylat
in 440 ml absolutem THF wird unter Rühren bei Raumtemperatur in
einer
N2-Atmosphäre mit einer Lösung von 24,5 ml Thio-' phenol in 100 ml wasserfreiem
THF versetzt. Anschließend werden 72 g 4-Chlor-3-nitro-5-pyrrol-1-ylsulfonylbenzoesäuremethylester
in 220 ml absolutem THF zugetropft und bei Raumtemperatur bis zum dünnschichtchromatografisch
bestimmten Ende der Reaktion gerührt.
-
Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der
Rückstand mehrmals mit Hexan ausgezogen und anschließend aus Essigester/Methanol
umkristallisiert. Man erhält 3-Nitro-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl--sulfonyl-benzoesäuremethylester
vom Fp.: 153 - 15400 Ausbeute: 45% C18H14N2O6S2 M = 418 Analyse: C H N O S ber.
51.6 3.3 6.6 22.9 15.3 gef. 51.7 3.6 6.8. 22.7 14.9 d) 3-Amino- 4-phenylthio- 5-pyrrol-
1-yl-sulfonylb enzoesäuremethylester Formel 9: R4 = CH3, X = S, Ar = C6H5 20 g 3-Nitro-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester
werden in 1 1 Essigester in Gegenwart von 2 g Palladium/Aktivkohle zunächst bei
Raumtemperatur dann bei 40 - 50°C hydriert. Nach Abfiltrieren des Kontaktes und
Einengen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand mit Methylenchlorid über eine
Kieselgelsäule chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vom Lösungsmittel
befreit und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Amino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester
vom Fp.: 118 - 119°C. Ausbeute: 80% C18H16N2O4S2 M = 388,5
Analyse:
C H O 5 ber. 55.6 4.1 7.2 16.5 16.5 gef. 55.7 3.9 7.2 16.8 16.3 e) 3-Benzoylamino-4-phenylthio-
5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester Formel 4: R4 OH3> X = S, Ar = C6H5.
R6 z C6H5 5 g 3-Amino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester,
gelöst in 25 ml wasserfreiem Dioxan, werden mit 1,4 ml Pyridin und einer Lösung
von 7,2 g Benzoylchlorid in 30 ml Aceton versetzt und bei Raumtemperatur, später
bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen
über Hatriumsulfat wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abgezogen und aus
Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 3-Benzoylamino-4-phenyl--thio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester
vom Fp.: 210-211°C. Ausbeute: 59% C25H20N2O5S2 M = 492,6 Analyse: C H N O S ber.
61,0 4,1 5,7 16,2 13,0 gef. 61,2 4,4 5,8 16,3 12>8 Beispiele 74-76 Nach der Vorschrift
e) in Beispiel 73 werden die folgenden Verbindungen aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel 9 (R4 = CH3, Ar = C6H5) hergestellt, wobei Ausbeuten von 55-93P erhalten
werden.
-
Formel 4 (R4 = CH3, Ar = C6H5)
| 0C R O Analyse |
| Beispiel R6 X Fp C H O N S |
| Nr. |
| 74 C6H5 NH 191-192 ber. 63,1 4,5 16,8 8,8 6,7 |
| gef. 63,0 4,5 16,7 8,9 6,7 |
| C25E21°5N3S M = 476 |
| 75 < s 165-167 ber. 57,2 3,7 19,9 5,8 13,3 |
| 0 gef. 57,5- 3,8 19,6 5,7 13,1 |
| C23H1806N252 M = 482,5 |
| 76 zu NH 182-183 ber. 59,3 4,1 20,6 9,0 6,9 |
| 9 p gef. 59,1 4,2 20,1 9,2 6,9 |
| C23H19°6N3S M = 465 |
| 77 < NH 193-194 ber. 57,4 4,0 16,6 8,7 13,3 |
| gef. \5 gef. 57,0 4,1 16,8 8,9 13,1 |
| 5 C23H1905N352 M 5 482 |
| 78 zu 0 224-225 her. 54,8 3,9 26,9 6,7 7,7 |
| ger. ) gef. 54,4 3,9 26,8 6,8 7,6 |
| 019H1607N2S M = 416 |
Beispiel 79 3-(2-Furfuroylamino)-4-phenylthio-5-oyrrol-1-yl-sulfonyl--benzoesäuremethylester
Formel 4: R4
Zu einer Lösung von 5 g 3-Amino-4-phenylthio-5-pyrrol-1--yl-sulfonylbenzoesäuremethylester
und 1,4 ml N,N-Dimethylanilin in 25 ml wasserfreiem Dioxan werden 3,4 g 2-Furfuroylchlorid,
gelöst in 30 ml Dioxan, zugetropft. Nach 3-8 Stunde den Rühren bei Raumtemperatur
wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die organische
Phase mit Wasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach Umkristallisation
aus Methylenchlorid/Methanol erhält man. 5 g 3-(2-Furfuroyl-
ramino)-4-phenylthio-5-pyrrol-l-yl-3ulfonylbenzoes£iure--methylester
vom Fp.: 165-167°C. Ausbeute: 87% Beispiele 80 bis 84 Analog der Vorschrift aus
Beispiel 79 werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 9 (R4 = CH3, Ar =
C6H5) die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 75-96 erhalten.
-
Analyse
| Beisp. R6 X Fp oC C H 0 N 5 Br |
| ifr. |
| 80 s 196-197 ber.55,4 3,6 16,0 5,6 19,3 |
| gef.55,5 3,7 15,8 5,6 18,9 |
| 5 023H18N 20552 M = 499 |
| 81 n NH 185-186 ber.57,4 4,0 16,6 8,7 13,3 |
| 5 X gef.57,3 3,9 16,6 9,0 13,2 |
| s c23Hl9°5N3s2 M = 482 |
| 82 Ring NH 160-161 ber.59,3 4,1 20,6 9,0 6,9 |
| gef.59,O 4,1 20,3 9,1 6,8 |
| 23 19 3 6 M = 465,6 |
| 83 n S 187-188 ber.47,8 3,0 13,8 4,9 16,7 |
| Br ASX gef 4&,1 3,3 13,8 4,9 16,4 |
| r5 025H 1705N2S3Br M = 577 |
| 84 n NH 177-178 ber.50,7 3,3 17,6 7,7 5,9 14,7 |
| B1 gef.50,6 3,5 17,0 7,8 5,8 15,0 |
| 0 23H18O6N3SBr M = 544 |
Beispiel 85 3-Benzoylamino-4-phenylthio-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoe--säure-methylester
a) 3-Amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäure--methylester Formel 13:
R4 = CH3, Z = Cl
Eine Lösung von 55 g 4-Chlor-3-nitro-5-(pyrrol-1-ylsulfonyl)-benzoesäuremethylester
(s. Beispiel 73 b) in 800 ml Essigester wird in Gegenwart von 5,0 6 Palladium/Aktivkohle
(10 % Pd) bei 20 - 400C bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert (Dauer ca.
7 Stunden)0 Nach Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit
und der Rückstand in Essigester/ Methanol (9/l).umkristallisiert. Man erhält den
3-Amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäuremethylester vom Fp.: 178 - 18100..
Ausbeute: 70% C12HllN204SCl M = 314,75 Analyse: C H N 0 S Cl ber. 45.8 3.5 8.9 20.3
10.2 11.3 gef. 45.3 3.4 8.9 20.8 9.9 11.2 b) 3-Benzoylamino-4-chlor-5-(pyrroI-1-yl-sulfonyl)benzoesäuremethylester
Formel 14: R4 = CH3, Z = Cl, R6 = 0 6H5 Eine Lösung von 10,0 g 3-Amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-ylsulfonyl)benzoesäuremethylester
in 64 ml wasserfreien Dioxan wird mit 3,2 ml Pyridin versetzt, anschließend wird
bei Raumtemperatur eine Lösung von 8,9 g Benzoylchlorid in 64 ml Aceton zugetropft.
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und nimmt den
Rückstand in Essigester auf. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wird die organische
Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel
befreit. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 6,4 g 3-Benzoyl-amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäuremethylester
vom Fp.: 181 - 18200. Ausbeute: 61% C19H15ClN2O5S M = 418,9
Analyse:
C H C1 N S ber. 54.4 3.6 8.5 6.7 7.7 gef. 54.3 3.4 8.5 7.0 7.7 c) 3-Benzoylamino-4-phenylthio-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)
benzoesäuremethylester (Formel 4: R4 = CH3, X = S, R6, Ar = C6H5) wird nach Vorschrift
c) Beispiel 73 aus 87,4 g der oben erhaltenen Verbindung (Beispiel 85 b) hergestellt.
-
Das Produkt wird aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Fp.:
210 - 211°C. Ausbeute: 93% Die Beispiele 86 bis 87 werden analog zu der bei Beispiel
85 a) angegeben Vorschrift ausgehend von Verbindungen der Formel 17 (R4 = H, E =
NO2) durch katalytische Hydrierung erhalten: Formel 17: R4 = H, E = NH2 Beispiel
D Fp 0 Nr.
-
86 SC6H5 212 - 216 87 NHC6H5 282 - 284 Beispiel 88 3-Benzylamino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäuremethylester
Formel 16: R4 = CH3, Z = Cl, R² = R¹ = C6H5-CH2-
Zu einer Lösung
von 1,0 g 3-Benzoylamino-4-chlor-5-(pyrrol-' 1-yl-sulfonyl)-benzoesäurem.ethylester
in 10 ml trockenem Diglyme und 0,6 ml BF3-Ätherat wird bei Raumtemperatur eine Lösung
von 0,14 g NaBH4 in 5 ml trockenem Diglyme zugetropft. Nach 1 Stunde wird der NaBH4-überschuß
mit wenig H20 zerstört, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter Kühlung
mit ca. 20 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und einrnal
mit Wasser, dann mit n-Hexan gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält
man sauberes Produkt vom Fp.: 143 - 145°C-C19H17N2O4SCl X = 404,87 Ausbeut: 90 Analyse:
C H N O S Cl ber. 56.4 4.2 6.9 15.8 7.9 8.7 gef. 56.4 4.4 7.0 16.2 7.9 8.7 Die folgenden
Beispiele 89 bis 100 werden durch Umsetzung von einer Verbindung der Formel 18 nach
der oben angegebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift A bzw. B in Ausbeuten von 50-90%
erhalten.
-
formel 17
| Beispiel R4 D E Allg. Fp 0 |
| Nr. Arbeit svor- |
| schrift |
| 89 H Cl NO2 A 223 - 225 |
| 90 H Cl N02 B |
| 91 CH3 Cl NO2 A 138 - 140 |
| 92 H SC6H5 N02 B 241 - 243 |
| 93 H NHC6H5 NO2 B 264 - 267 |
| 94 CH3 Cl C5H5CONH A 182 - 183 |
| 95 H °C6H5 NO2 A 180 - 182 |
| 96 CH3 OC6H5 Br CONH A 201 - 202 |
| 97 CH3 OC6H5 Br 4 ONH A 206 - 208 |
| CH3 |
| 98 CH3 °C6H5 C CONH A 206 - 208 |
| 99 roh3 OC6H5 CH3 4 CONH A 199 - 201 |
| CONH |
| 100 CH3 OC6H5 zu A 189 - 190 |
Beispiele 101 bis 104 Die Ausgangsverbindungen der Beispiele 96 - 98 werden aus
3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester durch Acylierung analog der
Vorschrift des Beispiels 79 hergetellt, wobei Ausbeuten von 70-93% erhalten werden.
-
Formel 18 (R4 = CH3, D = OC6H5)
| Beisp. E Fp OC C H O N S Br |
| Nr. |
| 101 n 241-243 ber.46,1 3>0 22,6 5,7 6,5 16,1 |
| Br NH gen.46,7 3,5 23>3 525 559 15>0 |
| 000NH 019H1507N2SBr = 495 |
| 102 r- 236-237 ber.4456 3,0 18,8 5,5 12,5 15,6 |
| Br A S\> CONH gef.45>7 3>6 20>0 5>2 11>4
14>6 |
| 019H1506N2S2Br M = 511 |
| 103 10H3 221-222 be.53,8 4,0 2155 6>3 14>3 - |
| 5 gef.53>6 4,0 4,0 22>1 6,4 14,0- |
| 0ONH C20Hp806N2S2 M = 446 |
| CONH C20H1806ri2S2 rJr = |
| 104 a 208-209 ber.55,8 4,2 26,0 6,5 7,5 - |
| CH O 0ONH 4,9 26,8 6,2 26,8 6,2 |
| 3 CODHI C20H18°7N2S M = 430 |
Die Beispiele 105 bis 109 werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift C erhalten,
wobei bei den Beispielen 105 bis 107 von einer Verbindung der allgemeinen Formel
17 4 (R = H) und bei den Beispielen 108 und 109 von einer Verbindung der allgemeinen
Formel 9 (R4 = H) ausgegangen wird.
-
Ausbeuten: 80-95% 4 Formel 17: R = CH3 Beispiel E D Fp °C Nr.
-
105 NO2 Cl 138-140 106 NO2 SC6H5 154-157 107 NO2 NHC6H5 135-136
Formel
9: R4 = CH3 Beispiel E D Fp °C Nr.
-
108 NH2 SC6H5 118-119 109 NH2 NHC6H5 144-146
Formel
2 (R² = H) Beispiel R¹ X Ar Fp °C C H O S N Br Nr.
-
110 o-Br-C6H4CH2- S C6H5 223-225 ber. 48,7 3,5 13,0 13,0 5,7 16,2
gef. 48,5 3,7 13,2 12,8 5,8 16,3 C20H17O4N2S2Br M = 493 111 p-CN-C6H4-CH2- S C6H5
270-272 ber. 57,4 3,9 14,6 14,5 9,6 gef. 57,3 4,0 15,0 14,4 10,0 C21H17O4N3S2 M
= 440 112 p-CO2H-C6H4-CH2- S C6H5 303-304 ber. 55,0 3,9 20,9 13,9 6,1 gef. 54,8
4,2 21,1 13,7 6,2 C21H18O6N2S2 M = 459 113 m-CH3-C6H4-CH2 S C6H5 211-212 ber. 58,8
4,7 14,9 14,9 6,5 gef. 58,8 4,7 15,0 14,7 6,8 C21H20O4N2S2
Die
in den Beispielen 33, 36 und 37 verwendeten halogenier-' ten Thiophenverbindungen
können wie folgt erhalten werden.
-
Beispiel 1 In einem 2-Liter-Kolben werden 300 ml Isopropanol, 300
ml H20 und 200 g 2,3-Dichlor-thiophen-4-aldehyd vorgelegt und innerhalb von 45 Minuten
portionsweise mit 16 g NaBH4 versetzt. Die Reaktion verläuft exotherm. Sie wird
unter Kühlung bei 35 bis 400C durchgeführt. Anschließend wird die zweiphasige Mischung
30 rTinuten bei dieser Temperatur nachgerührt und mit 300 ml H20 und 500 ml CH2C12
versetzt. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase zweimal mit 250 ml CH2Cl
nachextrahiert. Die organischen Phasen werden mit 250 ml H20 gewaschen und eingeengt.
Der ölige Rückstand wird mit Cyclohexan aufgenommen, worauf 182 g 2,3-Dichlor--4-hydroxymethyl-thiophen
kristallin erhalten werden (87>3-% d.Th.) Schmp. 6365O0.
-
Beispiel 2 Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 124 g 2-Chlor-thiophen-4-aldehyd
in 200 ml Isopropanol und 200 ml H20 mit 12 g NaBH4 reduziert und aufgearbeitet.
Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation gereinigt und ergibt neben 20 g Vor-
und Nachlauf 83 g 2-Chlor-4-hydroxymethyl-thiophen, d.h. 77 % der Theorie, Sdp.
67-69°C/0,3 Torr.
-
Beispiel 3 Analog Beispiel 1 werden hergestellt: Sdp./Schmp. Ausbeute
2-Brom-4-hydroxymethyl-thiophen 86-88 C/0,4 Torr 91 % 2,3-Dibrom-4-hydroxymethyl-thio-
78-82°C 83 % phen.
-
beispiel 4 In einem 1-Liter-Kolben wird eine Mischung von 549 g 2,3-Dichlor-4-hydroxymethyl-thiophen
und 450 ml CHCl3 vorgelegt, afu 0°C abgekühlt und bei 0 bis 5°C innerhalb 1 Stunde
mit einer Mischung von 271 g PBr3 und 50 ml CHC13 versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde
nachgerührt und anschließend auf Eis gegeben. Nach dem Abtrennen der organischen
Phase wird 2 mal mit wenig Äther nachextrahiert. Die organischen Phasen werden unter
vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit wenig Triäthylamin bei 58-60°C/
0,1 Torr destilliert.
-
Analog werden die folgenden Brommethylthiophene hergestellt: Sdp.
Ausbeute 2-Brom-4-brommethyl-thnophen 88-90°C/0,7 Torr 55 % 2-Chlor-4-brommethyl-thiophen
61-62°C/0,4 Torr 75 % 2,jiDibrom-4-brommethyl-thiophen Rohprodukt 96 %