EA011009B1 - 1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия - Google Patents

1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия Download PDF

Info

Publication number
EA011009B1
EA011009B1 EA200501132A EA200501132A EA011009B1 EA 011009 B1 EA011009 B1 EA 011009B1 EA 200501132 A EA200501132 A EA 200501132A EA 200501132 A EA200501132 A EA 200501132A EA 011009 B1 EA011009 B1 EA 011009B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidin
carboxylic acid
nitropyrimidin
ethyl ester
nitro
Prior art date
Application number
EA200501132A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501132A1 (ru
Inventor
Роберт М. Джоунз
Грэем Сэмпл
Беатриц Фьораванти
Гильерми Перейра
Имельда Кальдерон
Джейн Ю
Камешвари Дуввури
Цзинь Сунь Кэролайн Чои
Ифэн Сюн
Вибха Дэйв
Михай Д. Азимиора
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арена Фармасьютикалз Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз Инк.
Publication of EA200501132A1 publication Critical patent/EA200501132A1/ru
Publication of EA011009B1 publication Critical patent/EA011009B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к определенным 1,2,3-тризамещенным арильным и гетероарильным производным формулы (Ia), которые представляют собой модуляторы метаболизма. Соответственно, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для использования при профилактике или лечении расстройств метаболизма и их осложнений, таких как диабет и ожирение.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к некоторым 1,2,3-тризамещенным арильным и гетероарильным производным, которые представляют собой модуляторы метаболизма глюкозы. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при профилактике или лечении расстройств метаболизма и их осложнений, таких как диабет и ожирение.
Уровень техники
Сахарный диабет представляет собой серьезное заболевание, которым страдают более 100 миллионов людей по всему миру. В Соединенных Штатах имеется более чем 12 миллионов диабетиков, при этом каждый год 600000 новых случаев диагностируется.
Сахарный диабет представляет собой диагностический термин для группы расстройств, отличающихся аномальным гомеостазом глюкозы, приводящим к повышенному уровню сахара в крови. Существует множество типов диабета, но двумя наиболее распространенными являются тип I (упоминаемый также как инсулинозависимый сахарный диабет или ΙΌΌΜ) и тип II (упоминаемый также как инсулиннезависимый сахарный диабет или ΝΙΌΌΜ).
Этиология различных типов диабета не является одной и той же, однако, тот, кто страдает диабетом, имеет две общих вещи: перепроизводство глюкозы печенью и очень маленькая способность, или отсутствие, ее к перемещению глюкозы из крови в клетки, где она становится главным топливом для тела.
Люди, которые не имеют диабета, полагаются на инсулин, гормон, производимый в поджелудочной железе, для перемещения глюкозы из крови в клетки тела. Однако люди, которые имеют диабет, либо не производят инсулина, либо не могут эффективно использовать инсулин, который они производят; по этой причине они не могут перемещать глюкозу в свои клетки. Глюкоза аккумулируется в крови, вызывая состояние, называемое гипергликемия, и со временем вызывающее серьезные проблемы со здоровьем.
Диабет представляет собой синдром с взаимосвязанными метаболическими, сосудистыми и нейропатическими компонентами. Метаболический синдром, как правило, характеризуемый гипергликемией, включает в себя изменения в метаболизме углеводов, жиров и белков, вызываемые отсутствием или заметным понижением секреции инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром состоит из аномалий в кровеносных сосудах, приводящих к сердечно-сосудистым, ретинальным и почечным осложнениям. Аномалии в периферической и автономной нервной системе также представляют собой часть диабетического синдрома.
Люди с ΙΌΌΜ, которые составляют примерно от 5 до 10% от тех, кто имеет диабет, не производят инсулин и по этой причине должны делать инъекции инсулина для поддержания у них нормальных уровней глюкозы. ΙΌΌΜ отличается низкими или недетектируемыми уровнями эндогенного производства инсулина, вызываемыми разрушением инсулинпродуцирующих β клеток в поджелудочной железе, характеристикой, которая легче всего отличает ΙΌΌΜ от ΝΙΌΌΜ. ΙΌΌΜ, еще называемый ювенильным диабетом, поражает как молодых, так и пожилых людей.
Приблизительно 90-95% людей с диабетом имеют диабет ΙΙ типа (или ΝΙΌΌΜ). Субъекты с ΝΙΌΌΜ производят инсулин, но клетки в их телах являются нечувствительными к инсулину: клетки не реагируют соответствующим образом на гормон, так что у них в крови аккумулируется глюкоза. ΝΙΌΌΜ отличается относительной диспропорцией между эндогенным производством инсулина и потребностями в инсулине, что приводит к повышению уровней глюкозы в крови. В противоположность ΙΌΌΜ, при ΝΙΌΌΜ всегда имеется некоторое эндогенное производство инсулина; многие пациенты с ΝΙΌΌΜ имеют нормальные или даже повышенные уровни инсулина в крови, в то время как другие пациенты с другим видом ΝΙΌΌΜ имеют нарушенное производство инсулина (ΒοΙ^οίη. К. с1 а1. Ν. Епд1. 1. Μοά. 308, 6571 (1983)). Большинство людей с диагнозом ΝΙΌΌΜ находятся в возрасте 30 лет или старше, и половина всех новых случаев составляют люди в возрасте 55 лет и старше. При сравнении белых и азиатов, ΝΙΌΌΜ является более распространенным среди коренных американцев, афроамериканцев, латиноамериканцев и испанцев. В дополнение к этому, наступление болезни может быть незаметным или даже клинически не наблюдаемым, что делает диагностику сложной.
Первичное патогенное повреждение при ΝΙΌΌΜ остается непонятным. Многие предполагают, что начальным событием является первичная нечувствительность периферических тканей к инсулину. Генетические эпидемиологические исследования поддерживают эту точку зрения. Подобным же образом, аномалии секреции инсулина рассматриваются в качестве первичного дефекта при ΝΙΌΌΜ. Является вероятным, что оба явления вносят важный вклад в процесс заболевания (Кттот, Ό. Ь. с1 а1. Етегу апй Βίιηοίη'δ Ргшс1р1е8 апй Ргасйсе οί Μеά^са1 СепеОсх 31'1 Ей. 1:1401-1402 (1996)).
Многие люди с ΝΙΌΌΜ ведут малоподвижный образ жизни и являются тучными; их масса является приблизительно на 20% большей, чем рекомендованная масса для их роста и телосложения. Кроме того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и нечувствительностью к инсулину, особенностью, которая является общей для ΝΙΌΌΜ, гипертонии и атеросклероза.
Ожирение и диабет находятся среди наиболее распространенных проблем со здоровьем у людей в промышленно развитых обществах. В промышленно развитых странах треть популяции имеет избыточ
- 1 011009 ную массу по меньшей мере 20%. В Соединенных Штатах процент тучных людей увеличился с 25% в конце 1970 годов до 33%, в начале 1990 годов. Ожирение представляет собой один из наиболее важных факторов риска для ΝΙϋϋΜ. Имеются различные определения ожирения, но, как правило, субъект, весящий по меньшей мере на 20% больше, чем рекомендованная масса для его/ее роста и телосложения, рассматривается как тучный. Риск развития ΝΙΟΟΜ утраивается у субъектов с избытком массы 30%, и от трети до четверти страдающих ΝΙϋϋΜ имеют избыточную массу.
Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходом энергии, хорошо коррелирует с нечувствительностью к инсулину и диабетом у экспериментальных животных и людей. Однако молекулярные механизмы, которые вовлекаются в синдромы ожирениядиабета, не являются ясными. В течение раннего развития ожирения, увеличение секреции инсулина уравновешивает нечувствительность к инсулину и защищает пациентов от гипергликемии (Ре 81ип1Т е! а1. П1аЬе!ез 43, 696-702 (1989)). Однако через несколько десятилетий функционирование β-клеток ухудшается, и инсулиннезависимый диабет развивается примерно у 20% популяции тучных людей (Р. Э1аЬ. Ме1аЬ. Неу. 5, 505-509 (1989)) и (Вгапеай, Р. Ь. е! а1., Лгей. 1п1егп. Мед. 159, 957-963 (1999)). Из-за его преобладания в современных сообществах, ожирение, таким образом, становится ведущим фактором риска для ΝΙϋϋΜ (Н111, I. О. е! а1., 8е1епее 280, 1371-1374 (1998)). Однако факторы, которые предрасполагают часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на аккумуляцию жиров, остаются неизвестными.
Когда кто-либо классифицируется как имеющий избыточную массу или тучный, это, как правило, определяется на основе их индекса массы тела (ΒΜΙ), который вычисляется посредством деления массы тела (кг) на квадрат роста (м2). Таким образом, единицы ΒΜΙ представляют собой кг/м2, и можно вычислить диапазон значений ΒΜΙ, ассоциируемый с минимальной смертностью, для каждого десятилетия жизни. Избыточная масса определяется как ΒΜΙ в диапазоне 25-30 кг/м2, а ожирение, как ΒΜΙ, больший, чем 30 кг/м2 (см. таблицу ниже). С этим определением имеются проблемы, в том, что оно не принимает во внимание то, какую часть массы тела составляют мышцы, по отношению к жиру (адипозной ткани). Чтобы учесть это, ожирение также может определяться на основе содержания жиров в теле: более чем 25 и 30% у мужчин и женщин соответственно.
Классификация массы с помощью индекса массы тела (ΒΜΙ)
При увеличении ΒΜΙ имеется повышенный риск смерти от множества причин, который является независимым от других факторов риска. Наиболее распространенными заболеваниями при ожирении являются сердечно-сосудистое заболевания (в частности, гипертония), диабет (ожирение отягощает развитие диабета), заболевание желчного пузыря (в частности, рак) и заболевания репродуктивной системы. Исследования показывают, что даже самое незначительное уменьшение массы тела может соответствовать значительному уменьшению риска развития заболевания коронарных сосудов сердца.
Соединения, имеющиеся на рынке в качестве агентов против ожирения, включают в себя Ог11з!а! (ΧΕΝΙΟΆΡ™) и 81Ьи!гаште. Огйз!а! (ингибитор липазы) непосредственно ингибирует поглощение жиров и имеет тенденцию к индуцированию большой вероятности неприятных (хотя и относительно безвредных) побочных эффектов, таких как диарея. 81Ьи!гаште (смешанный ингибитор повторного извлечения 5-НТ/норадреналина) может увеличивать кровяное давление и скорость сердцебиения у некоторых пациентов. Ингибиторы высвобождения/повторного извлечения серотонина фенфлурамин (Ропд1шт™) и дексфенфлурамин (Кедих™), согласно сообщениям, уменьшают потребление пищи и массу тела в течение продолжительного периода времени (больше чем 6 месяцев). Однако оба продукта были отозваны после сообщений о предварительных данных об аномалиях сердечных клапанов, связанных с их использованием. Соответственно, существует необходимость в разработке более безопасного агента против ожирения.
Ожирение значительно увеличивает также риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атеросклеротическое заболевание и сердечная недостаточность находятся на переднем крае сердечно-сосудистых осложнений, вызываемых ожирением. Согласно оценкам, если популяция в целом имеет идеальную массу, риск коронарной недостаточности уменьшился бы на 25%, а риск сердечной недостаточности и случаев поражения сосудов головного мозга - на 35%. Вероятность заболеваний коронарных сосудов удваивается у субъектов в возрасте менее 50 лет, которые имеют избыток массы 30%. Пациент с диабетом будет иметь сокращение срока жизни 30%. В возрасте после 45 лет
- 2 011009 люди с диабетом имеют примерно в три раза большую вероятность, чем люди без диабета, получить серьезное заболевание сердца, и увеличение вероятности, до пяти раз, получить инсульт. Эти данные подчеркивают взаимосвязи между факторами риска для ΝΙΩΩΜ и заболеваниями коронарных сосудов сердца и потенциальное значение общего подхода к предотвращению этих состояний на основе предотвращения этих состояний, на основе предотвращения ожирения (Реггу, I. I. е1 а1., ΒΜΙ310, 560-564 (1995)).
Диабет также сказывается на развитии заболеваний почек, заболеваний глаз и на проблемах с центральной нервной системой. Заболевание почек, также называемое нефропатией, происходит, когда фильтрующий механизм почек повреждается, и белок поступает в мочу в избыточных количествах и, возможно, почки отказывают. Диабет также представляет собой ведущую причину повреждения сетчатки на глазном дне и увеличивает риск катаракты и глаукомы. Наконец, диабет ассоциируется с повреждением нервов, в особенности, в бедрах и стопах, которое отрицательно влияет на способность чувствовать боль и способствует серьезным инфекциям. Все вместе, осложнения диабета представляют собой одну из ведущих национальных причин смерти.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связывают и модулируют активность ОРСК (О-протеин спаренных рецепторов), упоминаемых здесь как ΚϋΡ3, и к их использованию. Термин ΚϋΡ3, как здесь используется, включает в себя последовательности человека, находящиеся в ОепеВапк, номер доступа ХМ_066873, их природные аллельные варианты, ортологии млекопитающих и рекомбинантные мутанты. Предпочтительный ΚϋΡ3 человека для использования при скрининге и исследовании соединений по настоящему изобретению предусматривается в нуклеотидной последовательности 8ец. Ιϋ.Νο:1 и в соответствующей аминокислотной последовательности 8ец. Ιϋ.Νο:2. Один из аспектов настоящего изобретения охватывает 1,2,3-тризамещенные арильные и гетероарильные производные, как показано в формуле (1а)
Л
Х^У
(1а) или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, где А и В независимо представляют собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 метильны ми группами;
О представляет собой О, 8, 8(0), 8 (О)2, СК2К3 или Ν-Κ2;
V выбран из группы, состоящей из С1-3 алкилена, этинилена и С1-2 гетероалкилена, где каждый из них является необязательно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси, карбокси, циано, С1-3 галогеналкила и галогена; или V отсутствует; А представляет собой ΝΚ4, О, 8, 8(0) или 8(0)2; или А отсутствует;
X представляет собой N или СК5;
Υ представляет собой N или СКб;
Ζ выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-3 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С3-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 диалкилсульфониламино, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, арила, гетероцикла, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где С1-8 алкил и С1-5 ацил являются, каждый, необязательно замещенными 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-2 алкиламино, С2-4 диалкиламино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
Ζ представляет собой группу формулы (А)
(А) где К7 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-6 циклоалкил;
- 3 011009
К8 представляет собой Н, нитро или нитрил;
Άη представляет собой арил или гетероарил, где каждый из них является необязательно замещенным К9-К13;
К! выбран из группы, состоящей из Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, С1-4 алкиламино, С2-8 диалкиламино, карбоксамида, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио и гидроксила;
К2 выбран из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гетероарила, гидроксила и фенила; и где С1-8 алкил, гетероарил и фенил являются, каждый, необязательно замещенными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3-алкилена, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероцикла, гидроксила, гидроксиламино и нитро; или
К2 представляет собой -Лг2-Лг3, где Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро; или
К2 представляет собой группу формулы (В)
0,0*14
N гА.
(В) где К14 представляет собой С1-8 алкил или С3-6 циклоалкил;
К15 представляет собой Р, С1, Вг или ί’Ν; или
К2 представляет собой группу формулы (С) (С) где 6 представляет собой С=0, СК16К17, О, 8, 8(0), 8(О)2; где К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и
Аг4 представляет собой фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
К3 представляет собой Н, С1-8 алкил, С1-4 алкокси, галоген или гидроксил;
К4 представляет собой Н или С1-8 алкил;
К и К6 независимо представляют собой Н, С1-8 алкил или галоген;
К выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероцикла, гетероциклсульфонила, гетероарила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида и сульфоновой кислоты, и где С1-5 ацил, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарил,
- 4 011009 фенокси и фенил являются, каждый, необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-б алкенила, С1-4 алкокси, С1-4 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-б алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-б-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, СЗ-б циклоалкила, С2-б диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероцикла, гидроксила, нитро и фенила; или
К9 представляет собой группу формулы (Ό) ‘Ζ,'ΑΐτΟτΗιβ
О (О) где р и г представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3;
К18 представляет собой Н, С1-5 ацил, С2-б алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-б алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-б-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-б циклоалкил, С2-б диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где гетероарил и фенил являются, каждый, необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-б алкинила, С2-б диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила; и
К10-К1З являются независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-б алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-б алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-б-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С2-б диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро; или две соседних группы К10-К11 вместе с Аг1 образуют 5-, б- или 7-членную циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу, где 5-, б- или 7-членная группа является необязательно замещенной галогеном.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы для профилактики или лечения расстройств метаболизма у пациента, включающие в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы контроля или уменьшения набора массы у пациента, включающие в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы модулирования рецептора КИРЗ, включающие в себя приведение в контакт рецептора с соединением по настоящему изобретению.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы модулирования рецептора КИРЗ у пациента, включающие в себя приведение в контакт рецептора с соединением по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой агонист. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой обратный агонист.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы модулирования рецептора КИРЗ у пациента, включающие в себя приведение в контакт рецептора с соединением по настоящему изобретению, где модулирование рецептора КИРЗ представляет собой профилактику или лечение расстройства метаболизма.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способы модулирования рецептора КИРЗ у пациента, включающие в себя приведение в контакт рецептора с соединением по настоящему изобретению, где модулирование рецептора КИРЗ контролирует или уменьшает набор массы у пациента.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя использование соединений по настоящему изобретению для производства медикамента, для использования при профилактике или лечении расстройства метаболизма.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя использование соединений по настоящему изобретению для производства медикамента, для использования при контроле или уменьшении набора массы у пациента.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как здесь описывается, для использования в способах лечения человека или животного с помощью терапии.
- 5 011009
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как здесь описано, для использования в способах профилактики или лечения расстройства метаболизма у человека или животного с помощью терапии.
В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой диабет типа I, типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестериномию, дислипидемию, синдром X или метаболический синдром.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам производства фармацевтических композиций, включающим в себя смешивание по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1А изображает КТ-РСК анализ экспрессии КИРЗ в тканях человека. Анализируют, в целом, ткани двадцати двух (22) людей.
Фиг. 1В изображает цДНК Дот-Блот анализ экспрессии КИРЗ в тканях человека.
Фиг. 1С изображает анализ КИРЗ посредством КТ-РСК на изолированных островках Лангерханса поджелудочной железы человека.
Фиг. 1Ό изображает анализ экспрессии КИРЗ с помощью цДНК, происходящей от крысы, с помощью КТ-РСК.
Фиг. 2А изображает поликлональное антитело анти-КиР8, полученное на кроликах.
Фиг. 2В изображает экспрессию КИРЗ в инсулинпродуцирующих β-клетках островков поджелудочной железы.
Фиг. З изображает функциональные активности КИРЗ ίη νίίτο.
Фиг. 4А изображает РНК-блот КИРЗ.
Фиг. 4В изображает как агонист КИРЗ, соединение В84, стимулирует производство цАМФ в клетках Н1Т, при уровне, сравнимом с тем, который наблюдается для активатора аденилциклазы форсколина.
Фиг. 4С изображает как агонист КИРЗ, соединение В84, стимулирует секрецию инсулина в клетках Н1Т, экспонируемых для 15 мМ глюкозы, при уровне, сравнимом с тем, который наблюдается для активатора аденилциклазы форсколина.
Фиг. 4Ό изображает два соединения КИРЗ, соединения А48 и А51 (при концентрации 10 мкМ), и увеличение глюкозазависимого высвобождения инсулина по сравнению с контролем.
Фиг. 5А изображает эффекты ίη νίνο агониста КИРЗ (соединение В70) на гомеостаз глюкозы у мышей и, в частности, воздействие агониста КИРЗ зависимым от дозы образом на понижение глюкозы в крови после сахарной нагрузки.
Фиг. 5В изображает острую реакцию 6Ь мышей на агонист КИРЗ и Ех-4. Фиг. 5В изображает как соединение В70 и Ех-4 значительно уменьшает уровни глюкозы по сравнению с контролем с помощью носителя.
Фиг. 6 изображает репрезентативную схему для синтеза соединений по настоящему изобретению. Определения
В научной литературе, которая относится к рецепторам, принят ряд терминов для упоминания лигандов, имеющих различные воздействия на рецепторы. Для ясности и краткости в настоящем патентом документе будут приняты следующие определения.
Агонисты должны означать остатки, которые активируют межклеточный отклик, когда они связываются с рецептором, или улучшают связывание ГТФ с мембранами.
Сокращенные наименования аминокислот, используемые здесь, приведены в табл. 1.
- 6 011009
Таблица 1
АЛАНИН АЬА А
АРГИНИН АКС К
АСПАРАГИН Α3Ν N
АСПРАГИНОВАЯ КИСЛОТА АЗР ϋ
ЦИСТЕИН СУЗ С
ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА сьи Е
ГЛУТАМИН ΟΙ,Ν 0
ГЛИЦИН СЪУ с
ГИСТИДИН ΗΙ3 н
ИЗОЛЕЙЦИН 1ЬЕ I
ЛЕЙЦИН ЬЕи ъ
ЛИЗИН ЬУЗ к
МЕТИОНИН МЕТ м
ФЕНИЛАЛАНИН РНЕ г
ПРОЛИН РКО Р
СЕРИН ЗЕК 3
ТРЕОНИН ТНК т
ТРИПТОФАН ТКР м
ТИРОЗИН ТУК У
ВАЛИН УАЬ V
Химическая группа, остаток или радикал.
Термин С1-5 ацил обозначает алкильный радикал, присоединенный к карбонилу, где определение алкила имеет такое же определение, как здесь описано; некоторые примеры включают в себя формил, ацетил, пропионил, бутаноил, изобутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и т.п.
Термин С1-5 ацилокси обозначает ацильный радикал, присоединенный к атому кислорода, где ацил имеет такое же определение, как здесь описано; некоторые примеры включают в себя ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси и т.п.
Термин С2-б алкенил обозначает радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, где присутствует по меньшей мере одна двойная связь углерод-углерод, некоторые варианты осуществления содержат от 2 до 4 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат от 2 до 3 атомов углерода, и некоторые варианты осуществления содержат 2 атома углерода. Термином алкенил охватываются как Е, так и Ζ изомеры. Кроме того, термин алкенил включает в себя ди- и триалкенилы. Соответственно, если присутствует более чем одна двойная связь, тогда все связи могут представлять собой Е или Ζ изомеры, или смеси Е и Ζ изомеров. Примеры алкенила включают в себя винил, аллил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексанил, 2,4гексадиенил и т.п.
Термин С1-4 алкокси, как он здесь используется, обозначает алкильный радикал, как здесь определено, присоединенный непосредственно к атому кислорода. Примеры включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси и т.п.
Термин С1-8 алкил обозначает углеродный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат от 1 до 6 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат от 1 до 3 атомов углерода, и некоторые варианты осуществления содержат 1 или 2 атома углерода. Примеры алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, трет-амил, н-пентил и т.п.
Термин С1-4 алкилкарбоксамидо обозначает отдельную алкильную группу, присоединенную к амиду, где алкил имеет такое же определение, как имеется здесь. С1-5 алкилкарбоксамидо может быть представлено следующим:
алкил
Примеры включают в себя Ν-метилкарбоксамид, Ν-этилкарбоксамид, Ν-(изопропил)карбоксамид и т.п.
Термин С1-С3 алкилен относится к двухвалентной углеродной группе с прямой цепью, такой как -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-.
Термин С1-4 алкилсульфинил обозначает алкильный радикал, присоединенный к сульфоксидному радикалу формулы -8(0)-, где алкильный радикал имеет такое же определение, как здесь описано. Примеры включают в себя метилсульфинил, этилсульфинил и т.п.
Термин С1-4 алкилсульфонамид относится к группам
- 7 011009
Термин Сι-4 алкилсульфонил обозначает алкильный радикал, присоединенный к сульфоновому радикалу формулы -8(Ο)2-, где алкильный радикал имеет такое же определение, как здесь описано. Примеры включают в себя метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.
Термин С1_4 алкилтио обозначает алкильный радикал, присоединенный к сульфиду формулы -8-, где алкильный радикал имеет такое же определение, как здесь описано. Примеры включают в себя метилсульфанил (т.е. СН38-), этилсульфанил, изопропилсульфанил и т.п.
Термин С1-4 алкилтиокарбоксамид обозначает тиоамид следующей формулы:
Термин С1-4 алкилтиоуреил обозначает группу формулы: -ΝΠ(8)Ν-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми или различными алкильными группами, и алкил имеет такое же определение, как здесь описано. Примеры алкилтиоуреила включают в себя С’113ΝΙ Ι('(Ο)ΝΙ I-, ΝΗ^(Ο)ΝΟΗ3-, (ΟΗ3)2Ν(Ο)ΝΗ-, (ΟΗ3)2Ν(Ο)ΝΗ-, (№3)2Ν(Ο)Ν№3-, №3№2Ν№(Ο)ΝΗ·; СН3СН^С(О)ЖН3- и т.п.
Термин С1-4 алкилуреил обозначает группу формулы -ΝΠ(Ο)Ν-, где один или оба атома азота замещены одинаковыми или различными алкильными группами, где алкил имеет такое же определение, как здесь описано. Примеры алкилуреила включают в себя С'11.3Ν 11С'( Ο )Ν 11-, КНС^^СН^, (СН^^^НН-, (ΟΠ3)2Ν(Ο)ΝΠ-, (ΟΠ3)2Ν(Ο)ΝΟΠ3-, СН^^ИНС^ИН-, С^С^ИНС^^СН^ и т.п.
Термин С2-6 алкинил обозначает радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, некоторые варианты осуществления содержат от 2 до 4 атомов углерода, некоторые варианты осуществления содержат от 2 до 3 атомов углерода, и некоторые варианты осуществления содержат 2 атома углерода. Примеры алкинила включают в себя этинил, 1пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п. Термин алкинил включают в себя ди- и триины.
Термин амино обозначает группу -ΝΠ2.
Термин С1-4 алкиламино обозначает один алкильный радикал, присоединенный к аминорадикалу, где алкильный радикал имеет такое же значение, как здесь описано. Некоторые примеры включают в себя метиламино, этиламино, пропиламино и т. п.
Термин арил обозначает ароматический кольцевой радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры включают в себя фенил и нафтил.
Термин арилалкил определяет С1-С4 алкилен, такой как -СН2-, -СН2СН2- и т.п., который является дополнительно замещенным арильной группой. Примеры арилалкила включают в себя бензил, фенетил и т. п.
Термин арилкарбоксамидо обозначает отдельную арильную группу, присоединенную к амину амида, где арил имеет такое же определение, как имеется здесь. Пример представляет собой Νфенилкарбоксамид.
Термин арилуреил обозначает группу -ΝΠ(Ο)Ν-, где один из атомов азота является замещенным арилом.
Термин бензил обозначает группу -СН2С6Н5.
Термин карбо-С1-6-алкокси относится к алкиловому эфиру карбоновой кислоты, где алкильная группа представляет собой С1-6 алкил. Примеры включают в себя карбометокси, карбоэтокси, карбоизопропокси и т. п.
Термин карбоксамид относится к группе ^ΟΝΠ2.
Термин карбокси или карбоксил обозначает группу ^Ο^; также упоминается как карбоновая кислота.
Термин циано обозначает группу -СК
Термин С3-7 циклоалкенил обозначает неароматический кольцевой радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в кольце и по меньшей мере одну двойную связь; некоторые варианты осуществления включают в себя от 3 до 5 атомов углерода; некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают в себя циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п.
Термин С3-7 циклоалкил обозначает насыщенный кольцевой радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 5 атомов углерода; некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин С3-6 циклоалкил-С1-3-алкилен обозначает насыщенный кольцевой радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к С1-3 алкилену, как здесь описано; некоторые варианты осуще
- 8 011009 ствления содержат от 3 до 5 атомов углерода; некоторые варианты осуществления содержат от 3 до 4 атомов углерода. Примеры включают в себя циклопропил-СН2-, циклопропил-СН2СН2-, циклобутилСН2-, циклопентил-СН2-, циклогексил-СН2- и т.п.
Термин С4-8 диациламино обозначает аминогруппу, связанную с двумя ацильными группами, определенными здесь, где ацильные группы могут быть одинаковыми или различными, такую как
Репрезентативные диалкиламиногруппы включают в себя диацетиламино, дипропиониламино, аце тилпропиониламино и т. п.
Термин С2-6 диалкиламино обозначает амино, замещенную двумя одинаковыми или различными алкильными радикалами, где алкильный радикал имеет такое же определение, как здесь описано. Некоторые варианты осуществления представляют собой С2-4 диалкиламиногруппы. Некоторые примеры включают в себя диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино и т.п.
Термин С1-4 диалкилкарбоксамидо или С1-4 диалкилкарбоксамид обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, присоединенные к амидной группе, где алкил имеет такое же определение, как здесь описано. С1-4 диалкилкарбоксамидо может быть представлена следующими группами:
О чА ХСМ алкил алкил
Примеры диалкилкарбоксамида включают этилкарбоксамид и т. п.
Термин С2-6 диалкилсульфонамид относится к одной из следующих групп, показанных ниже
N С-1-4 алкил
С4_4 алкил в себя Ν,Ν-диметилкарбоксамид, К-метил-Ν-
Термин С1-4 диалкилтиокарбоксамидо или С1-4 диалкилтиокарбоксамид обозначает два алкильных радикала, которые являются одинаковыми или различными, присоединенные к тиоамидной группе, где алкил имеет такое же определение, как здесь описано. С1-4 диалкилтиокарбоксамидо может быть представлено следующими группами:
Примеры диалкилтиокарбоксамида включают в себя Ν,Ν-диметилтиокарбоксамид, №метил-№этилтиокарбоксамид и т. п.
Термин С1-4 диалкилсульфониламино относится к аминогруппе, связанной с двумя С1-4 алкилсульфонильными группами, как здесь определено.
Термин этинилен относится к группе с тройной связью углерод-углерод, как представлено ниже
Термин формил относится к группе -СНО.
Термин С1-4 галогеналкокси обозначает галогеналкил, как определено здесь, который непосредственно присоединен к кислороду, с образованием дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и т.п.
Термин С1-4 галогеналкил обозначает алкильную группу, определенную здесь, где алкил замещен галогенами, от одного атома до полного замещения, представленную формулой СпГ2п+1; когда присутствует более одного атома галогена, они могут быть одинаковыми или различными и выбираться из Г, С1, Вг или I. Некоторые варианты осуществления имеют от 1 до 3 атомов углерода. Примеры включают в себя фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и
т. п.
Термин С1-4 галогеналкилкарбоксамид обозначает алкилкарбоксамидную группу, определенную здесь, где алкил замещен галогенами от одного атома галогена до полного замещения, представленную формулой СпГ2п+1, и п равно 1, 2, 3 или 4. Когда присутствует более одного атома галогена, они могут быть одинаковыми или различными и выбираться из Г, С1, Вг или I. Примеры включают в себя 2фторацетил, 2,2-дифторацетил, 2,2,2-трифторацетил, 2-хлор-2,2-дифторацетил, 3,3,3-трифторпропионил,
- 9 011009
2,2,3,3,3-пентафторпропионил и т.п.
Термин С1-4 галогеналкилсульфинил обозначает галогеналкильный радикал, присоединенный к сульфоксиду формулы -8(0)-, где алкильный радикал имеет такое же определение, как здесь описано. Примеры включают в себя трифторметилсульфинил, 2,2,2-трифторэтилсульфинил, 2,2-дифторэтилсульфинил и т.п.
Термин С1-4 галогеналкилсульфонил обозначает галогеналкил, присоединенный к сульфону формулы -8(0)2-, где галогеналкил имеет такое же определение, как здесь описано. Примеры включают в себя трифторметилсульфонил, 2,2,2-трифторэтилсульфонил, 2,2-дифторэтилсульфонил и т.п.
Термин С1-4 галогеналкилтио обозначает алкилтиорадикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Примеры включают в себя трифторметилтио, 1,1-дифторэтилтио, 2,2,2трифторэтилтио и т.п.
Термин галоген или гало обозначает группу фтора, хлора, брома или йода.
Термин С1-2 гетероалкилен относится к С1-2 алкилену, связанному с гетероатомом, выбранным из О, 8, 8(0), 8(О)2 и ΝΗ. Некоторые представленные примеры включают в себя группы следующих формул:
и тому подобное.
Термин гетероарил обозначает ароматическую кольцевую систему, которая может представлять собой единственное кольцо, два слитых кольца или три слитых кольца, содержащих атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом в кольце, выбранный из О, 8 и Ν. Примеры гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим, пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолин, бензоксазол, бензотиазол, 1Н-бензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, 1Н-имидазолил, [1,2,4]триазолил, [1,2,3]триазолил, [1,2,4]триазолил, пирролил, пиразолил, 1Нпиразолил, имидазолил, оксазолил, [1,3,4]оксадиазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, тетразолил, 1, 3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил и т.п.
Термин гетероцикл обозначает неароматическое углеродное кольцо (т.е. циклоалкил или циклоалкенил, как определено здесь), где один, два или три атома углерода в кольце заменены гетероатомом, таким как О, 8, Ν, где Ν может быть необязательно замещен Η, С1-4 ацилом или С1-4 алкилом, и атомы углерода в кольце необязательно замещаются оксо или тиооксо, таким образом, формируя карбонильную или тиокарбонильную группу. Гетероциклическая группа представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Примеры гетероциклической группы включают в себя, но не ограничиваются этим, азиридин-1ил, азиридин-2-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-ил, [1,3]-диоксолан-2-ил и т.п. Дополнительные примеры гетероциклических групп представлены в табл. 2В, 2С, 2Ώ, 2Е, 2Г и 20, и так далее.
Термин гетероциклическая карбоксамидо обозначает гетероциклическую группу с атомом азота в кольце, где атом азота в кольце соединяется непосредственно с карбонилом, образуя амид. Примеры включают в себя
и тому подобное.
Термин гетероциклический сульфонил обозначает гетероциклическую группу с атомом азота в кольце, где атом азота в кольце соединяется непосредственно с группой 802, образуя сульфонамид. Примеры включают в себя
и тому подобное.
Термин гидроксил относится к группе -ОН.
Термин гидроксиламино относится к группе -ΝΗ0Η.
Термин нитро относится к группе -Ν02.
Термин С4-7 оксоциклоалкил относится к С4-7 циклоалкилу, как определено здесь, где один из атомов углерода в кольце замещается карбонилом. Примеры С4-7 оксоциклоалкила включают в себя, но
- 10 011009 не ограничиваются этим, 2-оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3-оксоциклопентил, 4-оксоциклогексил и т.п., и представлены следующими структурами соответственно:
» » > 1
Термин перфторалкил обозначает группу формулы -СпР2п+1; определяя иначе, перфторалкил представляет собой алкил, как определено здесь, где алкил является полностью замещенным атомами фтора и по этой причине рассматривается как подвид галогеналкила. Примеры перфторалкилов включают в себя СРз, СР2СР3, СР2СР2СР3, СР(СРз)2, СР2СР2СР2СР3, СР2СР(СРз)2, СР(СРз)СР2СРз и т.п.
Термин фенокси относится к группе С6Н5О-.
Термин фенил относится к группе С6Н5-.
Термин сульфоновая кислота относится к группе -8ОзН.
Термин тетразолил относится к пятичленному гетероарилу следующих формул:
н
В некоторых вариантах осуществления тетразолильная группа является дополнительно замещенной либо в 1, либо в 5 положении соответственно.
Термин тиол обозначает группу -8Н.
Кодон должен означать группировку из трех нуклеотидов (или эквивалентов нуклеотидов), которая, как правило, содержит нуклеозид (аденозин (А), гуанозин (О), цитидин (С), уридин (и) и тимидин (Т)), связанный с фосфатной группой, и которая, когда транслируется, кодирует аминокислоту.
Композиция должна означать материал, содержащий по меньшей мере два соединения или два компонента; например, но, не ограничиваясь этим, фармацевтическая композиция представляет собой композицию.
Эффективность соединения должна означать меру способности соединения к ингибированию или стимулированию функционирования рецептора, в противоположность к сродству к связыванию с рецептором.
Структурно активируемый рецептор должен означать рецептор, подвергающийся структурному активированию рецептора.
Структурное активирование рецептора должно означать стабилизацию рецептора в активном состоянии с помощью средств, иных, чем связывание рецептора с его эндогенным лигандом или его химическим эквивалентом.
Контакт или приведение в контакт должно означать сведение по меньшей мере двух остатков вместе, либо в системе ίη νίίτο, либо в системе ίη νίνο.
Эндогенный должен означать материал, который млекопитающее производит естественным путем. Эндогенный, при упоминании, в качестве примера, а не ограничения, термина рецептор должно означать такой, который естественным путем производиться млекопитающим (в качестве примера, но не ограничения, человеком) или вирусом.
В противоположность, термин неэндогенный в этом контексте должен означать такой, который не производится естественным путем млекопитающим (в качестве примера, но не ограничения, человеком) или вирусом. В качестве примера, но не ограничения, рецептор, который не является структурно активным в своей эндогенной форме, но в результате манипуляций становится структурно активным, наиболее предпочтительно упоминается здесь в качестве неэндогенного, структурно активируемого рецептора. Оба термина могут использоваться для описания систем как ίη νίνο, так и ίη νίίίο. В качестве примера, но не ограничения, при подходе на основе скрининга, эндогенный или неэндогенный рецептор может использоваться при упоминании системы скрининга ίη νίίτο. В качестве дополнительного примера, а не ограничения, когда геном млекопитающего подвергается манипуляциям для включения в него неэндогенного структурно активируемого рецептора, скрининг соединения-кандидата посредством системы ίη νίνο является жизнеспособным.
Пациент, как здесь используется, относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, а наиболее предпочтительно людей.
Ингибировать или ингибиторный, в отношении термина отклик должно означать, что отклик уменьшается или предотвращается в присутствии соединения, в противоположность отсутствию соединения.
Обратные агонисты должны означать остатки, которые связывают эндогенную форму рецептора или структурно активированную форму рецептора, и которые ингибируют природный межклеточный отклик, инициируемый активной формой рецептора, ниже нормального природного уровня активности,
- 11 011009 который наблюдается в отсутствие агонистов или частичных агонистов, или уменьшает связывание ГТФ с мембранами. Предпочтительно природный межклеточный отклик ингибируется в присутствии обратного агониста по меньшей мере на 30%, более предпочтительно по меньшей мере на 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75% по сравнению с природным откликом в отсутствие обратного агониста.
Лиганд должен означать эндогенную, получаемую естественным путем молекулу, специфичную к эндогенному, получаемому естественным путем рецептору.
Как здесь используются, термины модулировать или модуляторный должны означать упоминание увеличения или уменьшения количества, качества отклика или воздействия конкретной активности, функции или молекулы.
Фармацевтическая композиция должна означать композицию, содержащую по меньшей мере один активный ингредиент, при этом композиция является необходимой для исследования заданного эффективного результата на млекопитающем (в качестве примера, но не ограничения, человеке). Специалисты в данной области поймут и заметят методики, пригодные для определения того, дает ли активный ингредиент желаемое эффективное воздействие, на основе потребностей специалиста.
Подробное описание
Соединение по настоящему изобретению
Один из аспектов настоящего изобретения относится к определенным 1,2,3-тризамещенным арильным и гетероарильным производным, как показано в формуле (1а)
(1а) или к их фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, где А, В, Ό, V, ^, X, Υ, Ζ, Аг1 и Κ1 являются такими, как здесь описано, выше и ниже.
Является понятным, что определенные особенности настоящего изобретения, которые, для ясности, описываются в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также быть предусмотрены в сочетании в одном варианте осуществления. Наоборот, различные особенности настоящего изобретения, которые для краткости описываются в контексте одного варианта осуществления, могут также быть предусмотрены по отдельности или в любом пригодном для использования сочетании.
Один из аспектов настоящего изобретения охватывает Ν-оксиды 1,2,3-тризамещенных арильных и гетероарильных производных формулы (Ха).
Один из аспектов настоящего изобретения охватывает 1,2,3-тризамещенные арильные и гетероарильные производные, как показано в формуле (1а), где представляет собой ΝΚ4, и соединения могут быть представлены формулой (1Ь), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (1Ь) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления Κι представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления Κι представляет собой СН3 или СН2СН3.
Один из аспектов настоящего изобретения охватывает 1,2,3-тризамещенные арильные и гетероарильные производные, как показано в формуле (1а), где представляет собой О (т.е. атом кислорода), и соединения могут быть представлены формулой (1с), как показано ниже
(1с) где каждая переменная в формуле (1с) имеет такое же значение, как здесь описано.
Один из аспектов настоящего изобретения охватывает 1,2,3-тризамещенные арильные и гетероарильные производные, как показано в формуле (1а), где представляет собой 8, 8(0) или 8(О)2, и соединения могут быть представлены формулами (Ιά), (1е) и (IX) соответственно, как показано далее
- 12 011009
где каждая переменная в формулах (Ιά), (1е) и (Ιί) имеет такое же значение, как здесь описано.
Один из аспектов настоящего изобретения охватывает 1,2,3-тризамещенные арильные и гетероарильные производные, как показано в формуле (1а), где отсутствует, и соединения могут быть представлены формулой (1д), как показано ниже
08) где каждая переменная в формуле (1д) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению имеют формулу (1д), где V отсутствует, и,
где каждая переменная в формуле (4Ь) имеет такое же значение, как здесь описано.
Один из аспектов настоящего изобретения охватывает 1,2,3-тризамещенные арильные и гетероарильные производные, как показано в формуле (1а), где отсутствует и V представляет собой этинилен. Соединения могут быть представлены формулой (Ιί), как показано ниже
(И) где каждая переменная в формуле (Ιί) имеет такое же значение, как здесь описано.
В некоторых вариантах осуществления V представляет собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси и галогена. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой метиленовую группу (т.е. -СН2-). В некоторых вариантах осуществления V представляет собой этиленовую группу (т.е. -СН2СН2-). В некоторых вариантах осуществления V представляет собой метилен и представляет собой атом кислорода. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой метилен и представляет собой группу ΝΚ4. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой метилен и представляет собой группу ΝΗ. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой этилен и представляет собой атом кислорода. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой этилен и представляет собой группу ΝΚ4. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой этилен и представляет собой группу ΝΗ.
В некоторых вариантах осуществления V представляет собой С1-2 гетероалкилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, С1-4 алкокси и галогена. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой -ОСН2СН2-. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой -ОСН2СН2- и представляет собой атом кислорода, и может быть представлен формулой -ОСН2СН2О-. В некоторых вариантах осуществления V представляет собой -ОСН2СН2- и представляет собой группу ИН, и может быть представлен формулой -ОСН2СН2ИН-.
В некоторых вариантах осуществления V отсутствует, и они могут быть представлены формулой (I]), как показано ниже
- 13 011009
где каждая переменная в формуле (Щ) имеет такое же значение, как здесь описано.
В некоторых вариантах осуществления как А, так и В представляют собой метилен, где А и В являются необязательно замещенными 1-2 метильными группами и, по этой причине, образуют четырехчленное кольцо, содержащее атом азота. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоя
где каждая переменная в формуле (1к) имеет такое же значение, как здесь описано.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой -СНК2-.
В некоторых вариантах осуществления А представляет собой этилен и В представляет собой метилен, где А является необязательно замещенным 1-4 метильными группами и В является необязательно замещенным 1-2 метильными группами. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть представлены формулой (1т) как показано ниже
где каждая переменная в формуле (1т) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой -СНК2-. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-4 алкилсульфонил.
В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пропилен и В представляет собой метилен, где А является необязательно замещенным 1-4 метильными группами и В является необязательно замещенным 1-2 метильными группами. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть представлены формулой (1п), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (1п) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой -СНК2-.
В некоторых вариантах осуществления как А, так и В представляют собой этилен, где А и В являются необязательно замещенными 1-4 метильными группами. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть представлены формулой (1о), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (1о) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой -СНК2-.
В некоторых вариантах осуществления А представляет собой пропилен и В представляет собой этилен, где А и В являются необязательно замещенными 1-4 метильными группами. В некоторых вари- 14 011009 антах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть представлены формулой (1р), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (1р) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой -СНК2-.
В некоторых вариантах осуществления как А, так и В представляют собой пропилен, где А и В являются необязательно замещенными 1-4 метильными группами. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть представлены формулой (1ц), как показано ниже
где каждая переменная в формуле (1ср имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой -СНК2-.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой О, 8, 8(0) или 8(О)2. В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой 8, 8(0) или 8(О)2; и А и В являются независимо необязательно замещенными 1 или 2 метильными группами. В некоторых вариантах осуществления А и В представляют собой этиленовые группы. В некоторых вариантах осуществления А и В представляют собой этиленовые группы, замещенные 2 метильными группами, и Ό представляет собой атом кислорода (т.е. образуют 2,6-диметил-морфолин-4-ильную группу).
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой СК2К3.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбоксила, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(0)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(0)СН2СН2СН2СН3, 0С(0)СН3, 0С(0)СН2СН3, 0С(0)СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2(СН2)2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СНз)(СН2СНз), СН2(СН2)2СНз, СН2(СН2)зСНз, С(О)\ПСП:, С(О)ННСН2СНз, С(О)\1 [СП-СПАП.-., С(О)ННСН(СНз)2, С(О)КНСН2(СН2)2СНэ, СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СНз)2 и СО2СН2(СН2)2СН3.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОС(О)СН3, ОС(О)СН2СН3, ОС(О)СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2(СН2)2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СНз)(СН2СНз), СН2(СН2)2СНз, СН2(СН2)зСНз, С(О)ЯН2, СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СНз)2, СО2СН2(СН2)2СНз и СО2Н.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из 8СН3, 8СН2СН3, 8СН2СН2СН3, 8СН(СН3)2, 8СН2(СН2)2СН3, 8(О)СН3, 8(О)СН2СН3, 8(О)СН2СН2СН3, 8(О)СН(СН3)2, 8(О)СН2(СН2)2СН3, 8(О)2СН3, 8(О)2СН2СН3, 8(О)2СН2СН2СН3, 8(О)2СН(СН3)2, 8(О)2СН2(СН2)2СН3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, ОСГ3, ОСНГ2, СГ3, СНГ2 и Г.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из 8(О)2СН3, 8(О)2СН2СН3, 8(О)2СН2СН2СН3, 8(О)2СН(СН3)2, 8(О)2СН2(СН2)2СН3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, гидроксила и Г.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-8 алкил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкилсульфонила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3-алкилена, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН и СН2СН2СН2ОН.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-8 алкил, гетероарил или фенил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксами
- 15 011009 да, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-з-гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероцикла, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН и СН2СН2СН2ОН.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из СН28СН3, СН28СН2СН3, СН28СН2СН2СН3, СН28СН(СН3)2, СН28СН2(СН2)2СН3, СН2СН28СН3, СН2СН28СН2СН3,
СН2СН28СН2СН2СН3, СН2СН28СН(СН3)2, СН2СН28СН2 (СН2)2СН3, СН28(О)СН3, СН28(О)СН2СН3, СН28ОСН2СН2СН3, СН28(О)СН(СН3)2, СН28(О)СН2(СН2)2СН3, СН2СН28(О)СН3, СН2СН28(О)СН2СН3, СН2СН28ОСН2СН2СН3, СН2СН28(О)СН(СН3)2, СН2СН28(О)СН2(СН2)2СН3, СН28(О)2СН3,
СН28(О)2СН2СН3, СН28(О)2СН2СН2СН3, СН28(О)2СН(СН3)2, СН28(О)2СН2(СН2)2СН3, СН2СН28(О)2СН3, СН2СН28О2СН2СН3, СН2СН28О2СН2СН2СН3, СН2СН28(О)2СН(СН3)2 и СН2СН28 (О)2СН2(СН2)2СН3.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из СН2ОСН2циклопропила, СН2ОСН2-циклобутила, СН2ОСН2-циклопентила, СН2ОСН2-циклогексила, СН2ОСН2СН2циклопропила, СН2ОСН2СН2-циклобутила, СН2ОСН2СН2-циклопентила, СН2ОСН2СН2-циклогексила, СН2СН2ОСН2-циклопропила, СН2СН2ОСН2-циклобутила, СН2СН2ОСН2-циклопентила, СН2СН2ОСН2циклогексила, СН2СН2ОСН2СН2-циклопропила, СН2СН2ОСН2СН2-циклобутила, СН2СН2ОСН2СН2циклопентила и СН2СН2ОСН2СН2-циклогексила.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 1,2,4-триазол-5-ила и 1,2,4-триазол-1-ила, 3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 5-этил-1,2,4оксадиазол- 3-ила, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 3-метил-1,2,4-триазол5-ила, 3-этил-1,2,4-триазол-5-ила, 3-метил-1,2,4-триазол-1-ила, 3-этил-1,2,4-триазол-1-ила, 5-метил-1,2,4триазол-1-ила и 5-этил-1,2,4-триазол-1-ила.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол5-ила, 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-трет-бутил-1,2,4оксадиазол-5-ила и 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила.
В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из 3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-ила, 3-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ила и 3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ила.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в ароматическом кольце, и является представленным следующими формулами
Таблица 2А
Н > > ’ » > 9
ΗΝ^Ν
ЪА =5Л V0 V5 Vми V <νΝ , Ν'^5
Ν=Ν <
где 5-членный гетероарил является связанным в любом доступном положении кольца, например, имидазолильное кольцо может быть связано на одном из атомов азота в кольце (т.е. имидазол-1-ильная группа) или на одном из атомов углерода в кольце (т.е. представлять собой имидазол-2-ильную, имидазол-4ильную или имидазол-5-ильную группу).
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галоге
- 16 011009 налкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероцикла, гидроксила, гидро ксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению имеют следующую формулу
где К2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1_6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, СЗ_6 циклоалкил-Сцз-гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероцикла, гидроксила, гидроксиламино и нитро; и КЗ представляет собой водород или С1-4 алкил.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-8 алкила, С1-4 галогеналкила и галогена; и КЗ представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 С1-8 алкильными заместителями; и КЗ представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный СНЗ, СН2СНЗ, СН(СНЗ)2, СН2СН2СНЗ, С(СНЗ)З; и КЗ представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой слитую гетероарильную группу, содержащую два ароматических кольца, где по меньшей мере одно из них представляет собой гетероарильное кольцо, такое как бензофуранил, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, индол, бензотиофенил. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой бензофуран-2-ильную группу.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой гетероцикл, представленный, например, формулами в табл. 2В.
Таблица 2В
Понятно, что любая из гетероциклических групп, показанных в табл. 2В-2Е может связываться с любым доступным атомом углерода в кольце или атомом азота в кольце, как допускается соответствующей формулой. Например, 2,5-диоксоимидазолидинильная группа может связываться с атомом углерода в кольце или с любым из двух атомов азота в кольце, с получением следующих формул соответственно:
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой гетероцикл, представленный, например, формулами в табл. 2С.
- 17 011009
Таблица 2С
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой гетероцикл, представленный, например, формулами в табл. 2Ό.
Таблица 2Ό
В некоторых вариантах осуществления Κ2 представляет собой гетероцикл, представленный, например, формулами в табл. 2Е.
Таблица 2Е
В некоторых вариантах осуществления Κ2 представляет собой гетероцикл, представленный, например, формулами в табл. 2Е, где С1.6 алкильные группы на соответствующих атомах азота в кольце могут быть одинаковыми или различными.
Таблица 2Е
В некоторых вариантах осуществления Κ2 представляет собой гетероцикл, представленный, например, формулами в табл. 20, где С1-6 алкильные группы на соответствующих атомах азота в кольце могут быть одинаковыми или различными.
Таблица 20
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой СК2К3 и К2 представляет собой -Аг2Агз, где Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро. В некоторых вариантах осуществления Аг2 представляет собой гетероарил, и Аг3 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (1г), как показано ниже
(1г) где каждая переменная в формуле (1г) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению имеют формулу (1г), где К3 представляет
- 18 011009 собой Н.
В некоторых вариантах осуществления Аг2 представляет собой гетероарил, содержащий 5 атомов в ароматическом кольце, и они представлены следующими формулами.
Таблица 3 Агз-С<гА А|з<2гД Агз£=<-А V V V V > > н > >
где 5-членный гетероарил связывается на любом доступном положении кольца, например, имидазолильное кольцо может связываться на любом из атомов азота в кольце (т.е. представлять собой имидазол-1ильную группу) или на одном из атомов углерода в кольце (т. е. представлять собой имидазол-2-ильную, имидазол-4-ильную или имидазол-5-ильную группу), и Аг3 связывается с любым оставшимся доступным атомом в кольце.
В некоторых вариантах осуществления Аг2 представляет собой гетероарил и Аг3 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил и фенил являются необязательно замещенными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой СК2К3 и К2 имеет формулу (В)
N (В) где К14 представляет собой С1-8 алкил или С3-6 циклоалкил; и К15 представляет собой Р, С1, Вг или 0Ν. В некоторых вариантах осуществления К14 представляет собой С1-5 алкил и К15 представляет собой Р, С1 или 0Ν.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой СК2К3 и К2 представляет собой формулу (С) (С) где О представляет собой С=0, СК16К17, О, 8, 8(0), 8(0)2; где К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и Аг4 представляет собой фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С!-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С!-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления К2 имеет формулу (С), где О представляет собой С=0, СК16К17, О, 8, 8(0), 8(0)2; где К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1-2 алкил; и Аг4 представляет собой фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и галогена.
В некоторых вариантах осуществления О представляет собой С=0, СН2 или О. В некоторых вариантах осуществления О представляет собой 8, 8(0) или 8(0)2.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиридази
- 19 011009 нила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 2пиридил.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (Ιδ), как показано ниже
(18) где каждая переменная в формуле (Ιδ) имеет такое же значение, как здесь описано.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой СК2К3, К2 имеет формулу (С), и О представляет собой С=0, СК16К17 или О. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбоС1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, га логена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 5-членный гетероарил, например, как показано в табл. 2А выше. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 6-членный гетероарил, например один из 6-членных гетероарилов, как показано в табл. 4.
Таблица 4
где гетероарильная группа связывается с любым атомом углерода в кольце. В некоторых вариантах осуществления Аг4 выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразини
- 20 011009 ла. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 2-пиридил. В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой СК2К3, К2 имеет формулу (С), С представляет собой СК16К17 и К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1-2 алкил.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой СК.2К3, К2 представляет собой формулу (С), и С представляет собой 8, 8(О) или 8(О)2.
В некоторых вариантах осуществления Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный 15 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбоС1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 5членный гетероарил, например, как показано в табл. 2А выше.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 6-членный гетероарил, например, как показано в табл. 4 выше.
В некоторых вариантах осуществления Аг4 выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 2пиридил.
В некоторых вариантах осуществления К3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой Ν-Κ2-. В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, С3-6 циклоалкила и С1-4 галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, С(О)\НСН;. С(О)\НСН;СН;. С(О)\НСН;СН;СН;. С(О)\НСН(СН;);. С(О)\11С117(С11.ΤίΊ Ь. СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2 и СО2СН2(СН2)2СН3. В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из 8(О)2СН3, 8(О)2СН2СН3, 8(О)2СН2СН2СН3, 8(О)2СН(СН3)2, 8(О)2СН2(СН2)2СН3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, СН2СР3, СР3 и СНР2.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой Ν-Κ2, и К2 представляет собой Н или карбо-С1-6-алкокси. В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2 и СО2СН2(СН2)2СН3. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкилсульфонила, карбо-С1-6-алкокси и карбокси. В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой СН2СО2Е1 или СН2СН2СО2Н. В некоторых вариантах осуществления К2
- 21 011009
СН2СН28СН3, СН2СН28СН2СН3, СН2СН28СН2СН2СН3, СН2СН28(О)СНз, СН2СН28(О)СН2СНз,
СН2СН28(О)СН2(СН2)2СНз, СН2СН28(ОЬСНз,
СН2СН2§СН(СНз)2,
СН2СН2§(О)СН2СН2СНз, СН2СН2§(О)2СН2СНз;
выбран из группы, состоящей из СН2СН28(О)2СНз, СН2СН28(О)2СН2СНз, СН2СН28(О)2СН2СН2СНз, СН2СН28(О)2СН(СНз) и СН2СН28 (О)2СН2 (СН^СНз.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой Ν-Η2, где К2 представляет собой С1-8 алкил, гетероарил или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-8 диалкиламино, С2-б диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонил, С1-4 галогеналкил, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероцикла, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из СН2СН2ОСНз, СН2СН2ОСН2СНз, СН2СН2ОСН2СН2СНз, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2СН2ОН и СН2СН2СН2ОН. В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из СН2СН28СН2(СН2)2СНз, СН2СН28(О)СН(СНз)2,
СН2СН28(О)2СН2СН2СНз, СН2СН28(О)2СН(СНз)2 и СН2СН28(О)2СН2(СН2)2СНз. В некоторых вариантах осуществления К2 выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазол-З-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 1,З,4оксадиазол-2-ила, 1,2,4-триазол-5-ила и 1,2,4-триазол-1-ила, З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, З-метил1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 5 -метил-1,3,4оксадиазол-2-ила, 5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, 3-метил-1,2,4-триазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-триазол-5-ила, 3-метил-1,2,4-триазол-1-ила, 3-этил-1,2,4-триазол-1-ила, 5-метил-1,2,4-триазол-1-ила и 5-этил-1,2,4триазол-1-ила.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой Ν-Η2, и К2 представляет собой -Аг2Аг3, где Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-б-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкила, С2-б диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (И), как показано ниже
(И) где каждая переменная в формуле (И) имеет такое же значение, как здесь описано. В некоторых вариантах осуществления Аг2 представляет собой гетероарил, а Аг3 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил и фенил являются необязательно замещенными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро.
В некоторых вариантах осуществления Ό представляет собой Ν-Η2, где К2 имеет формулу (С) (С) где О представляет собой С=О или СК1бК17; где
К1б и К17 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил; и
Аг4 представляет собой фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-б-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-б циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-б диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-б диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (1и), как показано ниже
- 22 011009
Г
Χ^Υ
α») где каждая переменная в формуле (1и) имеет такое же значение, как здесь описано.
В некоторых вариантах осуществления Э представляет собой Ν-Κ2, К2 имеет формулу (С), и О представляет собой С=0. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-3 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 5-членный гетероарил, например, как показано в табл. 2А выше. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 6-членный гетероарил, например, как показано в табл. 4 выше. В некоторых вариантах осуществления Аг4 выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 2-пиридил.
В некоторых вариантах осуществления Э представляет собой Ν-Κ2, где К2 имеет формулу (С), и О представляет собой СК16К17. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 га
- 23 011009 логеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3_6 циклоалкил-С1_3-гетероалкилена, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 5-членный гетероарил, например, как показано в таблице 2А выше. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 6-членный гетероарил, например, как показано в таблице 4 выше. В некоторых вариантах осуществления Аг4 выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В некоторых вариантах осуществления Аг4 представляет собой 2-пиридил. В некоторых вариантах осуществления, Ό представляет собой Ν-Κ2, где К2 имеет формулу (С), 6 представляет собой СК16К17, и К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1-2 алкил.
В некоторых вариантах осуществления Ζ выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, амино, циано, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилсульфонамида, формила, галогена, гетероцикла и нитро, где С1-8 алкил и С1-5 ацил являются, каждый, необязательно замещенными 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из С2-4 диалкиламино, гидрокси и галогена.
В некоторых вариантах осуществления Ζ выбран из группы, состоящей из нитро, амино, формила, МНС(О)СР3, Βτ, \НС(О)СН;. ^С(О)СН3)2, \(8(О);СН;);. СН3, [1,3]диоксолан-2-ила, СН2ОН,
СЩЖСЩУ и С(О)СН2.
В некоторых вариантах осуществления Ζ выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, карбоксамида, карбокси, циано, арила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тетразолила, где С1-8 алкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, формила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гидроксила, гидроксиламино и нитро.
В некоторых вариантах осуществления Ζ выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 алкилуреила, карбоксамида, карбокси, циано, арила, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилкарбоксамида, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино, нитро и тетразолила.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой гетероциклическую группу. В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, содержащую два атома кислорода.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную С2-4 диалкиламино или гидрокси.
В некоторых вариантах осуществления Ζ выбран из группы, состоящей из формила, ХНС(О)СН3, ΝΙ 1С'(О)СН7С1 Н. \НС(О)СН(СН;);. СН3, СН2СН3, СН (СНэЬ СН2СН2СН2СН3, \НС(О)СР;. карбокси, СР3, СР2СР3, нитро и 1Н-тетразол-5-ила.
В некоторых вариантах осуществления Ζ выбран из группы, состоящей из карбокси, СР3, нитро и 1Н-тетразол-5-ила.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой [1,3]-диоксолан-2-ил.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой формильную группу.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой карбоксигруппу.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой группу -СН2ОН.
В некоторых вариантах осуществления Ζ представляет собой группу -СН^(СН3)2.
В некоторых вариантах осуществления Ζ имеет формулу (А)
- 24 011009
(А) где К7 представляет собой Н, С1-5 алкил или Сз-6 циклоалкил; и
К8 представляет собой Н, нитро или нитрил.
В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой Н или С1-8 алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С1-5 алкила, С2-6 алкинила, амино, Сз-6 циклоалкила и С1-4 галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой Н или амино.
В некоторых вариантах осуществления К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-8 алкила и амино.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой арил, необязательно замещенный К9-К1з. В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный К9-К1з. В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил, выбранный из табл. 2А. В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил, выбранный из таблицы 4, или его Ν-оксид. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению имеют формулу (Ιν)
αν) где А, В, Э, V, ^, X, Υ, Ζ, К1, К9, К10, К11 и К12 имеют такие же значения, как здесь описано выше и ниже.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил и К9 выбран из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида и сульфонамида.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, арилсульфонила, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилсульфонамида и карбоксамида.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из С(О)СНз, С(О)СН2СНз, С(О)СН2СН2СНз, С(О)СН(СНз)2, С(О)СН2СН2СН2СНз, ОСНз, ОСН2СНз, ОСН2СН2СНз, ОСН(СНз)2, ОСН2СН2СН2СНз, СНз, СН2СНз, СН2СН2СНз, СН(СНз)2, СН(СНз)(СН2СНз), СН2(СН2)2СНз, СН2(СН2)зСНз, СН2(СН2)4СНз, СН2 (СН2ЬСНз, С(ОХ'НСН;, С(ОХ'НСН.СН;, С(ОХ'НСН.СН.СН;, С(ОЯНСН(СНзЪ, С=СН, 8(О^НСНз, 8(О^НСН2СНз, 8(О)А11С1РС1РС1Ь, 8(О) N1С11(С1 Ь).-, 8(О^НСН2(СН2)2СНз, 8(О^НСН(СНз№СНз, 8(ОЖСНзЪ, 8(О)^(Е1)(СНз), 8(О^СНз,
8(О)2СН2СНз, 8(О)2СН2СН2СНз, 8(О)2СН(СНз)2, 8(О)2СН2(СН2)2СНз, 8(О)2СН(СНз)СН2СНз, 8СНз,
8СН2СНз, 8СН2СН2СНз, 8СН(СНзЪ, БСНгССН^СНз, амино, 8(О)2₽й, ЖСНзЪ, ХСНз)(Е1), Ν(Εΐ)2 и С(О№.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из циано, Сз-6 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфонила и С1-4 галогеналкилтио.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, С1, Р, Вг, ОСРз, ОСНР2, ОСН2СРз, СРз, СНР2, СН2СРз, 8СРз, 8СНР2 и 8СН2СРз.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из ΟΝ, СО2Ме, €.Ό2ΕΙ, 8(О)2СНз, 8(О)2СРз, ЖСНзЪ, Ν(Εΐ)2, С(О^НСНз, С(ОЯНЕ1, С(ОЯ(СНз)2, ОН, ОСНз и ОЕ1.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из гетероцикла, гетероциклического сульфонила, гетероарила, гидрокси, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси и фенила.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, карбоксамида, галогена и сульфонамида.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из С(О)СНз, С(О)СН2СНз,
С(О)СН2СН2СНз, С(О)СН(СНз)2, С(О)СН2СН2СН2СНз, ОСНз, ОСН2СНз, ОСН2СН2СНз, ОСН(СНз)2, ОСН2СН2СН2СНз, СНз, СН2СНз, СН2СН2СНз, СН(СНз)2, СН(СНз)(СН2СНз), СН2(СН2)2СНз, СН2(СН2)зСНз, СН2(СН2)4СНз, СН2(СН2)5СНз, С(О^НСНз, СЮХЧ1СН ΥΙΡ, С(ОЯНСН2СН2СНз, С(ОЯНСН(СНз)2, С(ОЯНСН2(СН2)2СНз, ССН, 8(О^НСНз, 8(О^НСН2СНз, 8(О^НСН2СН2СНз,
- 25 011009
8(О)2МНСН(СН3)2, 8(О^НСН2(СН2)2СН3, 8(О)2МНСН(СН3)СН2СН3, 8(О)СН3, 8(0)(ΊΗΊΙ;.
8(О)СН2СН2СН3, 8(О)СН(СН3)2, 8(О)СН2(СН2)2СН3, 8(О)СН(СН3)СН2СН3, 8(О)2СН3, 8(О)2СН2СН3, 8(О)2СН2СН2СН3, 8(О)2СН(СН3)2, 8(О)2СН2(СН2)2СН3, 8(О)2СН(СН3)СН2СН3, 8СН3, 8СН2СН3,
8СН2СН2СН3, 8СН(СН3)2 и 8СН2(СН2)2СН3.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из амино, арилсульфонила, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и С1-4 галогеналкилтио.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из фенилсульфонила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, С1, Р, Вг, ОСР3, ОСНР2, ОСН2СР3, СР3, СРТР2, СН2СР3, 8СР3, 8СНР2 и 8СН2СР3.
В некоторых вариантах осуществления Κ9 выбран из группы, состоящей из гетероцикла, гетероарила, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси и фенила. В некоторых вариантах осуществления Κ9 выбран из группы, состоящей из морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ила, 1-оксо-1Х4-тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксо-1Х6тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-пропилпиперазин-1-ила, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ила, 2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-ила, 3-метил-2, 5-диоксоимидазолидин-4-ила, 3-метил2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 3-метил-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-ила, 3-этил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-ила и 3-этил-4-оксо2-тиоксотиазолидин-5-ила.
В некоторых вариантах осуществления К9 выбран из группы, состоящей из 1Н-имидазол-4-ила, [1.2.4] триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1-ила, 1Н- пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1,3,4]тиадиазол-2ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2ила и [1,2,3]тиадиазол-4-ила.
В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой С1-8 алкил или С1-4 алкокси, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1.4 алкилкарбоксамида, С!-4 алкилсульфонамида, С!-4 алкилсульфинила, С!-4 алкилсульфонила, С!-4 алкилтио, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, гетероцикла, гидроксила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления Κ9 представляет собой С1-4 алкилсульфонил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, карбоксамида, гетероарила, гетероцикла и фенила.
В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой С1-4 алкилсульфонил, замещенный гетероарильной группой. В некоторых вариантах осуществления гетероарил выбран из группы, состоящей из 1Н-имидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ил, имидазол-1-ил, оксазол-5-ил, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1.3.4] тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3]тиадиазол-4-ила.
В некоторых вариантах осуществления Κ9 представляет собой арилсульфонил, гетероарил, фенокси или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1_5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1_4 алкилтио, карбоксамида, карбокси, циано, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1_4 галогеналкилтио и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления Κ9 представляет собой арилсульфонил, гетероарил, фенокси или фенил, каждый из них является необязательно замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, циано, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой гетероциклическую группу, как здесь описано.
В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулами, показанными в табл. 2В выше. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулами, показанными в табл. 2С выше. В некоторых вариантах осуществления Κ9 представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулами, показанными в табл. 2Ό выше. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулами, показанными в табл. 2Е выше. В некоторых вариантах осуществления Κ9 представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулами, показанными в табл. 2Р выше. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой гетероциклическую группу, представленную формулами, показанными в табл. 20 выше.
- 26 011009
В некоторых вариантах осуществления К9 имеет формулу (Ό) о
(О) где р и г независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;
К18 представляет собой Н, С1-5 ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1.6-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, и где гетероарил или фенил могут быть необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления К9 имеет формулу (Ό), где р и г независимо представляют собой 0 или 1; и К18 представляет собой Н, карбо-С1-6-алкокси, гетероарил или фенил, и где гетероарил и фенил являются, каждый, необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления р=0 и г=0.
В некоторых вариантах осуществления К18 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
В некоторых вариантах осуществления р=0 и г=1.
В некоторых вариантах осуществления К18 представляет собой карбо-С1-6-алкокси или карбокси.
В некоторых вариантах осуществления р=0 и г=0.
В некоторых вариантах осуществления К18 представляет собой гетероарил или фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила. В некоторых вариантах осуществления гетероарил выбран из группы, состоящей из 1Нимидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1,3,4]тиадиазол-2-ила, [1,2,4] оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо1,3-дигидроизоиндол-2-ила и [1,2,3]тиадиазол-4-ила.
В некоторых вариантах осуществления р=2 и г=1. В некоторых вариантах осуществления К18 представляет собой Н, С1-5 ацил или С1-8 алкил.
В некоторых вариантах осуществления К10-К13 независимо представляют собой С1-5 ацил, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилуреил, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил, галоген, С1-4 галогеналкокси и С1-4 галогеналкил.
В некоторых вариантах осуществления одна или две группы К10-К13 независимо представляют собой галоген. В некоторых вариантах осуществления одна группа К10-К13 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил и К9 является замещенным в пара-положении на фениле.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил, необязательно замещенный К9, К10 и К11. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению имеют формулу (Ι\ν)
ανν) где А, В, Ό, V, X, Υ, Ζ, К1 имеют такие же значения, как здесь описано, выше и ниже;
К9 представляет собой циано, карбо-С1.6-алкокси, карбокси, С2-6 диалкиламино, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 диалкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфонил, гидроксил, С1-4 алкокси, 5-членный гетероарил, 6членный гетероарил, или гетероцикл, где 6-членный гетероарил необязательно представляет собой Νоксид;
К10 и К11 независимо представляют собой Н или галоген.
В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой циано, карбометокси, карбоэтокси, карбоизопропокси, карбокси, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, С(О)ИНСН3, С(О)ЫНСН2СН3, С(О)ИН(СН3)2, 8(О)2СН3, 8(О)2СН2СН3, гидроксил, ОСН3, [1,2,4]триазол-4-ил, тиазол-2ил, 3Н-имидазол-4-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4
- 27 011009 ил, 1-оксипиридин-2-ил, 1-оксипиридин-3-ил, 1-оксипиридин-4-ил или 2-оксооксазолидин-4-ил. В некоторых вариантах осуществления К10 представляет собой Н и К11 представляет собой Г.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил и две соседних группы К10К11 образуют 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу с фенильной группой, где 5-, 6- или 7-членная группа является необязательно замещенной галогеном.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил, и две соседних группы К10К.ц, которые образуют 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную группу с фенильной группой, имеют формулы, показанные ниже:
Таблица 5
где а равно 1, 2 или 3, для получения 5-, 6- или 7-членного циклоалкила, слитого вместе с фенильной группой, где два из атомов углерода в кольце являются общими для циклоалкильной и фенильной группы. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил является необязательно замещенным галогеном. В некоторых вариантах осуществления галоген представляет собой фтор.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил, и две соседних группы К10К11 образуют 5-, 6- или 7-членную циклоалкенильную группу с фенильной группой, и имеют формулы, показанные в табл. 5, и имеют по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод в кольце, которое не является частью фенильной группы (т.е. циклоалкенила), например, 1Н-инденил и дигидронафтил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкенил является необязательно замещенным галогеном. В некоторых вариантах осуществления галоген представляет собой фтор.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил и две соседних группы К10К11 образуют 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу с фенильной группой и имеют формулы из табл. 5, где один или несколько циклоалкильных атомов углерода в кольце заменены О, 8, 8(О), 8(О)2, ΝΗ или №С1-4-алкильной группой. В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа является необязательно замещенной галогеном. В некоторых вариантах осуществления галоген представляет собой фтор.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой фенил, и две соседних группы К10К11 образуют 5-членную гетероциклическую группу с фенильной группой. В некоторых вариантах осуществления 5-членная гетероциклическая группа вместе с фенильной группой образует 2,3дигидробензофуран-5-ильную или бензо[1,3]диоксол-5-ильную группу. В некоторых вариантах осуществления две соседних группы образуют 6-членную гетероциклическую группу с фенильной группой. В некоторых вариантах осуществления 6-членная гетероциклическая группа вместе с фенильной группой образуют 2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-6-ильную или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ильную группу. В некоторых вариантах осуществления две соседних группы образуют 7-членную гетероциклическую группу с фенильной группой. В некоторых вариантах осуществления 7-членная гетероциклическая группа вместе с фенильной группой образуют 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ильную группу.
В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил и две соседних группы К10-К11 образуют 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу с гетероарильной группой, где 5-, 6- или 7-членная группа является необязательно замещенной галогеном. В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил, выбранный из табл. 2А. В некоторых вариантах осуществления Аг1 представляет собой гетероарил, выбранный из табл. 4. В некоторых вариантах осуществления две соседних группы образуют 5-членную гетероциклическую группу с гетероарильной группой. В некоторых вариантах осуществления две соседних группы образуют 6-членную гетероциклическую группу с гетероарильной группой. В некоторых вариантах осуществления две соседних группы образуют 7-членную гетероциклическую группу с гетероарильной группой.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой Н, С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенил, С1-4 алкокси, С1-5 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, С1-4 алкилсульфинил, С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреил, амино, арилсульфонил, карбо-С1-6алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкил, С1-4 галогеналкилсульфинил, С1-4 галогеналкилсульфонил, С1-4 галогеналкилтио, гетероцикл, гидроксил, нитро, С4-7 оксоциклоалкил, сульфонамид и нитро.
В некоторых вариантах осуществления К5 и Кб независимо представляют собой Н или Г.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой Ν и Υ представляет собой СН.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой Ν и Υ представляет собой СР.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой СН и Υ представляет собой Ν.
В некоторых вариантах осуществления X и Υ представляют собой Ν.
В некоторых вариантах осуществления X и Υ представляют собой СН.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой СН и Υ представляет собой СР.
- 28 011009
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя соединения, иллюстрируемые в табл. А, В, С, Ό и Е; эти таблицы представлены ниже.
Таблица А
№ Соединения Структурная формула Химическое наименование
А1 Ν=τ Ο Этиловый эфир 1-[6-(4имидазол-1-ил-фенокси)- 5-нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А2 ν-νζ ν^ν N02 1— ο Этиловый эфир 1-[6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
АЗ ο.,ο ν^ν ΝΟ2 ο Этиловый эфир 1-[6-(4метансульфонил-фенокси)- 5-нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
- 29 011009
А4 Ν^Ν Ο Этиловый эфир 1-[6бензо[1,2,5]оксадиазол5-илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А5 ο ο Ν^Ν ΝΟ2 ΟγΟ^ Ο Этиловый эфир 1-{б-[4(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой
кислоты
А6 Ν-Ν Ζ Ν^Ν ρ3°^0^Ν^ νη2 кАуО^ ο Этиловый эфир 1-[5- Амино-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А7 Ν-νχ ν^ν ГэС-^^ N Η <1,0^/ Χ=, δ Этиловый эфир 1-[6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5(2,2,2-трифторацетиламино)-пиримидин- 4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А8 νη2 Ν-ΝΖ ιΑν Ρ3^0-νΝ^ 0 сно<ДоД^ 1-[2-амино-5-формил-б- (2-метил-5-трифторметил2Н-пиразол-3- илокси)пиримидин-4- ил]пиперидин-4-иловый эфир пропионовой кислоты
- 30 011009
А9 Ν-Ν Χ ν^Ν ΝΟ2 0 Этиловый эфир 4-[6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперазин-1карбоновой кислоты
А10 ν-νζ ν^ν ΝΟζΟγΟ 0 Метиловый эфир 1-[6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
АН ν-ν ζ ν^ν νο2 к^о 2, 6-Диметил-4-[6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин-4-ил]морфолин
А12 Ν'ΝΖ Ν^Ν 0 Р3С-<А АД з \/4Οζγ4Ν^Ρθ^' ΝΟ2 кА Этиловый эфир 1—[6—(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-3карбоновой кислоты
А13 Ν-νΖ Ν^Ν ГзС-^0Д^ ΝΟΖ 0 Этиламид 1-[6-(2-метил5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А14 __ν ν-νζ Ν^Ν Ν02 кАуСк/ 0 Этиловый эфир 1-[6-(2метил-5-фенил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
- 31 011009
А15 Ν-Ν ζ ν^Ν νο2<> 4-(2-Метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5-нитро-6пиперидин-1-ил-пиримидин
А16 СЕ3 Ν*Ν кА ΝΟ2 ΟγΟ^χ О Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(2-трифторметилбензилокси)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
А17 Ν^Ν ΝΟ2 0 Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(3-трифторметилбензилокси)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
А18 Ν^Ν ЕзС^ Ν°2 ο Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4-трифторметилбензилокси)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
А19 ν-ν ζ ν^ν Βγ ΡχΑχ-θχ.χ'· 0 Этиловый эфир 1-[5-бром6-(2-метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)пиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А20 Ν-Ν ζ ν^Ν Ο^ΝΗ кхА^О^х' 0 Этиловый эфир 1-[5ацетиламино-6-(2-метил5-трифторметил-2Нпиразол-3- илокси)пиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
- 32 011009
А21 ν-ν·' ν-^μ °γΝ О-Аг0^ Τ Τ ο Этиловый эфир 1-(5диацетиламино-6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3- илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А22 ν-νζ ν^ν Ν0* <Αοο,η 1-[6-(2-Метил-5- трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновая кислота
А23 ίΓ4 Ν^Ν СЕз ΝΟ2 0 Этиловый эфир 1-{5нитро-6-[2-(2трифторметил-фенил)этокси]-пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
А24 ί<4 Ν^Ν Ρ3Οχ^^/^Οχ1ν^Ν'^ ΝΟ2 Ο Этиловый эфир 1-{5нитро-6-[2-(3трифторметил-фенил)этокси]-пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
А25 ν-νζ ν^ν РзСЧАоЛ^н^ ο>,,ν РцА^о^ °8? Ьо 5 Этиловый эфир 1-[5-ди(метансульфонил)амино-6(2-метил-5-трифторметил2Н-пиразол-3- илокси)пиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
- 33 011009
А2 6 Ν^Ν νο2 0 Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(3-трифторметилфенокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А27 ν-νζ ν^ν -==ο-ν.0ΑΧί0 1 Ο Этиловый эфир 1-[5ме тил-6-(2-метил- 5 трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А28 Ν^Ν СЕ3 ΝΟ2 Ο Этиловый эфир 1-[5нитро-б-(2-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
А29 РзС^ Ν^Ν νο2 кА^о^ 0 Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
АЗО ΡΎ^ι ν^ν ΝΟ2 ΜγΟ^ ο Этиловый эфир 1-[6-(4фтор-фенокси)-5- . нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А31 ν-ν ζ ν-^ν ΝΟ2 ΟγΟ^ ο Этиловый эфир 1-[6-(2,5диметил-2Н-пиразол-3илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
- 34 011009
АЗ 2 ΒΓΥ> Ν^Ν νο2 0 Этиловый эфир 1-[6--( 4бром-фенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
АЗЗ αν^ι ν^ν ΝΟ2 ΟγΟ^ О Этиловый эфир 1-[6-(4хлор-фенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
АЗ 4 ЫНг ° ιΑ ν^ν ΝΟ2 ΟγΟ^ 0 Этиловый эфир 1-[6-(4карбамоил-фенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
АЗ 5 гадл-> ΝΟ2 0 Этиловый эфир 1-{6-[4- (2-метокси- этил) фенокси]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
АЗ 6 Ν^Ν N02 ΟγΟχ/ 0 Этиловый эфир 1-[6-(4циклопентил-фенокси)-5нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоно вой кислоты
АЗ 7 Ν^Ν ΙΑα^ ΝΟ2 ΜγΟ^ζ 0 Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4-пиррол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 35 011009
АЗ 8 с/сц?.-, ΝΟ2 о Этиловый эфир 1-[6-(4бензоил-фенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
АЗ 9 Ν02 0 Этиловый эфир 1-{6-[4(4-гидроксибензолсульфонил)фенокси]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
А4 0 Ν°ΥΠ1 Ν^Ν ΝΟζ ΟγΟ^ 0 Этиловый эфир 1-[6-(4’циано-бифенил-4-илокси)5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А41 о..о Ν^Ν ΝΗ2 ΝΟ2 ΜγΟ^ζ 0 Этиловый эфир 1-[6-(2амино-4-этансульфонилфенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А42 Η0^Ν ^Ν^Υ^ Ν^Ν νον^ ΝΟζ ΟγΟ^ 0 Этиловый эфир 1-{6-[4(5-гидрокси-пиримидин-2ил)фенокси]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
А43 Ο^Ο ΗΟ'νΆ ϋΠϊ νο2 <Α^ο^χ 0 Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4-сульфофенокси)-пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
- Зб 011009
Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[6-(4карбамоилметил-фенокси)5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{6-[4(1,З-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)фенокси]5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[6- (4'метокси-бифенил-4илокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты — 1 Г С Г Л (2,5-диоксоимидазолидин-4ил)фенокси]-5нитропиримидин-4ил}пиперидин-4карбоновой кислоты
4-(4,4-Дифтор-пиперидин1-ил)-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5нитропиримидин
- 37 011009
А50
А51
А52
А53
А54
А55
О
о
О
о
Этиловый эфир 1-{5нитро-6-[4-(4-оксоциклогексил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{5нитро-6-[4-(3-оксобутил)фенокси]пиримидин-4ил}пиперидин-4карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4-пропионилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты Этиловый эфир 1-{6-[4(2-гидроксиэтил)фенокси]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой {4- [ 6-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил) -5нитропиримидин-4илокси]фенил}фенилметанон
- 38 011009
А56 О О Ν^Ν ΝΟ2 кДБ Р Метиловый эфир 3-{4-[6(4,4-дифтор-пиперидин-1ил)-5-нитропиримидин-4илокси]фенил 1-3-оксопропионовой кислоты
А57 θ Р V ГН Ν^Ν γΑΑ/Α'Α νη2 νο2 к^-Р 2-[6-(4,4-Дифторпиперидин- 1 -ил) -5нитропиримидин-4-
Р илокси]-5-этансульфонил-
фениламин
А58 η 4-(4-Циклопентил-
Ν^Ν фенокси) -6-(4,4-дифтор-
N02 кД-Р пиперидин-1-ил)-5-
Г нитропиримидин
А59 V С! ν^ν С1 νο2 кА, Этиловый эфир 1-[6-(2,6дихлор-4-метансульфонилфенокси)-5-
0 нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А60 0 Этиловый эфир 1-{6-[4-
νο2 кХо^/ (4-хлор- бензоил) фенокси]-5-
0 нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой
кислоты
А61 о Этиловый эфир 1-{6-[4-
Ν02 ΟγΟ^χ- (4-гидрокси-бензоил)- фенокси]-5-
О нитропиримидин-4ил}пиперидин-4карбоновой кислоты
- З9 011009
А62 Νθ^ί^ϊΙ Ν^Ν νο2 Цу^х о Этиловый эфир 1-[6- (4цианометил-фенокси)-5нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
А63 (Лм?,--, νο2 ό'ο (4-{6-[4-(2Метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-5нитропиримидин-4илокси}фенил)фенилметанон
А64 о Ν^Ν ЧДОА^М^ ΝΟ2 ό'ο 4-(4-{б-[4-(2- метансульфонил-этил)пиперазин-1-ил]-5нитропиримидин-4илокси}фенил)-бутан-2-он
А65 О О ν^ν ΝΟ2 к^М^/ХдХ ό”δ Метиловый эфир 3-(4-{б[4-(2-метансульфонилэтил)-пиперазин-1-ил]-5нитропиримидин-4илокси}фенил)-3-оксопропионовой кислоты
Абб ν-νζ ν^ν ΝΟ2 4-(4-Метил-пиперидин-1ил)-б-(2-метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5нитропиримидин
А67 Ν-Ν ζ ν^Ν РзсЧаоЛгл «°3<ΑΒΓ 4-(4-Бром-пиперидин-1ил)-б-(2-метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5нитропиримидин
- 40 011009
А68
А69
А70
А71
А72
А73
О
О
О
4-(2-Метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5-нитро-6-(4пропил-пиперидин-1ил)пиримидин
Амид 1-[6-(2-метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[5нитро-6- (2-ОКСО-2Н-хромен-билокси) пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты Этиловый эфир 1—[5— нитро-б-(2-оксобензо[1,3]оксатиол-6илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты Этиловый эфир 1-[б-(9Нкарбазол-2-илокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(9-ОКСО-9Нфлуорен-2илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 41 011009
А7 4
О
Этиловый эфир 1-{5амино-6-[4-(3-оксобутил)-фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
А75
А7 6
А77
А7 8
Этиловый эфир 1-[6-[4(3-оксо-бутил)фенокси]5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{5амино-6-[4-(гидроксифенил-метил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[б-(2бензоил-5-метоксифенокси) -5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4Карбоновом кислоты Этиловый эфир 1-[6-(6хлор-пиридин-3-илокси)5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1—[6(бензо[1,3]диоксол-5илокси)-5нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 42 011009
Этиловый эфир 1- [6--(4бензилокси-фенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-
кислоты метанон
Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4морфолин-4-ил-фенокси)5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты Этиловый эфир 1-[5нитро-6-(4трифторметилсульфанилфенокси) пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой трифторметоксифенокси) пиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты Этиловый эфир 1-[6-(4бензоил-фенокси)-5(2,2,2-трифторацетиламино)-пиримидин4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты {4-[5-Нитро-6-(4-пропилпиперидин-1ил)пиримидин-4илокси]фенил}фенил- 43 011009
А8 6 о ΓιΙ 0ΑΟ ΝΟ2 {4-Метокси-2-[5-нитро-б- (4-пропил-пиперидин-1ил)пиримидин-4илокси]фенил}фенилметанон
А87 0 Ν^Ν к 1 ΛΑ νο2 кЛ/х 4-{4-[5-Нитро-б-(4- пропил-пиперидин-1- ил)пиримидин-4илокси]фенил}-бутан-2-он
А88 Ν.'Ν ιΊί С” ΝΟ2 кЛ/\ 5-Нитро-4-(4-пропилпиперидин- 1 -ил) -б-(4[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин
А8 9 '^αθ,ςν ΝΟζ’^Α/χ Метиловый эфир 3-{4-[5нитро-6-(4-пропилпиперидин-1- ил)пиримидин-4илокси]фенил}-3-оксопропионовой кислоты
А90 Ο Ο V Ν^Ν νη2 ΝΟ2 ΧΑ^~\ 5-Этансульфонил-2-[5нитро-6-(4-пропилпиперидин- 1- ил)пиримидин-4илокси]фениламин
А91 0 ο 'ο5' χ Υ^Ί ν^ν Ο-ν 4-[4-(3-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонил- фенокси)пиримидин-5карбонитрил
- 44 011009
А92 Ν^Ν НЕгОСГ^ Ν°2 ’Ά'γΟχ/ О Этиловый эфир 1-[6-(4дифторметоксибензилокси) -5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А93 Ν^Ν ЧА νο2 ЧАр^ осе2н О Этиловый эфир 1—[6—(3— дифторметоксибензилокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А94 ν-νζ ν^ν ΝΟ2 Μ-χ,ΟΗ 2- {1- [6-(2-Метил-5трифторметил-2Н-пиразол- 3- илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-ил}этанол
А95 ν-νζ ν^ν ν°2 <Ах-со2н 3-{1-[6-(2-Метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-ил}пропионовая кислота
А96 ν-νζ ν^ν ^с-^θΛ^ ΝΟ2 ΡΑΑΡ 4-[4-(4-Метил-бензил)пиперидин-1-ил]-6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин
А97 Ν-νΖ Ν^Ν οο ΝΟ2 1-7 ' 4-(З-Метансульфонилпирролидин-1-ил)-6-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5- ни тр о пиримидин
- 45 011009
А98
СР3
А99
4-(2-Метил-5трифторметил-2Н-пиразол-
3- илокси)-5-нитро-6-[4- (2-трифторметилфенокси)-пиперидин-1ил]-пиримидин
4- (2-Метил-5- трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5-нитро-6-[4(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]А100
А101
А102
пиримидин
Этиловый эфир 4'-(4бензоил-фенокси)-3'нитро-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиридинил-4карбоновой кислоты Этиловый эфир 3'-нитро4'- [4-(3-оксо-бутил)фенокси]-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2’]бипиридинил-4 карбоновой кислоты Этиловый эфир 4'-[4-(2метоксикарбонилацетил)фенокси]-3'нитро-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,2'1бипиридинил-4карбоновой кислоты
- 46 011009
А103 V ΥΊ Γϊ ΝΗΖ ΝΟ2 0 Этиловый эфир 4'-(2амино-4-этансульфонилфенокси)-3’-нитро3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты
А104 ΝΟ2 ο Этиловый эфир 4'- (4имидазол-1-ил-фенокси)3'-нитро-3,4,5,6тетрагидро-2Н- [1,2'1бипиридинил-4карбоновой кислоты
А105 Ν-ΝΖ ν^ν 4-(2-Метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5-нитро-6-(4трифторметил-пиперидин- 1-ил)пиримидин
А106 Ν-Ν ζ ν^Ν Λ мо2кА5ли 4-(2-Метил-5трифторметил-2Н-пиразол3-илокси)-5-нитро-6-(4фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин
А107 Λ Ν^Ν ΝΟ2 ΜγΟ^ 0 Этиловый эфир 1—[6-(3этинил-фенокси)-5Нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А108 οινΊι ν^ν ρ νο2 Ο Этиловый эфир 1-[б-(4хлор-2-фтор-фенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
- 47 011009
А109 Γ ΝΟ2 Ογθχχ' 0 Этиловый эфир 1- [6-(2,4дифтор-фенокси)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А110 ΒΓ>Χϊι ν^ν Ε Ν02 0 Этиловый эфир 1-[6-(4бром-2-фтор-фенокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А111 Ν^Ν 4-(З-Этинил-фенокси)-5нитро-6-(4-пропил-
ΝΟ2 ЧхЧхХ пиперидин-1-ил)-
пиримидин
А112 νΌ¥»-) 4-(4-Хлор-2-фтор- фенокси)-5-нитро-6-(4-
Ε ΝΟ2 *χ>χχ-χ пропил-пиперидин-1- ил)пиримидин
А113 Ν^Ν ЧМач 4- (2,4-Дифтор-фенокси)- 5- нитро-6-(4-пропил-
Ε ΝΟ2 1χ>χχχ пиперидин-1-ил)пиримидин
А114 Вг'У>| Ν^Ν 4-(4-Бром-2-фторфенокси)-5-нитро-6-(4-
Ε ΝΟ2 к^хЧ/Х пропил-пиперидин-1- ил)пиримидин
А115 ο Этиловый эфир 3’-нитро-
Ν-4| 2'- [4-(3-оксо-
^^Ο'^Χ'Νχχι ΝΟ2 ΟγΟ^ бутил)фенокси]-3,4,5,6-
0 тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-4- карбоновой кислоты
А116 0 4-[4-(3'-Нитро-4-пропил-
3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
ΝΟ2<Χχ [1,4']бипиридинил-2'-
илокси)фенил]-бутан-2-он
- 48 011009
А117 О ΝΟ2 О Этиловый эфир 2'- (4бензоил-фенокси)-3'нитро-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты
А118 О *рм Ν*4}] νο2 <А8А^ 4-(4-{5-Нитро-6-[4(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4- илокси}фенил)-бутан-2-он
А119 О ιΓίγ'Ίι νΧ4ι νο2^Α^ [4-(3'-Нитро-4-пропил3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-2'илокси)фенил]фенилметанон
А120 о χ4ζ^γ^| Ν^Ν ΝΟ2 ΑΑθΑ^ СЕ3 4-(4-{5-Нитро-6-[4-(2трифторметил-фенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4- илокси}фенил)-бутан-2-он
А121 Ο Ν-^Ν ΑΑθΑ^Α^ νο2 <А_о. η N Ν-^ 4-(4-{6-[4-(З-Метил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4илокси]фенил)-бутан-2-он
А122 Л-Д. Ά;- (4-{6- [4-(З-Метил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4илокси}-фенил)фенилметанон
- 49 011009
А123 ΝΟ2 0 Этиловый эфир 1-{6-[4- (4-φτορ- бензоил)фенокси]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
А124 νο2 к/Л (4-Фтор-фенил)-{4-[5нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4- илокси]фенил}-метанон
А125 Ν-ΜΖ ν^ν ί·Γ 4-[4-(З-Метил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(2метил-5-трифт орме тил-2 Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин
А126 ы ../ :. ζ\. . Ρ»-Ν N -Ν рзсЧА ДА νο2 <Α^οχ 4-(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-б-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин
А127 0 Ν^Ν к 1 АД νο2 кА,0х 4-{4-[6-(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4илокси]фенил]-бутан-2-он
А128 Ν-Ν ζ ν4| ί>°4τΥΙΟ1 ΝΟ2 кЛ^-х 0 4- [4-(2-Метокси-этил)пиперидин-1-ил]-б-(2метил-5-трифторметил-2Нпиразол-3-илокси)-5нитропиримидин
А129 ο Ν^Ν νο2 кЛо^, 4-{4-[б-(4-Этоксиметилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4илокси]фенил}-бутан-2-он
- 50 011009
А130 Ν^Ν г 4- (2,4-Дифтор-фенокси)- 5- нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)пиперидин-1ил]-пиримидин
А131 ОМе м Υ «ОакД^ (4-Метокси-2-{5-нитро-6[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин1-ил]пиримидин-4илокси}фенил)фенилметанон
А132 ^ΥΑΐ Ν^Ν ΥΥ Ε νο2 кхк-О^ 4-(2,4-Дифтор-фенокси)- 6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин
А133 ο ν^ν к Д АД νο2 <Α^ο^ 4-{4-[6-(4- Ци кл о пр о пилме т о ксиме тилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4илокси]фенил}-бутан-2-он
А134 ο Α'Χ'γ^ ν^>ν ^ΑοΑ|ΑΝ--\ N02 кА^О^ 4-{4-[5-Нитро-6-(4пропоксиметил-пиперидин- 1-ил)пиримидин-4илокси]фенил}-бутан-2-он
А135 0 ΑγΥ ν^ν ΥΥ νο2 <Α^ο4 1-{4-[6-(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4илокси]фенил}-этанон
А136 0 ^‘ΑοΌ'ν-^ νο2 кА»^-\ 4-{4-[2-Нитро-З-(4пропил-пиперидин-1ил)фенокси]-фенил}бутан-2-он
А137 ο 1-{4-[2-Нитро-З-(4- пропил-пиперидин-1ил)фенокси]-фенил}этанон
- 51 011009
А138 О ΝΟ2 к/кх-\ {4-[2-Нитро-З-(4-пропилпиперидин-1- ил)фенокси]фенил}фенилметанон
А139 О О МеоЛАС1 и Νθ2 Метиловый эфир 3-{4-[2нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}-3-оксопропионовой кислоты
А140 О хк/х^\ ν^Ν ΝΟ2 кхк^-0 ) 4-{4-[6-(4-Бутоксиметилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4илокси]фенил}-бутан-2-он
А141 о Ν^Ν к 1 ад 4-{4-[6-(4- Изобутоксиметилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4илокси]фенил}-бутан-2-он
А142 о ΓΫΫΙ Ρϊ РА> N02 к/к-^\ (4-Фтор-фенил)-[4-(3'нитро-4-пропил-З,4,5,6тетрагидро-2Н- [1,2']бипиридинил-4'илокси)фенил]-метанон
А143 о Ρϊ ΝΟ2 кхкх^\ 4-[4-(3'-Нитро-4-пропил- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4'илокси)фенил]-бутан-2-он
А144 Ζ=Ν сиа МО2кЛ^\ 3'-Нитро-4-пропил-4' - (4- [1,2,4]триазол-1-илфенокси)-3,4,5,6тетрагидро-2Н- [1,2']бипиридинил
- 52 011009
А145 ΝΟ2 ΟγΟ ο / Этиловый эфир 1-{2нитро-3-[4-(3-оксобутил)-фенокси]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
А146 0 Этиловый эфир 1-[3-(4-
бензоил-фенокси)-2-
А Ε Η ίί д
νο2 ΟγΟ^ нитро-фенил]пиперидин-4-
ο карбоновой кислоты
А147 ο {4-[б-(4-Этокси-
.ο^Όυα^ . ' “ Αο,νψ пиперидин-1-ил)-5-
нитропиримидин-4-
илокси]фенил}-(4-фтор-
фенил)-метанон
А148 Ν-νΖ ν^Ν 1-[6-(2-Метил-5-
Рзс-ΛΑοΛ,Α^ трифторметил-2Н-пиразол-
№2 <Α0Η 3-илокси)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-ол
А149 Ο Этиловый эфир 1-[6-(4-
ν^ν ΝΟ2 ΟγΟ^χ ацетил-фенокси)-5нитропиримидин-4-
ο ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
А150 0 (1-{6-[4-(4-фтор-
бензоил)-фенокси]-5нитропиримидин-4-ил}-
0 пиперидин-4-ил)-(4-фтор-
фенил)-метанон
А151 0 4 - (4-{6-[4-(4-Фтор-
Ак/\^х Ν^Ν Ао/Г бензоил)-пиперидин-1- ил]-5-нитропиримидин-4-
0 илокси}фенил)-бутан-2-он
- 53 011009
А152
4-(4-Метансульфонилфенокси)-5-нитро-б-[4(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин
А153
А154
А155
А156
4-(4-Метансульфонилфенокси)-5-нитро-б-[4(пиридин-4-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин
4- (4-Метансульфонилфенокси)-5-нитро-б-(4фенилсульфанилпйперидин-1-ил]пиримидин Этиловый эфир 1-[5нитро-б-(4трифторметилсульфанилфенокси) пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
5- [1,3]Диоксолан-2-ил-4[4-(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонил-фенокси)А157
пиримидин
4- [4-(3-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонил- фенокси)пиримидин-5карбальдегид
- 54 011009
А158 ν.-ν οΛο δ-,Γ4 5-[1,3]Диоксолан-2-ил-4- [4- (3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4- [1,2,3] тиадиазол-4--илфенокси)пиримидин
А159 Ν-ν 5χΑγΑ ν^ν Α Αά Ο-Ν ' 4-[4-(З-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-5карбальдегид
А160 ν.-ν δχΑ|Α] ν^ν ηοΛο Ο-ν λ 4-[4-(3-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4- [1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-5карбоновая кислота
А161 ν.-ν ν^ν НС) ‘^'АуМ / Ο-ν 4 [4-[4-(З-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4- [1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-5-ил]метанол
А162 ν.-ν 5χ;Α|Αι Ν^Ν ЧАоААы·''^ ν ' Ο-ιΓ4 [4-[4-(3-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-5илметил]-диметил-амин
- 55 011009
А163 О о ΝΟ2 ΜγΚΔ о-ν' 4- [4-(З-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-б-(бметансульфонил-пиридин3-илокси)-5нитропиримидин
А164 О О 1 'Ά'ϊΐ Ν^Ν ^Τ0Α|Αν^ 4-[4-(З-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-б-(4метансульфонил-фенокси)2-метил-пиримидин-5карбонитрил
А165 0,0 'с* ΥΑ Ν^Ν ^αΑΑνΑ Α, ν< Ο-Ν Χ 1- [4- [4-(З-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-б-(4метансульфонил- фенокси)пиримидин-5-ил]этанон
Таблица В
№ Соеди- нения Структурная формула Химическое наименование
В1 0 Этиловый эфир 1-{6- [(бензо[1,3]диоксол-5илметил)амино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
В2 Ν^Ν Η3οογ<^ΝΑίΑΝ^ Н3СоА^ Н Ν°2 ΑΤγΟ^ ОСН3 О Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(3,4,5-триметоксибензиламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
- 5б 011009 вз
В4
В5
В6
В7
В8
В9
О
Ν^Ν
О
О
Ν^Ν
У н νη2
СЕ3 О (5-Нитро-6-пиперидин-1ил-пиримидин-4-ил)-(3трифторметил-бензил)амин Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(2-трифторметилбензиламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты (5-Нитро-6-пиперидин-1ил-пиримидин-4-ил)-(2трифторметил-бензил)-амин (5-Нитро-6-пиперидин-1ил-пиримидин-4-ил)- (4трифторметил-бензил)амин Этиловый эфир 1-[5-амино6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
В10
Этиловый эфир 1-[5-амино6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
- 57 011009
В11 ΒΓΥΊι Ν^Ν Η ΝΟ2 МуОч/ Ο Этиловый эфир 1- [6-(4бром-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В12 Ρ3°ΥΊι Ν^Ν Η N02 ‘хАуО^/ 0 Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(4-трифторметилфениламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
В13 Λ Ν^Ν ! ΝΟ2 к^у Οχ/ ο Этиловый эфир 1—[6— (метил-фенил-амино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В14 νθγΊ Ο Η ΝΟ2 кАуО*> 0 Этиловый эфир 1-[5-нитро- 6-(4-трифторметоксифенил амино) пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
В15 ρνΑι Ν^Ν Η ΝΟ2 кАуСк/ 0 Этиловый эфир 1-[6-(4фтор-фениламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В16 Ρ |4 Ν^Ν ΡΑΑΝΑ^ΑΝ^ Η νο2 кАуО^/ 0 Этиловый эфир 1-[6-(3,5дифтор-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В17 С1 4 Ν^Ν Η ΝΟ2 кАу θ-^· 0 Этиловый эфир 1-[6-(3,5дихлор-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 58 011009
В18 Η МО2Цу^ 0 Этиловый эфир 1-(6- (бензо[1,3]диоксол-5иламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В19 ГзСОу^х ν^ν Ύ^νΆνΑ Βγ μ ΝΟ2 ΑΑγΟχ^· 0 Этиловый эфир 1-(6-(2бром-4-трифторметоксифениламино) -5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В20 Ν^Ν Γ Η ΝΟ2 <ΑγΟ^χ Ο Этиловый эфир 1-(6-(2фтор-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В21 ¢=^ Ν^Ν ραανα1αν^ Η νο2 ΑΑχΟ^/ ο Этиловый эфир 1-(6-(3фтор-фениламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В22 Ν^Ν ν^Ν^γ^ΝΆ р ’ N02 кД/О^ 0 Этиловый эфир 1-(6-((2фтор-фенил)-метил-амино]5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
В23 Ν^Ν к ΝΟ2 ΜγΟ^ζ 0 Этиловый эфир 1-[6-(этилфенил-амино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В24 θ'Υ^ΐΙ Ν^Ν 1 ΝΟ2 ΟγΟ^/ 0 Этиловый эфир 1-(6-((4хлор-фенил)-метил-амино]5-нитропиримидин-4-ил}-
- 59 011009 пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[6-(4дифторметил-бензиламино)-
5-нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты дигидробензо[1,4]диоксин-6 илметил)амино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{6-[(2,3 дигидробензо [1,4]диоксин-2 илметил)амино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{6-[(2,3дигидро-бензофуран-5илметил)амино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{6-[(6фтор-4Н бензо[1,3]диоксин-8илметил)амино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 60 011009
взо Н Ν02 о Этиловый эфир 1-[6-(3,4дигидро-2Н- бензо[Ь][1,4]диоксепин-7- иламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В31 о о Н N02 0 Этиловый эфир 1-{6-[4(морфолин-4-сульфонил)фениламино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
В32 Ν^Ν οΑ'Ν'Ψ'νΑ Р-\-о н νο2 р о Этиловый эфир 1—[6—(2,2дифтор-бензо[1,3]диоксол4-иламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
ВЗЗ κ/Αι Ν^Ν р Н ΝΟ2 ЧДуО^/ о Этиловый эфир 1—[6—(2,2дифтор-бензо[1,3]диоксол5-иламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В34 /ГУР) Ν^Ν 0 Н N02 ЧА^О^ О Этиловый эфир 1-[6-(1,1— диоксо-ΙΗ-Ιλ6- бензо[Ь]тиофен-6- иламино)-5- ни тр о пиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В35 ΝΑ οΎΈίΆιΠ νο2 ЧАуО^ о Этиловый эфир 1—{6— [(фуран-3-илметил)амино]- 5-нитропиримидин-4-ил}-
- 61 011009
В36
В37
В38
В39
В40
пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{6-[2-(4метокси-фенокси)этиламино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-{6-[2-(5метокси-1Н-индол-3-ил)этиламино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,4-Дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]диоксепин-7ил)-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин4-ил]-амин (З-Фтор-фенил)-[5-нитро6-(4-пропил-пиперидин-1ил)пиримидин-4-ил]-амин (З-Метокси-фенил)-[5нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидинВ41
В42
4- ил]-амин
Этиловый эфир 1-{6-[(3фтор-фенил)-метил-амино]-
5- нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[6-(4бензоил-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой
- 62 011009
кислоты
В43 Ν^Ν °ό^ н нОгкА^о^ 0 Этиловый эфир 1-{6-[4(1,1-диоксо-1Х6тиоморфолин-4-илметил)фениламино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
В44 ο„ο 'с' Г11 Ν^Ν Η 0 Этиловый эфир 1-[6-(4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В45 0 ο ν' ''Ν' Ν*Ν * ^5^Ν'\ί!^Ν'> Η ΝΟ2 ΜγΟ^ζ Ο Этиловый эфир 1—[6—(4— диметилсульфамоилфениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В46 Ν^Ν οΑΑνΑΑν 1 Η ΝΟ2 0 Этиловый эфир 1—[6—(3— метокси-фениламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В4 7 Ν^Ν Ό н МОгО^О^ 0 Этиловый эфир 1-[6-(2метокси-фениламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В48 СЕЭ Α) Ν^Ν РзсА^мЛ^^ , Η ΝΟ2 О Этиловый эфир 1-[6-(3,5бис-трифторметилфениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой
- 63 011009
кислоты
В4 9 ОМе Ν^Ν ОМеН ΝΟ2 О Этиловый эфир 1-[6-(2,5диметокси-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В50 Ν^Ν ΜθΟγ^ΝΛ^Ν^ Н ΝΟ2 к>уС</ ОМе О Этиловый эфир 1-[6-(3,5диметокси-бензиламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В51 Ν^Ν „„ЛЭ н АогЦ^. МеО γ ОМе [5-Нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин4-ил]-(3,4,5-триметоксибензил)амин
В52 Ν^Ν “γν'Ν'Ψ'Ν'Ί ψ Н ΝΟζ<Λ^ ОМе (3,5-Диметокси-бензил)- [5-нитро-б-(4-пропилпипеоилин-1-ил)пиоимилин- 4-ил]-амин
В53 (УЪ АА — н мо2<д3ди (4-(5-Нитро-б-[4- (пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4- иламино}фенил)фенилметанон
В54 Н МОгкЛДД СР3 (4-{5-Нитро-6-[4-(2трифторметил-фенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4- иламино}фенил)фенилметанон
В55 Ν°ΤΠι Ν^Ν Н ΝΟ2 ΟγΟ^/ О Этиловый эфир 1-[б-(4циано-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой
- 64 011009
кислоты
В56 ОМе Н ΝΟΖ О Этиловый эфир 1-[6-(3,5диметокси-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В57 ^Αγ^ Ν-^·Ν ^Α{ΛΑν^ Η МОгОуСЧх О Этиловый эфир 1-[6-(4втор-бутил-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В58 Ν^Ν к/ ЧАмА^А^ Н ΝΟ2 <ΑχΟ^χ О Этиловый эфир 1-[6-(4гептил-фениламино)-5- . нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В59 О ΐΓΥιΊΐ ^ΑΝΑ-ΑΝχ>. Н ΝΟ2 кДуО^х о Этиловый эфир 2'-(4бензоил-фениламино)-3'нитро- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты
В60 ОМе МеОхА1 Ν.^Ν Н ΝΟ2 ЦуО^ О Этиловый эфир 1-[5-нитроГ— /1 Л V- \у 1 / — — фениламино)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
В61 ν^ν ^Αν-^Αν^ Н ΝΟ2 ΑΑ^ζΟ^χ II О Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(4-пентил-фениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты
В62 ΗΟν^ΥΊι Γϊ О ^^АкАдД^ Η ΝΟ2 <ΑγΟ^χ Ο Этиловый эфир 1-{б-[4-(3карбокси- пропил)фениламино]-5нитропиримидин-4-ил}-
- 65 011009
пиперидин-4-карбоновой кислоты
В63 ΟΝ сАл?.-, Η νο2 0 Этиловый эфир 1-{6-[4- (циано-фенил- метил)фениламино]-5нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В64 Ν^Ν Η N02 ο Этиловый эфир 1-[6-{4циклогексил-фениламино)5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В65 /*Ν Ν^ΝγΡ] Ν^Ν Η ΝΟ2 кхАхО^/ 0 Этиловый эфир 1-[5-нитро6- (4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В66 Ά«5?.ί Η ΝΟ,ΕΡγΟ^χ Ο Этиловый эфир 1-[5-нитро- 6- (4- трифторметансульфонил- фениламино)пиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В67 8ΝϊΪ ν^ν Η ΝΟ2<ΑγΟχχΧ ο Этиловый эфир 1-[5-нитро- 6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4ил-фениламино)пиримидин- 4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
В68 Ο..Ο -^γΑι ν^ν 4γΝ- Η ΝΟ2 кхкхО^ [ 6-(4-Этоксиметилпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4-ил]-(4метансульфонил-фенил)амин
- 66 011009 [5-Нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]- (4[1,2,4]триазол-1-илфенил)амин
пиримидин-4-ил}кислоты пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(2оксадиазол-5[1,2,4]триазол-1-илфенил)амин {5-Нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-(4фенил)амин (2-Фтор-фенил)-{6-[4-(3метил-[1,2,4]оксадиазол-
5-ил)-пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил)-амин (4-Метансульфонил-фенил){б-[4-(3-метилпиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-амин {6-[4-(З-Метилил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(4Этиловый эфир 1-{5-нитро-
6- [4- (4-трифторметилфенокси)фениламино]- пиперидин-4-карбоновой {6-[4-(З-Этил- 67 011009
фтор-фенил)амин
В7 6 /=Ν Ν^Ν ΕΑν-γ π Η АогкДДг1 ζ° {6-[4-(2-Метоксифенилсульфанил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил) - (4 [1,2,4]триазол-1-илфенил)амин
В77 ο ο V Ύ^ΪΙ Ν^Ν Ανη ο Η ΝΟ,ΥψΥ (4-Метансульфонил-фенил){5-нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
В78 Λ Ν^Ν 0ΛΛΝΑγΝ^ π 1 Η ΝΟ2 кАдА^ (З-Метокси-фенил)-{5нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
В79 ΖθΊ^ΪΙ Ν^Ν Η ΝΟ2 ΐΑ/χ Бензо[1,3]диоксол-5-ил[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин4-ил]-амин
В80 Ν=Ι <Ν'Νγ^] Ν^Ν ^«Ϋοψσρ ο (4-Фтор-фенил)-{1-[5нитро-6-(4- [1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4-ил}метанон
В81 Ν=ι <ν ΝίΓ^ ν^ν ΗΥν-) ηι Η νο2 <ΑδΑΑ [5-Нитро-6-(4фенилсульфанил-пиперидин1-ил)пиримидин-4-ил]- (4[1,2,4]триазол-1-илфенил)амин
В82 Ν^Ν Ρ Η N02 0 (4-Фтор-фенил)-{1-[6-(2фтор-фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-ил}метанон
- 68 011009
В83 Ν“ΝΧ ν^ν ΟΑανα^ανα Η νο2 ο Этиловый эфир 1—[6-(2метил-5-фенил-2Н-пиразол3-иламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В84 ο ο V Α Ν^Ν νΝ-νΝ~ н Νο,^Αθιυ (4-Метансульфонил-фенил)- [5-нитро-6-(4фенилсульфанил-пиперидин1-ил)пиримидин-4-ил]-амин
В85 ο4/ο Άι ο ^νΑ^Α ΝΑ Η νο2 <αοΑιι (4-Метансульфонил-фенил){5-нитро-6-[4-(пиридин-2илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-амин
В86 V ' гА ν-^ν У'н'ТЦ ΗΓ* н мо2кДоХЛ {6-[4-(4-Фтор-фенокси)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонил-фенил)амин
В87 ο ο V /&>Α ν^ν ^»Υ»Α |^Ν Η νο2 <Αο (4-Метансульфонил-фенил){5-нитро-6-[4-(пиридин-4илокси)-пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-амин
В88 Ο Ο V χ ιΊι Ν^Ν (4-Метансульфонил-фенил){5-нитро-6-[4-(пиримидин2-илокси)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
В89 Ο Ο V ^γΑ Άν ^ΑνΑ^να αν Η νο2 <Α8Α^ (4-Метансульфонил-фенил){5-нитро-6-[4-(пиридин-4илсульфанил)пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
В90 0 Ο V χ κΊι Ν^Ν ΥΥα ^νοΜβ η λο,υψυ (4-Метансульфонил-фенил){6-[4-(4-метоксифенилсульфанил)пиперидин1-ил]-5-нитропиримидин-4ил}-амин
- б9 011009 [6-(4-БензолсульфонилЭтиловый эфир { 4-[6--(4метансульфонилил] -пиримидин-4-ил}--амин (2-Метокси-фенил)-{5ил]-пиримидин-4-ил}-амин (4-Метансульфонил-фенил)(5-нитро-6-{4-[3-(3трифторметил-фенил)[1,2,4]оксадиазол-5нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1фениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-ил)амин {6-[4-(З-Этил-
ил]пиперидин-1-ил}-5нитропиримидин-4-ил)-(4метансульфонил-фенил)амин
ΚΛΤΛΜ (6-{4-[5-(4-Фтор-фенил)[1,3,4]оксадиазол-2пиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4-ил]-(4метансульфонил-фенил)амин (2-Фтор-фенил)-{5-нитро-
6-[4-(пиридин-2- илсульфанил)-пиперидин-1пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-{4-
- 70 011009
В98 ρ„ρ ν^ν ν-Ν-γΊΑ Ν<χ. (4-Метансульфонил-фенил)[5-нитро-6-(4-пиридин-2илметил-пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-ил]-амин
В99 χδΥ> Άν н I γκ Ο-ν 4-[4-(З-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-б-(4метилсульфанилфениламино)пиримидин-5карбонитрил
В100 Ν=η С1<УМУ^ Ν^Ν 01 η Νο,υγγ/ 0 Этиловый эфир 1-{6-[4(4,5-дихлор-имидазол-1ил)фениламино]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
ΒΙΟΙ <°ΧΧ Й χ. οΥΑγ'Υ νΆι Η ΝΟ,ΥγΙ Бензо[1,3]диоксол-5~ил- {5-нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
В102 νΎ τ«Αοψσρ Γ\ (4-Фтор-фенил)-{1-[6-(2фтор-фениламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-ил}метанон
В103 αυα ν^ν 0 {1-[б-(Бензо[1,3]диоксол- 5-иламино)-5нитропиримидин-4тл тт Ί гттлгтартлдтли — Δ } — ( Л — фтор-фенил)-метанон
В104 νΎ Εχγ^Ν'1γί14Ν·ζχ| ΝΥ Ε Η ΝΟ2 <Α3Α^> (2,З-Дифтор-фенил)-[5нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
- 71 011009
В105 ν^ν Ν<^| Ε Η ΝΟ2 кХ5 ΑΧ (2,4-Дифтор-фенил)-[5нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
В106 Ε Л Ν^Ν Ν<ί4|| Ε Η νο2 <Α5ΑΧ (2,5-Дифтор-фенил)-{5нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)-пиперидин-1ил]-пиримидин-4-ил}-амин
В107 СГЪ.5?»-, Η ΝΟ2 0 Этиловый эфир 1-[6-(4бензолсульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
В108 ρ3°·^Χ1 ΑΧ ί^ΡΎΊ Η ΝΟ2 кХуО^ ο Этиловый эфир 1-[5-нитро6- (2-трифторметил-ЗНбензоимидазол-5-иламино)пиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты
В109 Ε Ε Ν^Ν Ρ Γ Η N02 кЛ^О^/ Ο Этиловый эфир 1-{5-нитро- 6- [3- (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фениламино]пиримидин-4-ил}пиперидин-4“КарбОНОВОИ кислоты
В110 Ο Ο 'V γΊϊ Ν^Ν Η ΝΟ2 кЛоАД {6-[4-(4-Йод-фенокси)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонил-фенил)амин
В111 V γΊ1 Ν^Ν 4αναχν^ ρ н могкЛх / Ο-Ν4 (2-Фтор-4-метансульфонилфенил) - { 6- [ 4 - (3 изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-амин
- 72 011009
В112 О 0 Ν^Ν Η νο2<Ρν О-|р\ {6-[4-(З-Этил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(2фтор-4-метансульфонилфенил)амин
ВИЗ V γ'Ίι Ν^Ν ^ΑΝΑΑΝχ\ Η ΝΟζ^Α^Ν ο/Ά- (4-метансульфонил-фенил)- {5-нитро-б-[4-(3-пропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-амин
В114 ο ο 'с1' ιΊι Ν^Ν Ρ> ν°2 \Дд / Ο-ν {б-[4-(3- Циклопропилметил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонил-фенил)амин
В115 V 'ΤΑ Ν^Ν ^ΑνΑ^ν^ Η ΝΟ2 кАуЫ / О-ν' {6-[4-(З-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонил-фенил)амин
В116 Ο 0 V χ ГЙ Д ’^ν'Ά'-ν’^Ί м°г<АуМ,)-<1 Ο-Ν {6-[4-(3-Циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонил-фенил)амин
В117 ο,,ο ζθΥΠι Ν^Ν ι%=ΑΝΑίΑΝ^ ορ3 Η νο2 ДА^м /=\ Ο-νΆΑ (4-Метансульфонил-фенил)(5-нитро-6-{4-[3-(3трифторметил-фенил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-ил)амин
- 73 011009
В118' О ΆίΆ Ν<ί4Ν Η ϊ ΑΝΑ Ο-Ν 4-[4-(3-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфинилфениламино)пиримидин-5карбонитрил
В119 ο..ο ^Άΐ] Ν^Ν АТ0СРз Η МОг^До-М (4-Метансульфонил-фенил)- {5-нитро-6-[4-(4трифторметокси-фенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-амин
В120 Ο(/Ο ν^ν ΑΑνΑΑν-\ Η ϊ Αν,α Ο-Ν 4- [4-(З-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонилфениламино)пиримидин-5карбонитрил
В121 ο4ίο ^Άΐ! Ν^Ν Чти Η Η ΝΟ2 к/Х/\/Ч/ 0 1-{1-[6-(2-Фтор-4метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}-гексан-1он
В122 0 Ο V ν^ν Η МОгкАу^х-^ 0 1-{1-[6-(4- Метансульфонилфениламино)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-ил}гексан-1-он
В123 °ν,Ο V ΖΠ! Ν^Ν р Η мОгЧД^м. / О-Ν' {б-[4-(З-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(2фтор-4-метансульфонилфенил)амин
- 74 011009
В124 оч/о 'с' ν^ν ΑΑνΑ^Αν^ Η Ν02 ΑχΑ^Ν /_ Ο-ν'' {6- [4 - (З-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонил-фенил)амин
В125 0,0 '<5ζ гА ν^ν Η ΝΟ2 ΑΑ^ο [б-(4-Бензофуран-2-илпиперидин-1-ил)-5нитропиримидин-4-ил]-(4метансульфонил-фенил)амин
В126 0,0 ρ χδΥΊ ν^ν ΑΑνΑΑν^ Η ΟΝ ’ΑΑ^Ν/ ο/Α 4-(З-Фтор-4метансульфонилфениламино)-6-[4—(3— изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрил
В127 %° ГА νΧ*ν Η ΝΟ2<Α N / χκ {6-[4-(3-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(5метансуль фонил-пиридин-2ил)-амин
В128 οχ/ο ρ -θνΗι ν^ν Η ν°2 ΑΑ^,ν / Ο-Ν4 (З-Фтор-4-метансульфонилфенил) -{6-[4-(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-амин
В129 0,0 'θγΝ'ι) Ν^Ν ΑΑΝΑ^ΑΝ^\ Η νο2 ΑΑ^ν_/ о-ν' {6-[4-(З-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил}-(6метансульфонил-пиридин-3ил)-амин
- 75 011009
В130 Ν^Ν Ε Η ΟΝ Цч^ / ο-Γ\ 4-(2,З-Дифторфениламино)-6-[4-(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил) пиперидин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрил
В131 Ε 4 Ν^Ν τ ίΐΎϊΆ Ε Η ΟΝ / Ο-Ν^ 4-(2,5-Дифтор- фениламино)-б-[4-(3изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)- пиперидин-1-ил]- пиримидин-5-карбонитрил
В132 ζ5ΤΠι Ν^Ν 4ανα^αν^ Η ΟΝ <Α^Ν / Ο-Ν4 4 - [4-(З-Изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)- . пиперидин-1-ил]-6-(4метилсульфанилфениламино)пиримидин-5карбонитрил
В133 ζ γΊι ν>^ν Η ΟΝ <Λ^Ν / Ο-Ν4 4-[4-(З-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонилфениламино)пиримйдин-5карбонитрил
В134 χδΥΝΊι ν-^ν 0 4-(4-Гексаноил-пиперидин- 1-ил)-6-(6метилсульфанил]-пиридин- 3-иламино)пиримидин-5карбонитрил
В135 ο ο \\ X/ Ν^Ν < ν«Υ€ς/ 0 4-(4-Гексаноил-пиперидин- 1-ил)-6-(6- метансульфонил-пиридин-3иламино)пиримидин-5карбонитрил
- 76 011009
В136
В137
В138
В139
4-[4- (3-Изопропил- [1.2.4] оксадиазол-5-ил) пиперидин-1-ил]-б-(б- ме тилсуль фанил-пиридин-3иламино)пиримидин-5карбонитрил
4-[4 -(3-Изопропил- [1.2.4] оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-б-(6метансульфонил-пири,цин-3иламино)пиримидин-5карбонитрил
1-[4-[4-(З-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-б-(4метансульфонилфениламино)-пиримидин-5-
ил]-этанон
1-[4-[4-(З-Изопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-б-(6метансульфонил-пиридин-3иламино)пиримидин-5-ил]этанон
- 77 011009
Таблица С
- 78 011009
СЮ Ν^Ν 11 1 γ°^χ 0 Этиловый эфир 1-(6нафталин-1-ил-5нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоно вой кислоты
ОС м N02 *х>
СИ Ν^Ν Этиловый эфир 1-[6-(4-
ГТ А^Оч/ метилсульфанил-фенил)-5-
8Л^ νο2 А
1 ο нитропиримидин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой
кислоты
С12 он Ν^Ν Этиловый эфир 1-(2’,4’-
нсЛг νν Ν02 Ιχ, Ατ0^ дигидрокси-5-нитро-
0 [4,5']бипиримидинил-6- ил)-пиперидин-4карбоновой кислоты
С13 Ν^Ν Этиловый эфир 1-[6-(4-
·Ζ^Γ'ΝΧ АуОч/ метансульфонил-фенил)-5-
χδΑ> νο2 к.
г< ‘гч 0 нитропиримилин-4- ил]пиперидин-4-карбоновой
кислоты
С14 ιΧν Этиловый эфир 1-[6-(3,5-
И Ί бис-трифторметил-фенил)-
ΝΟ2 ίχ Αγθν/
СЕ3 0 5-нитропиримидин-4-
ил]пиперидин-4-карбоновой
кислоты
С15 О~1 Ν^Ν Этиловый эфир 1—(6-
Ίίπ -Χν' дибензотиофен-4-ил-5-
νο2 к. ΑγΟχ^ нитропиримидин-4-ил)-
0 пиперидин-4-карбоновой
кислоты
С16 \ N ^Ν Этиловый эфир 1-[6-(3,5-
νΜ О-\ диметил-изоксазол-4-ил)-
N02 кА ΊΤ0^ 5-нитропиримидин-4-ил]-
0
пиперидин-4-карбоновой
кислоты
- 79 011009
С17 Ν^Ν л-яАА'х А-У ΝΟ2 О Этиловый эфир 1-(5-нитро- б-тиофен-2-ил-пиримидин- 4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты
С18 Ν^Ν αγγ·Μ кА ΝΟ2 кхкхОхХ С1 0 Этиловый эфир 1-[6-(3,5дихлор-фенил)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
С19 кА ΝΟ2 кхЦх-°чхХ О Этиловый эфир 1-(6дибензофуран-4-ил-5нитропиримидин-4- ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
С20 Ν^Ν кх-^γθχ/ Этиловый эфир 1-[6-(3,5диметил-фенил)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
С21 ν^ν θχχΑΑ ΝΟ2 кХу-О^ ’ О Этиловый эфир 1-[б-(4ацетил-фенил)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
С22 Ν^Ν О ΐΓΧ^^Ι^Ί. 0№2 кЛуО^х А о Этиловый эфир 1-[б-(4этансульфонил-фенил)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой титх/х ПГ\ГПСТ
С23 Ν^Ν θζΑΑ νο2 кАуОх^ Этиловый эфир 1-[6-(2Фтор-бифенил-4-ил)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 80 011009
С24 0 0 Ν^Ν ΝΟ2 ΜγΟ^ζ 0 Этиловый эфир 1-[6-(3метансульфонил-фенил)-5нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
С25 Ν^Ν 0 Этиловый эфир 1-{б-[4-(2карбокси-этил)фенил]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
С26 Ν^Ν μ,ο,ο^Ο^Ό^ 0 Метиловый эфир 1-{6-[4(2-метоксикарбонилэтил)фенил]-5нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
С27 Ν^Ν МеОгС'^^' ΝΟ,ΌγΟ^χ 0 Этиловый эфир 1-{6-[4-(2метоксикарбонил-этил)фенил]-5-нитропиримидин4-ил}-пиперидин-4карбоновой кислоты
Таблица Ό
№ Соединения Структурная формула Химическое наименование
Э1 Ν^Ν №2 ОуСЧ/ Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(2-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
Э2 Этиловый эфир 1-(5-нитро- 6-фенилэтинил-пиримидин- 4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты
- 81 011009
Этиловый эфир 1-[5-нитро-
6-(4-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4ил]-пиперидин-4
кислоты ил]-пиперидин-4карбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-[5-нитро6-(3-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4-нитро6-м-толилэтинилпиримидин-4-ил)пиперидин-
4-карбоновой кислоты Этиловый эфир 1-[6-(2фтор-фенилэтинил)-5нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой
ТаблицаЕ
№ Структурная формула Химическое наименование
Соединения
Е1 л-ъ Ν-Ν Ν^Ν (ΧνΜ Ν-. νο2<Α8ΑΑ 5-Нитро-4-(5-фенил- [1,3,4]оксадиазол-2илсульфанил)-6-[4- (пиридин-2- илсульфанил)пиперидин-1ил]-пиримидин
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления соединений, описанных здесь, и фармацевтически приемлемый носитель.
В дополнение к этому, соединение формулы (1а) охватывает все его фармацевтически приемлемые сольваты, в частности гидраты. Настоящее изобретение также охватывает диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, которые возникают вследствие структурной асимметрии определенных соединений формулы (1а). Разделение индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров осуществляется посредством применения различных способов, которые хорошо известны специалистам в данной области.
Показания.
В дополнение к указанным выше преимущественным использованиям для соединений по настоящему изобретению, описанных здесь, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для использования при профилактике или лечении дополнительных заболеваний. Без ограничения, они включают в себя следующие.
Наиболее значительными патологиями при диабете типа II являются ослабление сигналов инсулина в его целевых тканях (нечувствительность к инсулину) и отказ производящих инсулин клеток поджелудочной железы при секреции достаточного уровня инсулина в ответ на гипергликемический сигнал. Современная терапия для лечения последнего включает в себя запуск ингибиторов АТФчувствительного калиевого канала (3-клеток для высвобождения эндогенных запасов инсулина или введение экзогенного инсулина. Ни один из этих способов не достигает нормализации уровней глюкозы в крови, и оба они содержат риск индуцирования гипогликемии. По этим причинам имеется интенсивный интерес к разработке фармацевтических средств, которые функционируют глюкозазависимым образом, т.е. усилителей сигнала глюкозы. Физиологические сигнальные системы, которые функционируют таким образом, хорошо известны и включают в себя желудочно-кишечные пептиды ОБР1, О1Р и РАСАР. Эти
- 82 011009 гормоны действуют посредством их распознающего рецептора, связанного с С-белком. стимулируя производство цАМФ в β-клетках поджелудочной железы. Увеличение уровня цАМФ, видимо, не приводит к стимуляции высвобождения инсулина в течение основного или препрандиального состояния. Однако, ряд биохимических мишеней сигналов цАМФ, включая АТФ-чувствительный калиевый канал, управляемые электрическим потенциалом калиевые каналы и экзоцитотические механизмы, модифицируются таким образом, что реакция секреции инсулина на постпрандиальный сахарный удар заметно увеличивается. Соответственно, агонисты новых, функционирующих сходным образом, СРСК β-клеток, включая КИРЗ, также стимулировали бы высвобождение эндогенного инсулина и, как следствие этого, способствовали нормогликемии при диабете типа II.
Установлено также, что повышение уровня цАМФ, например, в результате стимулирования СЬР1, способствует пролиферации Р-клеток, ингибирует гибель β-клеток и, таким образом, улучшает массу островков. Это положительное воздействие на массу β-клеток, как ожидается, будет давать преимущество как при диабете типа II, когда вырабатывается недостаточное количество инсулина, так и при диабете типа I, когда β-клетки разрушаются из-за несоответствующей аутоиммунной реакции.
Также хорошо известно, что метаболические заболевания оказывают отрицательное воздействие на другие физиологические системы. Таким образом, часто имеется совместное развитие множества болезненных состояний (например, диабета типа I, диабета типа II, нарушенной толерантности к глюкозе, нечувствительности к инсулину, гипергликемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестериномии, дислипидемии, ожирения или сердечно-сосудистого заболевания при синдроме X) или вторичных заболеваний, которые четко возникают вслед за диабетом (например, заболевание почек, периферическая нейропатия). Таким образом, ожидается, что эффективное лечение диабетического состояния будет, в свою очередь, приносить преимущества при таких взаимосвязанных болезненных состояниях.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ для профилактики или лечения расстройств метаболизма или его осложнений у пациента, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления расстройства метаболизма или его осложнения представляют собой диабет типа I, типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестериномию, дислипидемию, синдром X или метаболический синдром. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой диабет типа II. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой диабет типа I. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой синдром X. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ контроля или уменьшения набора массы у пациента, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 18,5 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 25 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 30 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 35 примерно до 45.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединению формулы 03), как здесь описано, для использования в способе лечения организма человека или животного с помощью терапии.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ модулирования рецептора КИРЗ, включающий в себя приведение в контакт рецептора с соединением по настоящему изобретению.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ модулирования рецептора КИРЗ у пациента, включающий в себя приведение в контакт рецептора с соединением о настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой агонист. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой обратный агонист.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ модулирования рецептора КИРЗ у пациента, включающий в себя приведение в контакт рецептора с соединением по настоящему изобретению, где модулирование рецептора КИРЗ представляет собой профилактику или лечение расстройства метаболизма и его осложнения. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой диабет типа I, типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, не
- 8З 011009 чувствительность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестериномию, дислипидемию, синдром X или метаболический синдром. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой диабет типа II. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой гипергликемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой гиперлипидемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой гипертриглицеридемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой диабет типа I. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой синдром X. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ модулирования рецептора КИРз у пациента, включающий в себя приведение в контакт рецептора с соединением по настоящему изобретению, где модулирование рецептора КИРз контролирует или уменьшает набор массы у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 18,5 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 25 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от з0 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от з5 примерно до 45.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя использование соединения по настоящему изобретению для производства медикамента, для использования при профилактике или лечении расстройств метаболизма. В некоторых вариантах осуществления расстройство метаболизма представляет собой диабет типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестериномию, дислипидемию, синдром X или метаболический синдром.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя использование соединения по настоящему изобретению для производства медикамента, для использования при контроле или уменьшении набора массы у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 18,5 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от 25 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от з0 примерно до 45. В некоторых вариантах осуществления человек имеет индекс массы тела примерно от з5 примерно до 45.
Соединения по настоящему изобретению идентифицируются как агонист или обратный агонист с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как анализ, как описано в примере 1. Соответственно, репрезентативные примеры соединений настоящего изобретения, которые являются агонистами, включают в себя следующие соединения:
[6-(4-бензолсульфонилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амин; этиловый эфир {4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты;
(2-фторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин; этиловый эфир 1-[6-(4-имидазол-1-илфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
{6-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амин; {6-[4-(з-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин;
{6-[4-(з-циклопропил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-5 -нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин;
(4-метансульфонилфенил)-(5-нитро-6-{4-[з-(з-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-ил)амин;
{6-[4-(з-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2фторфенил)амин;
(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(з-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амин;
{6-[4-(з-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2-фтор-4метансульфонилфенил)амин;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(з -пропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил]пиримидин-4-ил}амин;
- 84 011009 {6-[4-(З-циклопропилметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
этиловый эфир 1-[6-(4-карбамоилметилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1 -{6-[4-( 1 ,З -диоксо-1,З-дигидроизоиндол-2-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4'-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-З'-нитро-З,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты;
{6-[4-(2-метоксифенилсульфанил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол-1илфенил)амин;
этиловый эфир 4'-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-З'-нитро-З,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4'-(4-имидазол-1-илфенокси)-З'-нитро-З,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
(4-метокси-2-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-илокси}фенил)фенилметанон;
4-{4-[6-(4-циклопропилметоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан2-он;
4-{4-[5-нитро-6-(4-пропоксиметилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он;
4-{4-[6-(4-бутоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он;
4-{4-[6-(4-изобутоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он;
{1-[6-(бензо[1,З]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}-(4-фторфенил)метанон;
(2,З-дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин; (2,4-дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин; этиловый эфир 1-{2-нитро-З-[4-(З-оксобутил)фенокси]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-[6-(4-ацетилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир З'-нитро-2'-[4-(З-оксобутил)фенокси]-З,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
4-(4-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2он;
4-(4-{5-нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2он;
4-(4-{6-[4-(З-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4илокси}фенил)бутан-2-он;
4-(2,4-дифторфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин;
4-(4-{6-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2-он;
4-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)циклогексил]пиримидин;
4-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илсульфанил)циклогексил]пиримидин;
4-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-(4-фенилсульфанилциклогексил)пиримидин;
этиловый эфир 1-{6-[(бензо[1,З]диоксол-5-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1 -{6-[4-( 1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-илметил)фениламино]-5-нитропиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1 -[6-(4-диметилсульфамоилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(З-метоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-метоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
- 85 011009 этиловый эфир 1-[6-(2,5-диметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(4-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}фенил)фенилметанон;
этиловый эфир 1-[6-(4-циклогексилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,З]тиадиазол-4-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
[6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амин; [5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)амин; {5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1 -ил]пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол-1 илфенил)амин;
(2-фторфенил)-{6-[4-(З-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4ил}амин;
(4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(З-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амин;
{6-[4-(З-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол-
1-илфенил)амин;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
(З-метоксифенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин;
этиловый эфир 1-[6-(бензо[1,З]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(З-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(З,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-иламино)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(морфолин-4-сульфонил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
бензо [1,З] диоксол-5-ил-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин;
(4-фторфенил)-{1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}метанон;
[5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)амин; (4-фторфенил)-{1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанон; (4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
(4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-метоксифенилсульфанил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин4-ил}амин;
(2-метоксифенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин; (4-метансульфонилфенил)-(5-нитро-6-{4-[З-(З-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-ил)амин;
{6-[4-(З-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин;
(6-{4-[5-(4-фторфенил)-[1,З,4]оксадиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-нитропиримидин-4-ил)-(4метансульфонилфенил)амин;
(4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин; этиловый эфир 1-{6-[4-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-пропионилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,З]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-[4-(З-оксобутил)фенокси]-5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4- 86 011009 ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-бензоил-5-метоксифенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 3'-нитро-4'-[4-(3-оксобутил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-диметилсульфамоилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(4,5-дихлоримидазол-1-ил)фениламино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
бензо[1,3]диоксол-5-ил-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин;
(4-фторфенил)-{1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанон; (2,5-дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин;
этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[4-(3-оксобутил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4- [4-(3 -изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфенокси)пиримидин-5-карбонитрил;
5- [1,3]диоксолан-2-ил-4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонилфенокси)пиримидин;
4- [4-(3 -изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфенокси)пиримидин-5-карбальдегид;
5- [1,3]диоксолан-2-ил-4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5-карбальдегид;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5 -карбоновая кислота;
[4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5 -ил] метанол;
[4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5-илметил]диметиламин;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфинилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин4-ил}амин;
4- [4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
1-{1-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}гексан-1он;
1-{1-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}гексан-1-он;
{6-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2-фтор-4метансульфонилфенил)амин;
{6-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин;
[6-(4-бензофуран-2-илпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амин и
5- нитро-4-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илсульфанил)-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1ил] пиримидин.
Репрезентативные примеры соединений по настоящему изобретению, которые являются обратными агонистами, включают в себя следующие соединения:
этиловый эфир 1-{6-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(5-нитро-6-фенилэтинилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
- 87 011009 этиловый эфир 1-(5-нитро-6-м-толилэтинилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
метиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2,6-диметил-4-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]морфолин;
этиловый эфир 1-{6-[4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-сульфофенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4'-метоксибифенил-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидин; этиловый эфир карбоновой кислоты; этиловый эфир карбоновой кислоты; этиловый эфир
1-{5-нитро-6-[4-(4-оксоциклогексил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-41-{6-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-41-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-3 -карбоновой кислоты;
этиламид 1 - [6-(2-метил-5 -трифторметил-2Н-пиразол-3 -илокси)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-пиперидин-1-илпиримидин;
этиловый эфир 1-[5-ацетиламино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-диацетиламино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1- [6-(2-метил-5 -трифторметил-2Н-пиразол-3 -илокси)-5-нитропиримидин-4-ил] пиперидин-4карбоновая кислота;
этиловый эфир карбоновой кислоты;
этиловый эфир карбоновой кислоты;
этиловый эфир
1-{5-нитро-6-[2-(2-трифторметилфенил)этокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-41-{5-нитро-6-[2-(3-трифторметилфенил)этокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-41-[5-ди(метансульфонил)амино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-фторфенокси)-5-нитропирмидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1 - [6-(2,5 -диметил-2Н-пиразол-3 -илокси)-5-нитропиримидин-4-ил] пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-оксобензо[1,3]оксатиол-6-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(9Н-карбазол-2-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой ки слоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(9-оксо-9Н-флуорен-2-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{5-амино-6-[4-(3-оксобутил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{5-амино-6-[4-(гидроксифенилметил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
- 88 011009 этиловый эфир 1-[6-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-бензилоксифенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-бромфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-хлорфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-карбамоилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-бензоилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(4-гидроксибензолсульфонил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-амино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1- [2-амино-5-формил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-иловый эфир пропионовой кислоты;
этиловый эфир 4-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4'-цианобифенил-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{4-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанон;
метиловый эфир 3-{4-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}-3оксопропионовой кислоты;
2- [6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]-5-этансульфонилфениламин;
4-(4-циклопентилфенокси)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин;
этиловый эфир 1-[6-(2,6-дихлор-4-метансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[4-(4-гидроксибензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-цианометилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(4-{6-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)фенилметанон;
4-(4-{6-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2-он;
метиловый эфир 3 -(4-{6-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1 -ил]-5-нитропиримидин-4илокси}фенил)-3-оксопропионовой кислоты;
4-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин;
4-(4-бромпиперидин-1 -ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3 -илокси)-5-нитропиримидин;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин; этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-трифторметилбензилокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3-трифторметилбензилокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилбензилокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1 - [5 -бром-6-(2-метил-5 -трифторметил-2Н-пиразол-3 -илокси)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
амид 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-оксо-2Н-хромен-6-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(3-морфолин-4-илфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилсульфанилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметоксифенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой
- 89 011009 кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-бензоилфенокси)-5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты;
{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанон; {4-метокси-2-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанон;
4- {4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он;
5- нитро-4-(4-пропилпиперидин-1-ил)-6-(4-[1,2,з]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин;
метиловый эфир з -{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси] фенил}-зоксопропионовой кислоты;
5-этансульфонил-2-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фениламин;
бензо [1,з] диоксол-5-ил-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин;
этиловый эфир 1-[6-(4-дифторметоксибензилокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(з-этинилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-2-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2,4-дифторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-(з -этинилфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин;
4-(4-хлор-2-фторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин;
4-(2,4-дифторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин;
этиловый эфир 1-[6-(з-дифторметоксибензилокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
4-[4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил]-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5нитропиримидин;
4-(з-метансульфонилпирролидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5нитропиримидин;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин;
этиловый эфир 1-[6-(4-циклопентилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-пиррол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой ки слоты;
этиловый эфир 4'-(4-бензоилфенокси)-з'-нитро-з,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з -илокси)-5-нитро-6-(4-трифторметилпиперидин-1 ил)пиримидин;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1ил)пиримидин;
4-(4-бром-2-фторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин;
4-[4-(з'-нитро-4-пропил-з,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-2'-илокси)фенил]-бутан-2-он;
этиловый эфир 2'-(4-бензоилфенокси)-з'-нитро-з,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
(5-нитро-6-пиперидин-1 -илпиримидин-4-ил)-(з-трифторметилбензил)амин;
этиловый эфир карбоновой кислоты;
этиловый эфир карбоновой кислоты;
этиловый эфир карбоновой кислоты;
(5-нитро-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)-(2-трифторметилбензил)амин;
[4-(з'-нитро-4-пропил-з,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-2'-илокси)фенил]фенилметанон;
(4-{6-[4-(з-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)фенилметанон;
этиловый эфир 1-{6-[4-(4-фторбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой
1-[5-нитро-6-(2-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-41-[5-нитро-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-41-[5-нитро-6-(з-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4кислоты;
(4-фторфенил)-{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}метанон;
4-[4-(з -метил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]-6-(2-метил-5 -трифторметил-2Н-пиразол-з
- 90 011009 илокси)-5-нитропиримидин;
4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидин;
4-{4-[6-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он;
этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фениламино]пиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(5-нитро-6-фенилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(6-нафталин-2-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидин;
4-{4-[6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он;
4-[4-(3'-нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4'-илокси)фенил]бутан-2-он; 3'-нитро-4-пропил-4'-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил; этиловый эфир 1-[3-(4-бензоилфенокси)-2-нитрофенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; {4-[6-(4-этоксипиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}-(4-фторфенил)метанон;
1- [6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол;
2- {1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}этанол;
3- {1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}пропионовая кислота;
(1-{6-[4-(4-фторбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)-(4-фторфенил)метанон;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилсульфанилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3,4,5-триметоксибензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
(5-нитро-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)-(4-трифторметилбензил)амин;
этиловый эфир 1-[5-амино-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-амино-6-(4-трифторметилбенлизамино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-бром-фениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1 - [5 -нитро -6-(4-трифторметилфениламино )пиримидин-4 -ил] пиперидин-4 карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(метилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[(6-фтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-
4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(1,1-диоксо-1Н-1Х6-бензо[Ь]тиофен-6-иламино)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[(фуран-3-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[2-(4-метоксифенокси)этиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{6-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ил)-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4
- 91 011009 ил] амин;
(3-фторфенил)-[5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин; (3-метоксифенил)-[5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин;
этиловый эфир 1-{б-[(3-фторфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-бензоилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(3,5-диметоксибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-гептилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 2'-(4-бензоилфениламино)-3'-нитро-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-б-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-б-(4-пентилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{б-[4-(3-карбоксипропил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
[5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил] -(3,4,5-триметоксибензил)амин; (3,5-диметоксибензил)-[5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин;
(4-{5-нитро-б-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}фенил)фенилметанон;
этиловый эфир 1-[б-(3,5-дифторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(3,5-дихлорфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(2-бром-4-трифторметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{б-[(2-фторфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(этилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{б-[(4-хлорфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-дифторметилбензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-цианофениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(3,5-диметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-втор-бутилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{б-[4-(цианофенилметил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-{5-нитро-б-[4-(4-трифторметилфенокси)фениламино]пиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-бензолсульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-б-(2-трифторметил-3Н-бензоимидазол-5-иламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-метансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(б-бензофуран-5-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[5-нитро-б-(3-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[б-(4-метоксифенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; 4-(4-бутилпиперидин-1-ил)-б-фуран-3-ил-5-нитропиримидин;
этиловый эфир 1-[б-(3-хлорфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
- 92 011009 этиловый эфир 1-[6-(2,6-диметоксифенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(6-нафталин-1-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-метилсульфанилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(2',4'-дигидрокси-5-нитро-[4,5']бипиримидинил-6-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-метансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(6-дибензотиофен-4-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-(2,4-дифторфенокси)-6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин;
1-{4-[6-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}этанон;
4-{4-[2-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}бутан-2-он;
1-{4-[2-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}этанон; {4-[2-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}фенилметанон;
метиловый эфир 3 -{4-[2-нитро-3 -(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси] фенил}-3-оксопропионовой кислоты;
(4-фторфенил)-[4-(3'-нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4'-илокси)фенил]метанон;
этиловый эфир 1-[6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-(5-нитро-6-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-[6-(3,5-дихлорфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; этиловый эфир 1-(6-дибензофуран-4-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(3,5-диметилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-ацетилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(4-этансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-фторбифенил-4-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(3-метансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 1-[6-(2-фторфенилэтинил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты и этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Фармацевтические композиции
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ производства фармацевтической композиции, включающий в себя смешивание по меньшей мере одного соединения в соответствии с любым вариантом осуществления соединения, описанного здесь, и фармацевтически приемлемого носителя.
Соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде фармацевтических композиций с использованием технологий, хорошо известных специалистам в данной области. Соответствующие фармацевтически приемлемые носители, кроме тех, которые рассматривались здесь, являются доступными специалистам в данной области; например, см. КеттдопЧ Рйагтасеийса1 8с1епсе8, 16м ΕάίНоп, 1980, Маск РиЫЫнпд Со., (О§1о е1 а1., ей§.), и самую последнюю версию.
Хотя возможно, что для использования при профилактике или лечении соединение по настоящему изобретению может, при альтернативном использовании, вводиться в виде сырого или чистого химиката, предпочтительным является, однако, представлять соединение или активный ингредиент как фармацевтический препарат или композицию, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение, таким образом, кроме того, предусматривает фармацевтические препараты, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями для них и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (носители) должен быть приемлемым в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами препарата и не является излишне вредным для того, кто его принимает.
Фармацевтические препараты включают в себя препараты, пригодные для перорального, ректаль
- 93 011009 ного, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, или в форме, пригодной для введения посредством вдыхания или вдувания.
Соединения по настоящему изобретению, вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем, или разбавителем, могут, таким образом, находиться в форме фармацевтических препаратов и их стандартных единичных доз, и в такой форме могут использоваться как твердые продукты, такие как таблетки или заполненные капсулы, или жидкости, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, заполненные ими, все это для перорального использования, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций, для парентерального (включая подкожное) использования. Такие фармацевтические композиции и их стандартные единичные дозы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, с дополнительными активными соединениями или действующими началами, или без них, и такие стандартные единичные дозированные формы могут содержать любое пригодное для использования эффективное количество активного ингредиента, совместимое с предполагаемым диапазоном ежедневных доз, которые должны использоваться.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может находиться в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно приготавливается в форме стандартной единичной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примеры таких стандартных единичных доз представляют собой капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензию, с обычными добавками, такими как лактоза, маннитол, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий карбоксиметилцеллюлоза; и со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также может вводиться посредством инъекции, в виде композиции, в которой, например, солевой раствор, декстроза или вода могут использоваться в качестве пригодного для использования фармацевтически приемлемого носителя.
Доза, когда используются соединения формулы (1а), может изменяться в широких пределах, и, как обычно, и как является известным врачу, должна соответствовать индивидуальным состояниям в каждом индивидуальном случае. Она зависит, например, от природы и тяжести заболевания, которое должно лечиться, от состояния пациента, от используемого соединения, или от того, острое или хроническое болезненное состояние лечится или же осуществляется профилактика, или от того, вводятся ли дополнительные активные соединения, в дополнение к соединениям формулы (1а). Характерные дозы по настоящему изобретению включают в себя примерно от 0,01 примерно до 1000 мг, примерно от 0,01 примерно до 750 мг, примерно от 0,01 примерно до 500 мг, от 0,01 примерно до 250 мг, от 0,01 примерно до 200 мг, примерно от 0,01 до 150 мг, примерно от 0,01 примерно до 100 мг и примерно от 0,01 примерно до 75 мг. Дробные дозы могут вводиться в течение дня, особенно, когда является необходимым вводить относительно большие количества, например 2, 3 или 4 дозы. Если это приемлемо, в зависимости от индивидуального поведения, и приемлемо для врача или медицинского работника, работающего с пациентом, может быть необходимым отклонение от дневной дозы в сторону больших или меньших доз.
Количество активного ингредиента или активной соли, или его производного, необходимое для использования при лечении, будет изменяться не только вместе с конкретной выбранной солью, но также и вместе со способом введения, природой состояния, которое лечится, и с возрастом и состоянием пациента, и, в конце концов, определяется лечащим врачом или клиницистом. Как правило, специалист в данной области понимает, как экстраполировать данные, полученные ш νίνο в модельной системе, как правило, на животной модели, на другого, например на человека. Как правило, животные модели включают в себя, но не ограничиваются этим, модели грызунов с диабетом, как описано в примере 6 ниже (о других животных моделях сообщается: в Кееб апб 8епЬпег. О1аЬе1е8, 0Ьеы1у апб Ме1аЬо118т, 1, 1999, 75-86). В некоторых обстоятельствах, эти экстраполяции могут основываться только на сравнении массы животной модели с другой, такой как млекопитающее, предпочтительно человек, однако, чаще, эти экстраполяции не просто основываются на массах, но скорее включают в себя разнообразные факторы. Репрезентативные факторы включают в себя тип, возраст, массу, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, способ введения, фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретного используемого соединения, используется ли система доставки лекарственных средств, от того, лечится ли острое или хроническое болезненное состояние или осуществляется профилактика, или от того, вводятся ли другие активные соединения, в дополнение к соединениям формулы (1а) и в качестве части сочетания лекарственных средств. Режим дозировки для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению выбран в соответствии с различными факторами, как упоминалось выше. Таким образом, реальный используемый режим дозировки может изменяться в широких пределах и, по этой причине, может отличаться от предпочтительного режима дозировки, и специалист в данной области заметит, что дозировка и режим дозировки вне этих типичных пределов может исследоваться и, где это приемлемо, может использоваться в способах по настоящему изобретению.
Желаемую дозу можно удобно представить в виде единичной дозы или в виде разделенных доз,
- 94 011009 вводимых через соответствующие интервалы времени, например, в виде двух, трех, четырех или более поддоз в день. Сама поддоза может дополнительно разделяться, например, на ряд отдельных введений, с произвольными промежутками времени между ними. Ежедневная доза может разделяться, особенно, когда вводятся относительно большие количества, по потребности, на несколько, например 2, 3 или 4 отдельных введения. Если это приемлемо, в зависимости от индивидуального поведения, может быть необходимым отклонение от указанной ежедневной дозы в большую или меньшую сторону.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде большого множества пероральных и парентеральных дозированных форм. Для специалиста в данной области является очевидным, что следующие далее дозированные формы могут содержать, в качестве активного компонента, либо соединение по настоящему изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению.
Для приготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению, выбранный пригодный для использования фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой либо твердый продукт, либо жидкость, либо их смесь. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные гранулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, ароматизирующих агентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих, консервантов, разрыхляющих агентов для таблеток или инкапсулирующего материала.
В порошках носитель представляет собой мелкодисперсный твердый продукт, который находится в смеси с мелкодисперсным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешивается с носителем, имеющим необходимую способность к связыванию в соответствующих пропорциях, и компактируется в желаемой форме и размере.
Порошки и таблетки могут содержать различные процентные количества активного соединения. Репрезентативные количества в порошке или таблетке может содержать от 0,5 примерно до 90% активного соединения; однако специалист в данной области знал бы, когда являются необходимыми количества вне этого диапазона. Пригодные для использования носители для порошков и таблеток представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, смолу трагаканта, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Термин препарат предназначен для включения в него препарата активного соединения с инкапсулирующим материалом, в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без, является окруженным носителем, который, таким образом, находится в связи с ним. Подобным же образом включаются крахмальные гранулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные гранулы и лепешки могут использоваться в качестве твердых форм, пригодных для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев сначала расплавляется воск с низкой температурой плавления, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масла какао, и активный компонент гомогенно диспергируется в нем посредством перемешивания. Затем расплавленную гомогенную смесь выливают в формы удобных размеров, позволяют охладиться и, тем самым, отвердиться.
Препараты, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены как пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие, в дополнение к активному ингредиенту, например, носители, которые, как известно в данной области, являются приемлемыми.
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы в воде или в воде-пропиленгликоле. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут приготавливаться как растворы в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции, могут приготавливаться в соответствии с известным опытом, с использованием соответствующих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентрально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к этому, стерильные, нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение к этому, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят использование при приготовлении препаратов для инъекции.
Соединения по настоящему изобретению могут, таким образом, приготавливаться для парентерального введения (например, посредством инъекции, например, инъекции болюсов или непрерывного вливания) и могут быть представлены в форме стандартной единичной дозы в ампулах, предварительно наполненных шприцах, контейнерах для вливания с малым объемом или в контейнерах с множеством доз, с добавлением консерванта. Фармацевтические композиции могут принимать такие формы как суспензии, растворы, или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для создания препарата, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернатив
- 95 011009 но, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного посредством асептического выделения стерильного твердого продукта или посредством лиофилизации из раствора, для объединения с соответствующим носителем, например, стерильной, пирогенно чистой водой, перед использованием.
Водные растворы, пригодные для перорального использования, могут быть приготовлены посредством растворения активного компонента в воде и добавления, по желанию, соответствующих красителей, ароматизаторов, стабилизирующих и загущающих агентов.
Водные суспензии, пригодные для перорального использования, могут приготавливаться посредством диспергирования мелкодисперсного активного компонента в воде, вместе с вязким материалом, таким как природные или синтетические декстрины, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включенными в рассмотрение являются препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, незадолго до использования, в препараты в жидкой форме для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, дисперсанты, загустители, солюбилизирующие агенты и т. п.
Для местного введения в эпидермис соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря.
Мази и крема могут, например, быть приготовлены с водным или масляным основанием, с добавлением соответствующих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены с помощью водной или масляной основы и будут, как правило, также содержать один или несколько эмульсифицирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или красящих агентов.
Препараты, пригодные для местного введения в ротовую полость, включают в себя лепешки, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно, в сахарозе и в смоле акации или трагаканта; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и смола акации; и полоскания, содержащие активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.
Растворы или суспензии применяются непосредственно в носовой полости с помощью обычных средств, например с помощью капельницы, пипетки или спрея. Препараты могут создаваться в форме одной дозы или множества доз. В последнем случае капельницы или пипетки, это может быть достигнуто путем введения пациенту соответствующего заданного объема раствора или суспензии. В случае спрея этого можно достигнуть, например, посредством дозирующего распылительного насоса.
Введение в респираторный тракт также может быть достигнуто посредством аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент предусматривается в упаковке под давлением с соответствующим пропеллентом. Если соединения формулы (1а) или фармацевтические композиции, содержащие их, вводятся в виде аэрозолей, например, в виде назальных аэрозолей или посредством ингаляции, это может осуществляться, например, с использованием спрея, распылителя, распылителя с насосом, устройства для ингаляции, дозирующего ингалятора или ингалятора с сухим порошком. Фармацевтические формы для введения соединений формулы (1а) в виде аэрозоля могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Для их приготовления, например, растворы или дисперсии соединений формулы (1а) в воде, смесях вода/спирт или соответствующих солевых растворах могут использоваться с использованием обычных добавок, например бензилового спирта или других соответствующих консервантов, усилителей поглощения, для увеличения биологической доступности, солюбилизаторов, дисперсантов и т. п., и, если это приемлемо, обычные пропелленты включают в себя, например, двуокись углерода, СЕС (фторуглеродные соединения), такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан; и т.п. Удобно, чтобы аэрозоль мог содержать также поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного средства может контролироваться с помощью дозирующего клапана.
В препаратах, предназначенных для введения в респираторный тракт, включая интраназальные препараты, соединение, как правило, будет иметь малый размер частиц, например, порядка 10 микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен с помощью средств, известных в данной области, например, посредством микронизации. Если это желательно, могут использоваться препараты, адаптированные для получения замедленного высвобождения активного ингредиента.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть предусмотрены в форме сухого порошка, например смеси порошка соединения и соответствующего порошка основы, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такая как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (РУР). Удобно, чтобы порошкообразный носитель образовывал гель в назальной полости. Порошкообразная композиция может быть представлена в форме стандартной единичной дозы, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться посредством ингалятора.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в стандартных единичных дозированных формах. В такой форме препарат подразделяется на стандартные единичные дозы, содержащие соответ- 96 011009 ствующие количества активного компонента. Форма стандартной единичной дозы может представлять собой упакованный препарат, упаковка содержит разделенные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также, форма стандартной единичной дозировки может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальные гранулы или лепешку, саму по себе, или она может представлять собой соответствующее количество любых из них в упакованной форме.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые быстро преобразуются ίη νίνο, с получением исходного соединения указанных выше формул, например, посредством гидролиза в крови. Всесторонняя дискуссия приводится в Т. Н1дисЫ апй V. 81е11а, Ргойгидк ак Νονοί ΩοΙίνοΓν 8у§1ет5, νοί. 14 о£ А.С.8. 8утроыит 8ег1е§, и в Вюге^'егмЫе Сатегк ίη Эгид Иеыдп, ей. Ей\уагй В. КосБе, Атепсап РБагтасеийса1 Аккошайоп апй Регдатоп Ргекк, 1987, обе из них, тем самым, включаются в качестве ссылок.
Сочетанная терапия/профилактика
Хотя соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде единственного активного фармацевтического агента, как описано здесь выше, они могут также использоваться в сочетании с один или несколькими агентами, принадлежащими к классу лекарственных средств, известных как ингибиторы α-глюкозидазы, ингибиторы альдозаредуктазы, бигуаниды, ингибиторы редуктазы НМС-СоА, ингибиторы синтеза скваленов, фибратные соединения, усилители катаболизма ЬПЬ (липопротеинов низкой плотности) и ингибиторы ангиотензинпреобразующего фермента (АСЕ).
Ингибиторы α-глюкозидазы относятся к классу лекарственных средств, которые конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как α-амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сахараза и т.п., в поджелудочной железе и/или в тонком кишечнике. Обратимое ингибирование посредством ингибиторов α-глюкозидазы сдерживает, уменьшает или другим образом понижает уровни глюкозы в крови посредством замедления переваривания крахмала и сахаров. Некоторые репрезентативные примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают в себя акарбозу, №(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин (общее наименование: воглибоза), миглитол и ингибиторы α-глюкозидазы, известные в данной области.
Класс ингибиторов альдозаредуктазы представляет собой лекарственные средства, которые ингибируют ограничивающий скорость реакции первой стадии фермент на полиольном пути, который предотвращает или приостанавливает диабетические осложнения. При гипергликемическом состоянии диабета, потребление глюкозы по полиольному пути увеличивается, и избыток сорбитола, аккумулируемый внутриклеточно, как следствие, действует в тканях как токсин и, следовательно, вызывает появление осложнений, таких как диабетическая нейропатия, ретинопатия и нефропатия. Примеры ингибиторов альдозаредуктазы включают в себя толурестат; эпалрестат; З,4-дигидро-2,8-диизопропил-З-тиоксо-2Н1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту; 2,7-дифторспиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (общее наименование: имирестат); З -[(4-бром-2-фторфенил)метил]-7-хлор-3,4-дигидро-2,4-диоксо-1 (2Н)хиназолин уксусную кислоту (общее наименование: зенарестат); 6-фтор-2,3-дигидро-2',5'диоксоспиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2-карбоксамид (8ΝΚ-860); зополрестат; сорбинил; и 1-[(3-бром-2-бензофуранил)сульфонил]-2,4-имидазолидиндион (М-16209), и ингибиторы альдозаредуктазы, известные в данной области.
Бигуаниды представляют собой класс лекарственных средств, которые стимулируют анаэробный гликолиз, увеличивают чувствительность к инсулину в периферийных тканях, ингибируют поглощение глюкозы из желудочно-кишечного тракта, подавляют глюконеогенез в печени и ингибируют окисление жирных кислот. Примеры бигуанидов включают в себя фенформин, метформин, буформин и бигуаниды, известные в данной области.
Статиновые соединения принадлежат к классу лекарственных средств, которые понижают уровни холестерина в крови посредством ингибирования гидроксиметилглюталил СоА (НМС-СоА) редуктазы. НМС-СоА редуктаза представляет собой фермент, ограничивающий скорость реакции при биосинтезе холестерина. Статин, который ингибирует эту редуктазу, понижает концентрацию ЬПЬ в сыворотке посредством регулирования активности рецепторов ЬПЬ и является ответственным за удаление ЬПЬ из крови. Примеры статиновых соединений включают в себя розувастатин, правастатин и его натриевую соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин и ингибиторы НМС-СоА редуктазы, известные в данной области.
Ингибиторы синтеза скваленов принадлежат к классу лекарственных средств, которые понижают уровни холестерина в крови посредством ингибирования синтеза сквалена. Примеры ингибиторов синтеза скваленов включают в себя (8)-α-[бис-[(2,2-диметил-1-оксопропокси)метокси]фосфинил]-3феноксибензолбутансульфоновую кислоту, монокалиевую соль (ВМ8-188494) и ингибиторы синтеза скваленов, известные в данной области.
Фибратные соединения принадлежат к классу лекарственных средств, которые понижают уровни холестерина в крови посредством ингибирования синтеза и секреции триглицеридов в печени и активирования липопротеинлипазы. Фибраты, как известно, активируют рецепторы, активируемые пролифера
- 97 011009 торами пероксисом, и индуцируют экспрессию липопротеинлипазы. Примеры фибратных соединений включают в себя безафибрат, беклобрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновую кислоту, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и фибраты, известные в данной области.
Усилители катаболизма ШЬ (липопротеинов низкой плотности) принадлежат к классу лекарственных средств, которые понижают уровни холестерина в крови посредством увеличения количества рецепторов ШЬ (липопротеинов низкой плотности), примеры включают в себя усилители катаболизма ЬОЬ, известные в данной области.
Ингибиторы ангиотензинпреобразующего фермента (АСЕ) принадлежат к классу лекарственных средств, которые частично понижают уровни глюкозы в крови, а также понижают кровяное давление посредством ингибирования ангиотензинпреобразующих ферментов. Примеры ингибиторов ангиотензинпреобразующих ферментов включают в себя каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл; рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фозиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл и ингибиторы ангиотензинпреобразующего фермента, известные в данной области.
Усилители секреции инсулина принадлежат к классу лекарственных средств, имеющих свойство способствовать секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Примеры усилителей секреции инсулина включают в себя сульфонилмочевины (8И). Сульфонилмочевины (8И) представляют собой лекарственные средства, которые способствуют секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы посредством передачи сигналов секреции инсулина с помощью рецепторов 8И в клеточных мембранах. Примеры сульфонилмочевин включают в себя толбутамид; хлорпропамид; толазамид; ацетогексамид; 4хлор-Ы-[(1-пиролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (общее наименование: гликопирамид) или его аммониевую соль; глибенкламид (глибурид); гликлазид; 1-бутил-3-метанилмочевину; карбутамид; глибонурид; глипизид; глихидон; глизоксепид; глибутиазол; глибузол; глигексамид; глимидин; глипинамид; фенбутамид; толцикламид, глимепирид и другие усилители секреции инсулина, известные в данной области. Другие усилители секреции инсулина включают в себя Ы-[[4-(1-метилэтил)циклогексил]карбонил]-Э-фенилаланин (натеглинид); кальций (28)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)пропионат дигидрат (митиглинид, ΚΆΌ-1229) и другие усилители секреции инсулина, известные в данной области.
Тиазолидиндионы принадлежат к классу лекарственных средств, более широко известных как ΤΖΌ. Примеры тиазолидиндионов включают в себя розиглитазон, пиоглитазон и тиазолидиндионы, известные в данной области.
Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают в себя фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании по меньшей мере с одним элементом, выбранным из группы, состоящей из ингибитора αглюкозидазы, ингибитора альдозаредуктазы, бигуанида, ингибитора НМС-СоА редуктазы, ингибитора синтеза скваленов, фибратного соединения, усилителя катаболизма ЬОЬ и ингибитора ангиотензинпреобразующего фермента. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция представляет собой соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с ингибитором НМС-СоА редуктазы. Еще в одном варианте осуществления, ингибитор НМС-СоА редуктазы выбран из группы, состоящей из превастатина, симвастатина, ловастатина, аторвастатина, флувастатина и липитора.
В соответствии с настоящим изобретением сочетание может использоваться посредством смешивания соответствующих активных компонентов, либо всех вместе, либо независимо, с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, связующим, разбавителем и т. п., как здесь описано выше, и введение смеси или смесей, либо перорально, либо неперорально, в виде фармацевтической композиции. Когда соединение или смесь соединений формулы (1а) вводится в качестве сочетанной терапии или профилактики с другим активным соединением, терапевтические агенты могут приготавливаться в виде отдельных фармацевтических композиций, вводимых в одно и тоже время, или в различные моменты времени, или же терапевтические агенты могут вводиться в виде единой композиции.
Другие использования
Другая цель настоящего изобретения относится к радиоактивно меченым соединениям формулы (1а), которые могут быть полезны не только при визуализации с помощью радиоактивных соединений, но также и при анализах как ίη νίΐΓΟ, так и ίη νίνο, для локализации и количественного определения КИР3 в образцах тканей, включая людей, и для идентификации лигандов КИТ3, посредством ингибирования связывания радиоактивно меченого соединения. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка новых анализов КИР3, которые включают в себя такие радиоактивно меченые соединения.
Пригодные для использования радионуклиды, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают в себя, но не ограничиваются этим, 3Н (также пишется как Τ), 11С, 14С, 18Р, 1251, 82Вг, 1231, 1241, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 15О, 13Ν, 35δ и 77Вг. Радионуклид, который включается в готовые для использования радиоактивно меченые соединения, будет зависеть от конкретного применения дан
- 98 011009 ного радиоактивно меченого соединения. Таким образом, для мечения К.ИР3 и конкурентных анализов ίη νίΐΓΟ, соединения, которые содержат 3Н, 14С, 1251, 131Ι, 35 8 или 82Вг, будут, как правило, полезнее всего. Для применений с визуализацией с помощью радиоактивных соединений, применение 11С, 18Р, 1251, 1231, 124Ι, 131Ι, 75Вг, 76Вг или 77Вг будет, как правило, полезнее всего.
Понятно, что радиоактивно меченым или меченым соединением является соединение формулы (1а), которое включает в себя по меньшей мере один радионуклид; в некоторых вариантах осуществления 3 14 125 35 82 радионуклид выбран из группы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг; в некоторых вариантах осуществления радионуклид представляет собой 3Н или 14С. Кроме того, должно быть понятно, что все атомы, представленные в соединениях по настоящему изобретению, могут представлять собой либо наиболее часто встречающийся изотоп таких атомов, либо более редкий радиоактивный изотоп или нерадиоактивный изотоп.
Способы синтеза для включения радиоактивных изотопов в органические соединения, включая те, которые применяются к соединениям по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области и включают в себя включение некоторых уровней активности трития в целевые молекулы, включают в себя:
A. Каталитическое восстановление с помощью газообразного трития - эта процедура, как правило, дает продукты с высокой удельной активностью и требует галогенированных или ненасыщенных предшественников.
B. Восстановление с помощью боргидрида натрия [3Н] - эта процедура является скорее недорогой и требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, таких как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т.п.
C. Восстановление с помощью литий алюминий гидрида [3Н] - эта процедура дает продукты почти с теоретическими удельными активностями. Она также требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, сложные эфиры и т.п.
Ό. Мечение экспонированием для газообразного трития - эта процедура включает в себя экспонирование предшественников, содержащих обмениваемые протоны, для газообразного трития, в присутствии соответствующего катализатора.
Е. Ν-метилирование с использованием метилйодида [3Н] - эта процедура обычно используется для получения О-метильных или Ν-метильных (3Н) продуктов посредством обработки соответствующих предшественников метилйодидом (3Н) с высокой удельной активностью. Это способ, как правило, делает возможным получение высокой удельной активности, такой, примерно, как 80-87 Кюри/ммоль.
Способы синтеза для включения некоторых уровней активности 1251 в целевые молекулы включают в себя:
A. Реакции Сандмейера и т.п. - эта процедура преобразует арил или гетероариламин в диазониевую соль, такую как тетрафторборатная соль, а затем - в соединение, меченное 1251, используя ΝαΙ25Ι. О представленной процедуре сообщается Ζΐιιι. Ό.-6. апб со-^огкега, 1. Огд. Сйет. 2002, 67, 943-948.
B. Орто-йодирование фенолов 125Ι - эта процедура делает возможным включение 125Ι в ортоположении фенола, как сообщает СоШег, Т. Ь. апб со-^огкегк, 1. ЬаЬейеб Сотрб Кабюрйагт. 1999, 42, 8264-8266.
C. Обмен арил- и гетероарилбромида с 125Ι - этот способ, как правило, представляет собой двухстадийный процесс. Первая стадия представляет собой преобразование арил- или гетероарилбромида в соответствующее промежуточное соединение триалкилолова, с использованием, например, реакции, катализируемой Рб [т.е. Рб(Рй3Р)4], или посредством арил- или гетероариллития, в присутствии триалкилоловогалогенида или гексаалкилдиолова [например, (СН3)38п8п (СН3)3]. О представленной процедуре сообщает Ва8, Μ.-Ό. апб со-мюгкега, 1. ЬаЬеНеб Сотрб Кабюрйагт. 2001, 44, 8280-8282.
Радиоактивно меченое соединение К.ИР3, как здесь описано, может использоваться при скриннинговом анализе для идентификации/оценки соединений. В общих чертах, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. исследуемое соединение) может оцениваться на его способность к уменьшению связывания радиоактивно меченого соединения формулы (1а) с рецептором К.ИР3. Соответственно, способность исследуемого соединения к конкуренции с радиоактивно меченым соединением формулы (1а) за связывание с рецептором К.ИР3 непосредственно коррелирует с его сродством к связыванию.
Меченые соединения по настоящему изобретению связываются с рецептором К.ИР3. В одном из вариантов осуществления меченое соединение имеет 1С50, меньшую примерно чем 500 мкМ, в другом варианте осуществления меченое соединение имеет 1С50, меньшую примерно чем 100 мкМ, еще в одном варианте осуществления меченое соединение имеет 1С50, меньшую примерно чем 10 мкМ, еще в одном варианте осуществления меченое соединение имеет 1С50, меньшую примерно чем 1 мкМ, и еще в одном варианте осуществления меченый ингибитор имеет 1С50, меньшую примерно чем 0,1 мкМ.
Другие использования описанных рецепторов и способов станут понятны специалистам в данной области на основе, среди прочего, просмотра настоящего патентного документа.
Заявка на данное изобретение заявляет преимущества приоритета временной заявки на патент США номер 60/440394, зарегистрированной 14 января 2003 г.; временной заявки на патент США № 60/449829,
- 99 011009 зарегистрированной 24 февраля 2003 г., временной заявки на патент США № 60/453390, зарегистрированной 6 марта 2003 г., и невременной заявки на патент США № 60/470875, зарегистрированной 14 мая 2003 г.; при этом каждая из них включается сюда в качестве ссылки, во всей своей полноте.
Следующие примеры приводятся для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения его каким-либо образом.
Примеры
Соединения по настоящему изобретению и их синтез дополнительно иллюстрируются с помощью следующих далее примеров. Примеры предусматриваются для дополнительного определения изобретения, однако, без ограничения настоящего изобретения спецификой этих примеров.
Пример 1.
96-луночный анализ мембраны с циклическим АМФ на КПР3.
Материалы:
1) 8е1 Айеп1у1 Сус1аке АсНуаНоп Е1акНр1а1е Аккау от Регкт Е1тег - 96 лунок (8МР004В) и индикатор 125Ι (ΝΕΧ130), который входит в набор. Держать в холодильнике, в коробке, и не экспонировать Е1акНр1а!ек для света,
2) Фосфокреатин - 8щта Р-7936,
3) Креатинфосфокиназа - 8щта С-3755,
4) ГТФ - 81§та 6-8877,
5) АТФ - 81§та А-2383,
6) ΙΒΜΧ - 81§та 1-7018,
7) Нерек - 1М раствор в дистиллированной воде - 61Ьсо № 15630080,
8) МдС12 - 8щта М-1028-1М раствор 1,
9) №1С1 - 8щта - 86546-5М раствор,
10) ВгайГогй Рго1ет Аккау КН - Вюгай № 5000001,
11) РгосНи 300-81дта №4-8126.
Буфер для связывания - фильтровать через 45-микронный фильтр №11§епе и держать в холодильнике. Все буферы и мембраны должны выдерживаться холодными (в емкости со льдом), во время осуществления анализа.
мМ Нерек, рН 7,4, мМ М§С12,
100 мМ №С1,
2Х Буфер для регенерации (готовят в буфере для связывания):
мМ Фосфокреатина (1,02 мг/200 мл буфера для связывания), единиц креатинфосфокиназы (4 мг/200 мл), мкМ ГТФ (готовят 10,46 мг/мл в буфере для связывания и добавляют 200 мкл/200 мл),
0,2 мМ АТФ (22,04 мг/200 мл),
100 мМ ШМХ (44,4 мг ШМХ растворяют в 1 мл 100% ДМСО, сначала, а затем добавляют все количество к 200 мл буфера).
Буфер для регенерации может аликвотироваться в 40-45 мл порциях (в 50 мл стерильных пробирках) и выдерживаться замороженным до 2 месяцев. Просто поставить пробирку в химический стакан с водой комнатной температуры для оттаивания буфера для регенерации в день анализа.
А. Метод анализа.
1) Пипетируют 50 мкл буфера для регенерации во все 96 лунок, используя 8-канальную пипетку Ма1г1х 1250.
2) Пипетируют 5 мкл ДМСО в колонку 1 и колонки 11 и 12.
3) Пипетируют 50 мкл стандартов цАМФ в колонки 11 и 12 в следующем формате: 50 пмоль/лунку для ряда А, 25 пмоль/лунку для ряда В, 12,5 пмоль/лунку для ряда С, 5 пмоль/лунку для ряда Ό, 2,5 пмоль/лунку для ряда Е, 1,25 пмоль/лунку для ряда Е, 0,5 пмоль/лунку для ряда 6 и 0 пмоль/лунку (только буфер) для ряда Н.
4) Пипетируют 5 мкл соединений из каждой лунки планшета для разбавления соединения, для ΙΟ50, используя следующую схему разбавления:
Лунка Н: 400 мкМ соединения (конечная концентрация соединения в реакционной смеси = 5/100x400 мкМ = 20 мкМ,
Лунка 6: 1:10 разбавление лунки Н (т.е. 5 мкл соединения из лунки Н + 45 мкл, 100% ДМСО) (конечная концентрация = 2 мкМ),
Лунка Е: 1:10 разбавление лунки 6 (конечная концентрация = 0,2 мкМ),
Лунка Е: 1:10 разбавление лунки Е (конечная концентрация = 0,02 мкМ),
Лунка Ό: 1:10 разбавление лунки Е (конечная концентрация = 0,002 мкМ),
Лунка С: 1:10 разбавление лунки Ό (конечная концентрация = 0,0002 мкМ),
Лунка В: 1:10 разбавление лунки С (конечная концентрация = 0,00002 мкМ),
Лунка А: 1:10 разбавление лунки В (конечная концентрация = 0,000002 мкМ).
Шзо или ЕС50 получают по три раза. По этой причине один Е1акНр1а1е настраивается для манипуля
- 100 011009 ций с 3 соединениями (т.е. колонки 2, 3 и 4 предназначены для соединения № 1, колонки 5, 6 и 7 предназначены для соединения № 2, и колонки 8, 9 и 10 предназначены для соединение № 3).
5) Добавляют 50 мкл мембран КИР3 во все лунки колонок 2-10, (перед началом анализа, замороженные хлопья мембраны как для КИР3, так и для СΜV (клетки, трансфицированные экспрессируемым плазмидом, не содержащим последовательности КИР3), суспендируют в буфере для связывания, обычно, 1 мл буфера для связывания на 1 планшет мембран. Мембраны выдерживают во льду все время и используют политрон (политрон Β^^иктаии. модель № РТ-3100) (настройка 6-7, в течение 15-20 с) для получения гомогенной суспензии мембран. Концентрация белка определяется с помощью набора для анализа белков ΒπιάίοΓά. используя инструкции, приведенные в наборе, используя стандарт, поставляемый вместе с набором, в качестве эталона. Концентрация белка в мембранах устанавливается с помощью буфера для связывания, так что 50 мкл мембран = 15 мкг белка (т.е. 0,3 мг/мл белка).
6) В колонке 1 в лунки А, В, С и Ό добавляют 50 мкл мембран КИР3. В лунки Е, Р, С и Н добавляют 50 мкл мембран СΜV (цитомегаловируса) (мембраны СΜV имеют такую же концентрацию белка, как мембраны КИР3).
7) Инкубируют 1 ч при комнатной температуре при встряхивании на вращающемся планшетном шейкере. Во время встряхивания покрывают фольгой.
8) Через 1 ч добавляют (ко всем 96 лункам) 100 мкл индикатора 125Ι в буфере для детектирования, поставляемом вместе с набором Р1а8Йр1а1е, плюс проклин, приготавливают следующим образом:
пипетируют по 10 мл на Р1акйр1а1е: 100 мл буфера для детектирования + 1 мл 125Ι + 0,2 мл РгосНп (проклин помогает остановить производство цАМФ). Сделать меньшее количество смеси буфера для детектирования, если вы имеете меньше планшетов.
9) Встряхивают планшеты на вращающемся шейкере с платформой в течение 2 ч, покрывая планшеты свинцовыми листами.
10) Закрывают планшеты покрытиями из пластиковой пленки, поставляемыми вместе с набором Р1акйр1а1е.
11) Делают отсчеты планшетов с использованием ТШЬИХ 1450 Μ^с^οЬеΐа Соийег. Смотри дверцы счетчика для определения, какой протокол отсчетов использовать.
12) Анализируют данные на Агепа Эа1аЬа8е в соответствии с неслиянием КИР3; Ιί.’50 ЕС50 для 96луночного анализа мембран цАМФ и номера соединений и концентрации соединений должны вводиться пользователем.
Β. Критерии для циклазы в мембранах.
1) Отношение сигнал-шум.
Приемлемое отношение сигнал-шум для КИР3 может изменяться от 4 до 6. Исходные отсчеты/мин составляют приблизительно от 1800 до 2500 для КИР3 и 3500-4500 для СΜV. Отсчеты/мин (или, в конечном счете, пмоль цАМФ/лунка) не могут находиться вне стандартной кривой, и не должны достигать ямы А стандартной кривой (50 пмоль/лунка) и ямы Н (нет цАМФ). Как правило, количество пикомоль цАМФ, производимого рецептором КИР3, составляет примерно от 11 до 13 пмоль/лунка (для 15 мкг/лунку белка), а для СΜV находится в пределах между 2 и 3 пмоль/лунку (для 15 мкг белка/лунку).
2) Стандартная кривая.
Крутизна должна быть линейной и значение ошибки для двукратного повторения должно быть очень малым. Контроли рецепторов и СΜV не должны выходить за стандартную кривую, как описано выше. Если контроли рецепторов находятся за верхним краем стандартной кривой, т.е. составляют 50 пмоль/лунку или выше, необходимо повторить эксперимент с использованием меньшего количества белка. Однако такой случай не наблюдается при неустойчивом трансфицировании мембран КИР3 (10 мкг ДНК/15 см планшет, с использованием 60 мкл Е1ро£ес1аш1ие, и приготовление мембран через 24 ч трансфицирования).
3) Кривая ГС50 или ЕС50 должна составлять 100% (+ или -20%) для контрольных мембран с КИР3, вверху, и должна опускаться до 0 (или до 20%) в нижней части. Стандартная ошибка трехкратных определений должна составлять + или - 10%.
С. Стимуляция цАМФ в клетках НГГ-Т15.
НГГ-Т15 (АТСС СКЕ №1777) представляет собой иммортализованную линию инсулинпродуцирующих клеток хомячка. Эти клетки экспрессируют КИР3 и по этой причине могут использоваться для оценки способности лигандов КИР3 к стимулированию или ингибированию аккумуляции цАМФ посредством их эндогенно экспрессированного рецептора. При этом анализе клетки выращивают до 80% конфлюентности, а затем распределяют в 96-луночный Р1акйр1а1е (50000 клеток/лунку) для детектирования цАМФ посредством сАΜР Р1акйр1а1е Аккау (ΝΕΝ, Са! № 8ΜΓ004). Вкратце, клетки помещают в лунки, покрытие антителом анти-цАМФ, которые содержат либо носитель, исследуемый лиганд (лиганды) при концентрации, представляющей интерес, либо 1 мкМ форсколина. Последний представляет собой непосредственный активатор аденилилциклазы и служит в качестве положительного контроля для стимулирования цАМФ в клетках НГГ-Т15. Все условия исследуются по три раза. После инкубирования в течение 1 ч, чтобы дать возможность для стимулирования цАМФ, Ое1ес1юп Μίχ, содержащую 125ΙцАМФ, добавляют в каждую лунку, и планшету дают возможность для инкубирования в течение еще 1 ч.
- 101 011009
Затем лунки отсасываются для удаления несвязанного 1251-цАМФ. Связанный 1231-цАМФ детектируется с использованием \Уа11ас МюгоЬе1а СоиШег. Количество цАМФ в каждом образце определяется путем сравнения со стандартной кривой, получаемой путем размещения известных концентраций цАМФ в некоторых лунках на планшете.
Ό. Стимулирование секреции инсулина в клетках Н1Т-Т15.
Известно, что стимулирование цАМФ в клетках Н1Т-Т15 вызывает увеличение секреции инсулина, когда концентрация глюкозы в культурных средах изменяется от 3 до 15 мМ. Таким образом, лиганды КИР3 могут также исследоваться на их способность к стимулированию глюкозазависимой секреции инсулина (0818) в клетках Н1Т-Т15. При этом анализе 30000 клеток/лунку в 12-луночном планшете инкубируют в культурных средах, содержащих 3 мМ глюкозы и не содержащих сыворотки, в течение 2 ч. Затем среды меняют; лунки получают среды, содержащие либо 3 мМ, либо 15 мМ глюкозы, и в обоих случаях среды содержат либо носитель (ДМСО), либо лиганд КИР3, при концентрации, представляющей интерес. Некоторые лунки получают среды, содержащие 1 мкМ форсколина, в качестве положительного контроля. Все условия исследуются по три раза. Клетки инкубируют в течение 30 мин, и количество инсулина, секретируемое в среды, определяется с помощью ЕЬ18А, с использованием набора либо от Реп1П8и1а ЬаЬогаФпек (Са1 № ЕЫ8-7536), либо от Сг15(а1 СНет 1пс. (Са1 № 90060).
Е. Стимулирование секреции инсулина в изолированных островках крыс.
Что касается клеток Н1Т-Т15, известно, что стимулирование цАМФ в изолированных островках крыс вызывает увеличение секреции инсулина, когда концентрация глюкозы в культурных средах изменяется от 60 до 300 мг/дл. КИР3 представляет собой эндогенно экспрессируемый ОРСК в инсулинпродуцирующих клетках островков крыс. Таким образом, лиганды КИР3 также могут исследоваться на их способность к стимулированию 0818 в культурах островков крыс. Этот анализ осуществляется следующим образом.
A. Выбирают 75-150 эквивалентов островков (ΙΕ0) для каждого условия анализа, используя микроскоп для морфологических исследований. Инкубируют в течение ночи в культурной среде с низким содержанием глюкозы (необязательно).
B. Равномерно разделяют островки на три набора образцов, по 25-40 эквивалентов островков на образец. Переносят в стерильные сетчатые фильтры для клеток с сеткой 40 мкм, в лунках 6-луночного планшета, с 5 мл среды для анализа с низким содержанием глюкозы (60 мг/дл) на основе буфера КребсаРингера (ККВ).
C. Инкубируют 30 мин (1 ч, если стадия, продолжавшаяся в течение ночи, пропускается) при 37°С и 5% СО2. Сохраняют супернатанты, если является желательным положительный контроль на К1А.
Ό. Перемещают сетчатый фильтр с островками в новые лунки с 5 мл/лунку ККВ, с низким содержанием глюкозы. Это представляет собой второе предварительное инкубирование и служит для удаления остаточного или избыточного инсулина из культурной среды. Инкубируют 30 мин.
Е. Перемещают сетчатый фильтр в следующие лунки (низкое содержание 1) с 4 или 5 мл ККВ, с низким содержанием глюкозы. Инкубируют при 37°С в течение 30 мин. Собирают супернатанты в полипропиленовые пробирки с низким уровнем связывания, предварительно меченные для идентификации, выдерживают на холоде.
Р. Перемещают сетчатый фильтр в лунки с высоким содержанием глюкозы (300 мг/дл, что является эквивалентом 16,7 мМ). Инкубируют и собирают супернатанты, как до этого. Промывают островки в их сетчатом фильтре, в буфере с низким содержанием глюкозы, для удаления остаточного инсулина. Если промывочная жидкость должна собираться для анализа, используют по одной промывочной лунке для каждого условия (т.е. набор по три лунки).
0. Перемещают сетчатый фильтр в конечные лунки со средой для анализов с низким содержанием глюкозы (низкое содержание 2). Инкубируют и собирают супернатанты, как до этого.
H. Выдерживая на холоде, центрифугируют супернатанты при 1800 об/мин, в течение 5 мин, при 48°С, для удаления малых островков/частей островков, которые прошли через 40 мкм сетку. Удаляют все, но меньше чем 0,5-1 мл, и распределяют в парные предварительно меченые пробирки с низким уровнем связывания. Замораживают и хранят при < -20°С до тех пор, пока не будут определяться концентрации инсулина.
I. Определения инсулина проделывают как выше, или посредством Ьшсо ЬаЬ§, в качестве их собственного обслуживания, используя инсулин крысы К1А (Са1. № К1-13К).
Пример 2.
А. КТ-РСК анализ экспрессии КИР3 в тканях человека (фиг. 1А).
КТ-РСК применяется для определения распределения КИР3 в тканях. Олигонуклеотиды, используемые для РСК, имеют следующие последовательности:
2С47: 5'-САТТ0СС000СТ0Т00ТТА0Т0ТС-3' (прямой праймер) (8ЕЕ) ГО ЫО:3);
2С48: 5'-00САТА0АТ0А0Т000ТТ0А0СА0-3' (обратный праймер) (8ЕЕ) ΕΌ \О:4);
и множество панелей цДНК тканей человека (МТС, С1оп1ес11) используют в качестве шаблонов (1 нг цДНК на амплификацию РСК). Анализируют двадцать два вида (22) тканей человека. РСК осуществляют с использованием Р1айпцт РСК 8ирегМ1х (Ьйе Тес1то1още5. 1пс.; следуют инструкциям производителя)
- 102 011009 в 50 мкл реакционной смеси в следующей последовательности: стадия 1, 95°С в течение 4 мин; стадия 2, 95°С в течение 1 мин; стадия з, 60°С в течение з0 с; стадия 4, 72°С в течение 1 мин и стадия 5,72°С в течение 7 мин. Стадии 2-4 повторяют з5 раз.
Полученные реакционные смеси РСК (15 мкл) загружают на 1,5% агарозный гель для анализа продуктов КТ-РСК, и конкретный фрагмент с 466 парами оснований ДНК, представляющий КЛРз, конкретно амплифицируют с цДНК, происходящей из поджелудочной железы. Низкий уровень экспрессии наблюдается также в подобластях мозга.
B. цДНК дот-блот анализ экспрессии КИРз в тканях человека (фиг. 1В).
Результаты анализа КТ-РСК в дальнейшем подтверждаются при цДНК дот-блот анализе. При этом анализе дот-блот мембрана, содержащая цДНК из 50 тканей человека (С'1оШсс11). гибридизируется с зондом з2Р-радиоактивно меченой ДНК, имеющей последовательности, полученные от КИРз человека. Сигналы гибридизации видны в поджелудочной железе и в фетальной печени, что говорит о том, что эти ткани экспрессируют КИРз. В других анализируемых тканях значительной экспрессии не детектируется.
C. Анализ КИРз посредством КТ-РСК с помощью изолированных островков Лангерханса поджелудочной железы человека (фиг. 1С).
Дальнейший анализ КИРз посредством КТ-РСК с помощью изолированных островков Лангерханса поджелудочной железы человека демонстрирует быстрое экспрессирование КИРз в островках, но не в контрольных образцах.
Ό. Анализ экспрессии КИРз с помощью цДНК, происходящей от крысы, посредством КТ-РСК (фиг. 1Ό).
Экспрессия КИРз дополнительно анализируется с помощью цДНК, происходящей от крысы, с помощью методики КТ-РСК. цДНК тканей, используемые для этого анализа, получают от ОоШеск за исключением тканей гипоталамуса и островков, которые приготавливают в лаборатории. Концентрации каждого образца цДНК нормируются посредством контрольного анализа КТ-РСК, хранящегося в лаборатории гена С АРОН, перед анализом экспрессии КИРз. Олигонуклеотиды, используемые для РСК, имеют следующие последовательности:
КИРз крысы (гКиРз) прямой: 5'-САТССССССТССАССТТСТТТС-з' (8Еф II) N0:5);
гКИРз обратный: 5'-ССТССССАТСССТСАТСАТАСТСА-з' (8Еф II) N0:6).
РСК осуществляют с использованием Р1акпит РСК 8ирегМ1х (ГзГе Тсс11по1ощс5, Ичс.; следуют инструкциям производителя) в 50 мкл реакционной смеси, в следующей последовательности: стадия 1, 95°С в течение 4 мин; стадия 2, 95°С в течение 1 мин; стадия з, 60°С в течение з0 с; стадия 4, 72°С в течение 1 мин и стадия 5, 72°С в течение 7 мин. Стадии 2-4 повторяют з5 раз.
Полученные реакционные смеси РСК (15 мкл) загружают на 1,5% агарозный гель для анализа продуктов КТ-РСК, и конкретный фрагмент из 547 пар оснований ДНК, представляющий КИРз крысы, специфично амплифицируется с цДНК, происходящей из поджелудочной железы, доказывая профиль экспрессии, подобный человеку. В особенности, быстрая экспрессия видна в изолированных клетках островков и в гипоталамусе.
Пример з.
Экспрессия белка КИРз ограничивается последовательностью β-клеток островков поджелудочной железы (фиг. 2).
A. Поликлональное антитело анти-КИРз получают на кроликах (фиг. 2А). Кролики иммунизируются антигенным пептидом с последовательностью, полученной от КИРз крысы (гКИРз). Пептидная последовательность представляет собой КСРЕКТКЕ^АУШУТННРЕЬПС и разделяет 100% идентичность с КИРз мыши в соответствующей области. Цистеиновый остаток включается на краю с Ν-окончанием этого антигенного пептида для облегчения поперечной сшивки КЬН перед инъекцией кроликам. Полученные сывороточные антитела (анти-гКИРз) и соответствующие неимунные сыворотки (пре-гКИРз) исследуют на иммунную реакцию с КИРз мыши в анализах иммунного блоттинга (дорожки 1-4). В этом анализе, сывороточными антителами анти-гКИРз легко распознается белок слияния С8Т-КИРз (дорожка
4), но не неимунная сыворотка (дорожка 2). Иммунореакционный сигнал может эффективно устраняться, когда анализ иммуноблоттинга осуществляется в присутствии избытка антигенного пептида (дорожка 6).
B. Экспрессия КИРз в продуцирующие инсулин β-клетки островков поджелудочной железы (фиг. 2В).
Поджелудочную железу крысы перфузируют 4% параформальдегидом (РРА) в РВ8 и погружают в среду для заливки ОСТ. Приготавливают десятимикронные среды, фиксируют их на стеклянных пластинках, и иммунно окрашивают либо пре-гКИРз (фиг. 2В, панель а), либо сывороточным антителом анти-гКИРз (фиг. 2В, панели с и е), с последующим вторичным окрашиванием вспомогательным ЦС антикролик, сопряженным с флуорохромом Су-з. Каждый срез также подвергают совместному иммунному окрашиванию с моноклональным антителом антиинсулин (8ап1а Сгнх, фиг. 2В, панели Ь и ά) при первичном окрашивании, с последующим вторичным окрашиванием вспомогательным ЦС антимышь, сопряженным с НТС, или с антителом антиглюкогон козы (8ап1а Сгнх, фиг. 2В, панель £) и вспомогательным ЦС антикоза, соединенным с НТС. Иммунофлуоресцентные сигналы исследуют под флуорес
- 10з 011009 центным микроскопом. КИРЗ, как обнаружено, экспрессируется в клетках, производящих инсулин (панели с и ά), но не в клетках, производящих глюкагоны (панели е и ί). Эти данные демонстрируют, что КИРЗ экспрессируется в β-клетки, но не в α-клетки островков поджелудочной железы крысы. Аналогичные результаты получают, когда срезы поджелудочной железы мыши исследуют на экспрессию КИРЗ.
Пример 4.
Функциональные активности КИРЗ ίη νίΐτο (фиг. 3).
Установлено, что КИРЗ стимулирует производство цАМФ посредством совместного трансфицирования клеток линии 293: (1) репортером СКЕ-люциферазы, где способность к стимулированию продуцирования люциферазы светлячков зависит от повышения уровня цАМФ в клетках, и (2) экспрессионным плазмидам, кодирующим форму КИРЗ для человека (фиг. ЗА). Заметим, что клетки, совместно трансфицированные экспрессионным плазмидом, не содержащим последовательности КИРЗ (СМУ на фиг. ЗА), производят очень малую активность люциферазы, в то время как клетки, трансфицированные экспрессионным плазмидом, кодирующим КИРЗ (КИРЗ на фиг. ЗА), имеют по меньшей мере 10-кратное увеличение активности люциферазы. Это указывает на то, что КИРЗ стимулирует продуцирование цАМФ, когда вводится в клетки линии 293. Это свойство КИРЗ сохраняется для нескольких видов, поскольку КИРЗ хомячка стимулирует активность люциферазы, когда вводится в клетки линии 293, способом, аналогичным тому, который описывается для КИРЗ человека (фиг. ЗВ).
Установлено, что, когда уровень цАМФ в инсулинпродуцирующих клетках поджелудочной железы увеличивается, эти клетки демонстрируют повышение способности к секретированию инсулина, когда концентрации глюкозы возрастают. Чтобы исследовать, может ли КИРЗ придавать усиленное глюкозазависимое высвобождение инсулина, ретровирус, содержащий КИРЗ человека, используется для генерирования клеток Тиб, которые экспрессируют высокие уровни КИРЗ. Клетки Тиб производят инсулин, но не экспрессируют заметных уровней КИРЗ и, как правило, не демонстрируют увеличения высвобождения инсулина, когда повышенный уровень глюкозы присутствует в культурных средах. Как показано на фиг. ЗС, клетки Тиб, которые трансдуцируются контрольным вирусом, который не содержит рецепторов, по-прежнему способны производить инсулин, но не демонстрируют увеличение секреции инсулина, когда концентрация глюкозы в культурных средах изменяется от 1 мМ до 1б мМ. В противоположность этому, клетки Тиб, трансдуцированные ретровирусом, содержащим КИРЗ, проявляют значительную глюкоза-зависимую секрецию инсулина (фиг. 3С).
Пример 5.
Функциональные активности агонистов КИРЗ ίη νίΐτο (фиг. 4).
Чтобы продемонстрировать, что агонисты КИРЗ стимулируют эндогенно экспрессируемый КИРЗ в инсулинпродуцирующих клетках, могут использоваться две модели ίη νίίτο. В первой из них агонисты КИРЗ используются для стимулирования клеток Н1Т-Т15, которые экспрессируют КИРЗ при значительных уровнях, как показано при Нозерн-блот анализе, показанном на фиг. 4А. Кроме того, эти клетки, как известно, демонстрируют усиление глюкозазависимого высвобождения инсулина, когда межклеточные концентрации цАМФ поднимаются. В примере, представленном на фиг. 4В, агонист КИРЗ соединения В84 стимулирует производство цАМФ в клетках Н1Т, при уровне, сравнимом с тем, который наблюдают для активатора аденилциклазы форсколина. Это указывает на то, что соединение В84 является очень мощным стимулятором цАМФ в клетках Н1Т-Т15. В примере, представленном на фиг. 4С, соединение В84 также стимулирует секрецию инсулина в клетках Н1Т, экспонируемым для 15 мМ глюкозы, опять же, при уровне, сравнимом с тем, который наблюдается для активатора аденилциклазы форсколина. Это указывает на то, что соединение В84 представляет собой очень мощный усилитель секреции инсулина в клетках Н1Т -Т15.
Изолированные островки крыс представляют собой другую модель ίη νίΐτο, используемую для демонстрации эффективности агонистов КИРЗ. В этой модели не ожидается, что агенты, которые индуцируют цАМФ, должны стимулировать секрецию инсулина, когда концентрации глюкозы являются низкими (например, б0 мг/дл). Однако, когда концентрации глюкозы повышаются (например, до 300 мг/дл), ожидается, что эти агенты должны увеличивать секрецию инсулина до уровней, превышающих те, которые наблюдаются для одной лишь глюкозы. В примере, представленном на фиг. 4Ό, оба агониста КИРЗ (соединения 48 и 51 при концентрации 10 мкМ) усиливают глюкозазависимое высвобождение инсулина. Более того, уровень усиления является сравнимым с тем, который наблюдается для 25 нМ СБР-1. желудочно-кишечного гормона, как известно, действующего на островки таким образом.
Пример б.
Воздействие агонистов КИРЗ ίη νίνο на гомеостаз глюкозы у мышей.
А. Пероральное исследование толерантности к глюкозе (оОТТ) (фиг. 5А).
Самцы мышей Ο57Μ/6Ν в возрасте 8 недель откармливаются в течение 18 ч и группируются случайным образом (η=11) для приема агониста КИРЗ (соединение В70) при указанных дозах или контроля экстендина-4 (ех-4, 1 мкг/кг), пептидного аналога СЬР-1, как известно, стимулирующего глюкозазависимую секрецию инсулина. Соединение В70 доставляется перорально через зонд для кормления (перорально, объем 100 мкл). Контроль Ех-4 доставляется внутрибрюшинно. Через 30 мин после введения исследуемого соединения и контроля Ех-4, мышам перорально вводят декстрозу при дозе 5 г/кг. Уровни
- 104 011009 глюкозы в крови определяют в указанные моменты времени с использованием С1иеотс1сг ΕΙίΙο ХЬ (Вауег). Фиг. 5А изображает среднюю концентрацию глюкозы, усредненную по одиннадцати животным в каждой группе лечения. Эти результаты демонстрируют, что агонист КИРЗ соединения В70 понижает уровень глюкозы в крови зависимым от дозы образом у мышей после сахарного удара.
В. Острая реакция ЙЬ мышей на агонист КИРЗ (фиг. 5В).
Самцы ЙЬ мышей (С57ВЕ/КзО1айзН-ЕергНЬ, диабетики, Наг1ап) в возрасте 10 недель группируются случайным образом (п=6) для приема носителя (перорально, через зонд для кормления), соединения В70 (60 мг/кг, перорально, через зонд для кормления), или Ех-4 (1 мкг/кг, внутрибрюшинно). После введения соединения, корм удаляют, и уровни глюкозы в крови определяют в указанные моменты времени, как на фиг. 5В. Понижение уровня глюкозы в крови в каждый момент времени выражается как процент от исходных уровней глюкозы, усредненных для шести животных из каждой группы. Эти животные имеют уровни глюкозы в крови (сытое состояние) 300-400 мг/дл, значительно более высокие, чем у животных дикого типа, недиабетиков. Лечение соединением В70 или Ех-4 значительно понижает уровни глюкозы, по сравнению с контролем с носителем, как показано на фиг. 5В. Эти данные демонстрируют, что агонист КИРЗ обладает эффективностью при улучшении гомеостаза глюкозы у животных диабетиков.
Пример 7.
Анализ с СКЕ-люциферазой в клетках 293.
Клетки линии 293 помещают в 96-луночные планшеты для культур тканей при концентрации 20000 клеток на лунку. На следующий день, клетки трансфицируют смесью рСКЕ-Ьис (81га1адепе, Са1. № 219076), указанного экспрессируемого плазмида и ρΕ6ΡΡ-Ν1 (С1оп1есН. Са1. № 6085-1), при отношении 5:1:0,25, используя ЫроГес1атте Кеадеп! (1пуйгодеп, Са1. №18324-020) в соответствии с указанием производителя. рЕОРР-ΝΙ кодирует зеленый флуоресцентный белок и используется в качестве контроля, для определения того, что большинство клеток успешно трансфицированы. Через 24-48 ч, клетки лизируют 1п 811и с помощью 100 мкл/лунка реконструктивного буфера ЬисШе (ЬисШе-КероПег 6епе Аззау КН, РаскагН, Са!. № 6016911), в соответствии с инструкциями производителя. После 10-минутного инкубирования в темноте, измеряют люминесценцию с использованием ТК1ЬиХ 1450 МюгоЬе1а Соип!ег (^а11ас).
Пример 8.
Генерирование стабильных линий Ти6/КПР3.
Для продуцирования клеток Ти6, которые экспрессируют КИР3 при высоких уровнях, генерируют ретровирус, несущий экспрессионный кластер для КИР3. Вкратце, кодирующая последовательность КИР3 клонируется в ретровирусный вектор рГ-Ж’Х2 (С1оп1есЬ, Са! № 6102-1). Линию амфотропных упаковочных клеток РТ-67 (С1оп!есЬ, К1060-Э) затем трансфицируют либо родительским вектором ρ^NСX2, либо ρ^NСX2/К.υΡ3, с использованием ЫроГес1ат1пе, и стабильные линии устанавливаются с использованием указаний, предоставляемых поставщиком РТ-67. Супернатант, содержащий ретровирус, получают посредством сбора сред от полученных стабильных линий в соответствии с инструкциями производителя. Клетки Ти6, в 10 см чашке, затем инфицируют ретровирусом посредством инкубирования в растворе 1 мл вирусного супернатанта/9 мл культурных сред, содержащим 40 мкг/мл полибрена, в течение 24 ч. Затем среду заменяют на культурные среды, содержащие 300 мкг/мл 0418. В конце концов, создаются клоны, устойчивые к 0418, посредством кластера гена устойчивости к неомицину, присутствующего в векторе рЬ-Ж^ХЗ, таким образом, указывая на успешное встраивание ретровируса в геном Ти6. Экспрессия КИР3 в колонии Ти6/КиР3, устойчивые к 0418, подтверждается посредством Нозернблот анализа.
Пример 9.
Секреция инсулина, стабильные линии Ти6.
Для измерения секреции инсулина из линий инсулинпродуцирующих клеток грызунов, клетки сначала культурируют в течение ночи, в глюкозадефицитных средах, не содержащих сыворотки. Затем, на следующее утро, клетки помещают в те же самые среды, куда добавляют либо 1 мМ, либо 16 мМ глюкозы. После инкубирования в течение 4 ч среды собирают и анализируют на содержание инсулина, используя Ка!е 1пзи1ш Еп/уте-Ипишпоаззау (Е1А) 8уз!ет (Атегзйат РНагтааа Вю!есй, Са!. № ΚΕΝ 2567). Как правило, анализ осуществляют с использованием многократных разбавлений образцов сред, чтобы убедиться, что измерения образцов попадают в границы стандартной кривой (генерируемой с использованием известных количеств инсулина), как рекомендуется производителем.
Пример 10.
РНК блот-анализ КИР3.
Для определения экспрессии КИР3 в инсулинпродуцирующие или неостровковые клетки, следующие линии клеток получают и культурируют в соответствии с указаниями, приводимыми Атепсап Туре Си1!иге Сойесйоп или указанным поставщиком.
- 105 011009
Линия клеток Поставщик . СаЪ. №
ΗΙΤ-Τ15 Атеггсап Туре Си1Тиге СоИесСгоп СКЬ-1777
ΝΙΤ-1 Атеггсап Туре Си11;иге СоИесВоп СКЬ-2055
ΚΙΝ-5Γ Атеггсап Туре СиЫзиге Со11есИоп СКЬ-2058
Ти-6 О1е Мадзеп, НадеЗогп Кез. ЬаЬ. Ν/Α
аТС-9 Атеггсап Туре СиЫзиге Со11есЪгоп СВЬ-2350
ΚΤΝ-14Β Атеггсап Туре Си1Тиге СоИесЪгоп СКЬ-2059
ΑΚΙΡ Атеггсап Туре Си1Ъиге Со11есСгоп СКЬ-1674
АК42Л Атеггсап Туре Си11:иге СоЫесЪгоп СКЬ-1492
Рапс-1 Атеггсап Туре Си1Ъиге Со11есИоп СКЬ-1469
ВхРс-3 Атеггсап Туре Си1£иге Со11есВоп СКЬ-1687
293 ф-Вгодепе АЕ50503
ΝΙΗ-3Τ3 Атеггсап Туре Си11:иге Со11ес1:гоп СКЬ-1658
РНК в целом изолируют из каждой из этих линий клеток с использованием ТККОБ (1пуйгодеп, Са! № 15596-018), подвергают электрофорезу на агароза/формальдегидном геле, и РНК-блот приготавливают с использованием стандартных методик молекулярной биологии. Радиоактивно меченый зонд КИРЗ, соответствующий полной кодирующей последовательности КИРЗ, приготавливают с использованием Рпте-Ιί II Капйот Рптег БаЬейпд Кй (81га!а§епе, Са! № 300385). Денатурированный зонд, 10 мл раствора ЕхргеззНуЬ (С1оп1есй, Са! № 8015-2) и РНК блот инкубируют в гибридизационной печи, промывают и экспонируют для пленки с использованием стандартных процедур молекулярной биологии.
Пример 11.
Анализ связывания рецепторов.
В дополнение к способам, описанным выше, другие средства для оценки исследуемого соединения заключаются в определении сродства к связыванию рецептора КИРЗ. Этот тип анализа, как правило, требует радиоактивно меченого лиганда для рецептора КИРЗ. При невозможности использования известных лигандов для рецептора КИРЗ и радиоактивных меток для него, соединения формулы (1а) могут метиться радиоактивным изотопом и использоваться при анализе для оценки сродства исследуемого соединения к рецептору КИРЗ.
Радиоактивно меченое соединение КИРЗ, как здесь описано, может использоваться при скриннинговом анализе для идентификации/оценки соединений. В общих терминах, вновь синтезированное или идентифицируемое соединение (т.е. исследуемое соединение) может оцениваться на его способность к уменьшению связывания радиоактивно меченого соединения формулы (1а) с рецептором КИРЗ. Соответственно, способность конкурировать с радиоактивно меченым соединением формулы (1а) или радиоактивно меченым лигандом КИРЗ за связывание с рецептором КИРЗ непосредственно коррелирует со сродством к связыванию исследуемого соединение с рецептором КИРЗ.
Протокол анализа для определения связывания рецептора для КИРЗ.
A. Приготовление рецептора КИРЗ.
Клетки 29З (почки человека, АТСС), неустойчиво трансфицированные 10 мкг рецептора КИРЗ человека и 60 мкл Б1ро1ес1атте (на 15-см чашку) выращивают в чашке в течение 24 ч (конфлюентность 75%) с переменой сред и удаляют с помощью 10 мл/чашку буфера Нерез-ЕБТА (20 мМ Нерез + 10 мМ БЭТА, рН 7,4). Затем клетки центрифугируют в центрифуге Весктап СоиЙег, в течение 20 минут, при 17000 об/мин (ротор 1А-25.50). После этого, лепешку повторно суспендируют в 20 мМ Нерез + 1 мМ БЭТА, рН 7,4 и гомогенизируют с помощью 50 мл гомогенизатора Боипсе, и опять центрифугируют. После удаления супернатанта, лепешки хранят при -80°С, до использования при анализе связывания. Когда они используются при анализе, мембраны оттаивают на льду в течение 20 мин, а затем добавляют 10 мл буфера для инкубирования (20 мМ Нерез, 1 мМ МдС12, 100 мМ ЫаС1, рН 7,4). Затем мембраны встряхивают для повторного суспендирования сырой лепешки мембран и гомогенизируют с помощью гомогенизатора Вппктапп РТ-З100 Ро1йгоп в течение 15 с, на делении шкалы 6. Концентрация мембранного белка определяется с использованием анализа белка ВКБ ВгабГогб.
B. Анализ связывания.
Для связывания в целом, общий объем 50 мкл соответственно разбавленных мембран (разбавляют в буфере для анализа, содержащем 50 мМ трис-НС1 (рН 7,4), 10 мМ МдС12, и 1 мМ БЭТА; 5-50 мкг белка) добавляют в 96-луночные полипропиленовые планшеты для микротитрования, с последующим добавлением 100 мкл буфера для анализа и 50 мкл радиоактивно меченого лиганда КИРЗ. Для неспецифического связывания, 50 мкл буфера для анализа добавляют вместо 100 мкл, и дополнительные 50 мкл 10 мкМ холодного КИРЗ добавляют перед добавлением 50 мкл радиоактивно меченого лиганда КИРЗ. Затем планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 60-120 мин. Реакция связывания завершается посредством фильтрования планшетов для анализа через фильтровальный планшет М1сгор1а!е Бе- 106 011009 νίοβδ СР/С ИпТШег с 96-луночным планшетным харвестером ВгапбеИ, с последующей промывкой холодным 50 мМ Трис НС1, рН 7,4, содержащим 0,9% №1С1. Затем, дно фильтровального планшета герметизируют, добавляют в каждую лунку по 50 мкл 0рйрЬа§е 8ирегт1х, верхнюю часть планшетов герметизируют и осуществляют отсчеты планшетов в сцинциляционном счетчике Тп1их МюгоВе1а. Для конкурентных исследований соединений, вместо добавления 100 мкл буфера для анализа, по 100 мкл соответственно разбавленного исследуемого соединения добавляют в соответствующие лунки, с последующим добавлением 50 мкл радиоактивно меченого лиганда КИР3.
С. Вычисления.
Исследуемое соединения сначала анализируют при 1 и 0,1 мкМ, а затем, в некотором диапазоне концентраций, выбираемом таким образом, что доза в середине его вызывала бы примерно 50% ингибирование связывания радиоактивно меченого лиганда КИР3 (т.е. 1С50). Специфическое связывание в отсутствие исследуемого соединения (В0) представляет собой разность общего связывания (Вт) минус неспецифическое связывание (Ν8Β), и, подобным же образом, специфическое связывание (в присутствии исследуемого соединения) (В) представляет собой разность связывания замещения (Вс) минус неспецифическое связывание (Ν8Β). 1С50 определяется по кривой реакции ингибирования, графика зависимости % В/В0 от концентрации исследуемого соединения, в двойном логарифмическом масштабе.
К1 вычисляют посредством преобразования СНепд апб РгиЦоГГ
К1=1С50/(1+[Ь]/Кс), где [Ь] представляет собой концентрацию радиоактивно меченого лиганда КИР3, используемого при анализе, и Кс представляет собой константу диссоциации радиоактивно меченого лиганда КИР3, определяемую независимо при тех же условиях связывания.
Химия
Синтез соединений по настоящему изобретению
Пример 12.
Иллюстрируемый синтез соединений формулы (1а) показан на фиг. 6, где символы имеют такие же определения, как используются в настоящем описании. Получение Ν-оксидов хорошо известно в данной области, они включают в себя, но не ограничиваются этим, пиридины, пиримидины и т.п. Например, Νоксиды могут быть получены при нормальном или повышенном давлении, в присутствии окисляющего агента, такого как перекись водорода, перуксусная кислота, пербензойная, м-хлорпербензойная кислота (тСРВА), озон, кислород и т.п., в присутствии или отсутствие растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п., или их смесей.
Химия: спектры протонного ядерного магнитного резонанса (Н ЯМР) регистрируются на Уапаи Мегсигу Ух-400, снабженном 4 ядерным автоматически переключающимся зондом, и ζ-градиентом, или Вгикег Аνаηсе-400, снабженным ΟΝΓ (фиаб №.1с1еи5 РгоЬе) или ΒΒΙ (Вгоаб Вапб 1птег8е) и ζ-градиентом. Химические сдвиги проводятся в миллионных долях (м.д.), при этом остаточный сигнал растворителя используется в качестве опорного сигнала. Сокращенные наименования ЯМР используются следующим образом: δ = синглет, б = дублет, ΐ = триплет, с.| = квартет, т = мультиплет, Ьг = уширенный. Микроволновое облучение осуществляют с использованием 8ιηί11ι 8уηίЬе8^ζе^ (Регзопа1 СЬет181гу). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют на силикагеле 60 Р254 (Мегск), препаративную тонкослойную хроматографию (преп ТСХ) осуществляют на 1 мм пластинах, покрытых силикагелем 60 А РК6Р (^Ра1тап), и колоночную хроматографию осуществляют на колонке с силикагелем, с использованием К1е8е1де1 60, 0,063-0,200 мм (Мегск). Выпаривание осуществляют в вакууме, на роторном испарителе ВисЫ. СеШе 545® используют во время фильтрования на палладии.
Спектры ЖХ-МС: 1) 1ВМ-совместимый персональный компьютер: насосы для ВЭЖХ: ЬС-ЮЛИ УР, 81ιίιη;·ι6ζι.ι 1пс.; контроллер системы ВЭЖХ 8С1-10А УР, 8Ь^табζи 1пс; УФ детектор: 8РЭ-10А УР, 81ιίιη;·ι6ζι.ι 1пс; Автоматический сборник фракций: СТС НТ8, РАС, Ьеар 8аепЦПс; Масс-спектрометр: АР1 150ЕХ с источником ТигЬо 1оп 8ргау, АВ/МЭ8 8с1ех; Программное обеспечение: Апа1уз1 1,2,
2) Макинтош: насосы для ВЭЖХ: ЙС-8А УР, 8Ь^табζи 1пс; контроллер системы ВЭЖХ: 8С1-10А УР, 81ιίιη;·ι6ζι.ι 1пс. УФ-детектор: 8РИ-10А УР, 8Ь^табζи 1пс; Автоматический сборник фракций: 215 Ыс.|шб Напб1ег, Сйзоп 1пс; Масс-спектрометр: АР1 150ЕХ с источником ТигЬо 1оп 8ргау, АВ/МЭ8 8с1ех, программное обеспечение: МаззсЬгот 1.5.2.
Соединение А1.
Этиловый эфир 1-[6-(4-имидазол-1-илфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 1: смесь этилового эфира 1-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (63 мг, 0,2 ммоль), 4-имидазол-1-илфенола (42 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (36 мг, 0,26 ммоль, 1 эквивалент) в безводном ДМФ (1 мл) нагревают до 90°С в течение ночи. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (гексан: этилацетат = 1:1), с получением этилового эфира 1-[6-(4-имидазол-1-илфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты [А1] в виде желтого твердого продукта (80 мг, 92%).
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22
- 107 011009 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,55-7,59 (м, 3Н), 8,17 (с, 1Н), 8,908,92 (м, 1Н).
Точная масса, вычислено для С21Н22^О5 438,17, найдено 439,2 (МН+).
Промежуточное соединение этиловый эфир 1-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты получают с помощью следующего общего способа 2.
Общий способ 2. Добавление замещенных пиперидинов к дихлор-5-нитропиримидину.
Соединение 2,6-дихлор-5-нитропиримидин (500 мг, 2,57 ммоль) растворяют в дихлорметане (40 мл) и охлаждают до 0°С. К нему добавляют диизопропилэтиламин (0,54 мл, 3,08 ммоль), а затем, по каплям, раствор сложного пиперидин-4-этилового эфира (3,69 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (гексан:этилацетат = 1:1) дает соединение А1а, этиловый эфир 1-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого продукта (466 мг, 60%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 1,57-1,63 (м, 2Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,72-2,74 (м, 1Н), 3,17(т, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,84-3,89 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для СцН13СШ4О4 300,06, найдено 301,2 (МН+).
Соединения А2-А155 получают аналогичным способом, как описано для соединения А1 выше. Соединение А2.
Этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 3. 4,6-Дихлор-5-нитропиримидин (5,00 г, 25,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,66 мл, 43,9 ммоль) растворяют в дихлорметане (17,0 мл). Смесь перемешивают на ледяной бане и по каплям добавляют пиперидин-4-этиловый эфир (3,33 мл, 43,9 ммоль), растворенный в дихлорметане (17,0 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры, и через 30 мин желаемый продукт наблюдают с помощью ЖХ-МС, т/ζ 315 (М+Н+). Растворитель удаляют при пониженном давлении, сырой продукт растворяют в диоксане (20 мл), последовательно добавляют диизопропилэтиламин (6,31 мл, 36,22 ммоль) и 2-метил-5трифторметил-2Н-3-гидроксипиразол (3,60 г, 21,73 ммоль), и смесь нагревают при 90°С в течение 18 ч. Извлечение дает сырое красное масло. Очистка с помощью флэш-хроматографии (0-35% простой диэтиловый эфир/гексан). Выход 58,47% желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,34 (с, 1Н); 6,71 (с, 1Н); 4,07 (м, 2Н); 3,88 (д, 9 2Н); 3,70 (с, 3Н); 3,27 (м, 2Н); 2,72 (м, 1Н); 1,94 (м, 2Н); 1,62 (м, 2Н); 1,18 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 444,3 (М+Н+, 100%).
Соединение А3.
Этиловый эфир 1-[6-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Следуя общей процедуре, [способ 1], получают соединение А3 в виде желтого твердого продукта (52%).
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,354,05 (м, 16Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,55-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н32^О68 532,21, найдено 533,3 (МН+).
Соединение А4.
Этиловый эфир 1-[6-(бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Следуя общей процедуре [способ 1], получают соединение А4 в виде коричневого твердого продукта (65%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С18Н^6О6 414,13, найдено 415,3 (МН+).
Соединение А5.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Флэш-хроматография (гексан:этилацетат = 2:1) дает соединение А5 в виде желтого твердого продукта (250 мг, 65%).
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,62-2,70 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,22 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С22Н24О8 472,16, найдено 473,4 (МН+).
Соединение А6.
Этиловый эфир 1-[5-амино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 4.
А2 (100 мг, 0,225 ммоль) растворяют в этаноле (8,0 мл), в реакционную емкость при перемешивании добавляют 5% Рй/С (0,1 ммоль). Смесь продувают водородом и через 15 мин наблюдают желаемый
- 108 011009 продукт А6 с помощью ЖХ-МС. Фильтрование с последующим удалением растворителя при пониженном давлении дает твердый продукт, который очищают путем фильтрования через слой двуокиси кремния, с использованием 50% этилацетата/гексана в качестве растворителя. Выход З2,1З%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,З4 (с, 1Н); 6,71 (с, 1Н); 4,07 (м, 2Н); З,88 (д, 2Н); З,70 (с, 2Н); З,З0 (с, ЗН); З,2З (м, 2Н); 2,72 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,62 (м, 2Н); 1,17 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 415,З (М+Н+, 100%).
Соединение А7.
Этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 5.
А6 (50 мг, 0,12 ммоль) и диизопропиламин (0,8З мл, 0,476 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (2,0 мл) и по каплям добавляют избыток (СЕЗСО)2О при 0°С. Перемешивают при комнатной температуре, поддерживают в течение 12 ч. Очистка с помощью КР-ВЭЖХ (на колонке КР). Выход 46% белого твердого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,З6 (с, 1Н); 6,7З (с, 1Н); 4,06 (м, 2Н); З,89 (д, 2Н); З,72 (с, ЗН); З,2З (м, 2Н); 2,7З (м, 1Н); 1,97 (м, 2Н); 1,62 (м, 2Н); 1,17 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 511,З (М'1Г. 100%).
Соединение А8.
1-[2-Амино-5-формил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-ил эфир пропионовой кислоты.
Общий способ 6.
4.6- Дихлор-2-амино-5-формилпиримидин (1,90 г, 9,89 ммоль) и диизопропилэтиламин (З,З0 мл, 18,95 ммоль) растворяют в безводном 1,4-диоксане (25,0 мл). Смесь перемешивают на ледяной бане и добавляют по каплям пиперидин-4-этиловый эфир (1,46 мл, 9,47 ммоль), растворенный в диоксане (25,0 мл). Смесь доводят до комнатной температуры и через З0 мин желаемый продукт наблюдают с помощью ЖХ-МС, т/ζ З1З (М+Н+). Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой остаток растворяют в диоксане (20 мл), к нему добавляют диизопропилэтиламин (6,З1 мл, З6,22 ммоль) и 2-метил-5трифторметил-2Н-пиразол-З-ол (З,95 г, 2З,77 ммоль). Смесь нагревают при 90°С в течение 18 ч. Извлечение водой дает бледно-оранжевый твердый продукт. Перекристаллизация из простого эфира и гексана, с последующим фильтрованием твердого продукта, дает белые кристаллы. Выход 50,28%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 9,90 (с, 1Н); 7,42 (д, 2Н); 6,76 (с, 1Н); 4,09 (м, 2Н); З,95 (д, 2Н); З,76 (с, ЗН); З,09 (м, 2Н); 2,6З (м, 1Н); 1,90 (м, 2Н); 1,66 (м, 2Н); 1,19 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 44З (М'Н'. 100%).
Соединение А9.
Этиловый эфир 4-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
[Способ З]. Очистка с помощью флэш-хроматографии (5-З0% этилацетат/гексан). Выход ЗЗ% желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,З8 (с, 1Н); 6,71 (с, 1Н); 4,04 (м, 2Н); З,88 (д, 2Н); З,70 (с, ЗН); З,54 (м, 2Н); З,42 (м, 2Н); З,29 (м, 2Н) 1,18 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 446,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А10.
Метиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ З]. Флэш-хроматография (гексан:этилацетат = 2:1) дает соединение А10 в виде желтого твердого продукта (17З мг, З0%).
Ή ЯМР (СБС1З, 400 МГц) δ 1,80-1,88 (м, 2Н), 2,02-2,12 (м, 2Н), 2,72-2,74 (м, 1Н), З,72 (с, ЗН), З,78 (с, ЗН), З,94-4,06 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для Си,Н|-ГЗХ6О5 4З0,12, найдено 4З1,4 (МН+).
Соединение А11.
2.6- Диметил-4-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]морфолин.
[Способ З]. Очистка с помощью флэш-хроматографии (0-З0% этилацетат/гексан). Выход 57% желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,З7 (с, 1Н); 6,71 (с, 1Н); З,8З (м, 2Н); З,72 (с, ЗН); З,62 (м, 2Н); 2,81 (м, 2Н); 1,12 (т, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 40З (М+Н+, 100%).
Соединение А12.
Этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-З-карбоновой кислоты.
[Способ З]. Очистка с помощью флэш-хроматографии (0-50% этилацетат/гексан). Выход 50% жел
- 109 011009 того масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,36 (с, 1Н); 6,72 (с, 1Н); 4,08 (м, 2Н); 3,98 (м, 2Н); 3,72 (с, 3Н);
3.58 (м, 1Н); 3,45 (м, 1Н); 2,69 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,76 (м, 2Н); 1,57 (м, 1Н); 1,17 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 445 (М'Н', 100%).
Соединение А13.
Этиламид 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 16%.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ (м.д.): 8,17 (с, 1Н); 6,43 (с, 1Н); 4,06 (м, 2Н); 3,72 (с, 3Н); 3,12 (м, 2Н);
2.58 (м, 3Н); 1,88 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 416,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А14.
Этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на двуокиси кремния (Βίο!аде) с использованием гексана/этилацетата (7:3).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 8,23 (с, 1Н, пиримидин); 7,78 (д, 2Н), 7,40-7,35 (дд, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,20 (кв, 2Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С22Н24^05: т/ζ 453,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А15.
4-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-пиперидин-1-илпиримидин.
[Способ 3]. Продукт очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата (7:3).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н, пиримидин); 6,45 (с, 1Н); 3,80 (с, 3Н, СН3); 3,60-3,50 (м, 4Н); 1,75-1,60 (м, 5Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С14Н15Рз^03: т/ζ 373 (М+Н+, 100%)
Соединение А16.
Этиловый эфир 1-[5-Нитро-6-(2-трифторметилбензилокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Общий способ 7.
Этиловый эфир 1-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты 1 (0,22 г, 0,63 ммоль) и 2-(трифторметанол)бензиловый спирт (0,11 г, 1,26 ммоль) растворяют в ДМФ при комнатной температуре. Добавляют гидрид натрия (30 мг, 1,26 ммоль) и смесь перемешивают при 40°С в течение 30 мин. Смесь разбавляют 10% водным раствором НС1 и дважды экстрагируют Е!0Ас. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным №280.·ι и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ЖХ-МС.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н); 7,63 (т, 2Н); 7,55 (т, 1Н); 7,39 (т, 1Н); 5,63 (с, 2Н); 4,13 (кв, 2Н); 3,95 (д, 2Н); 3,14 (т, 2Н); 2,54 (м, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н); 1,24 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С2ОН21Р3^05: т/ζ 454 (М+Н+, 100%).
Соединение А17.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3-трифторметилбензилокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты [Способ 7]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата (3/1, объем/объем).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 8,22 (с, 1Н); 7,66 (с, 1Н); 7,58 (т, 2Н); 7,49 (т, 1Н); 5,52 (с, 2Н); 4,15 (кв, 2Н); 3,62 (м, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 2,60 (м, 1Н); 2,00 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С21Н23Р3^05: т/ζ 469 (М+Н+, 100%).
Соединение А18.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилбензилокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 7]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата (3/1, объем/объем).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н); 7,62 (д, 2Н); 7,52 (д, 2Н); 5,52 (с, 2Н); 4,1 (кв, 2Н); 3,96 (м, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,01 (м, 2Н); 1,81 (м, 2Н); 1,25 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С2ОН21Р3^05: т/ζ 454 (М+Н+, 100%).
Соединение А19.
Этиловый эфир 1-[5-бром-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 8. Смесь этилового эфира 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,37 ммоль) и ΝΒ8 (Ν
- 110 011009 бромсукцинимид) (65 мг, 0,37 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 дней. Смесь гасят тиосульфатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат с помощью безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (гексан:этилацетат = 3:1) дает соединение А19 в виде белого твердого продукта (100 мг, 57%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,57-2,62 (м, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,18 (кв, 2Н), 4,22-4,33 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С|-Η|9Β^Ρ3N5Ο3 477,06, найдено 478,0 (МН+).
Соединение А20.
Этиловый эфир 1-[5-ацетиламино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Соединение А21.
Этиловый эфир 1-[5-диацетиламино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 9. Смесь соединения А6 (100 мг, 0,24 ммоль) и уксусного ангидрида (0,1 мл, 1 ммоль) в пиридине (5 мл) нагревают до 60°С в течение трех дней. Смесь концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (гексан: этилацетат = 1:1) дает соединение А20а (7 мг, 7%) и А20Ь (40 мг, 34%), оба в виде желтого масла.
Соединение А20а.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,33 (т, 3Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,55-2,62 (м, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,06-4,22 (м, 4Н), 6,24 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н). Точная масса, вычислено для 456:17, найдено 457,2 (МН+).
Соединение А20Ь.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,25 (т, 3Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,37 (с, 6Н), 2,55-2,62 (м, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 4,06-4,22 (м, 4Н), 6,24 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С^Н^Р^Ы^ 498,18, найдено 499,4 (М+Н+).
Соединение А22.
1-[6-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновая кислота.
[Способ 3]. Очистка части сырого продукта с помощью ВЭЖХ. Выход 8,58% желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,33 (с, 1Н); 6,71 (с, 1Н); 3,88 (м, 2Н); 3,70 (с, 3Н); 3,22 (м, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 1,93 (м, 2Н); 1,59 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 417 (М+Н+, 100%).
Соединение А23.
Этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[2-(2-трифторметилфенил)этокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 7]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата (9/1, объем/объем).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,63 (с, 1Н); 7,45 (м, 4Н); 4,16 (кв, 2Н); 4,03 (м, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 3,08 (т, 2Н); 3,20 (т, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С21Η23Ρ3N4Ο5: т/ζ 4 68 (М+Н+, 100%).
Соединение А24
Этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[2-(3-трифторметилфенил)этокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 7]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата (9/1, объем/объем).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ (м.д.): 8,63 (с, 1Н); 7,45 (м, 4Н); 4,16 (кв, 2Н); 4,03 (м, 2Н); 3,89 (т, 2Н); 3,08 (т, 2Н); 3,20 (т, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С21Η23Ρ3N4Ο5: т/ζ 468 (М+Н+, 100%).
Соединение А25.
Этиловый эфир 1-[5-ди(метансульфонил)амино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 10: соединение А6 (150 мг, 0,36 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл). К нему добавляют ΌΙΕΑ (0,125 мл) и метансульфоновый ангидрид (94 мг, 0,54 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат в вакууме и очищают с помощью ВЭЖХ, с получением соединения А25 в виде желтого твердого продукта (24 мг, 12%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,60-2,68 (м, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 3,50 (с, 6Н), 3,79 (с, 3Н), 4,17 (кв, 2Н), 4,44-4,55 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С19Η25р3N6Ο582 570,12, найдено 571,3 (МН+).
- 111 011009
Соединение А26.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (Вю!аде) с использованием 10% гексана/этилацетата.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,16 (с, 1Н); 7,53 (м, 2Н); 7,41 (с, 1Н); 7,02 (д, 1Н); 4,16 (кв, 2Н); 4,01 (м, 1Н); 3,21 (т, 2Н); 2,97 (с, 9Н); 2,90 (с, 9Н); 2,63 (м, 1Н); 2,02 (м, 2Н); 1,85 (м, 4Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С19Н19Е3^О5: т/ζ 440 (М+Н+, 100%).
Соединение А27.
Этиловый эфир 1-[5-метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 11.
Смесь А19 (100 мг, 0,21 ммоль), метилбороновой кислоты (25 мг, 0,42 ммоль), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия (ΙΙ) (15 мг, 0,021 ммоль) и карбоната калия (87 мг, 0,62 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) нагревают до 100°С в атмосфере азота, в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат с помощью безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (гексан:этилацетат = 3:1) дает соединение А27 в виде масла (20 мг, 23%).
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 1,97-2,05 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,57-2,62 (м, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,82-3,88 (м, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С18Н22Е3^О3 413,17, найдено 414,4 (МН+).
Соединение А28.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (Вю!аде) с использованием 10% гексана/этилацетата. Выход 74%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,14 (с, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,62 (т, 1Н); 7,38 (т, 1Н); 7,26 (д, 1Н); 4,17 (кв, 2Н); 4,03 (м, 2Н); 3,23 (т, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 2,04 (м, 2Н); 1,85 (м,2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С19Н19Е3^О5: т/ζ 440 (М+Н+, 100%).
Соединение А29.
Этиловый эфир 1-{ 1-[5-нитро-6-(4-трифторметил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (Вю!аде) с использованием 10% гексана/этилацетата. Выход 58%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,01 (с, 1Н); 7,47 (д, 2Н); 6,93 (д, 2Н); 4,16 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 3,23 (т, 2Н); 2,66 (м, 1Н); 2,09 (м, 2Н); 1,93 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С19Н19Е3^О5: т/ζ 440 (М+Н+, 100%).
Соединение А30.
Этиловый эфир 1-[6-(4-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. [Способ 1]. Выход 0,016 г, 16%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,17 (с, 1Н); 7,10 (м, 4Н); 4,18 (кв, 2Н); 4,03 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 2,63 (м 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,29 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 391 (М+Н+, 100%).
Соединение А31.
Этиловый эфир 1-[6-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 3]. Продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на двуокиси кремния (Вю1аде) с использованием гексана/этилацетата (7:3).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,23 (с, 1Н, пиримидин); 5,97 (с, 1Н), 4,20 (кв, 2Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 2,00 (м,2Н), 1,95-1,90 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С17Н22^О5: т/ζ 391,3 (М+Н+, 100%).
Соединение А32.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бромфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии [81О2; ЕЮАс/гексан; 50:50]. Выход 0,010 г, 9%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,17 (с, 1Н); 7,52 (д, 2Н); 7,03 (д, 2Н); 4,17 (кв, 2Н); 4,02 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,29 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 452, 453 (М+Н+, 100%).
Соединение А33.
Этиловый эфир 1-[6-(4-хлорфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
- 112 011009 [Способ 1]. Выход 0,009 г, 9%. Желтый твердый продукт.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ (м.д.): 8,17 (с, 1Н); 7,37 (д, 2Н); 7,08 (д, 2Н); 4,17 (м, 2Н); 4,03 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,29 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 407 (М+Н+, 100%).
Соединение А34.
Этиловый эфир 1-[6-(4-карбамоилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 1а. Смесь соединения 7 (63 мг, 0,2 ммоль), 4-гидроксибензолкарбоксамида (35 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (36 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (1 мл) нагревают в СВЧ печи, в течение 2 мин, при 80°С. Следуя общей процедуре, получают соединение А34 в виде желтого твердого продукта (65%).
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,19 (т, 3Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,65-2,80 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,82-3,96 (м, 2Н), 4,07 (кв, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С19Н2^5О6 415,15, найдено 416,2 (МН+).
Соединение А35.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А35 в виде желтого твердого продукта (71%).
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,94 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,62 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С21Н26К4О6 430,19, найдено 431,4 (МН+).
Соединение А36.
Этиловый эфир 1-[6-(4-циклопентилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А36 в виде желтого твердого продукта (58%).
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,58-1,92 (м, 8Н), 1,98-2,15 (м, 4Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,00 (квинтет, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 8,18 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С23,Н28М|О5 440,21, найдено 441,2 (МН+).
Соединение А37.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-пиррол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А37 в виде желтого твердого продукта (77%).
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 6,36 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 8,18 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С22Н23К5О5 437,17, найдено 438,2 (МН+).
Соединение А38.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бензоилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А38 в виде желтого твердого продукта (70%).
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 7,87-7,90 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С25Н24К4О6 476,17, найдено 477,2 (МН+).
Соединение А39.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(4-гидроксибензолсульфонил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А39 в виде желтого твердого продукта (51%).
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н24К4О88 528,13, найдено 529,2 (МН+).
Соединение А40.
Этиловый эфир 1-[6-(4'-цианобифенил-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты [Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А40 в виде желтого твердого продукта.
'Н ЯМР (С1)С1; 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22
- 113 011009 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,24-7,26 (м, 2Н), 7,61-7,78 (м, 6Н), 8,19 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С25Н23К5О5 473,17, найдено 473,3 (МН+).
Соединение А41.
Этиловый эфир 1-[6-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А41 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,14 (кв, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 10,35 (с, 2Н).
Точная масса, вычислено для С20Н25К5О78 479,15, найдено 480,0 (МН+).
Соединение А42.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А42 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,14 (кв, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,38 (д, 2Н), 8,77 (с, 2Н).
Точная масса, вычислено для С22Н22К6О6 466,16, найдено 467,2 (МН+).
Соединение А4З.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-сульфофенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А43 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,14 (кв, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,70-3,82 (м, 2Н), 4,05 (кв, 2Н), 7,12 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 8,20 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С18Н19^О88№ 474,08, найдено 475 (М+Н+).
Соединение А44.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А44 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 8,17 (с, 2Н), 8,69 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н21^О5 439,16, найдено 440,4 (МН+).
Соединение А45.
Этиловый эфир 1-[6-(4-карбамоилметилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты [Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А45 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,2 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,17(д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н23К5О6 429,16, найдено 430,3 (МН+).
Соединение А46.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А46 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,82 (дд, 2Н), 7,94 (дд, 2Н), 8,19 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С26Н23К5О7 517,16, найдено 518,3 (МН+).
Соединение А47.
Этиловый эфир 1-[6-(4'-метоксибифенил-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А47 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 7,17(д, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С25Н26К4О6 478,19, найдено 479,2 (МН+).
- 114 011009
Соединение А48.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А48 в виде желтого твердого продукта.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 5,16 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 8,16 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С21Н22^О7 470,15, найдено 471,1 (Μ^).
Соединение А49.
4-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидин.
[Способ 2, а затем способ 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 54,71%.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ (м.д.): 8,29 (с, 1Н); 6,52 (с, 1Н); 3,80 (с, 3Н); 3,71 (м, 2Н); 2,11 (м, 2Н); 2,01 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 409,2 (ΜΉ, 100%).
Соединение А50.
Этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[4-(4-оксоциклогексил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А50 в виде желтого твердого продукта (45%).
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-2,05 (м, 6Н), 2,21-2,24 (м, 2Н), 2,52-2,56 (м, 2Н), 2,652,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н). +
Точная масса, вычислено для С24Н23ЩО6 468,2, найдено 469,2 (Μ^).
Соединение А51.
Этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[4-(3-оксобутил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А51 в виде желтого твердого продукта (61%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,72-2,78 (м, 2Н), 2,82-2,90 (м, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С22Н2&Ы4О6 442,19, найдено 443,0 (Μ^).
Соединение А52.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-пропионилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А52 в виде желтого твердого продукта (70%).
1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,01 (кв, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 8,17 (с, 2Н).
Точная масса, вычислено для С21Н24ЩО6 428,17, найдено 429,3 (Μ^).
Соединение А53.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А53 в виде желтого твердого продукта (57%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 8,10 (д, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н20^О58 456,12, найдено 457,2 (Μ^).
Соединение А54.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А54 в виде желтого твердого продукта.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 3,05 (т, 0,5Н), 3,22 (т, 2Н), 3,87 (т, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 4,55 (т, 0,5Н), 7,07(д, 2Н),
7,22 (д, 2Н), 8,15 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н24^О6 416,17, найдено 417,3 (Μ^).
- 115 011009
Соединение А55. {4-[6-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанон.
Общая процедура 2, а затем способ 1а. Колоночная флэш-хроматография [гексан:этилацетат=1:1] дает промежуточное соединение в виде желтого масла (444 мг, 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,40 (с, 1Н); 3,70 (сш, 4Н); 2,1 (т, 4Н).
Точная масса, вычислено для С9Н9С1Г2^О2 278,04, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 279,3 (М+Н+, 100%). [Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А55 в виде желтого твердого продукта (26 мг, 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,25 (с, 1Н); 7,90 (дд, 2Н); 7,80 (дд, 2Н); 7,61 (тд, 1Н); 7,50 (тд, 2Н); 7,26 (д, 2Н); 3,75 (сш, 4Н); 2,15(кви, 4Н).
Точная масса, вычислено для С22Н18Г^4О4 440,13, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 441,3 (М+Н+, 100%). Соединение А56.
Метиловый эфир 3-{4-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}-3оксопропионовой кислоты.
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А56 в виде желтого твердого продукта (10 мг, 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 21 (с, 1Н); 8,04 (д, 2Н); 7,24 (д, 2Н); 4,01 (с, 2Н); 3,75 (сш, 4Н);
2,15 (кв, 4Н); 2,00 (сш, 3Н).
Точная масса, вычислено для С19Н18Г^4О6 436,12, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 437,3 (М+Н+, 100%). Соединение А57.
2-[6-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]-5-этансульфонилфениламин. [Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А57 в виде желтого масла (31 мг, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,35 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,63 (д, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 3,78 (с, 4Н); 3,16 (кв, 2Н); 2,20 (кв,4Н); 1,21 (сш, 3Н).
Точная масса, вычислено для С17Н19Г2^О58 443,11, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 444,3 (М+Н+, 100%). Соединение А58.
4-(4-Циклопентилфенокси)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин.
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А58 в виде желтого твердого продукта (20 мг, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,21 (с, 1Н); 7,25 (д, 2Н); 7,06 (д, 2Н); 3,70 (с, 4Н); 3,03 (кв, 1Н); 2,10 (сш, 4Н); 1,80 (д, 2Н); 1,71 (т, 2Н); 1,60 (сш, 4Н).
Точная масса, вычислено для С20Н22Е^4О3 404,17, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 405,2 (М+Н+, 100%). Соединение А59.
Этиловый эфир 1-[6-(2,6-дихлор-4-метансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты [Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А59 в виде желтого твердого продукта (52%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,354,05 (м, 16Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,55-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н32Н5О68 532,21, найдено 533,3 (МН+).
Соединение А60.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А60 в виде желтого твердого продукта (52%).
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,354,05 (м, 16Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,55-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н32Н5О68 532,21, найдено 533,3 (МН+).
Соединение А61.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(4-гидроксибензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А61 в виде желтого твердого продукта (52%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,354,05 (м, 16Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,55-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н32Н5О68 532,21, найдено 533,3 (МН+).
Соединение А62.
Этиловый эфир 1-[6-(4-цианометилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А62 в виде желтого твердого продукта (52%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 3,354,05 (м, 16Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,55-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н32Н5О68 532,21, найдено 533,3 (МН+).
- 116 011009
Соединение АбЗ.
(4-{б-[4-(2-Метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)фенилметанон.
Общая процедура 2, а затем способ 1а. Колоночная флэш-хроматография [метанол: дихлорметан=1:9] дает промежуточное монохлор соединение в виде красного масла (124 мг, 35%). Точная масса, вычислено для СцН16СШ5О48 349,0б, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 350,1 (М+Н+, 100%).
[Способ 1а]. Колоночная флэш-хроматография [гексан: этилацетат=2:1, затем метанол: дихлорметан=1:9] дает соединение АбЗ в виде желтого масла (7 мг, 14%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,13 (д, 2Н); 7,91 (д, 2Н); 7,80 (д, 2Н); 7,б0 (д, 1Н); 7,50 (д, 2Н); 7,21 (т, 1Н); 4,03 (м, 2Н); 3,71 (дш, бН); 3,31 (сш, 2Н); 3,08 (с, ЗН); 3,00 (с, 2Н).
Точная масса, вычислено для С24Н25^О68 511,15, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 512,1 (М+Н+, 100%). Соединение Аб4.
4-(4-{б-[4-(2-Метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2он.
[Способ 1а]. Колоночная флэш-хроматография [гексан:этилацетат=2:1, затем метанол:дихлорметан=1:9] дает соединение Аб4 в виде желтого масла (б мг, 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н); 7,21 (д, 2Н); 7,05 (д, 2Н); 3,б3 (с, 4Н); 3,20 (д, 2Н); 3,03 (с, ЗН); 2,90 (м, 4Н); 2,80 (т, 2Н); 2,61 (сш, 4Н); 2,18 (с, ЗН).
Точная масса, вычислено для С21Н27^О68 477,17, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 478,1 (М+Н+, 100%). Соединение Аб5.
Метиловый эфир 3-(4-{б-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-5-нитропиримидин-4илокси}фенил)-3-оксопропионовой кислоты.
[Способ 1а]. Колоночная флэш-хроматография [гексан:этилацетат=2:1, затем метанол:дихлорметан=1:9] дает соединение Аб5 в виде желтого масла (7 мг, 14%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н); 8,02 (д, 2Н); 7,2б (д, 2Н); 4,01 (д, 2Н); 3,73 (с, 7Н); 3,10 (сш, 5Н).
Точная масса, вычислено для С21Н25^О88 507,14, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 508,2 (М+Н+, 100%).
Соединение Абб.
4-(4-Метилпиперидин-1-ил)-б-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин. [Способ 2, а затем общий способ 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает Абб в виде желтого твердого продукта. Выход: 18%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,10 (с, 1Н); б,3б (с, 1Н); 3,95 (д, 2Н); 3,б5 (с, ЗН); 2,93 (м, 2Н); 1,62 (м, ЗН); 1,14 (м, 2Н); 0,85 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 387 (М+Н+, 100%).
Соединение Аб7.
4-(4-Бром-пиперидин-1-ил)-б-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин. [Способ 2, а затем общий способ 3]. Конечная очистка с помощью ВЭЖХ дает оранжевый твердый продукт. Выход 22%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ (м.д.): 8,31 (с, 1Н); 6,51 (с, 1Н); 4,41 (м, 1Н); 3,84 (м, 2Н); 3,81 (с, ЗН); 3,бб (м, 2Н); 2,17 (м, 2Н); 1,98 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 453 (М+Н+, 100%).
Соединение Аб8.
4-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1ил)пиримидин.
[Способ 1а], дает соединение Аб8 в виде желтого твердого продукта (501 мг, выход 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ (м.д.): 8,25 (с, 1Н); 6,51 (с, 1Н); 4,13 (дт, 2Н); 3,80 (с, ЗН); 3,07 (тд, 2Н);
1,82 (д, 2Н); 1,б3-1,5б (м, 1Н); 1,40-1,22 (м, бН); 0,93(т, ЗН).
Точная масса, вычислено для С^Н^Г^^ 414,1б, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 415,3 (М+Н+, 100%). Соединение Аб9.
Амид 1-[б-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 1б%.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ (м.д.): 8,17 (с, 1Н); б,43 (с, 1Н); 4,0б (м, 2Н); 3,72 (с, ЗН); 3,12 (м, 2Н); 2,58 (м, ЗН); 1,88 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 416,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А70.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-б-(2-оксо-2Н-хромен-б-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А70 в виде желтого твердого продукта (43%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,02- 117 011009
4,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С21Н20Ы4О7 440,13, найдено 441,3 (МН+).
Соединение А71.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-оксобензо[1,3]оксатиол-6-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А71 в виде желтого твердого продукта (34%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С|9Н|8М|О-8 44 6,09, найдено 447,0 (МН+).
Соединение А72.
Этиловый эфир 1-[6-(9Н-карбазол-2-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А72 в виде желтого твердого продукта (89%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,03-7,08 (м, 1Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,78-7,82 (м, 2Н),
8.12 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н23Ы5О5 461,17, найдено 462,3 (МН+).
Соединение А73.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(9-оксо-9Н-флуорен-2-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А73 в виде желтого твердого продукта (84%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05(м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 7,20-7,25 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 4Н), 8,16 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С25Н22Ы4О6 474,15, найдено 475,1 (МН+).
Соединение А74.
Этиловый эфир 1-{5-амино-6-[4-(3-оксобутил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 12.
А51 (348 мг, 0,786 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл), добавляют палладий на активированном угле (10 мас.% - типа Дегусса), и смесь продувают Н2. Реакцию отслеживают с помощью ЖХ-МС, и после завершения, сырой продукт фильтруют через целит и активированный уголь. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение А74 в виде светло-желтого масла. Выход: 26%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,14 (с, 1Н); 7,26 (д, 2Н); 7,05 (д, 2Н); 6,38 (с, 2Н); 4,19 (м, 2Н); 3,88 (д, 2Н); 3,17 (м, 2Н); 2,94 (м, 2Н); 2,81 (м, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 2,18 (с, 3Н); 2,14 (д, 2Н); 1,91 (м, 2Н); 1,30 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 413,4 (М+Н+, 100%).
Соединение А75.
Этиловый эфир 1-[6-[4-(3-оксобутил)фенокси]-5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 13.
А74 (61 мг, 0,148 ммоль) и диизопропилэтиламин (84 мл, 0,4 84 ммоль) растворяют в дихлорметане, и добавляют трифторуксусный ангидрид (0,51 мл, 0,363 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, и ЖХ-МС показывает желаемый продукт. Очистка с помощью ВЭЖХ дает светло-желтое масло. Выход 72,97%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,21 (с, 1Н); 8,14 (с, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,00 (д, 2Н); 4,15 (м, 4Н);
3.13 (м, 2Н); 2,89 (м, 2Н); 2,77 (м, 2Н); 2,57 (м, 2Н); 2,15 (с, 3Н); 1,99 (м, 2Н); 1,77 (м, 2Н); 1,26 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 509,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А76.
Этиловый эфир 1-{5-амино-6-[4-(гидроксифенилметил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 12] Очистка с помощью ВЭЖХ дает масло. Выход 8%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,05 (с, 1Н); 7,38 (м, 8Н); 7,12 (д, 2Н); 5,86 (с, 1Н); 4,18 (м, 2Н); 3,99 (с, 2Н); 3,80 (д, 2Н); 2,94 (м, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 2,09 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,29 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 449,3 ι\ΠΓ, 100%).
Соединение А77.
Этиловый эфир 1-[6-(2-бензоил-5-метоксифенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты [Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А77 в виде желтого твердого продукта
- 118 011009 (52%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, зН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), з,з54,05 (м, 16Н), 4,15 (кв, 2Н), 7,55-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Нз2Н5068 5з2,21, найдено 5зз,з (МН+).
Соединение А78.
Этиловый эфир 1-[6-(6-хлорпиридин-з-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А78 в виде желтого твердого продукта (6з мг, 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ (м.д.): 8,20 (д, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 7,4з (дд, 1Н); 7,з0 (д, 1Н); 4,09 (кв, 2Н); з,95 (дт, 2Н); з,15 (тд, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 1,95 (дт, 2Н); 1,77 (тд, 2Н); 1,19 (т, зН).
Точная масса, вычислено для С|-Н|8СШ505 407,10, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 408,з (М+Н+, 100%).
Соединение А79.
Этиловый эфир 1-[6-(бензо[1,з]диоксол-5-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А79 в виде масла (46%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, зН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05(м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 6,00 (с, 2Н), 6,57 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 8,16 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С19Н2о^07 416,1з, найдено 417,0 (МН+).
Соединение А80.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бензилоксифенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А80 в виде желтого твердого продукта (25%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, зН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 6,94-7,05 (м, 4Н), 7,27-7,41 (м, 5Н), 8,19 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С25Н26^06 478,19, найдено 479,1 (МН+).
Соединение А81.
Этиловый эфир 1-[6-(з-морфолин-4-илфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А81 в виде масла (84%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, зН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), з,20з,з5 (м, 6Н), з,82-з,84 (м, 2Н), з,98-4,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 6,75-6,80 (м, 2Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 7,з27,з8 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С22Н27^06 457,20, найдено 458,з (МН+).
Соединение А82.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилсульфанилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А82 в виде желтого твердого продукта (з2%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, зН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для 472,1, найдено 47з,1 (МН+).
Соединение А8з.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметоксифенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Следуя общей процедуре, получают соединение А8з в виде желтого твердого продукта (79%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1,28 (т, зН), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 4,024,05 (м, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для 456,1з, найдено 457,1 (МН+).
Соединение А84.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бензоилфенокси)-5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 1з]. Очистка с помощью ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,79 (д, 2Н); 7,72 (д, 2Н); 7,52 (м, 1Н); 7,41 (м, 2Н); 7,1з (д, 2Н); 4,09 (м, 4Н); з,11 (м, 2Н); 2,5з (м, 1Н); 1,94 (м, 2Н); 1,72 (м, 2Н); 1,19 (1, зН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 54з,5 (М+Н+, 100%).
Соединение А85.
{4-[5-Нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанон.
Общая процедура 2, а затем способ з.
Промежуточное соединение.
- 119 011009
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,26 (с, 1Н); 4,035 (д, 2Н); 2,94 (тд, 2Н); 1,73 (дт, 2Н); 1,50 (м, 1Н); 1,27 (м, 2Н); 1,18 (м, 2Н); 1,12 (дд, 2Н); 0,84 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С12Н17СШ4О2 284,10, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 285,0 (М+Н+, 100%).
[Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А85 в виде желтого масла (77 мг, выход 69%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,01 (с, 1Н); 7,71 (дд, 2Н); 7,62 (дд, 2Н); 7,41 (тт, 1Н); 7,30 (дт,
2Н); 7,07 (дт, 3Н); 3,92 (д, 2Н); 2,86 (тд, 2Н); 1,62 (дд, 2Н); 1,39 (м, 1Н); 1,14 (дт, 2Н); 1,06 (т, 2Н); 1,06 (кв, 2Н); 0,72 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С25Н2&Ы4О4 446,20, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 447,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А86. {4-Метокси-2-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанон. [Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А86 в виде оранжевого масла (67 мг, выход 57%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 7,88 (с, 1Н); 7,50 (дд, 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,37 (тт, 1Н); 7,30 (т, 1Н);
7,22 (т, 2Н); 6,71 (дд, 1Н); 6,625 (д, 1Н); 3,81 (д, 2Н); 3,71 (с, 3Н); 2,81 (тд, 2Н); 1,58 (дд, 2Н); 1,36 (м, 1Н);
1,16 (дт, 2Н); 1,06 (тд, 2Н); 1,01 (дд, 2Н); 0,73 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С26Н2^4О5 476,21, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 476,9 (М+Н+, 100%).
Соединение А87.
4- {-4-[5-Нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси] фенил}бутан-2-он.
[Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А87 в виде желтого твердого продукта (62 мг, выход 59%). Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,08 (с, 1Н); 7,13 (д, 2Н); 6,95 (д, 2Н); 4,00 (д, 2Н); 2,96 (тд, 2Н);
2,82 (т, 2Н); 2,69 (т, 2Н); 2,07 (с, 3Н); 1,71 (дд, 2Н); 1,48 (м, 1Н); 1,27 (м, 2Н); 1,17 (м, 4Н); 0,83 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С22Н2^4О4 412,21, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 413,4 (М+Н+, 100%).
Соединение А88.
5- Нитро-4-(4-пропилпиперидин-1-ил)-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин. [Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А88 в виде желтого твердого продукта (61 мг, выход 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,56 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,02 (д, 2Н); 7,22 (д, 2Н); 4,03 (д, 2Н);
2,96 (тд, 2Н); 1,73 (дд, 2Н); 1,48 (м, 1Н); 1,27 (м, 2Н); 1,2 (м, 4Н); 0,84 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С20Н22^О38 426,15, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 427,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А89.
Метиловый эфир 3 -{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1 -ил)пиримидин-4-илокси] фенил}-3оксопропионовой кислоты.
[Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А89 и А89а [енол] в виде желтого твердого продукта (12 мг, 4 мг, выход 18%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): А89: 8,08 (с, 1Н); 7,94 (д, 2Н); 7,18 (д, 2Н); 4,02 (д, 2Н); 3,92 (с,
2Н); 3,68 (с, 3Н); 2,96 (тд, 2Н); 1,72 (дд, 2Н); 1,50 (м, 1Н); 1,26 (м, 2Н); 1,17 (м, 4Н); 0,83 (т, 3Н), А89а: 8,08 (с, 1Н); 7,94 (д, 2Н); 7,75 (дд, 2Н); 7,12 (дд, 2Н); 5,57 (с, 1Н); 4,02 (д, 2Н); 3,73 (с, 3Н); 2,96 (т, 2Н); 1,72 (д, 2Н); 1,51(м, 1Н); 1,26 (м, 2Н); 1,18 (м, 4Н); 0,83 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С22Н2&Ы4О6 442,19, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 443,3 (М+Н+, 100%).
Соединение А90. 5-Этансульфонил-2-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фениламин. [Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А92 в виде желтого твердого продукта (60 мг, выход 53%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,63 (д, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,11 (д, 1Н);
3,13 (тд, 2Н); 3,04 (кв, 2Н); 1,81 (д, 2Н); 1,59 (м, 1Н); 1,28 (м, 2Н); 1,2 (м, 4Н); 0,84 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С20Н27^О58 449,17, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 450,3 (М+Н+, 100%).
Соединение А91. 4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфенокси)пиримидин-5-карбонитрил.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонитрил (254 мг, 1,47 ммоль) растворяют в ДМФ (3 мл). К раствору, при 0°С, добавляют К2СО3 (203 мг, 1,47 ммоль) и феноксиметилсульфон (253 мг, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин.
Завершение реакции оценивают с помощью ΤСX (ЕЮАс:Гекс=1:1, К(=0,82). После завершения реакции, к реакционной смеси, при 0°С, добавляют оксодиимидазол (34 0 мг, 1,4 7 ммоль) и К2СО3 (406 мг,
2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 40°С и выдерживают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О (50 мл) и экстрагируют Е(ОАс (50 мл, два раза). ЕЮАс сушат над Мд8О2 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают над 81О2 (ЕЮАс:Гекс=1:1, К(=0,39), с получением желаемого соединения (523 мг; 76,1%).
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 8,32 (1Н, с), 8,02 (2Н, 1=4,3 Гц, д), 8,00 (2Н, 1=4,3 Гц, д), 4,68 (2Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,44 (3Н, с), 3,05 (1Н, м), 2,22 (2Н, м), 1,83 (2Н, 1=17 Гц, д), 1,25 (6Н, 1=7 Гц, д) м.д.
ЖХ-МС: 469,4, 384,9, 357,2.
Исходный материал, 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонитрил, используемый при получении соединения А91, получают следующим образом: при комнатной температуре, к раствору 5-формил-4,6
- 120 011009 дихлорпиримидина (З,6 г, 20,З ммоль) в ЕЮ Ас (50 мл) добавляют раствор ХН2ОН-НС1 (1,41 г, 20,З ммоль) в Н2О (З0 мл), а затем АсОЫа (1,67 г, 20,З ммоль). После перемешивания в течение 2 ч, реакционную смесь промывают Н2О (50 мл, два раза) и сушат над Мд§О4. ЕЮАс концентрируют в вакууме, с получением сырого иминогидрокси соединения (З,51 г, 90,2%). Сырое соединение используют для следующей стадии без дополнительной очистки. Иминогидрокси соединение (З,51 г, 18,З ммоль) растворяют в §ОС12 (20 мл) при 0°С и перемешивают в течение З0 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение З ч. Реакционную смесь выливают в Н2О (100 г) по частям и перемешивают в течение З0 мин. Преципитат фильтруют, промывают Н2О (100 мл) и сушат в вакууме, с получением 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (2,99 г, 91%).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): 8,5З м.д.; ЖХ-МС: не детектируется.
Соединение А92.
Этиловый эфир 1-[6-(4-дифторметоксибензилокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 7). Остаток очищают с помощью препаративной ЖХ-МС.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,19 (с, 1Н); 7,З8 (д, 2Н); 7,08 (д, 2Н); 6,47 (м, 1Н); 5,4З (с, 2Н);
4,12 (кв, 2Н); З,9З (м, 2Н); З,12 (м, 2Н); 2,56 (м, 1Н); 1,96 (м, 2Н); 1,76 (м 2Н); 1,2З (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С20Н22Е2Ы4О6: т/ζ 452 (М+Н+, 100%).
Соединение А9З.
Этиловый эфир 1-[6-(З-дифторметоксибензилокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 7]: Остаток очищают с помощью препаративной ЖХ-МС.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,16 (с, 1Н); 7,29 (т, 1Н); 7,17 (д, 1Н); 7,11 (с, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 6,45 (м, 1Н); 5,40 (с, 2Н); 4,08 (кв, 2Н); З,89 (м, 2Н); З,08 (м, 2Н); 2,52 (м, 1Н); 1,92 (м, 2Н); 1,74 (м 2Н); 1,19 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С20Н22Е2Ы4О6: т/ζ 452 (М+Н+, 100%).
Соединение А94.
2- {1-[6-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}этанол.
[Способ 2, а затем З]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает коричневатое масло. Выход 21%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,50 (с, 1Н); 6,76 (с, 1Н); 4,З7 (д, 2Н); 4,04 (с, ЗН); З,99 (м, 2Н);
3.33 (т, 2Н); 1,82 (м, 8Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 417 (М+Н+, 100%).
Соединение А95.
3- {1-[6-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}пропионовая кислота.
[Способ 2, а затем З]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает коричневатый твердый продукт. Выход 21%. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н); 6,45 (с, 1Н); 4,07 (д, 2Н); З,74 (с, З11); З,01 (м, 2Н);
2.33 (м, 2Н); 2,19 (м, 2Н); 1,58 (м, 4Н); 1,28 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 459 (М+Н+, 100%).
Соединение А96.
4- [4-(4-Метилбензил)пиперидин-1-ил]-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5нитропиримидин.
[Способ 2, а затем З]. Очистка с помощью флэш-хроматографии дает желтое масло. Выход 29%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,25 (с, 1Н); 7,11 (м, 2Н); 7,04 (м, 2Н); 6,51 (с, 1Н); 4,12 (м, 2Н); З,79 (с, ЗН); З,0З (т, 2Н); 2,57 (д, 2Н); 2,З4 (с, ЗН); 1,8З (м, ЗН); 1,ЗЗ (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 477 (М+Н+, 100%).
Соединение А97. 4-(З-Метансульфонилпирролидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5нитропиримидин.
[Способы 2 и З]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает коричневатое масло. Выход З0%. ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 4З8 (М+Н+, 100%).
Соединение А98. 4-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин.
[Способы 2 и З]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает оранжевый твердый продукт. Выход 77%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,29 (с, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 7,51 (т, 1Н); 7,02 (м, 2Н); 6,54 (с, 1Н);
З,82 (м, 7Н); 2,09 (м, 5Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 5ЗЗ,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А99. 4-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-З-илокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин.
- 121 011009 [Способы 2 и 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает А99 в виде коричневого масла. Выход 12%.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,31 (с, 1Н); 6,54 (с, 1Н); 4,22 (д, 2Н); 3,82 (с, 3Н); 3,12 (м, 2Н);
2.40 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,72 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 482,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А100.
Этиловый эфир 4'-(4-бензоилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты [Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение А100 в виде желтого твердого продукта (43 мг, 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 7,84 (д, 1Н); 7,81 (с, 2Н); 7,73 (д, 2Н); 7,52 (т, 1Н); 7,41 (кв, 2Н);
7,17 (д, 2Н); 6,57 (д, 1Н); 4,10 (кв, 2Н); 3,48 (дт, 2Н); 3,03 (тд, 2Н); 2,50 (м, 5Н); 1,96 (дд, 2Н); 1,81 (тд, 2Н); 1,21 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С26Н25^О6 475,17 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 476,0 (М+Н+, 100%).
Соединение А101.
Этиловый эфир 3'-нитро-4'-[4-(3-оксобутил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты.
[Способ 1]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение А101 в виде желтого масла (49 мг, 49%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 7,89 (д, 1Н); 7,21 (д, 2Н); 7,05 (д, 2Н); 6,60 (д, 1Н); 4,19 (кв, 2Н);
3.56 (дт, 2Н); 3,12 (тд, 2Н); 2,91 (т, 2Н); 2,78 (т, 2Н); 2,59 (т, 1Н); 2,17 (с, 3Н); 2,04 (дд, 2Н); 1,89 (м, 2Н); 1,30 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С23Н27^О6 441,19 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 442,5 (М+Н+, 100%).
Соединение А102.
Этиловый эфир 4'-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А102 в виде желтого твердого продукта (28 мг, 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ (м.д.): 8,03 (д, 2Н); 7,92 (д, 1Н); 7,24 (д, 2Н); 6,65 (д, 1Н); 4,19 (кв, 2Н);
3.57 (дд, 2Н); 3,12 (тд, 2Н); 2,62 (с, 3Н); 2,59 (м, 1Н); 2,05 (дд, 2Н); 1,90 (м, 2Н); 1,30 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С23Н25^О8 471,16 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 472,4 (М+Н+, 100%). Соединение А103.
Этиловый эфир 4'-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А103 в виде коричневого твердого продукта (61 мг, 57%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ (м.д.): 9,83 (с, 1Н); 7,97 (д, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 6,76 (д, 1Н);
4,10 (кв, 2Н); 3,45 (д, 2Н); 3,16 (м, 4Н); 2,69 (м, 1Н); 1,93 (д, 2Н); 1,69 (т, 2Н); 1,18 (т, 3Н); 1,12 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С21Н26К|О78 478,15 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 479,2 (М+Н+, 100%). Соединение А104.
Этиловый эфир 4'-(4-имидазол-1-илфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А104 в виде коричневого масла (64 мг, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ (м.д.): 8,85 (с, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 7,57 (д, 1Н); 7,53 (дд, 2Н); 7,45 (д, 1Н);
7.41 (дд, 2Н); 4,20 (кв, 2Н); 3,56 (д, 2Н); 3,13 (тд, 2Н); 2,60 (м, 1Н); 2,06 (дд, 2Н); 1,90 (тд, 2Н); 1,30 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С-1 ГЛ.О, 437,17 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 438,3 (МН+Н+, 100%).
Соединение А105.
4-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-(4-трифторметилпиперидин-1ил)пиримидин.
[Способ 2, а затем 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает оранжевое масло. Выход 41%.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,31 (с, 1Н); 6,54 (с, 1Н); 4,22 (д, 2Н); 3,82 (с, 3Н); 3,12 (м, 2Н); 2,40 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,72 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 481,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А106.
4-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1ил)пиримидин.
[Способ 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает А106 в виде оранжевого твердого продукта. Выход 55%.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ (м.д.): 8,28 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,34 (м, 2Н); 6,53 (с, 1Н); 4,03 (д, 2Н);
3,82 (с, 3Н); 3,42 (м, 1Н); 3,33 (м, 2Н); 2,09 (м, 3Н); 1,74 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 481,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А107.
Этиловый эфир 1-[6-(3-этинилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт с 50%.
- 122 011009
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 8,12 (с, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,19 (с, 1Н); 7,06 (м, 1Н); 4,10 (кв, 2Н);
3,95 (м, 2Н); 3,14 (м, 2Н); 3,03 (с, 1Н); 2,56 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н); 1,20 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С2ОН20К05: т/ζ 396 (М+Н+, 100%)
Соединение А108.
Этиловый эфир 1-[6-(4-хлор-2-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт в 42%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 8,00 (с, 1Н); 7,06 (м, 3Н); 4,02 (кв, 2Н); 3,86 (м, 2Н); 3,07 (м, 2Н);
2.48 (м, 1Н); 1,87 (м, 2Н); 1,69 (м, 2Н); 1,12 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н18С1Р^05: т/ζ 424 (М+Н+, 100%).
Соединение А109.
Этиловый эфир 1-[6-(2,4-дифторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. Очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт в 34%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 8,14 (с, 1Н); 7,15 (м, 1Н); 6,89 (м, 2Н); 4,14 (кв, 2Н); 3,98 (м, 2Н); 3,19 (м, 2Н); 2,60 (м, 1Н); 2,00 (м, 2Н); 1,82 (м, 2Н); 1,24 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н18Р2^05: т/ζ 408 (М+Н+, 100%).
Соединение А110.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 1а], очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт с 41%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 8,07 (с, 1Н); 7,26 (м, 2Н); 7,02 (т, 1Н); 4,09 (кв, 2Н); 3,94 (м, 2Н);
3,14 (м, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н); 1,19 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С-8Н-8ВгР\10,: т/ζ 4 68 (М+Н+, 100%).
Соединение А111.
4-(3 -Этинилфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1 -ил)пиримидин.
[Способ 1а], очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт с 28%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 8,07 (с, 1Н); 7,28 (м, 2Н); 7,19 (м, 1Н); 7,05 (м, 1Н); 4,00 (м, 2Н); 3,01 (с, 1Н); 2,93 (м, 2Н); 1,71 (м, 2Н); 1,48 (м, 1Н); 1,28 (м, 2Н); 1,16 (м, 4Н); 0,83 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С2ОН22^03: т/ζ 366 (М+Н+, 100%).
Соединение А112.
4-(4-Хлор-2-фторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин.
[Способ 1а]. Очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт с 39%.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ (м.д.): 8,04 (с, 1Н); 7,13 (м, 3Н); 4,01 (м, 2Н); 2,94 (м, 2Н); 1,71 (м, 2Н);
1.49 (м, 1Н); 1,28 (м, 2Н); 1,16 (м, 4Н); 0,82 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н20С1Р^03: т/ζ 394 (М+Н+, 100%).
Соединение А113.
4-(2,4-Дифторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин.
[Способ 1а], очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт с 54%.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ (м.д.): 8,04 (с, 1Н); 7,10 (м, 1Н); 6,85 (м, 2Н); 4,00 (м, 2Н); 2,94 (м, 2Н); 1,71 (м, 2Н); 1,49 (м, 1Н); 1,28 (м, 2Н); 1,16 (м, 4Н); 0,82 (т, 3Н).
ЖХ-МС (Е8г) для С18Н20Р^403: т/ζ 378 (М+Н+, 100%).
Соединение А114.
4-(4-Бром-2-фторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин.
[Способ 1а], очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт с 62%.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ (м.д.): 8,15 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,12 (т, 1Н); 4,10 (м, 2Н); 3,10 (м, 2Н); 1,81 (м, 2Н); 1,59 (м, 1Н); 1,36 (м, 2Н); 1,26 (м, 4Н); 0,93 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С-8НВгР\10;: т/ζ 438,(М+Н+, 100%).
Соединение А115.
Этиловый эфир 3'-нитро-2'-[4-(3-оксобутил)фенокси]3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты.
Общая процедура 2: промежуточное монохлор соединение в виде желтого масла (128 мг, выход 80%).
Точная масса, вычислено для С15Н13СШ204 320,06, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 320,8 (М+Н+, 100%).
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А119 в виде желтого масла (44 мг, 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ (м.д.): 8,30 (д, 1Н); 7,42 (д, 2Н); 7,18 (д, 2Н); 6,40 (д, 1Н); 4,34 (кв, 2Н);
3,95 (дт, 2Н); 3,36 (тд, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 2,96 (т, 2Н); 2,74 (м, 1Н); 2,34 (с, 3Н); 2,20 (дт, 2Н); 2,05 (тд, 2Н); 1,44 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С23Н27^06 441,19 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 442,3 (М+Н+, 100%).
Соединение А116.
4-[4-(3'-Нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-2'-илокси)фенил]бутан-2-он.
- 123 011009 [Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А116 в виде желтого масла (34 мг, 32%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,09 (д, 1Н); 7,24 (д, 2Н); 7,00 (д, 2Н); 6,15 (д, 1Н); 3,80 (д, 2Н); 3,06 (тд, 2Н); 2,91 (т, 2Н); 2,77 (т, 2Н); 1,77 (д, 2Н); 1,51 (м, 1Н); 1,36-1,22 (м, 6Н); 0,8 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для ^^^Ν^ 411,22 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 412,4 (М+Н+, 100%).
Соединение А117.
Этиловый эфир 2'-(4-бензоилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А117 в виде желтого масла (37 мг, 39%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,24 (д, 1Н); 7,97 (д, 2Н); 7,86 (д, 2Н); 7,68 (т, 1Н); 7,57 (т, 2Н); 7,27 (д, 2Н); 6,36 (д, 1Н); 4,23 (кв, 2Н); 3,87 (дт, 2Н); 3,23 (тд, 2Н); 2,66-2,60 (м, 1Н); 2,08 (дт, 2Н); 1,92 (тд, 2Н); 1,33 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для ^^^ΚΟβ 475,17 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 476,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А118.
4-(4-{5-Нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2он.
[Способ 1а]. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и очищают с помощью препаративной ТСХ. [8ίΟ2; 20/80 ЕЮАс/гексан]. Выход 37 мг, 48%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.) 8,36 (д, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,42 (ддд, 1Н); 7,11 (м, 3Н); 6,95 (м, 3Н);
4.12 (гептет, 1Н); 3,94 (тт, 2Н); 3,33 (м, 2Н); 2,84 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 2,15 (м, 2Н); 2,08 (с, 3Н); 1,75 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 480 (М+Н+, 100%).
Соединение А119.
[4-(3'-Нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-2'-илокси)фенил]фенилметанон.
Общая процедура 2: промежуточное монохлор соединение в виде желтого масла (142 мг, 80% выход). Точная масса, вычислено для С^НпСШ^/! 354,04, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 355,2 (М+Н+, 100%).
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А119 в виде желтого твердого продукта (26 мг, 29%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,33 (д, 1Н); 8,07 (д, 2Н); 7,94 (д, 2Н); 7,77 (м,1Н); 7,65 (т, 2Н); 7,37 (д, 2Н); 6,44 (д, 1Н); 3,96 (д, 2Н); 3,28 (тд, 2Н); 1,95 (д, 2Н); 1,71-1,65 (м, 1Н); 1,51-1,38 (м, 6Н); 1,1 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для 445,20 ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 446,0 (М+Н+, 100%).
Соединение А120.
4-(4-{5-Нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2он.
[Способ 2, а затем способ 1]. Выход 0,173 г, 83%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,30 (с, 1Н); 7,53 (м, 1Н); 7,42 (м, 1Н); 6,93 (м, 2Н); 4,75 (м, 1Н); 3,77 (м, 2Н); 3,56 (м, 2Н); 1,95 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 403 (М+Н+, 100%).
[Способ 1а]. Соединение А120 очищают через слой двуокиси кремния [8ίΟ2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,067 г, 85%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,12 (с, 1Н); 7,53 (м, 1Н); 7,42 (м, 1Н); 7,15 (м, 2Н); 6,97 (м, 4Н); 3,72 (м, 2Н); 3,60 (м, 2Н); 2,82 (м, 2Н); 2,70 (м, 3Н); 2,08 (м, 4Н); 1,97 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 531 (М+Н+, 100%).
Соединение А121.
4-(4-{6-[4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4илокси}фенил)бутан-2-он.
[Способ 1]. Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 52%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,11 (с, 1Н); 7,17 (д, 2Н); 6,98 (д, 2Н); 4,06 (д, 2Н); 3,23 (т, 2Н);
3.12 (д, 2Н); 3,00 (м, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,72 (т, 2Н); 2,10 (с, 3Н); 1,81 (м, 4Н); 1,28 (м, 2Н); 0,84 (т, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 453 (М+Н+, 100%).
[Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 62%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,13 (с, 1Н); 7,15 (д, 2Н); 6,98 (д, 2Н); 4,02 (д, 2Н); 3,22 (м, 3Н);
2,83 (т,2Н); 2,70 (т, 2Н); 2,33 (с, 3Н); 2,10 (м, 5Н); 1,04 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 453,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А122.
(4-{6-[4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)фенилметанон.
Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 68%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,04 (с, 1Н); 7,71 (д, 2Н); 7,61 (д, 2Н); 7,41 (м, 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,08 (м, 2Н); 3,92 (д, 2Н); 3,13 (м, 3Н); 2,21 (с, 3Н); 2,02 (м, 2Н); 1,83 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 487,1 (М+Н+, 100%).
- 124 011009
Соединение А123.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(4-фторбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А123 в виде желтого твердого продукта (85 мг, выход 86%). Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,13 (с, 1Н); 7,79 (д, 2Н); 7,76 (д, 2Н); 7,20 (д, 2Н); 7,10 (д, 2Н);
4,09 (кв, 2Н); 3,96 (дт, 2Н); 3,15 (тд, 2Н); 2,59-2,52 (м, 1Н); 1,96 (дт, 2Н); 1,77 (тд, 2Н); 1,19 (т, 3Н). Точная масса, вычислено для 025Η23ΡΝ406 494,16, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 495,1 (М+Н+, 100%). Соединение А124. (4-Фторфенил)-{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}метанон. [Способ 1]. ВЭЖХ дает соединение А124 в виде желтого твердого продукта (69 мг, выход 84%). Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,10 (с, 1Н); 7,78 (д, 2Н); 7,76 (д, 2Н); 7,19 (д, 2Н); 7,09 (тт, 2Н);
4,03 (д, 2Н); 2,96 (тд, 2Н); 1,73 (дд, 2Н); 1,51 (м, 1Н); 1,37 (м, 2Н); 1,21 (м, 2Н); 1,15 (м, 2Н); 0,83 (т, 3Н). Точная масса, вычислено для С25Н25Р^04 464,19, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 465,2 (М+Н+, 100%). Соединение А125. 4-[4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3илокси)-5-нитропиримидин.
[Способ 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтое масло. Выход 38%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,16 (с, 1Н); 6,38 (с, 1Н); 3,98 (д, 2Н); 3,65 (с, 3Н); 3,21 (м, 3Н);
2,26 (с, 3Н); 2,08 (м, 2Н); 1,89 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 417 (М+Н+, 100%).
Соединение А126. 4-(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидин.
[Способ 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает А126 в виде желтого масла. Выход 21%. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 8,05 (с, 1Н); 6,30 (с, 1Н); 3,93 (д, 2Н); 3,59 (с, 3Н); 3,15 (с, 3Н);
3,07 (м, 2Н); 2,89 (м, 2Н); 1,69 (м, 3Н); 1,15 (м, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 417 (М+Н+, 100%). Соединение А127.
4-{4-[6-(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он. [Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает А127 в виде желтого твердого продукта. Выход 19%. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 8,04 (с, 1Н); 7,07 (д, 2Н); 6,91 (д, 2Н); 3,98 (д, 2Н); 3,22 (с, 3Н);
3.14 (д, 2Н); 2,92 (м, 2Н); 2,76 (м, 2Н); 2,64 (м, 2Н); 2,02 (с, 3Н); 1,74 (м, 3Н); 1,20 (м, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 414,45 (М+Н+, 100%).
Соединение А128.
4-[4-(2-Метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидин.
[Способ 2, а затем, 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает оранжевый твердый продукт. Выход 41%. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 8,11 (с, 1Н); 6,36 (с, 1Н); 3,97 (д, 2Н); 3,65 (с, 3Н); 3,33 (м, 2Н);
3,22 (с, 3Н); 2,93 (м, 2Н); 1,69 (м, 3Н); 1,43 (м, 2Н); 1,16 (м, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 431,1 (М+Н+, 100%). Соединение А129.
4-{4-[6-(4-Этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он. [Способ 1а] А129 очищают с помощью ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 8,00 (с, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,80 (д, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,30 (кв, 2Н),
3.15 (д, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,00 (с, 3Н) 1,70 (м, 3Н), 1,20 (м, 2Н), 1,00 (т, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) для 022Η28Ν405: т/ζ 429,0 (М+Н+, 100%).
Соединение А130.
4-(2,4-Дифторфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин. [Способ 1а] очистка А130 с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт, 73%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,67 (д, 1Н); 8,10 (с, 1Н); 7,80 (т, 1Н); 7,42 (д, 1Н); 7,31 (т, 1Н);
7,11 (м, 1Н); 6,88 (м, 2Н); 4,12 (м, 1Н); 3,99 (м, 2Н); 3,29 (м, 2Н); 2,14 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) для Ο20Η17Ρ2Ν5038: т/ζ 445 (М+Н+, 100%). Соединение А131. (4-Метокси-2-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4илокси}фенил)фенилметанон.
[Способ 1а] Очистка с помощью полупрепаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 38%.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 8,55 (д, 1Н); 7,98 (с, 1Н); 7,62 (м, 3Н); 7,46 (м, 2Н); 7,31 (м, 3Н);
7.15 (м, 1Н); 6,80 (м, 1Н); 6,72 (д, 1Н); 4,05 (м, 1Н); 3,86 (м, 2Н); 3,82 (с, 3Н, -0СН3); 3,22 (м, 2Н); 2,09 (м, 2Н); 1,70 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С;811;,\,0,8: т/ζ 543 (М+Н+, 100%).
- 125 011009
Соединение А132.
4-(2,4-Дифторфенокси)-6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин.
[Способ 1]. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ, с получением желтого масла (35,4 мг, 27%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,20 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 6,80 (д, 2Н), 7,00-6,90 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,50 (д, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 1,20 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н20Е^О4: т/ζ 395,1 (М+Н+, 100%).
Соединение А133.
4-{4-[6-(4-Циклопропилметоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан2-он.
[Способ 2, а затем способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 53%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м. д.): 7,97 (с, 1Н); 7,02 (д, 2Н); 6,84 (д, 2Н); 3,92 (д, 2Н); 3,13 (м, 2Н); 3,07 (м, 2Н); 2,86 (м, 2Н); 2,71 (м, 2Н); 2,57 (м, 2Н); 1,56 (с, 3Н); 1,70 (м, 3Н); 1,13 (м, 2Н); 0,85 (м, 1Н); 0,34 (м, 2Н); 0,01 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 455,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А134.
4-{4-[5-Нитро-6-(4-пропоксиметилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он. [Способ 2, а затем 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 22%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,03 (с, 1Н); 7,08 (д, 2Н); 6,90 (д, 2Н); 3,98 (д, 2Н); 3,24 (т, 2Н);
3,16 (д, 2Н); 2,92 (м, 2Н); 2,76 (м, 2Н); 2,63 (м, 2Н); 2,01 (с, 3Н); 1,74 (м, 3Н); 1,45 (м, 2Н); 1,19 (м, 2Н); 0,78 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 443,3 (М+Н+, 100%).
Соединение А135.
1-{4-[6-(4-Метоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}этанон.
[Способ 1а]. Выход 12%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ (м.д.): 8,03 (с, 1Н); 7,89 (д, 2Н); 7,10 (д, 2Н); 3,99 (д, 2Н); 3,21 (т, 3Н);
3,13 (м, 2Н); 2,93 (м, 2Н); 2,47 (с, 3Н); 1,75 (м, 3Н); 1,19 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 387 (М+Н+, 100%).
Соединение А136.
4-{4-[2 -Нитро -3 -(4-пропилпиперидин-1 -ил) фенокси] фенил } бутан-2-он.
Следуя общей процедуре 1, получают соединение А136 в виде желтого масла (70%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 0,70 (т, 3Н), 1,04-1,17 (м, 7Н), 1,53 (д, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 2,54-2,70 (м, 6Н), 3,10 (д, 2Н), 6,36 (д, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,77 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 7,04 (т, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н30^О4 410,22, найдено 411,2 (МН+).
Соединение А137.
1-{4-[2-Нитро-3 -(4-пропилпиперидин-1 -ил)фенокси] фенил}этанон.
Следуя общей процедуре 1, получают соединение А137 в виде желтого твердого продукта (11%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 0,82 (т, 3Н), 1,17-1,28 (м, 7Н), 1,64 (д, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,20 (д, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,88 (д, 2Н).
Точная масса, вычислено для С22Н26^О4 382,19, найдено 383,3 (МН+).
Соединение А138. {4-[2-Нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}фенилметанон.
Промежуточное монофтор соединение получают с помощью способа 2. Его получают в виде желтого твердого продукта (выход 88%).
Ή ЯМР (С0С13,400 МГц) δ 0,88 (т, 3Н), 1,24-1,33 (м, 7Н), 1,71 (м, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,23 (д, 2Н), 6,77 (т, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н).
Точная масса, вычислено для С!4Н19Е^О2 266,14, найдено 297,0 (МН+).
Следуя общей процедуре 2, получают соединение А138 в виде желтого масла (72%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,75 (т, 3Н), 1,10-1,24 (м, 7Н), 1,59-1,62 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 3,20 (д, 2Н), 6,59 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,68 (д, 2Н).
Точная масса, вычислено для С27Н2^2О4 444,20, найдено 445,1 (МН+).
Соединение А139.
Метиловый эфир 3 -{4-[2-нитро-3 -(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси] фенил}-3-оксопропионовой кислоты.
[Способ 1]. Следуя общей процедуре, получают соединение А139 в виде желтого твердого продукта (6%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 0,71 (т, 3Н), 0,99-1,16 (м, 7Н), 1,54 (м, 2Н),2,33-2,35 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 6,74 (д, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,83 (д, 2Н).
Точная масса, вычислено для С24Н2^2О6 440,19, найдено 399,2 (МН+).
- 126 011009
Соединение А140.
4-{4-[6-(4-Бутоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он.
[Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтое масло.
Выход 41%.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,03 (с, 1Н); 7,08 (д, 2Н); 6,89 (д, 2Н); 3,97 (д, 2Н); 3,27 (т, 2Н);
3,16 (д, 2Н); 2,90 (м, 2Н); 2,76 (т, 2Н); 2,63 (т, 2Н); 2,02 (с, 3Н); 1,74 (м, 1Н); 1,70 (д, 2Н); 1,41 (м, 2Н); 1,22 (м, 4Н); 0,78 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 457 (М+Н+, 100%).
Соединение А141.
4-{4-[6-(4-Изобутоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он. [Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтое масло.
Выход 45%.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,11 (с, 1Н); 7,17 (д, 2Н); 6,98 (д, 2Н); 4,06 (д, 2Н); 3,23 (т, 2Н);
3,12 (д, 2Н); 3,00 (м, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,72 (т, 2Н); 2,10 (с, 3Н); 1,81 (м, 4Н); 1,28 (м, 2Н); 0,84 (т, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 457 (М+Н+, 100%).
Соединение А142.
(4-Фторфенил)-[4-(3'-нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4'-илокси)фенил]метанон.
Общая процедура 2 дает монохлор промежуточное соединение в виде желтых кристаллов (484 мг, 66% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,21 (д, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 3,62 (д, 2Н); 3,09 (тд, 2Н); 1,89 (д, 2Н); 1,61 (м, 1Н); 1,50-1,34 (м, 6Н); 1,03 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С· ;11-8С1К;О; 283,11, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 284,3(М+Н+, 100%).
[Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А142 в виде желтовато-коричневого твердого продукта (34 мг, 37% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 7,83 (д, 1Н); 7,78 (д, 2Н); 7,75 (д, 2Н); 7,15 (д, 2Н); 7,11 (д, 2Н); 6,58 (д, 1Н); 3,51 (д, 2Н); 2,97 (тд, 2Н); 1,73 (дд, 2Н); 1,49-1,42 (м, 1Н); 1,31-1,17 (м, 6Н); 0,84 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С26Н26РК3О4, 463,19, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 464,0 (М+Н+, 100%).
Соединение А143.
4-[4-(3'-Нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4'-илокси)фенил]бутан-2-он. [Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А143 в виде желтого твердого продукта (57 мг, выход 70%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 7,75 (д, 1Н); 7,11 (д, 2Н); 6,95 (д, 2Н); 6,46 (д, 2Н); 3,46 (д, 2Н); 2,90 (тд, 2Н); 2,81 (т, 2Н); 2,68 (т, 2Н); 2,07 (с, 3Н); 1,69 (м, 2Н); 1,43-1,38 (м, 1Н); 1,29-1,16 (м, 6Н); 0,83 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С23Н29К3О4 411,22, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 412,0 (М+Н+, 100%).
Соединение А144. 3'-Нитро-4-пропил-4'-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил. [Способ 1а]. ВЭЖХ дает соединение А144 в виде желтого твердого продукта (46 мг, выход 56%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ (м.д.): 8,62 (с, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 7,72 (д, 1Н); 7,58 (д, 2Н); 7,18 (д, 2Н);
6,49 (д, 1Н); 3,43 (д, 2Н); 2,89 (тд, 2Н); 1,66 (д, 2Н); 1,42-1,35 (м, 1Н); 1,25-1,11 (м, 6Н); 0,79 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С21Н24К6О3 408,19, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 409,0 (М+Н+), 100%.
Соединение А145.
Этиловый эфир 1-{2-нитро-3-[4-(3-оксобутил)фенокси]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Промежуточное монофтор соединение получают с помощью способа 2. Его получают в виде желтого твердого продукта (выход 90%).
!Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,20 (т, 3Н), 1,77-1,93 (м, 4Н), 2,35 (м, 1Н), 2,73-2,79 (т, 2Н), 3,18-3,22 (м, 2Н), 4,08 (кв, 2Н), 6,77-6,86 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).
Точная масса, вычислено для С14Н17РК2О4 296,12, найдено 297,2. Следуя общей процедуре 1, получают соединение А145 в виде желтого масла (61%).
!Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,19 (т, 3Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 1,88-1,92 (м, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 2,30-2,33 (м, 1Н), 2,66-2,82 (м, 6Н), 3,18-3,22 (м, 2Н), 4,07 (кв, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 7,16 (т, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н28К2О6 440,19, найдено 441,1 (МН+).
Соединение А146.
Этиловый эфир 1-[3-(4-бензоилфенокси)-2-нитрофенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 2]. Промежуточное соединение получают в виде желтого твердого продукта (выход 90%).
!Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,20 (т, 3Н), 1,77-1,93 (м, 4Н), 2,35 (м, 1Н), 2,73-2,79 (т, 2Н), 3,18-3,22 (м, 2Н), 4,08 (кв, 2Н), 6,77-6,86 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).
Точная масса, вычислено для С14Н17РК2О4 296,12, найдено 297,2 (МН+). Следуя общей процедуре 1, получают соединение А146 в виде желтого твердого продукта (44%).
!Н ЯМР (С0С13,400 МГц) δ 1,20 (т, 3Н), 1,80-1,91 (м, 4Н), 2,37 (м, 1Н), 2,74-2,81 (м, 2Н), 3,22-3,25
- 127 011009 (м, 2Н), 4,10 (кв, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,02 (д, 2Н), 7,29 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н).
Точная масса, вычислено для С27Н26К2О6 474,18, найдено 475,2 (МН+).
Соединение А147. {4-[6-(4-Этоксипиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}-(4-фторфенил)метанон. [Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 24%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,03 (с, 1Н); 7,66 (м, 4Н); 7,07 (м, 2Н); 6,98 (м, 2Н); 3,65 (м, 2Н); 3,48 (м, 1Н); 3,39 (кв, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 1,77 (м, 2Н); 1,56 (м, 2Н); 1,06 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 467 (М+Н+), 100%.
Соединение А148. 1-[6-(2-Метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол. [Способ 3]. Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 35% желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,26 (с, 1Н); 6,67 (с, 1Н); 4,82 (с, 1Н); 3,75 (м, 2Н); 3,68 (с, ЗН); 3,31 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н); 1,41 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 389 (М+Н+, 100%).
Соединение А149.
Этиловый эфир 1-[6-(4-ацетилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. [Способ 1а]. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ, с получением соединения А149 в виде желтого твердого продукта (57 мг, 70%).
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 3,22 (т, 2Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 4,17 (кв, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н22К4О6 414,15, найдено 415,2 (МН+).
Соединение А150. (1-{6-[4-(4-Фторбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)-(4-фторфенил)метанон.
[Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 40% желтого твердого продукта в виде соли ТФА. Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,0 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,01 (м, 2Н); 7,91 (м, 2Н); 7,76 (м, 4Н);
7,19 (м, 2Н); 7,09 (м, 4Н); 4,0,6 (д, 2Н); 3,52 (м, 1Н); 3,25 (м, 2Н); 1,88 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 545,4 (М+Н+, 100%).
Соединение А151. 4-(4-{6-[4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2-он. [Способ 1а]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 62%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,25 (с, 1Н); 8,04 (м, 2Н); 7,26 (м, 4Н); 7,10 (д, 2Н); 4,19 (м, 2Н); 3,61 (м, 1Н); 3,35 (м, 2Н); 2,96 (т, 2Н); 2,83 (т, 2Н); 2,21 (с, ЗН); 2,00 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 493,4 (М+Н+, 100%).
Соединение А152. 4-(4-Метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин. [Способ 1а]. Сырой продукт растворяют в ДМФ и очищают с помощью ВЭЖХ. Желтый твердый продукт. Выход 66 мг, 72%.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,43 (м, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 7,94 (тт, 2Н); 7,49 (ддд, 1Н); 7,28 (тт, 2Н), 7,15 (м, 1Н); 7,01 (м, 1Н); 4,10 (гептет, 1Н); 3,96 (тт, 2Н); 3,34 (м, 2Н); 3,00 (с, ЗН); 2,15 (м, 2Н); 1,75 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 488 (М+Н+, 100%).
Соединение А153. 4-(4-Метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин. [Способ 1а]. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и очищают с помощью ВЭЖХ. Желтый твердый продукт. Выход 85 мг, 87%.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,41 (м, 2Н); 8,10 (с, 1Н); 7,94 (м, 2Н); 7,79 (м, 2Н); 7,33 (м, 2Н); 4,02 (м, ЗН); 3,37 (м, 2Н); 3,06 (с, ЗН); 2,20 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 488 (М+Н+, 100%).
Соединение А154. 4-(4-Метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин. [Способ 1а]. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и очищают с помощью ВЭЖХ. Желтый твердый продукт. Выход 80 мг, 83%.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 7,97 (с, 1Н); 7,78 (м, 2Н); 7,21 (м, 2Н); 7,15 (м, ЗН); 7,08 (м, 2Н); 3,80 (м, 2Н); 3,16 (гептет, 1Н); 3,06 (м, 2Н); 2,86 (с, ЗН); 1,87 (м, 2Н); 1,50 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 487 (М+Н+, 100%).
Соединение А155.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилсульфанилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 1а], желтый твердый продукт (92%).
- 128 011009
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,28 (т, 3Н), 1,79 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,10 (кв, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С19Н20Р3Ы5О48 471,45, найдено 472,1 (Μ4').
Соединение А156.
5-[1,3]Диоксолан-2-ил-4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонилфенокси)пиримидин.
Используя способ, описанный здесь, получают соединение А156. Сырую смесь очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируют 50% этилацетатом/гексаном, с получением соединения А156 (316,5 мг, 67,8%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,24 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,17 (кв, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 2,14 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,28 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С24Н2<ЛО68: т/ζ 516,3 (М+Н+ 100%).
Соединение А157.
4- [4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфенокси)пиримидин-5-карбальдегид.
Соединение А156 гидролизуют с использованием водного раствора НС1 в смеси ацетона/ацетонитрила, с получением соединения А157 (30,0 мг, 93,72%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,3 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 3,00 (кв, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,27 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С/ 13,\,О,8: т/ζ 472,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А158.
5- [1,3] Диоксолан-2-ил-4-[4-(3 -изопропил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]-6-(4- [1.2.3] тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин.
Белый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,62 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 6,06 (с, 1Н),
4,24 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,07 (кв, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,33 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С25Н27^О48: т/ζ 522,3 (М+Н+, 100%).
Промежуточное соединение 4-хлор-5-[1,3]диоксолан-2-ил-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин получают с использованием следующего способа: оксихлорид фосфора (200 мл, 2184,8 ммоль) добавляют по каплям (капельная воронка) в ДМФ при 0°С и перемешивают в течение 1 ч, обрабатывают 4,6 дигидроксипиридимидином (50,0 г, 446,1 ммоль) и перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Гетерогенную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и остаток выливают в воду со льдом и экстрагируют хлороформом и простым диэтиловым эфиром, промывают бикарбонатом натрия и концентрируют при высоком вакууме. Полученную смесь очищают на двуокиси кремния (СН2С12) с получением 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида в виде желтого твердого продукта (54,0 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,3 (с, 1Н, альдегид), 8,7 (с, 1Н, пиримидин).
Соединение 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (8,6 г, 0,04 9 ммоль), безводный этиленгликоль (8,2 мл) и п-толуол-сульфоновую кислоту (150 мг) смешивают в бензоле (200 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Концентрируют при высоком вакууме, извлекают хлороформом, водой, бикарбонатом натрия и хлоридом натрия, концентрируют. Реакционную смесь очищают на двуокиси кремния (СН2С12), с получением 4,6-дихлор-5-[1,3]диоксолан-2-илпиримидина (8,86 г, 82,5%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 6,3 (с, 1Н); 4,3 (м, 2Н); 4,1 (м, 2Н).
К смеси 4,6-дихлор-5-[1,3]диоксолан-2-илпиримидина (100,0 мг, 0,45 ммоль) и добавленного карбоната калия (80,62 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (5 мл), охлажденной до 0°С, по каплям добавляют раствор 4- [1.2.3] -тиадиазол-4-илфенола (ДМФ).
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, с получением 4хлор-5-[1,3]диоксолан-2-ил-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидина. ЖХ-МС (ИЭР) для С15НпСШ4О38: т/ζ 362,9 (М+Н+, 100%).
Соединение А159.
4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-5-карбальдегид.
Белый твердый продукт (18,01 мг, 25,9%);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,7 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,07 (кв, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,33 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С23Н23Ы7О38: т/ζ 478,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А160.
4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-5-карбоновая кислота.
Белый твердый продукт (3,8 мг, 13,63%).
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ (м.д.): 9,23 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н) 8,06 (с, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 4,61 (м, 2Н),
- 129 011009
З,З0 (м, 2Н), З,05 (кв, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,З2 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С2ЗН2ЗЫ7О48: т/ζ 494,З (М+Н+, 100%).
Соединение А161. [4-[4-(З-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,З]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5 -ил] метанол.
Желтый твердый продукт (17,5 мг, 85,0З%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,6З (с, 1Н), 8,З1 (с, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 4,2З (м, 2Н), З,28 (м, 2Н), З,28 (м, 1Н), З,07 (кв, 1Н), 2,21 (м, 2Н), 2,0З (м, 2Н), 1,З4 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С;;Н;,\ О;8: т/ζ 480,З (М+Н+, 100%).
Соединение А162. [4-[4-(З-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,З]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5-илметил]диметиламин.
Белый твердый продукт, (4,2 мг, 15,8З%), ЖХ-МС (ИЭР) для С23НЗЧ8О28: т/ζ 507,З (М+Н+, 100%). Соединение А16З.
4-[4-(З -трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил]-6-(6-метансульфонилпиридин-З илокси)-5-нитропиримидин.
Соединение А16З получают с использованием общей процедуры для добавления амина к пиримидину; желтый твердый продукт (82 мг, 81%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,60 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 8,18 (д, 1Н); 7,79 (д, 1Н); 4,12 (дш, 2Н); З,З9-З,29 (м, ЗН); З,26 (с, ЗН); 2,22 (дш, 2Н); 2,06-2,02 (м, 2Н); 1,З6 (с, 9Н).
Точная масса, вычислено для С21Н25Ы7О6 50З,16.
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 504,2 (М+Н+, 100%).
Соединение А164.
4-[4-(З-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфенокси)-2метилпиримидин-5-карбонитрил.
К раствору 4-хлор-6-(4-метансульфонилфенокси)-2-метилпиримидин-5-карбонитрила (80,0 мг, 0,25 ммоль) и 4-(З-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина (107,1 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют карбонат калия (68,З мг, 0,50 ммоль), и полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Извлекают этилацетатом, бикарбонатом натрия, сушат с помощью сульфата магния и выпаривают. Сырой продукт кристаллизуют с помощью этилацетата/гексана в течение ночи и отфильтровывают, с получением соединения А164 в виде желтого твердого продукта (З0,6 мг). ЖХ-МС (ИЭР) для С2ЗН26Ы6О48: т/ζ 48З,З (М+Н+, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,00 (д, 2Н), 7,З8 (д, 2Н), 4,82 (м, 2Н), З,45 (м, 2Н), З,З1 (м, 1Н),
З,10 (с, ЗН), З,08 (м, 1Н), 2,З5 (с, ЗН), 2,24 (м, 2Н), 2,0З (м, 2Н), 1,З4 (д, 6Н).
Соединение А165.
1-[4-[4-(З-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфенокси)пиримидин-5-ил]этанон.
К раствору 1-[4-хлор-6-(4-метансульфонилфенокси)пиримидин-5-ил]этанона (0,21 ммоль, 70 мг) и 4-(З-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина (0,21 ммоль, 49 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (500 мкл) добавляют карбонат калия (0,21 ммоль, 29 мг). Смесь подвергают нагреву в СВЧ-печи при 100°С, в течение 150 с. Ход нагрева отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии и ЖХ-МС. Реакционную смесь обрабатывают водой, и желаемое соединение экстрагируют этилацетатом. Органический слой выпаривают в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение А165 в виде белого твердого продукта (20 мг, 20%).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,24 (с, 1Н); 8,01 (д, 2Н); 7,З2 (д, 2Н); 4,02 (м, 2Н); З,22 (м, ЗН);
З,10 (м, 1Н); З,08 (с, ЗН); 2,69 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н); 1,З5 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 486,З (М+Н+, 100%).
Пример 1З. Синтез соединений по настоящему изобретению.
Соединение В1.
Этиловый эфир 1-{6-[(бензо[1,З]диоксол-5-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
Общий способ 14.
Исходный материал, этиловый эфир {6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты получают с помощью общего способа 2, смесь этилового эфира {6-хлор-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (6З мг, 0,2 ммоль), амина (1,1 экв, ЗЗ мг, 0,22 ммоль) и карбоната калия (1,1 экв, З1 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при 100°С в течение З мин в СВЧ 8ιηί11ι 8уп111ез1/ег. ВЭЖХ очистка дает соединение В1 в виде желтого масла (59 мг, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,58 (с, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 6,6З (д, 2Н); 6,61 (с, 1Н); 5,79 (с, 2Н);
4,51 (д, 2Н); З,99 (кв, 2Н) З,70 (дт, 2Н); З,10 (тд, 2Н); 2,48 (м, 1Н); 1,88 (дт, 2Н); 1,70 (тд, 2Н); 1,09 (т, ЗН).
Точная масса, вычислено для С20Н2ЗЧО6 429,16, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 4З0,0 (М+Н+, 100%).
- 1З0 011009
Соединение В2.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3,4,5-триметоксибензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 14]. Фильтрование реакционной смеси и очистка фильтрата с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дают чистый продукт, выход 28%.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ (м.д.): 8,71 (м, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,10 (с, 2Н); 6,42 (с, 2Н); 4,56 (д, 2Н); 4,02 (кв, 2Н); 3,71 (с, 6Н); 3,69 (с, 3Н); 3,16 (м, 2Н); 2,52 (м, 1Н); 1,91 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,12 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С;;Н;.\,О : т/ζ 475 (М+Н+, 100%).
Соединение В3.
(5-Нитро-6-пиперидин-1 -илпиримидин-4-ил)-(3-трифторметилбензил)амин.
[Способ 14]. Продукт очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата (9:1).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,65 (с); 8,05 (с, 1Н, пиримидин); 7,65 (д, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 7,40 (д, 1Н); 5,00 (с, 2Н); 3,50 (м, 4Н), 1,80 (с, ИН); 1,75-1,60 (м, 5Н).
Соединение В4.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 14]. Остаток фильтруют через слой двуокиси кремния [81О2; ЕЮАс/гексан; 50:50], и растворитель удаляют в вакууме. Выход 0,143 г, 50%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,63 (м, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,68 (м, 1Н); 7,53 (м, 2Н); 7,40 (м, 1Н); 5,01 (м, 2Н); 4,17 (м, 2Н); 3,89 (м, 2Н); 3,21 (м, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,28 (м, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 390 (М+Н+, 100%).
Соединение В5.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 14]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; ЕЮАс/гексан; 10:90]. Выход 0,227 г, 73%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,69 (м, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 7,60 (д, 2Н); 7,45 (д, 2Н); 4,87 (м, 2Н);
4,17 (м, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,28 (м, 3Н).
Соединение В6.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 14]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; ЕЮАс/гексан; 10:90]. Выход 0,177 г, 65%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,69 (м, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 7,61 (м, 1Н); 7,54 (м, 2Н); 7,48 (м, 1Н);
4,87 (м, 2Н); 4,17 (м, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,28 (м, 3Н).
Соединение В7.
(5-Нитро-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)-(2-трифторметилбензил)амин.
[Способ 14]. Продукт очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата (9:1).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,65 (с); 8,05 (с, 1Н, пиримидин); 7, 65 (д, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 7,40 (д, 1Н); 5,00 (с, 2Н); 3,50 (м, 4Н,), 1,80 (с, ИН), 1,75-1,60 (м, 5Н).
Соединение В8.
(5-Нитро-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)-(4-трифторметилбензил)амин.
Продукт очищают с помощью препаративной ТСХ с использованием гексана/этилацетата/дихлорметана (8:1:1).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 9,05 (с); 8,05 (с, 1Н, пиримидин); 7,70 (д, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 4,90 (с, 2Н); 3,40 (м, 4Н), 1,75-1,60 (м, 6Н).
Соединение В9.
Этиловый эфир 1-[5-амино-6-(3-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Общий способ 15.
Дизамещенный-5-нитропиримидин (180 мг, 0,4 ммоль) растворяют в этилацетате (5 мл) и продувают газообразным Ν2. Добавляют палладиевый катализатор [5%, Рб/С] и вводят в смесь газообразный водород. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют в вакууме. Выход 0,158 г, 94%. Белый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,69 (м, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 7,61 (м, 1Н); 7,54 (м, 2Н); 7,48 (м, 1Н);
4,87 (м, 2Н); 4,17 (м, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н): 1,28 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 424 (М+Н+, 100%).
- 131 011009
Соединение В10.
Этиловый эфир 1-[5-амино-6-(4-трифторметилбензиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 15]. Выход 0,121 г, 72%. Белый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,1З (с, 1Н); 7,58 (д, 2Н); 7,46 (д, 2Н); 4,75 (м, 2Н); 4,17 (м, 2Н); З,4З (м, 2Н); 2,86 (м, 2Н); 2,49 (м, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,29 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 424 (М+Н+, 100%).
Соединение В11.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бромфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 16.
Этиловый эфир [6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (415 мг, 1,З2 ммоль) и 4-броманилин (З09 мг, 1,80 ммоль) растворяют в безводном 1,4-диоксане (0,5-1 мл) и облучают в герметичной СВЧ реакционной пробирке при 250°С, в течение З00 с. Реакционную смесь пропускают через слой двуокиси кремния [81О2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,070 г, 12%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 9,98 (с, 1Н); 8,0З (с, 1Н); 7,41 (м, 2Н); 7,17 (м, 2Н); 4,09 (м, 2Н);
3.83 (м, 2Н); З,16 (м, 2Н); 2,77 (м, 1Н); 1,97 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н); 1,20 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 451, 452 (М+Н+, 100%).
Соединение В12.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Выход 0,010 г, 14%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 10,11 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,69 (д, 2Н); 7,54 (д, 2Н); 4,09 (м, 2Н);
3.84 (м, 2Н); З,17 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 1,97 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н); 1,20 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 440 (М+Н+, 100%).
Соединение В1З.
Этиловый эфир 1-[6-(метилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16] Выход 0,062 г, 9З%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) (м.д.): δ 8,09 (с, 1Н); 7,ЗЗ (м, 2Н); 7,17 (м, ЗН); 4,14 (м, 2Н); З,92 (м, 2Н); З,54 (с, ЗН); З,19 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 1,99 (м, 2Н); 1,8З (м, 2Н); 1,26 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ З86 (М+Н+, 100%).
Соединение В14.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Выход 0,066 г, 92%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) (м.д.): δ 10,09 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,6З (д, 2Н); 7,22 (д, 2Н); 4,17 (м, 2Н);
З,91 (м, 2Н); З,25 (м, 2Н); 2,66 (м, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,28 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 456 (М+Н+, 100%).
Соединение В15.
Этиловый эфир 1-[6-(4-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Выход 0,071 г, 100%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 10,01 (с, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 7,50 (м, 2Н); 7,06 (м, 2Н); 4,16 (м, 2Н); З,90 (м, 2Н); З,2З (м, 2Н); 2,65 (м, 1Н); 2,0З (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,27 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ З90 (М+Н+, 100%).
Соединение В16.
Этиловый эфир 1-[6-(З,5-дифторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Выход 0,066 г, 89%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 10,1З (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 7,29 (м, 2Н); 6,60 (м, 1Н); 4,16 (м, 2Н);
3.90 (м, 2Н); З,22 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,0З (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,27 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 408 (М+Н+, 100%).
Соединение В17.
Этиловый эфир 1-[6-(З,5-дихлорфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Выход 0,02З г, ЗЗ%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 10,08 (с, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 7,62 (м, 2Н); 7,15 (м, 1Н); 4,17 (м, 2Н);
3.91 (м, 2Н); З,2З (м, 2Н); 2,66 (м, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,28 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 440 (М+Н+, 100%).
- 1З2 011009
Соединение В18.
Этиловый эфир 1-[6-(бензо[1,з]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСX [δί02; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,06з г, 70%. Оранжевое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 9,96 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 7,17 (с, 1Н); 6,81 (м, 2Н); 5,98 (с, 2Н);
4,16 (кв, 2Н); з,91 (м, 2Н); з,24 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,04 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,27 (м, зН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 416 (М+Н+, 100%).
Соединение В19.
Этиловый эфир 1-[6-(2-бром-4-трифторметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Реакционную смесь пропускают через слой двуокиси кремния [δί02; ЕЮАс/гексан; 10:90]. Выход 0,020 г, 24%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 10,21 (с, 1Н); 8,28 (м, 1Н); 8,06 (с, 1Н); 7,42 (м, 1Н); 7,17 (м, 1Н); 4,09 (м, 2Н); з,85 (м, з,85); з,18 (м, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 1,з8 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н); 1,20 (м, зН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 5з5, 5з6 (М+Н+, 100%).
Соединение В20.
Этиловый эфир 1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСX [δί02; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,016 г, 22%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 10,11 (с, 1Н); 8,16 (м, 2Н); 7,15 (м, зН); 4,16 (м, 2Н); з,92 (м, 2Н);
з,25 (м, 2Н); 2,65 (м, 1Н); 2,0з (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,28 (м, зН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ з90.
Соединение В21.
Этиловый эфир 1-[6-(з-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Реакционную смесь пропускают через слой двуокиси кремния [δί02; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,0з4 г, 4з%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 10,12 (с, 1Н); 8,14 (с, 1Н); 7,6з (м, 1Н); 7,з1 (м, 1Н); 7,2з (м, 1Н);
6,87 (м, 1Н); 4,17 (м, 2Н); з,91 (м, 2Н); з,24 (м, 2Н); 2,65 (м, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,28 (м, зН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ з90 (М+Н+, 100%).
Соединение В22.
Этиловый эфир 1-{6-[(2-фторфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСX [δί02; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,018 г, 2з%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 8,09 (с, 1Н); 7,14 (м, 2Н); 7,0з (м, 2Н); 4,15 (м, 2Н); з,9з (м, 2Н);
3.51 (с, зН); з,20 (м, 2Н); 2,60 (м, 1Н); 2,00 (м, 2Н); 1,8з (м, 2Н); 1,27 (м, зН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 404 (М+Н+, 100%).
Соединение В2з.
Этиловый эфир 1-[6-(этилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. [Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСX [δί02; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,008 г, 8%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 8,1з (с, 1Н); 7,з2 (м, 2Н); 7,20 (м, 2Н); 7,12 (м, 1Н); 4,14 (м, 4Н); з,86 (м, 2Н); з,14 (м, 5Н); 2,57 (м, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 1,8з (м, 2Н); 1,24 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 400 (М+Н+, 100%).
Соединение В24.
Этиловый эфир 1-{6-[(4-хлорфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСX [δί02; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,008 г, 8%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 8,10 (с, 1Н); 7,29 (д, 2Н); 7,10 (д, 2Н); 4,15 (м, 2Н); з,9з (м, 2Н);
3.52 (с, зН); з,21 (м, 2Н); 2,56 (м, 1Н); 2,01 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,26 (м, зН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 420 (М+Н+, 100%).
Соединение В25.
Этиловый эфир 1-[6-(4-дифторметилбензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение В25 в виде желтого масла (58 мг, 64%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ (м.д.): 8,48 (с, 1Н); 8,1з (с, 1Н); 7,27 (д, 2Н); 7,05 (д, 2Н); 4,72 (д, 2Н);
4,10 (кв, 2Н); з,80 (дт, 2Н); з,25 (тд, 2Н); 2,60 (м, 1Н); 2,00 (дт, 2Н); 1,84 (тд, 2Н); 1,19 (т, зН).
- 1зз 011009
Точная масса, вычислено для С20Н23Е2^О5, 451,17, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 452,1 (М+Н+, 100%).
Соединение В26.
Этиловый эфир 1 -{6-[(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-6-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение В26 в виде желтого твердого продукта (62 мг, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,86 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 6,89 (д, 1Н);
4,75 (д, 2Н); 4,25 (кв, 2Н); 3,96 (дт, 4Н); 3,87 (дт, 2Н); 3,38 (тд, 2Н); 2,75 (м, 1Н); 2,15 (дт, 2Н); 1,98 (тд, 2Н); 1,35 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С21Н2^Ю6 443,18, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 444,6 (М+Н+, 100%).
Соединение В27.
Этиловый эфир 1 -{6-[(2,3 -дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение В27 в виде желтого твердого продукта (62 мг, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,86 (с, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 6,93 (с, 1Н); 6,89 (д, 1Н);
4,75 (д, 2Н); 4,25 (кв, 2Н); 3,96 (дт, 4Н); 3,87 (дт, 2Н); 3,38 (тд, 2Н); 2,75 (м, 1Н); 2,15 (дт, 2Н); 1,98 (тд, 2Н); 1,35 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С21Н2^Ю6 443,18, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 444,6 (М+Н+, 100%).
Соединение В28.
Этиловый эфир 1-{6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение В28 в виде желтого твердого продукта (62 мг, 57%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,47 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 7,12 (с, 1Н); 7,02 (д, 1Н); 6,68 (д, 1Н); 4,62 (д, 2Н); 4,50 (т, 2Н); 4,09 (кв, 2Н); 3,81 (дт, 2Н); 3,15 (д, 2Н); 3,12 (т, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 1,95 (дт, 2Н); 1,77 (тд, 2Н); 1,19 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С21Н2^Ю3 427,19, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 428,1 (М+Н+, 100%).
Соединение В29.
Этиловый эфир 1-{6-[(6-фтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение В29 в виде желтого твердого продукта (77 мг, 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,92 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 6,88 (дд, 1Н); 6,58 (дд, 1Н); 5,22 (с, 2Н); 4,80 (с, 2Н); 4,68 (д, 2Н); 4,09 (кв, 2Н); 3,80 (д, 2Н); 3,19 (тд, 2Н); 2,57 (м, 1Н); 1,96 (дт, 2Н); 1,79 (тд, 2Н);
1,19 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С21Н2Д/О6 461,17, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 462,3 (М+Н+, 100%).
Соединение В30.
Этиловый эфир 1-[6-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-иламино)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [8Ю2; ЕЮЛс/гексан; 20:80]. Выход 0,069 г, 71%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 9,96 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 7,24 (м, 1Н); 7,04 (м, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 4,22 (м, 6Н); 3,90 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 2,19 (м, 2Н); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,26 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 444 (М+Н+, 100%).
Соединение В31.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(морфолин-4-сульфонил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [8Ю2; ЕЮЛс/гексан; 20:80]. Выход 0,030 г, 29%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,29 (с, 1Н); 8,19 (с, 1Н); 7,89 (д, 2Н); 7,74 (д, 2Н); 4,17 (м, 2Н);
3,91 (м, 2Н); 3,75 (м, 3,75); 3,27 (м, 2Н); 3,02 (м, 6Н); 2,66 (м, 1Н); 2,07 (м, 2Н); 1,87 (м, 2Н); 1,28 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 521 (М+Н+, 100%).
Соединение В32.
Этиловый эфир 1-[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ [8Ю2; ЕЮЛс/гексан; 20:80]. Выход 0,069 г, 74%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,06 (с, 1Н); 8,10 (с, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,04 (м, 2Н);
4,17 (м, 2Н); 3,91 (м, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 2,65 (м, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,87 (м, 2Н); 1,28 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 452 (М+Н+ 100%).
Соединение В33.
Этиловый эфир 1-[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Препаративная ТСХ [8Ю2; ЕЮЛс/гексан; 20:80]. Выход 0,048 г, 50%. Желтый твердый
- 134 011009 продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 9,87 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 7,б7 (м, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,09 (м, 1Н);
б,92 (м, 1Н); 4,17 (м, 2Н); 3,92 (м, 2Н); 3,2б (м, 2Н); 2,бб (м, 1Н); 2,0б (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,58 (м, 2Н); 1,28 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 452 (М+Н+, 100%).
Соединение В34.
Этиловый эфир 1 -[б-( 1,1 -диоксо-1 Н-1 Хб-бензо [Ь]тиофен-б-иламино)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Препаративная ТСХ [8Ю2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,021 г, 22%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 10,23 (с, 1Н); 8,35 (м, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,51 (м, 1Н); 7,21 (м, 1Н); 7,08 (м, 1Н); б,57 (м, 1Н); 4,05 (кв, 2Н); 3,79 (м, 2Н); 3,13 (м, 2Н); 2,53 (м, 1Н); 1,93 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н);
1,15 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 4б0 (М+Н+, 100%)
Соединение В35.
Этиловый эфир 1-{б-[(фуран-3-илметил)амино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение В35 в виде желтого твердого продукта (4б мг, б1%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 8,71 (с, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 7,44 (с, 1Н); 7,37 (д, 1Н); б,35 (д, 1Н);
4,59 (д, 2Н); 4,11 (кв, 2Н); 3,82 (дт, 2Н); 3,2б (тд, 2Н); 2,61 (м, 1Н); 2,00 (дт, 2Н); 1,84 (тд, 2Н); 1,20 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для СгН21Х5О5 375,15, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 37б,1 (М+Н+, 100%).
Соединение В3б.
Этиловый эфир 1-{б-[2-(4-метоксифенокси)этиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение ВЗб в виде желтого твердого продукта (77 мг, б9%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 9,22 (с, 1Н); 8,2б (с, 1Н); б,90 (д,2Н); б,87 (д, 2Н); 4,20 (т, 2Н);
4,19 (т, 2Н); 4,04 (кв, 2Н); 3,93 (дт, 2Н); 3,79 (с, ЗН); 3,39 (тд, 2Н); 2,72 (м, 1Н); 2,11 (дт, 2Н); 1,94 (тд, 2Н); 1,30 (т, ЗН).
Точная масса, вычислено для С21Н27^Об 445,20, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 44б,2 (М+Н+, 100%).
Соединение В37.
Этиловый эфир 1-{б-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 14]. ВЭЖХ дает соединение В37 в виде желтого твердого продукта (бЗ мг, 54%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,47 (с, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 7,19 (д, 1Н); 7,01 (дд, 2Н); б,80 (дд, 1Н); 4,08 (кв, 2Н); 3,84 (дт, 2Н); 3,78 (с, ЗН); 3,13 (тд, 2Н); 3,03 (т, 2Н); 2,54 (м, 5Н); 1,94 (дт, 2Н); 1,76 (тд, 2Н); 1,18 (т, ЗН).
Точная масса, вычислено для 468,21 (ИЭР) т/ζ 4б9,2, 100%.
Соединение В38.
(3,4-Дигидро-2Н-бензо [Ь][1,4] диоксепин-7-ил)-[5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4ил]амин.
[Способ 16]. Препаративная ТСХ [8Ю2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,003 г, 3%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 9,78 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); б,85 (м, 1Н); б,74 (м, 1Н); 4,00 (м, 4Н);
3,71 (м, 2Н); 2,8б (м, 2Н); 1,97 (м, 2Н); 1,58 (м, 2Н); 1,12 (м, 2Н); 1,03 (м, бН); 0,б9 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 414 (М+Н+, 100%).
Соединение В39.
(3-Фторфенил)-[5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин.
[Способ 1б]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [8ιΘ2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,007 г, 9%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,11 (с, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 7,59 (м, 1Н); 7,2б (м, 1Н); 7,20 (м, 1Н);
б,82 (м, 1Н); 3,90 (м, 2Н); 3,04 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н); 1,56 (м, 1Н); 1,29 (м, 2Н); 1,20 (м, 4Н); 0,8б (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 3б0 (М+Н+, 100%).
Соединение В40.
(3-Метоксифенил)-[5-нитро-б-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин.
[Способ 1б]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [8Ю2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,002 г, 2%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ (м.д.): 10,04 (с, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 7,21 (м, 2Н); 7,04 (м, 1Н); б,б7 (м, 1Н);
3,87 (м, 2Н); 3,75 (с, ЗН); 3,02 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,49 (м, 1Н); 1,27 (м, 2Н); 1,19 (м, 4Н); 0,84 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 404 (М+Н+, 100%).
Соединение В41.
Этиловый эфир 1-{б-[(3-фторфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4
- 135 011009 карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; Е!ОАс/гексан; 20:80]. Выход 0,023 г, 30%. Светло-коричневое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,13 (с, 1Н); 7,26 (м, 1Н); 6,88 (м, 3Н); 4,13 (кв, 2Н); 3,91 (м, 2Н);
3,53 (с, 3Н); 3,19 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 1,99 (м, 2Н); 1,81 (м, 2Н); 1,24 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 404 (М+Н+, 100%).
Соединение В42.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бензоилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; Е!ОАс/гексан; 20:80]. Выход 0,059 г, 65%. Светло-желтый твердый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,31 (с, 1Н); 8,21 (с, 1Н); 7,89 (м, 2Н); 7,82 (м, 4Н); 7,61 (м, 1Н); 7,50, (м, 2Н); 4,19 (кв, 2Н); 3,94 (м, 2Н); 3,27 (м, 2Н); 2,67 (м, 1Н); 2,08 (м, 2Н); 1,89 (м, 2Н); 1,29 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 476 (М+Н+, 100%).
Соединение В43.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-илметил)фениламино]-5-нитропиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; Е!ОАс/гексан; 50:50]. Выход 0,055 г, 56%. Желтое масло.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,09 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,55 (д, 2Н); 7,31 (д, 2Н); 5,29 (с, 1Н);
4,15 (м, 2Н); 3,89 (м, 2Н); 3,63 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 3,01 (м, 6Н); 2,64 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н);
1,25 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 519 (М+Н+, 100%).
Соединение В44.
Этиловый эфир 1-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; Е!ОАс/гексан; 50:50]. Выход 0,032 г, 37%. Желтый твердый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,21 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,83 (м, 4Н); 4,09 (м, 2Н); 3,84 (м, 2Н);
3,18 (м, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,59 (м, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н); 1,20 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 450 (М+Н+, 100%).
Соединение В45.
Этиловый эфир 1-[6-(4-диметилсульфамоилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; Е!ОАс/гексан; 40:60]. Выход 0,060 г, 57%. Желтый твердый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,20 (с, 1Н); 8,10 (с, 1Н); 7,79 (д, 2Н); 7,68 (д, 2Н); 4,09 (кв, 2Н);
3,84 (м, 2Н); 3,18 (м, 2Н); 2,64 (с, 6Н); 2,57 (м, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н); 1,20 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 479 (М+Н+, 100%).
Соединение В46.
Этиловый эфир 1-[6-(3-метоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; 2:3 Е!ОАс/гексан]. Выход 75 мг, 84%. Желтый твердый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ (м.д.): 10,15 (с, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 7,24 (м, 2Н); 7,11 (м, 1Н); 6,88 (м, 1Н);
4,10 (кв, 2Н); 3,92 (м, 2Н); 3,82 (с, 1Н); 3,17 (м, 2Н); 2,62 (гептет, 1Н); 2,09 (м, 2Н); 1,95 (м, 2Н); 1,25 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 401 (М+Н+, 100%).
Соединение В47.
Этиловый эфир 1-[6-(2-метоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; 15/85 Е!ОАс/гексан]. Выход 56 мг, 63%. Желтый твердый продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ (м.д.): 10,57 (с, 1Н); 8,41 (м, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 7,15 (м, 1Н); 7,0 (м, 1Н); 4,21 (кв, 2Н); 3,92 (м, 5Н); 3,25 (м, 2Н); 2,63 (м, 2Н); 2,08 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,24 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 401 (М+Н+, 100%).
Соединение В48.
Этиловый эфир 1-[6-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью флэш-хроматографии. [Силикагель 60; 20/80 Е!ОАс/гексан]. Выход 89 мг, 80%. Желтый твердый продукт.
- 136 011009
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,23 (с, 1Н); 8,20 (м, 3Н); 7,65 (с, 1Н); 4,20 (м, 2Н); 3,92 (м, 2Н);
3,15 (м, 2Н); 2,68 (гептет, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,94 (м, 2Н); 1,30 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 507 (М+Н+, 100%).
Соединение В49.
Этиловый эфир 1-[6-(2,5-диметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; 20/80 ЕЮАс/гексан]. Выход 61 мг, 64%. Оранжевый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 10,61 (с, 1Н); 8,24 (с, 1Н); 8,17 (с, 1Н); 6,84 (д, 1Н); 6,62 (дд, 1Н);
4,17 (кв, 2Н); 3,92 (м, 5Н); 3,80 (с, 3Н); 3,23 (м, 2Н); 2,63 (гептет, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,25 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 431 (М+Н+, 100%).
Соединение В50.
Этиловый эфир 1-[6-(3,5-диметоксибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 14]. Полупрепаративная ВЭЖХ дает чистый продукт, 28%.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,85 (м, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 7,50 (с, 1Н); 6,73 (д, 2Н); 6,63 (т, 1Н);
4,96 (д, 2Н); 4,40 (кв, 2Н); 4,13 (м, 2Н); 4,03 (с, 6Н); 3,45 (м, 2Н); 2,86 (м, 1Н); 2,26 (м, 2Н); 2,08 (м, 2Н); 1,50 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С;;Н \,О : т/ζ 475 (М+Н+, 100%).
Соединение В51.
[5-Нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил] -(3,4,5-триметоксибензил)амин.
[Способ 14]. Полупрепаративная ВЭЖХ дает чистый продукт, 16%.
Ή ЯМР, 400 МГц, δ (м.д.): 8,81 (м, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 7,07 (с, 1Н); 6,39 (с, 2Н); 4,53 (д, 2Н);
3.76 (м, 1Н); 3,67 (с, 6Н); 3,66 (с, 3Н); 3,01 (м, 2Н); 1,68 (д, 2Н); 1,12 (м, 6Н); 0,72 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С;;Н;1\,О,: т/ζ 445 (М+Н+, 100%).
Соединение В52.
(3,5-Диметоксибензил)-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин.
[Способ 14]. Полупрепаративная ВЭЖХ дает чистый продукт, 20%.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,66 (м, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,30 (с, 1Н); 6,54 (д, 2Н); 6,43 (т, 1Н);
4.76 (д, 2Н); 3,96 (м, 1Н); 3,83 (с, 6Н); 3,12 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,38 (м, 2Н); 1,30 (м, 4Н); 0,95 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С21Н29Ы5О4: т/ζ 415 (М+Н+, 100%).
Соединение В53.
(4-{5-Нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}фенил)фенилметанон.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; 30/70 ЕЮАс/гексан]. Выход 42 мг, 51%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 10,3 (с, 1Н); 8,44 (д, 1Н); 8,20 (с, 1Н); 7,87 (м, 2Н); 7,81 (м, 4Н);
7,59 (м, 1Н); 7,50 (м, 3Н); 7,18 (д, 1Н); 7,01 (д, 1Н); 4,22 (гептет, 1Н); 3,92 (м, 2Н); 3,45 (дт, 2Н); 2,26 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 513 (М+Н+, 100%).
Соединение В54.
(4-{5-Нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}фенил)фенилметанон.
[Способ 16]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,057 г, 68%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 10,24 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 7,80 (м, 2Н); 7,74 (м, 4Н); 7,52 (м, 2Н);
7,42 (м, 4Н); 6,95 (м, 2Н); 4,78 (м, 1Н); 3,64 (м, 4Н); 2,02 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 564 (М+Н+, 100%).
Соединение В55.
Этиловый эфир 1-[6-(4-цианофениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; ЕЮАс/тексан; 20:80]. Выход 0,035 г, 40%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 10,19 (с, 1Н); 8,10 (с, 1Н); 7,76 (д, 2Н); 7,58 (д, 2Н); 4,09 (кв, 2Н);
3,83 (м, 2Н); 3,17 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 1,97 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н); 1,19 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 397 (М+Н+, 100%).
Соединение В56.
Этиловый эфир 1-[6-(3,5-диметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход
- 137 011009
0,070 г, 73%. Оранжевый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 9,84 (с, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 6,60 (д, 2Н); 6,10 (т, 1Н); 3,954 (кв, 2Н); 3,69 (м, 2Н); 3,58 (с, 6Н); 3,01 (м, 2Н); 2,42 (м, 1Н); 1,82 (м, 2Н); 1,63 (м, 2Н); 1,05 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 432 (М+Н+, 100%).
Соединение В57.
Этиловый эфир 1-[6-(4-втор-бутилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [8ίΟ2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,088 г, 93%. Оранжевое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 10,10 (с, 1Н); 8,14 (с, 1Н); 7,50 (д, 2Н); 7,21 (д, 2Н); 4,19 (кв, 2Н); 3,94 (м, 2Н); 3,26 (м, 2Н); 2,63 (м, 2Н); 2,06 (м, 2Н); 1,87 (м, 2Н); 1,61 (м, 2Н); 1,27 (м, 6Н); 0,86 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 428 (М+Н+, 100%).
Соединение В58.
Этиловый эфир 1-[6-(4-гептилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [8ίΟ2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,092 г, 89%. Оранжевое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 10,05 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 7,43 (д, 2Н); 7,18 (д, 2Н); 4,16 (кв, 2Н); 3,90 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н), 2,60 (м, 3Н); 2,02 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,27 (м, 13Н); 0,87 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 470 (М+Н+, 100%).
Соединение В59.
Этиловый эфир 2'-(4-бензоилфениламино)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты.
Общий способ 17.
Смесь 2,4-дихлор-3-нитропиридина (77 мг, 0,4 ммоль), 4-бензоиланилина (1,0 экв, 79 мг, 0,4 ммоль) и карбоната калия (1,4 экв, 7 8 мг, 0,56 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают в герметичной емкости при 150°С, в течение 30 мин, при СВЧ-облучении. ВЭЖХ дает промежуточное соединение 2-[4бензоиланилино]-4-дихлор-3-нитропиридин в виде коричневого твердого продукта (58 мг, 41% выход). Точная масса, вычислено для С^Н^СШ^ 353,06, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 353,6 (М+Н+, 100%).
[Способ 14]. КР-ВЭЖХ дает соединение В59 в виде оранжевого твердого продукта (26 мг, 27% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 9,55 (с, 1Н); 7,89 (д, 3Н); 7,74 (д, 2Н); 7,57 (т, 1Н); 7,46 (т, 2Н);
7,32 ( д, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 4,12 (кв, 2Н); 3,63 (д, 2Н); 3,26 (т, 2Н); 2,63-2,58 (м, 1Н); 2,04 (д, 2Н); 1,94 (тд, 2Н); 1,21 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для Сг^^^ 474,19, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 475,3 (М+Н+, 100%).
Соединение В60.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [8ίΟ2; 30/70 ЕЮАс/гексан]. Выход 42 мг, 41%. Оранжевое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 9,97 (с, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 6,77 (с, 2Н); 4,08 (кв, 2Н); 3,81 (м, 11Н);
3,17 (т, 2Н); 2,58 (гептет, 1Н); 1,97 (т, 2Н); 1,78 (кв, 2Н); 1,19 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 462 (М+Н+, 100%).
Соединение В61.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-пентилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [8ίΟ2; 20/80 ЕЮАс/гексан]. Выход 79 мг, 81%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1; δ (м.д.): 9,99 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 7,38 (д, 2Н); 7,12 (д, 2Н); 4,09 (кв, 2Н);
3,83 (м, 2Н); 3,15 (м, 2Н); 2,55 (м, 3Н); 1,95 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н); 1,53 (м, 2Н); 1,24 (м, 7Н); 0,81 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 442 (М+Н+, 100%).
Соединение В62.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(3-карбоксипропил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [8ίΟ2; 30/70 ЕЮАс/гексан]. Выход 67 мг, 67%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 10,08 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 7,49 (д, 2Н); 7,22 (д, 2Н); 4,18 (кв, 2Н);
3,92 (м, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 2,68 (м, 3Н); 2,40 (т, 2Н); 2,06 (м, 2Н); 1,96 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 458 (М+Н+, 100%).
Соединение В63.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(цианофенилметил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4
- 138 011009 карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Сухое сырое соединение В63 очищают с помощью Вю!аде Μοη/οπ 2 [колонка 12+М; 30/70 ЕЮАс/гексан]. Выход 93 мг, 87%. Желтая пленка.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,13 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 7,64 (тт, 2Н); 7,36 (м, 7Н); 5,31 (с, 1Н);
4,17 (кв, 2Н); 3,92 (м, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 2,66 (гептет, 1Н); 2,06 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 486 (М+Н+, 100%).
Соединение В64.
Этиловый эфир 1-[6-(4-циклогексилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Сырое соединение В64 очищают с помощью препаративной ТСХ [8ίΘ2; 20/80 ЕЮАс/гексан]. Выход 55 мг, 55%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 9,99 (с, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 7,38 (тт, 2Н); 7,16 (м, 2Н); 4,09 (м, 2Н);
3,84 (м, 2Н); 3,16 (м, 2Н); 2,56 (гептет, 1Н); 2,43 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,79 (м, 8Н); 1,31 (м, 2Н), 1,20 (т, 5Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 453 (М+Н+, 100%).
Соединение В65.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Сырое соединение В65 очищают с помощью флэш-хроматографии [Силикагель 60; 30/70 ЕЮАс/гексан]. Выход 53 мг, 55%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,42 (с, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,79 (тт, 2Н);
7.71 (тт, 2Н); 4,17 (кв, 2Н); 3,93 (м, 2Н); 3,26 (м, 2Н); 2,66 (гептет, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,87 (м, 2Н); 1,27 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 438 (М+Н+, 100%).
Соединение В66.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил)пиперидин4-карбоновой кислоты [Способ 16]. Очищают с помощью флэш-хроматографии [Силикагель 60; 30/70 ЕЮАс/гексан]. Выход 34 мг, 31%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,72 (с, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 7,98 (м, 4Н); 4,10 (кв, 2Н); 3,85 (м, 2Н);
3,20 (м, 2Н); 2,60 (гептет, 1Н); 1,99 (м, 2Н); 1,81 (м, 2Н); 1,19 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 503 (М+Н+, 100%).
Соединение В67.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очищают с помощью флэш-хроматографии [Силикагель 60; 30/70 ЕЮАс/гексан]. Выход 39 мг, 39%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,48 (с, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 8,08 (тт, 2Н); 7,80 (тт, 2Н);
4,16 (кв, 2Н); 3,94 (м, 2Н); 3,26 (м, 2Н); 2,66 (гептет, 1Н); 2,06 (м, 2Н); 1,89 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
Соединение В68. [6-(4-Этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амин. [Способ 16]. Очищают с помощью ВЭЖХ [Полупреп]. Выход 13 мг, 17%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400. МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,13 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 7,73 (м, 4Н); 3,79 (м, 2Н); 3,3 (кв, 2Н);
3,11 (д, 2Н); 2,95 (м, 2Н); 2,86 (с, 3Н); 1,77 (м, 3Н); 1,18 (м, 2Н); 1,02 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 436 (М+Н+, 100%).
Соединение В69. [5-Нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)амин.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ [8Ю2; 50/50 ЕЮАс/гексан]. Выход 27 мг, 27%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,17 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 8,04 (с, 1Н); 7,73 (тт, 2Н); 7,63 (тт, 2Н); 3,89 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н); 1,40 (м, 1Н); 1,24 (м, 6Н); 0,85 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 408 (М+Н+, 100%).
Соединение В70.
{5-Нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол-1илфенил)амин.
[Способ 16]. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ. Выход 52 мг, 55%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 10,18 (с, 1Н); 8,47 (с, 1Н); 8,37 (м, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 8,04 (с, 1Н);
7.72 (тт, 2Н); 7,63 (тт, 2Н); 7,43 (ддд, 1Н); 7,12 (тт, 1Н); 6,94 (м, 1Н); 4,15 (гептет, 1Н); 3,85 (м, 2Н); 3,37 (м, 2Н); 2,19 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н).
- 139 011009
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 476 (М+Н+, 100%).
Соединение В71 (2-Фторфенил)-{6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4ил}амин.
[Способ 16]. Очищают с помощью ВЭЖХ. Выход 33 мг, 38%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,01 (с, 1Н); 8,09 (с, 1Н,); 7,63 (т, 1Н); 7,28 (м, 1Н); 7,16 (м, 2Н);
3,98 (м, 2Н); 3,41 (м, 2Н); 3,33 (гептет, 1Н); 2,36 (с, 3Н); 2,23 (м, 2Н); 2,05 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 399 (М+Н+, 100%).
Соединение В72.
(4-Метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амин.
[Способ 16]. Желтый твердый продукт. Выход 15,2%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ (м.д.): 10,5 (с, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,2 (дд, 4Н); 4,26 (д, 2Н); 3,64 (м, 2Н);
3,60 (м, 1Н); 3,33 (с, 3Н); 2,67 (с, 3Н); 2,5 (д, 2Н); 2,33 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 460,2 (М+Н+, 100%).
Соединение В73.
{6-[4-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол1-илфенил)амин.
[Способ 16]. Желтый твердый продукт. Выход 11%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10 (с, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,64 (д, 2Н); 7,55 (д, 2Н); 3,84 (д, 2Н); 3,24 (м, 2Н); 3,20 (м, 1Н); 2,25 (с, 3Н); 2,09 (д, 2Н); 1,90 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 449,2 (М+Н+, 100%).
Соединение В74.
Этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[4-(4-трифторметилфенокси)фениламино]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [8Ю2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,057г, 56%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 10,23 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 7,72 (м, 4Н); 7,20 (м, 4Н); 4,30 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 3,37 (м, 2Н); 2,78 (м, 1Н); 2,18 (м, 2Н); 2,00 (м, 2Н); 1,40 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 532 (М+Н+, 100%).
Соединение В75.
{6-[4-(3-Этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2-фторфенил)амин.
[Способ 16]. Желаемый продукт наблюдают с помощью ЖХ-МС т/ζ 414 (М+Н+). Очистка с помощью ЯР-ВЭЖХ. Выход 69%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,00 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 8,09 (м, 1); 7,12 (м, 3Н); 3,97 (д, 2Н); 3,29 (м, 2Н); 3,26 (м, 1Н); 2,69 (м, 2Н); 2,18 (м, 2Н); 2,06 (м, 2Н); 1,29 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 414 (М+Н+, 100%).
Соединение В76.
{6-[4-(2-Метоксифенилсульфанил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол-1илфенил)амин.
[Способ 16]. Выход 43%. Желтый твердый продукт. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 9,98 (с, 1Н);
8.33 (с, 1Н); 7,91 (д, 2Н); 7,57 (д, 2Н); 7,47 (д, 2Н); 7,20 (м, 1Н); 7,09 (м, 2Н); 6,70 (м, 2Н); 3,69 (с, 3Н);
3.33 (м, 1Н); 3,10 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,51 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 505 (М+Н+, 100%).
Соединение В77.
(4-Метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин.
Сырое соединение В77 очищают с помощью флэш-хроматографии [Силикагель 60; 50/50 ЕЮАс/гексан]. Выход 49 мг, 50%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 10,25 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 7,85 (м, 4Н); 7,64 (тт, 1Н); 7,43 (м, 1Н);
7,11 (д, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 3,85 (м, 2Н); 3,38 (м, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,19 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 487 (М+Н+, 100%).
Соединение В78. (3-Метоксифенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин. [Способ 16]. Сырую смесь очищают с помощью препаративной ТСХ [8Ю2; 20/80 ЕЮАс/гексан]. Выход 70 мг, 87%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ (м.д.): 10,25 (с, 1Н); 8,55 (м, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 7,60 (ддд, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,38 (с, 1Н); 7,29 (д, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,12 (м, 1Н); 4,33 (гептет, 1Н); 4,01 (м, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 3,54 (м, 2Н); 2,36 (м, 2Н); 1,98 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 439 (М+Н+, 100%).
- 140 011009
Соединение В79.
Бензо [1,3] диоксол-5-ил-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин.
[Способ 16]. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ [81О2; ЕЮАс/гексан; 20:80]. Выход 0,005 г, 6%. Желтое масло.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 9,92 (с, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 7,13 (м, 1Н); 6,78 (м, 1Н); 6,72 (м, 1Н);
5,92 (с, 2Н); 3,87 (м, 2Н); 3,02 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,48 (м, 1Н); 1,27 (м, 2Н); 1,18 (м, 4Н); 0,84 (м, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 386 (М+Н+, 100%).
Соединение В80.
(4-Фторфенил)-{1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}метанон.
Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 56%. Желтый твердый продукт соли ТФА.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ (м.д.): 11,61 (с, ЗН); 10,3 (с, 1Н); 9,18 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 8,01 (м, 2Н); 7,84 (д, 2Н); 7,74 (д, 2Н); 7,19 (т, 2Н); 4,07 (д, 2Н); 3,67 (м, 1Н); 3,47 (м, 2Н); 2,05 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 489,4 (М+Н+, 100%).
Соединение В81. [5-Нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)амин. [Способ 16]. Продукт осаждается из сырого продукта в виде желтого твердого продукта. Его фильтруют и промывают гексаном. Выход 36%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,17 (с, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,10 (д, 2Н); 7,76 (д, 2Н); 7,66 (д, 2Н); 7,42 (м, 2Н); 7,29 (м, ЗН); 3,89 (м, 2Н); 3,39 (м, 1Н); 3,27 (м, 2Н); 2,06 (м; 2Н); 1,71 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 475,3 (М+Н+, 100%).
Соединение В82.
(4-Фторфенил)-{1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанон. [Способ 16]. Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 17%. Красное масло.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 9,92 (с, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,79 (м, 2Н); 7,46 (м, 1Н); 7,17 (м, 1Н); 7,02 (м, 4Н); 3,86 (д, 2Н); 3,46 (м, 1Н); 3,31 (м, 2Н); 1,86 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 440,4 (М+Н+, 100%).
Соединение В83.
Этиловый эфир 1-[6-(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-3-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает оранжевый твердый продукт. Выход 30%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,34 (с, 1Н); 7,90 (м, 2Н); 7,68 (д, ЗН); 7,04 (с, 1Н); 4,32 (м, 2Н);
4,11 (с, ЗН); 4,06 (м, 2Н); 3,44 (м, 2Н); 2,83 (м, 1Н); 2,22 (м, 2Н); 2,04 (м, 2Н); 1,41 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 452 (М+Н+, 100%).
Соединение В84.
(4-Метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амин. [Способ 16]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает желтый твердый продукт. Выход 9%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,0 (с, 1Н); 8,00 (с, 1Н); 7,75 (д, 2Н); 7,68 (д, 2Н); 7,26 (м, 2Н); 7,14 (м, ЗН); 3,73 (д, 2Н); 3,22 (м, 1Н); 3,13 (м, 2Н); 2,87 (с, ЗН); 1,91 (м, 2Н); 1,55 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 486 (М+Н+, 100%).
Соединение В85.
(4-Метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин.
[Способ 16]. В виде желтого твердого продукта (68 мг, 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 8,12 (д, 1Н); 7,87 (д, 2Н); 7,83 (д, 2Н);
7,60 (т, 1Н); 6,87 (т, 1Н); 6,73 (д, 1Н); 5,29 (м,1Н); 3,76-3,70 (м, 2Н); 3,56-3,51 (м, 2Н); 2,99 (с, ЗН); 2,102,05 (м, 2Н); 1,95-1,90 (м, 2Н).
Точная масса, вычислено для С21Н22К6О58 470,14, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 471,4 (М+Н+, 100%).
Соединение В86.
{6-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1 -ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амин. [Способ 16] дает соединение В86 в виде желтого твердого продукта (58 мг, 60%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 7,87 (д, 2Н); 7,81 (д, 2Н); 6,92 (м, 2Н); 6,82 (м, 2Н); 4,50 (м, 1Н); 3,71-3,65 (м, 2Н); 3,54-3,51 (м, 2Н); 2,99 (с, ЗН); 1,99-1,91 (м, 2Н).
Точная масса, вычислено для С22Н22ЕК5О58 487,13, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 488,3(М+Н+, 100%).
Соединение В87.
(4-Метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин.
Способ 16 дает соединение В87 в виде желтого твердого продукта (56 мг, 60%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,68 (д, 2Н); 8,17 (с, 1Н); 7,88 (д, 2Н); 7,83 (д, 2Н); 7,26 (д, 2Н); 4,96 (м, 1Н); 3,76-3,69 (м, 2Н); 3,62-3,57 (м, 2Н); 3,00 (с, ЗН); 2,21-2,15 (м, 2Н); 2,03-1,99 (м, 2Н).
- 141 011009
Точная масса, вычислено для С21Н22И6О58 470,14, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 471,2(М+Н+, 100%).
Соединение В88.
(4-Метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин.
Способ 16 дает соединение В88 в виде желтого твердого продукта (69 мг, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,52 (д, 2Н); 8,14 (с, 1Н); 7,88 (д, 2Н); 7,83 (д, 2Н); 6,96 (т, 1Н); 5,34 (м, 1Н); 3,79-3,72 (м, 2Н); 3,58-3,52 (м, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,14-2,08 (м, 2Н); 2,02-1,93 (м, 2Н).
Точная масса, вычислено для С20Н21И7О58 471,13, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 472,0 (М+Н+, 100%).
Соединение В89.
(4-Метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин.
Способ 16 дает соединение В89 в виде желтого твердого продукта (52 мг, 54%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,1 (с, 1Н); 8,56 (д, 2Н); 8,17 (с, 1Н); 7,89 (д, 2Н); 7,83 (д, 2Н); 7,53 (д, 2Н); 3,92-3,89 (м, 2Н); 3,84 (м, 1Н); 3,44-3,38 (м, 2Н); 3,00 (с, 3Н); 2,26-2,22 (м, 2Н); 1,94-1,88 (м, 2Н).
Точная масса, вычислено для С2!Н22И6О482 486,11, ЖХ-МС (ИЭР).
т/ζ 487,2 (М+Н+, 100%).
Соединение В90.
(4-Метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-метоксифенилсульфанил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин4-ил}амин.
Способ 16 дает соединение В90 в виде желтого твердого продукта (50 мг, 49%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,87 (д, 2Н); 7,80 (д, 2Н); 7,34 (д, 2Н); 6,79 (д, 2Н); 3,86-3,83 (м, 2Н); 3,74 (с, 3Н); 3,22-3,12 (м, 3Н); 2,99 (с, 3Н); 1,99-1,95 (м, 2Н); 1,66-1,57 (м, 2Н).
Точная масса, вычислено для С23Н25И5О582 515,13, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 516,1 (М+Н+, 100%).
Соединение В91.
[6-(4-Бензолсульфонилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амин. Способ 16 дает соединение В91 в виде желтого твердого продукта (51 мг, 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,12 (с, 1Н); 7,87 (д, 2Н); 7,81 (д, 2Н); 7,79 (д, 2Н); 7,64 (т, 1Н); 7,53 (т, 1Н); 4,01 (м, 2Н); 3,17 (м, 1Н); 3,08-3,04 (м, 2Н); 2,99 (с, 3Н); 2,08-2,04 (м, 2Н); 1,821,78 (м, 2Н).
Точная масса, вычислено для С22Н23И5О682 517,11, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 518,3 (М+Н+, 100%).
Соединение В92.
Этиловый эфир {4-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты.
[Способ 16] дает соединение В92 в виде желтого твердого продукта (45 мг, 48%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 7,88 (д, 2Н); 7,81 (д, 2Н); 4,21 (кв, 2Н); 3,86-3,83 (м, 6Н); 3,46-3,43 (м, 4Н); 3,00 (с, 3Н); 1,23 (т, 3Н).
Точная масса, вычислено для С19Н24И6О68 464,15, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 465,3 (М+Н+, 100%).
Соединение В93.
(2-Фторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин.
[Способ 16]. Сырой продукт растворяют в дихлорметане и очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; 15/85 ЕЮАс/гексан]. Желтый твердый продукт. Выход 7 мг, 10%.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,07 (с, 1Н); 8,37 (д, 1Н); 8,13 (м, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 7,43 (ддд, 1Н); 7,07 (м, 4Н); 6,94 (м, 1Н); 4,15 (гептет, 1Н); 3,85 (м, 2Н); 3,36 (м, 2Н); 2,18 (м, 2Н); 1,79 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 427 (М+Н+, 100%).
Соединение В94.
(2-Метоксифенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин.
[Способ 16]. Очищают с помощью препаративной ТСХ. [81О2; 15/85 ЕЮАс/гексан]. Желтый твердый продукт. Выход 42 мг, 56%.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ (м.д.): 10,51 (с, 1Н); 8,36 (д, 2Н); 8,10 (с, 1Н); 7,42 (ддд, 1Н); 7,10 (д,. 1Н); 7,03 (ддд, 1Н); 6,87 (д, 1Н); 4,14 (гептет, 1Н); 3,85 (м, 5Н); 3,35 (м, 2Н); 2,17 (м, 2Н); 1,78 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 438 (М+Н+, 100%).
Соединение В95.
(4-Метансульфонилфенил)-(5-нитро-6-{4-[3-(3-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-ил)амин.
Следуя общей процедуре 16, получают соединение В95 в виде желтого твердого продукта (61%).
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 2,06-2,10 (м, 2Н), 2,23-2,27 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,31-3,38 (м, 3Н), 3,96-
3,99 (м, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,86 (дд, 4Н), 8,16 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С25Н22Р3И7О58 589,1, найдено 590,4 (МН+).
- 142 011009
Соединение В96.
{6-[4-(З-Этил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин.
Следуя общей процедуре 16, получают соединение В96 в виде желтого твердого продукта (З1%).
Ή ЯМР (СБС1З, 400 МГц) δ 1,25 (т, ЗН), 2,06-2,10 (м, 2Н), 2,2З-2,27 (м, 2Н), 2,70 (кв, 2Н), 2,99 (с, ЗН), З,З1-З,З8 (м, ЗН), З,96-З,99 (м, 2Н), 7,84 (дд, 4Н), 8,14 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для СУНз^-О^ 47З,1, найдено 474,2 (МН+).
Соединение В97.
(6-{4-[5-(4-Фторфенил)-[1,З,4]оксадиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-нитропиримидин-4-ил)-(4метансульфонилфенил)амин.
Следуя общей процедуре 16, получают соединение В97 в виде желтого твердого продукта (9З%).
Ή ЯМР (СБС1З, 400 МГц) δ 2,06-2,10 (м, 2Н), 2,2З-2,27 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), З,З1-З,З8 (м, ЗН), З,96-
З,99 (м, 2Н), 7,24 (дд, 2Н), 7,96 (дд, 4Н), 8,04-8,08 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 10,З (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н22Е^О58 5З9,14, найдено 540,З (МН+).
Соединение В98.
(4-Метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-ил)пиримидин-4ил]амин.
Следуя общей процедуре 16, получают соединение В98 в виде желтого твердого продукта (95%).
Ή ЯМР (СБС1З, 400 МГц) δ 1,З6-1,47 (м, 2Н), 1,69-1,72 (м, 2Н), 2,12-2,18 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), З,00З,05 (м, 2Н), З,91-З,94 (м, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,65 (дт, 1Н), 7,85 (дд, 4Н), 8,11 (с, 1Н), 8,17 (дт, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 10,2 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С22Н24Н5О48 468,1, найдено 469,4 (МН+).
Соединение В99.
4-[4-(З-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил.
Следуя общей процедуре, получают соединение В99.
Ή ЯМР (ДМСО-бе): 9,З8 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,47 (2Н, 1=4,З Гц, д), 7,2З (2Н, 1=4,З Гц, д), 4,50 (2Н, м), З,З5 (2Н, м), З,02 (1Н, м), 2,51 (ЗН, с), 2,18 (2Н, м), 1,79 (2Н, м) 1,8З (6Н, 1=7 Гц, д) м.д.
ЖХ-МС: 4З6,З, З51,9, З24,4, 270,2,
Соединение В100.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(4,5-дихлоримидазол-1-ил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Желтый твердый продукт (40 мг, 49%).
Ή ЯМР (СБС1З, 400 МГц) δ 1,28 (т, ЗН), 1,87 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), З,26 (т, 2Н), З,9З (м, 2Н), 4,17 (кв, 2Н), 7,З7 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 10,2З (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С21Н21С12^О4 506,З4, найдено 506,2 (МН+).
Соединение В101.
Бензо[1,З]диоксол-5-ил-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амин.
[Способ 16]. Оранжевый твердый продукт (9 мг, 14%).
Ή ЯМР (СОС1З, 400 МГц) δ 1,78 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), З,З5 (м, 2Н), З,8З (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 5,92 (м, 2Н), 6,75 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,З6 (м, 1Н), 9,91 (с, 1Н). +
Точная масса вычислено для С24Н24^О88 452,49, найдено 45З,2 (МН+).
Соединение В102.
(4-Фторфенил)-{1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанон. [Способ 16]. Желтый твердый продукт (16 мг, 44%).
Ή ЯМР (СОС1З, 400 МГц) δ 1,89 (м, 4Н), З,26 (м, 2Н), З,51 (м, 1Н), З,96 (м, 2Н), 7,10 (м, 5Н), 7,92 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,1З (м, 1Н), 10,06 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н24^О88 4З9,41, найдено 440,З (МН+).
Соединение В10З.
{1-[6-(Бензо[1,З]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}-(4-фторфенил)метанон.
[Способ 16]. Оранжевый твердый продукт (20 мг, 5З%).
Ή ЯМР (СБС1З, 400 МГц) δ 1,89 (м, 4Н), З,26 (м, 2Н), З,51 (м, 1Н), З,96 (м, 2Н), 5,92 (с, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 7,10 (м, ЗН), 7,92 (м, 2Н), 8,0З (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С2ЗН20Е^О5 465,4З, найдено 466,З (МН+).
Соединение В104.
(2,З-Дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин. [Способ 16]. Желтый твердый продукт (5 мг, 8%).
Ή ЯМР (СОС1З, 400 МГц) δ 1,78 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), З,З5 (м, 2Н), З,8З (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 6,94 (м,
- 14З 011009
2Н), 7,03 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 10,05 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н18Р2К6О28 444,46, найдено 444,9 (М+Н+).
Соединение В105. (2,4-Дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин. [Способ 16]. Желтый твердый продукт (12 мг, 19%).
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,78 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 6,93 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 9,91 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н18Р2К6О28 444,46, найдено 445,4 (М+Н+).
Соединение В106. (2,5-Дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амин. [Способ 16]. Желтый твердый продукт (3 мг, 5%).
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,78 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 10,25 (с, 1Н). +
Точная масса, вычислено для С20Н18Р2К6О28 444,46, найдено 445,3 (М+Н+).
Соединение В107.
Этиловый эфир 1-[6-(4-бензолсульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Желтый твердый продукт (32 мг, 39%).
!Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,22 (т, 3Н), 1,80 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,12 (кв, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 7,78 (д, 2Н), 7,90 (м, 4Н), 8,11 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С24Н25К5О68 511,55, найдено 512,3 (МН+).
Соединение В108.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-трифторметил-3Н-бензоимидазол-5-иламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Желтый твердый продукт (11 мг, 14%).
!Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,40 (т, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,26 (м, 2Н), 10,40 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н20Р3К7О4 479,41, найдено 480,3 (МН+).
Соединение В109.
Этиловый эфир 1-{5-нитро-6-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фениламино]пиримидин-4-ил}пиперидин4-карбоновой кислоты.
[Способ 16]. Желтый твердый продукт (65 мг, 84%).
!Н ЯМР (С1)С1; 400 МГц) δ 1,36 (т, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 2,74 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 4,26 (кв, 2Н), 6,02 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н). +
Точная масса, вычислено для С'Ч.ЩЕ-ДяОя 487,40, найдено 488,2 (МН+).
Соединение В110. {6-[4-(4-Йодфенокси)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амин. Желтый твердый продукт; выход 82,6%.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,13 (с, 1Н); 7,86 (м, 4Н); 7,50 (м, 2Н); 6,64 (м, 2Н); 4,55 (м, 1Н); 3,65 (м, 2Н); 3,55 (м, 2Н); 2,98 (с, 3Н); 1,96 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 596 (\1'11'. 100%).
Соединение В111. (2-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амин.
Следуя общей процедуре, получают соединение В111 в виде желтого твердого продукта (38%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 10,3 (с, 1Н); 8,74 (т, 1Н); 8,17 (с, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,67 (д, 1Н); 3,95-3,92 (м, 2Н); 3,33-3,27 (м, 2Н); 3,29-3,23 (м, 1Н); 3,00 (с, 3Н); 3,03-2,96 (м, 1Н); 2,19-2,11 (м, 2Н); 2,03-1,96 (м, 2Н); 1,26 (д, 6Н).
Точная масса, вычислено для С21Н24РК7О58 505,15, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 506,2 (М+Н+, 100%). Соединение В112.
{6-[4-(3-Этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2-фтор-4метансульфонилфенил)амин.
Следуя общей процедуре, получают соединение В112 в виде желтого твердого продукта (31%).
!Н ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ 1,25 (т, 3Н), 2,06-2,10 (м, 2Н), 2,23-2,27 (м, 2Н), 2,70 (кв, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,31-3,38 (м, 3Н), 3,96-3,99 (м, 2Н), 7,84 (дд, 4Н), 8,14 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С20Н23К7О58 473,1, найдено 474,2 (МН+).
Соединение В113. (4-Метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(3-пропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил]пиримидин-4-ил}амин.
- 144 011009
Следуя общей процедуре, получают соединение В11з в виде желтого твердого продукта (44%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 10,2 (с, 1Н); 8,1з (с, 1Н); 7,87 (д, 2Н); 7,8з (д, 2Н); з,92 (м, 2Н); з,з2-
3.29 (м, 2Н); з,26-з,2з (м, 1Н); 2,99 (с, зН); 2,62 (т, 2Н); 2,19-2,15 (м, 2Н); 2,01-1,95 (м, 2Н); 1,69 (се, 2Н); 0,91 (т, зН).
Точная масса, вычислено для С21Н25N705δ 487,16, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 488,2 (М+Н+, 100%).
Соединение В114.
{6-[4-(з-Циклопропилметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин.
Следуя общей процедуре, получают соединение В114 в виде желтого твердого продукта (45%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 10,2 (с, 1Н); 8,15 (с, 1Н); 7,87 (д, 2Н); 7,78 (д, 2Н); з,95 (м, 2Н); з,з4-
3.30 (м, 2Н); з,з0-з,27 (м, 1Н); з,00 (с, зН); 2,57 (д, 2Н); 2,21-2,17 (м, 2Н); 2,04-1,96 (м, 2Н); 1,06-1,02 (м, 1Н); 0,5з-0,48 (м, 2Н); 0,25-0,16 (м, 2Н).
Точная масса, вычислено для С22Н25N705δ 499,16, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 500,5 (М+Н+, 100%).
Соединение В115.
{6-[4-(з-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин.
Следуя общей процедуре, получают соединение В115 в виде желтого твердого продукта (76%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 10,2 (с, 1Н); 8,14 (с, 1Н); 7,85 (дд, 4Н); з,92 (д, 2Н); з,27 (м, зН); з,0 (с, зН); 2,14 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 1,25 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 488 (М+Н+, 100%).
Соединение В116.
{6-[4-(з-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин.
Следуя общей процедуре, получают соединение В116 в виде желтого твердого продукта (8з,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 10,2 (с, 1Н); 8,14 (с, 1Н); 7,86 (дд, 4Н); з,90 (д, 2Н); з,з0 (м, 2Н); з,27 (м, 1Н); з,00 (с, зН); 2,1з (м, 2Н); 1,98 (м, зН); 0, 97 (м, 4Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 486 (М+Н+, 100%).
Соединение В117.
(4-Метансульфонилфенил)-(5-нитро-6-{4-[з-(з-трифторметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-ил)амин.
Следуя общей процедуре, получают соединение В117 в виде желтого твердого продукта (61%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,06-2,10 (м, 2Н), 2,2з-2,27 (м, 2Н), 2,99 (с, зН), з,з1-з,з8 (м, зН), з,96- з,99 (м, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,86 (дд, 4Н), 8,16 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С25Н22Ε3N705δ 589,1, найдено 590,4 (МН+).
Соединение В118.
4-[4-(з-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфинилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил.
Соединение В99 селективно окисляют с использованием тСРВА, с получением соединения В118 в виде сульфоксида.
Ή-ЯМР (ДМСО-сЕ): 9,65 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 7,75 (2Н, м), 7,6з (2Н, м), 4,52 (2Н, м), з,45 (1Н, м), з,з2 (2Н, м), з,04 (1Н, м), 2,7з (зН, с), 2,18 (2Н, м), 1,79 (2Н, м) 1,18 (6Н, 1=7 Гц, д) м.д.
ЖХ-МС: 468,4, з84,1, з56,2, з02,1.
Соединение В119.
(4-Метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин4-ил}амин.
Смесь соединения (6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)-(4-метансульфонилфенил)амина (400 мг, 1,22 ммоль), 4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидина (з99 мг, 1,з4 ммоль) и карбоната калия (зз6 мг, 2,44 ммоль) в ДМФ (8 мл) нагревают на масляной бане при 60°С, в течение 2 ч. Сырую смесь охлаждают до 0°С и гасят водой. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумной печи, с получением продукта В119 в виде желтого твердого продукта (604 мг, 90%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 2,01-2,08 (м, 4Н), з,06 (с, зН), з,64-з,66 (м, 2Н), з,7з-з,75 (м, 2Н), 4,624,66 (м, 1Н), 6,9з (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 7,9з (дд, 4Н), 8,21 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С2зН22Ез^0^ 55з,1, найдено 554,з.
Соединение В120.
4-[4-(з-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил.
Соединение В99 окисляют с использованием тСРВА, с получением соединения В120 в виде сульфона.
Ή ЯМР (ДМСО-46): 9,86 (1Н, с), 8,з4 (1Н, с), 7,9з-7,84 (4Н, м), 4,54 (2Н, м), з,50-з,з9 (зН, м), з,21 (зН, с) з,05 (1Н, м), 2,21 (2Н, м), 1,8з (2Н, м), 1,27 (6Н, 1=7 Гц, д) м.д.
ЖХ-МС: 452,1, 4з7,2, з68,1, з40,0.
- 145 011009
Соединение В121.
1-{1-[6-(2-Фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}гексан-1он.
Общая процедура для добавления амина к пиримидину дает соединение 121.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,48 (с, ΝΉ); δ,84 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,75 (м, 2Н); 3,98 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 3,06 (с, СН3); 2,69 (м, 1Н); 2,48 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 1,77 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,29 (м, 4Н), 0,89 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С22Н28Р^О58: т/ζ 493(Μ+^, 100%).
Соединение В122.
1-{1-[6-(4-Метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}гексан-1-он. Общая процедура для добавления амина к пиримидину дает соединение 122.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,2 (с, ЫН); 8,20 (с, 1Н); 7,92 (м, 4Н); 3,98 (м, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 3,06 (с, СН3); 2,69 (м, 1Н); 2,48 (м, 2Н); 1,99 (м, 2Н); 1,77 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,29 (м, 4Н), 0,89 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С^Н^ОзЗ: т/ζ 476(Μ+^, 100%).
Соединение В123. {6-[4-(3-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2-фтор-4метансульфонилфенил)амин.
Общая процедура для добавления амина к пиримидину дает соединение В123 в виде желтого масла (40 мг, 51%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,4 (с, ИН); 8,83 (т, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 7,76 (т, 2Н); 4,01 (д, 2Н); 3,41-3,34 (м, 2Н); 3,32-3,28 (м, 1Н); 3,08 (с, 3Н); 2,27-2,22 (м, 2Н); 2,11-2,04 (м, 2Н); 3,36 (с, 9Н).
Точная масса, вычислено для СЕНз-ЕН-ОЕ 518,17, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 520,4 (М+Н+, 100%). Соединение В124.
{6-[4-(3-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин.
Общая процедура для добавления амина к пиримидину дает соединение 124 в виде желтого твердого продукта, выход 90%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,2 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 7,97 (д, 2Н); 7,76 (д, 2Н); 4,02 (д, 2Н); 3,44 (м, 3Н); 3,2 (с, 3Н); 2,27 (м, 2Н); 2,03 (м, 2Н); 1,37 (с, 9Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 502 (ΜΊΓ, 100%).
Соединение В125. [6-(4-Бензофуран-2-илпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амин.
Общая процедура для добавления амина к пиримидину дает соединение В125 в виде желтого твердого продукта (82 мг, 91%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,00 (с, 1Н), 1,54 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 3,09 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,98 (м, 3Н), 7,27 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,66 (м, 4Н), 7,97 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С^^Р^^ 493,53, найдено 494,4 (М+Н+).
Соединение В126.
4-(3-Фтор-4-метансульфонилфениламино)-6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил]пиримидин-5-карбонитрил.
Соединение В126 получают в виде твердого продукта (90%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,34 (д, 6Н), 2,01-2,08 (м, 2Н), 2,23-2,27 (м, 2Н), 3,06 (гептет, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,30-3,34 (м, 1Н), 3,46-3,50 (м, 2Н), 4,70-4,77 (м, 2Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 8,38 (с, 1Н).
Точная масса, вычислено для С^Н^Р^О^ 4 85,2, найдено 486,3 (ΜΜ').
Соединение В127.
{6-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(5метансульфонилпиридин-2-ил)амин.
Соединение В127 получают с помощью общей процедуры для добавления пиридинилсульфона к пиримидину, с получением твердого продукта (4 мг, 4%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 10,5 (с, ΝΠ); 8,86 (с, 1Н); 8,74 (д, 1Н); 8,29 (с, 1Н); 8,20 (д, 1Н); 4,02-3,99 (м, 2Н); 3,40-3,28 (м, 3Н); 3,11 (с, 3Н); 3,11-3,06 (м, 1Н); 2,26-2,22 (м, 2Н); 2,09-2,03 (м, 2Н); 1,33 (д, 6Н).
Точная масса, вычислено для С^^^ОзЗ 488,16, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 489,3 (М+Н+, 100%).
Соединение В128.
(3-Фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амин.
Соединение В128 получают с использованием общей процедуры для окисления сульфида до сульфона; желтый твердый продукт (9 мг, 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3) δ (м.д.): 10,3 (с, ИН); 8,25 (с, 1Н); 8,13 (д, 1Н); 7,92 (т, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 4,00 (дш, 2Н); 3,41-3,29 (м, 3Н); 3,23 (с, 3Н); 3,10-3,07 (м, 1Н); 2,26-2,24 (м, 2Н); 2,10-2,02 (м, 2Н); 1,34 (д,
- 146 011009
6Н).
Точная масса, вычислено для С1ГГХ О,8 505,15, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 506,3 (М+Н+, 100%).
Соединение В129.
{6-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(6метансульфонилпиридин-3-ил)амин.
Соединение В129 получают с использованием общей процедуры для окисления сульфида до сульфона; желтый твердый продукт (6 мг, 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 10,3 (с, ЫН); 8,93 (с, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 8,22 (с, 1Н); 8,10 (д, 1Н); 4,00 (дш, 2Н); 3,41-3,31 (м, 3Н); 3,23 (с, 3Н); 3,08 (кв, 1Н); 2,27-2,23 (м, 2Н); 2,10-2,04 (м, 2Н); 1,33 (д, 6Н).
Точная масса, вычислено для С20Н24М8О58 488,16, ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 489,2 (М+Н+, 100%).
Соединение В130.
4-(2,3-Дифторфениламино)-6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин5-карбонитрил.
К раствору 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (254 мг, 1,47 ммоль) и 2,3-дифторанилина (190 мг, 1,47 ммоль) в ДМФ (3 мл), при 0°С, добавляют К2СО3 (203 мг, 1,47 ммоль). Завершение реакции отслеживают с помощью ТСХ (Е!ОАс:Гекс 1:1, КГ=0,90). После завершения реакции, при 0°С, добавляют
4- (3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин (340 мг, 1,47 ммоль) и К2СО3 (406 мг, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 40°С и выдерживают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О (50 мл) и экстрагируют Е!ОАс (50 мл, два раза). Е!ОАс сушат над Мд8О2 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают над 81О2 (Е!ОАс:Гекс=1:1 КГ=0,49), с получением соединения В130 (501 мг; 76,7%).
1Н ЯМР (ДМСО-Нб): 9,60 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 7,45-7,29 (3Н, м), 4,64 (2Н, м), 3,59-3,52 (4Н, м), 3,413,49 (2Н, м), 2,29-2,25 (2Н, ш), 1,96-1,86 (2Н, м), 1,39 (6Н, д) м.д.
ЖХ-МС: 426,43.
Соединение В131.
4-(2,5-Дифторфениламино)-6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-
5- карбонитрил.
К раствору 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (254 мг, 1,47 ммоль) и 2,5-дифторанилина (190 мг, 1,47 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0°С добавляют К2СО3 (203 мг, 1,47 ммоль). Завершение реакции отслеживают с помощью ТСХ (Е!ОАс:Гекс =1:1, КГ=0,90). После завершения реакции, при 0°С, добавляют 4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин (340 мг, 1,47 ммоль) и К2СО3 (406 мг, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 40°С и выдерживают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О (50 мл) и экстрагируют с Е!ОАс (50 мл, два раза). Е!ОАс сушат над Мд8О2 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают над 81О2 (Е!ОАс:Гекс = 1:1, КГ= 0,44), с получением желаемого соединения В131 (465 мг; 71,1%).
1Н ЯМР (ДМСО-НД: 9,32 (1Н, с), 8,19 (1Н, с), 7,40-7,08 (3Н, м), 4,54 (2Н, м), 3,48-3,32 (4Н, м), 3,073,01 (2Н, м), 2,18-2,14 (2Н, ш), 1,96-1,86 (2Н, м), 1,27 (6Н, д) м.д.
ЖХ-МС: 426,43.
Соединение В132.
4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил.
Соединение В132 получают с помощью общей процедуры для добавления амина к пиримидину, как здесь описано, с использованием 4-хлор-6-(4-метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила и 4-(3 -изопропил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидина.
1Н ЯМР (ДМСО-Н6): 9,38 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,47 (2Н, 1=4,3 Гц, д), 7,23 (2Н, 1=4,3 Гц, д), 4,50 (2Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,02 (1Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,18 (2Н, м), 1,79 (2Н, м) 1,83 (6Н, 1=7 Гц, д) м.д.
ЖХ-МС: 436,3, 351,9, 324,4, 270,2.
Промежуточное соединение 4-хлор-6-(4-метилсульфанилфениламино) пиримидин-5-карбонитрил получают подобным же способом, как здесь описано, с использованием 4,6-дихлор-пиримидин-5карбонитрила и 4-метилсульфанилфениламина.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 10,22 (1Н, с), 8,53 (1Н, с) 7,43 (2Н, м), 7,40 (2Н, м), 2,49 (3Н, с) м.д.
ЖХ-МС: 277,0, 234,0, 149,0.
Соединение В133.
4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил.
К раствору 4-[4-(3 -изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила (200 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляют 216 мг т-СРВА (0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при одной и той же температуре, и завер
- 147 011009 шение реакции оценивается с помощью ТСХ. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают над 8ίΘ2 (этилацетат/Гекс = 1/1 М, КГ=0,69), с получением соединения В133 (167 мг, 80%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 9,86 (1Н, с), 8,34 (1Н, с), 7,93-7,84 (4Н, м), 4,54 (2Н,м), 3,50-3,39 (3Н, м), 3,21 (3Н, с) 3,05 (1Н, м), 2,21 (2Н, м), 1,83 (2Н, м) 1,27 (6Н, 1=7 Гц, д) м.д.
ЖХ-МС: 452,1, 437,2, 368,1, 340,0.
Соединение В134.
4-(4-Гексаноилпиперидин-1-ил)-6-(6-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-5карбонитрил.
4-Хлор-6-(4-метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил (150,00 мг, 0,54 ммоль) в ДМФ (2 мл) смешивают с карбонатом калия (82,1 мг, 0,59 ммоль), добавляют 1-пиперидин-4-илгексан-1он гидрохлорид (237,4 мг, 1,08 ммоль) в ДМФ (1 мл) и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь извлекают этилацетатом, бикарбонатом натрия, сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют при высоком вакууме, с получением податливого желтого вещества в виде продукта. Соединение перекристаллизуют с использованием гексана в этилацетате, с получением соединения 8134 (157 мг). ЖХ-МС (ИЭР) для Ο22Η28Ν6Θ8: т/ζ 425,4 (М+Н+, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, СССР) δ (м.д.): 8,72 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,97 (кв, 1Н), 7,21 (с, 1Н, ΝΗ), 4,92 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Η), 2,86 (м, 1Η), 2,75 (с, 3Η), 2,65 (т, 2Η), 2,15 (м, 2Η), 1,77 (м, 2Η), 1,50 (м, 2Η), 1,50 (м, 2Η), 1,07 (т, 3Η).
Соединение В135.
4-(4-Гексаноилпиперидин-1-ил)-6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-5карбонитрил.
4-(4-Гексаноилпиперидин-1-ил)-6-(6-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-5карбонитрил (100 мг, 0,236 ммоль) в хлороформе смешивают с тСРВА (122,0 мг, 0,71 ммоль) при 0°С, при перемешивании, оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и взаимодействовать в течение дополнительных 12 ч. Извлекают водой φΗ 10, с использованием гидроксида аммония в качестве основания), хлороформом, бикарбонатом натрия, сушат с помощью сульфата магния, концентрируют в высоком вакууме и кристаллизуют с использованием гексана и этилацетата, с получением соединения В135 в виде твердого продукта (90 мг, 84%). ЖХ-МС (ИЭР) для Ο22Η28Ν6Θ38: т/ζ 457,2 (М+Н+, 100%).
1Η ЯМР (400 МГц, СССР) δ (м.д.): 8,87 (д, 1Η), 8,46 (кв, 1Η), 8,32 (с, 1Η), 8,07 (д, 1Η), 7,42 (с, 1Η, ΝΗ), 4,74 (м, 2Η), 3,48 (м, 2Η),3,21 (с, 3Η), 2,70 (м, 1Η), 2,48 (т, 2Η), 1,98 (м, 2Η), 1,58 (м, 2Η), 1,27 (м, 2Η), 1,27 (м, 2Η), 0,89 (т, 3Η).
Соединение В136.
4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(6-метилсульфанилпиридин-3иламино)пиримидин-5-карбонитрил.
4-Хлор-6-(6-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрил (80,00 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (2 мл) смешивают с карбонатом калия (79,62 мг, 0,58 ммоль), добавляют 4-(3-изопропил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин гидрохлорид (237,4 мг, 1,08 или 1,02 ммоль) в ДМФ (1 мл) и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь извлекают этилацетатом, бикарбонатом натрия, сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют в высоком вакууме. Соединение перекристаллизуют с использованием гексана в этилацетате, с получением соединения В136.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 9,48 (с, 1Η), 8,55 (д, 1Η), 8,35 (с, 1Η), 8,19 (с, 1Η), 7,77 (д, 1Η),
7,26 (д, 1Η), 4,52 (м, 2Η), 3,48 (м, 1Η), 3,37 (м, 2Η), 3,32 (с, 3Η), 3,04 (м, 1Η), 2,14 (м, 2Η), 1,75 (м, 2Η), 1,33 (д, 6Η).
Соединение В137.
4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(6-метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-5-карбонитрил.
4-[4-(3 -Изопропил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]-6-(6-метилсульфанилпиридин-3 иламино)пиримидин-5-карбонитрил (26,0 мг, 0,06 ммоль) в хлороформе смешивают с тСРВА (41,1 мг, 0,24 ммоль) при 0°С, при перемешивании, оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и взаимодействовать в течение дополнительных 12 ч. Извлекают водой φΗ 10 с использованием гидроксида аммония в качестве основания), хлороформом, бикарбонатом натрия, сушат с помощью сульфата магния, концентрируют в высоком вакууме и кристаллизуют с использованием гексана и этилацетата, с получением соединения В137 в виде твердого продукта (7,5 мг).
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,88 (д, 1Η), 8,55 (д, 1Η), 8,35 (с, 1Η), 8,08 (д, 1Η), 7,44 (с, 1Η), 4,72 (м, 2Η), 3,48 (м, 1Η), 3,30 (м, 1Η), 3,22 (с, 3Η), 3,08 (м, 1Η), 2,23 (м, 2Η), 2,03 (м, 2Η), 1,33 (д, 6Η).
Соединение В138.
1-[4-[4-(3-Изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-ил]этанон.
К раствору 1-[4-Хлор-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-ил]этанона (0,21 ммоль,
- 148 011009 мг) и 4-(З-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (0,21 ммоль, 49 мг) в Ν,Νдиметилформамиде (500 мкл) добавляют карбонат калия (0,21 ммоль, 29 мг). Полученную смесь подвергают нагреву в СВЧ-печи при 100°С, в течение 150 с. Ход реакции отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии и ЖХ-МС. Реакционную смесь обрабатывают водой и желаемое соединение экстрагируют в этилацетате. Органический слой выпаривают в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение В1З8 в виде белого твердого продукта (15 мг, 15%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 10,85 (с, 1Н); 8,З2 (с, 1Н); 7,92 (с, 4Н); 4,07 (м, 2Н); З,40 (м, 2Н); З,29 (Н, 1Н); З,09 (м, 1Н); З,07 (с, ЗН); 2,47 (с, ЗН); 2,18 (м, 2Н); 2,0З (м, 2Н), 1,ЗЗ (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 485,З (М+Н+, 100%).
Соединение В1З9.
1-[4-[4-(З -Изопропил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]-6-(6-метансульфонилпиридин-З иламино)пиримидин-5-ил]этанон.
К раствору 1-[4-хлор-6-(6-метансульфонилпиридин-З-иламино)пиримидин-5-ил]этанона (0,21 ммоль, 70 мг) и 4-(З-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (0,21 ммоль, 49 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (500 мкл) добавляют карбонат калия (0,21 ммоль, 29 мг). Смесь подвергают нагреву в СВЧ-печи при 100°С, в течение 150 с. Ход реакции отслеживают с помощью тонкослойной хроматографии и ЖХ-МС. Реакционную смесь обрабатывают водой, и желаемое соединение экстрагируют в этилацетате. Органический слой выпаривают в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ дает соединение В1З9 в виде белого твердого продукта (З1 мг, З1%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 10,9 (с, 1Н); 8,90 (д, 1Н); 8,58 (д, 1Н); 8,З2 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н);, 4,09 (м, 2Н); З,41 (м, 2Н); З,29 (Н, 1Н); З,2З (с, ЗН); З,09 (Н, 1Н); 2,48 (с, ЗН), 2,18 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,З5 (д, 6Н).
ЖХ-МС (ИЭР), т/ζ 486,З (М+Н+, 100%).
Пример 14. Синтез соединений по настоящему изобретению.
Соединение С1.
Этиловый эфир 1-(5-нитро-6-фенилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Общий способ 17.
Смесь этилового эфира 1-(6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,157 г, 0,49 ммоль), фенилбороновой кислоты (62,1 мг, 0,50 ммоль), тетракистрифенилфосфина палладия^) (11,6 мг), 2М №ьСОЗ (З75 мкл), ОМЕ/Н2О/этанол (7/З/2) (12З9 мкл) нагревают в пробирке для СВЧ-печи, при 140°С, в течение 120 с в СВЧ-реакторе. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют и фильтрат распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 1н. №1ОН (2х) и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа2СОЗ) и выпаривают. Колоночная флэш-хроматография (Вю1аде, двуокись кремния, 20% Е!ОАс/гексан) дает желаемый продукт С1 с 47% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,6З (с, 1Н); 7,45 (м, 5Н); 4,16 (кв, 2Н); 4,07 (м, 2Н); З,20 (т, 2Н); 2,62 (м, 1Н); 2,0З (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,28 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н20ЧО4: т/ζ З56 (М+Н+, 100%).
Соединение С2.
Этиловый эфир 1-(6-нафталин-2-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает чистый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,62 (с, 1Н); 7,9З (с, 1Н); 7,80 (м, ЗН); 7,50 (м, ЗН); 4,10 (кв, 2Н);
З,99 (м, 2Н); З,16 (т, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 1,98 (м, 2Н); 1,21 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С22Н22Ы4О4: т/ζ 406 (М+Н+, 100%).
Соединение СЗ.
Этиловый эфир 1-[6-(4-метансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 7%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,66 (с, 1Н); 8,02 (д, 1Н); 7,66 (д, 1Н); 4,18 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н);
3.27 (т, 2Н); З,09 (с, ЗН); 2,66 (м, 1Н); 2,06 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,28 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С19Н22ЧО68: т/ζ 4З4 (М+Н+, 100%).
Соединение С4.
Этиловый эфир 1-(6-Бензофуран-5-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Колоночная флэш-хроматография (Вю1аде, двуокись кремния, 20% ЕЮАс/гексан) дает продукт, выход 61%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1З) δ (м.д.): 8,6З (с, 1Н); 7,66 (д, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 7,54 (д, 1Н); 7,З9 (т, 1Н);
7.28 (т, 1Н); 4,15 (м, 4Н); З,22 (т, 2Н); 2,6З (м, 1Н); 2,04,(м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,28 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С22Н20ЧО5: т/ζ З96 (М+Н+, 100%).
Соединение С5.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(З-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
- 149 011009 [Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает чистый продукт, 11%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ (м.д.): 8,65 (с, 1Н); 7,46 (кв, 1Н); 4,18 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 3,24 (м, 3Н); 2,65 (м, 1Н); 2,05 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С19Н22Ы4О4: т/ζ 370 (М+Н+, 100%).
Соединение С6.
Этиловый эфир 1-[6-(4-метоксифенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Колоночная флэш-хроматография (Вю1аде, двуокись кремния, 20% ЕЮАс/гексан) дает продукт, с выходом 24%.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,60 (с, 1Н); 7,47 (д, 1Н); 6,94 (, 2Н); 4,15 (кв, 2Н); 4,03 (м, 2Н);
3,84 (с, 2Н); 3,17 (м, 2Н); 2,61 (м, 1Н); 1,96 (м, 2Н); 1,83 (м, 2Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С Н;;\4О,: т/ζ 386 (М+Н+, 100%).
Соединение С7.
4-(4-Бутилпиперидин-1-ил)-6-фуран-3-ил-5-нитропиримидин.
[Способ 17]. Колоночная флэш-хроматография (Вю1аде, двуокись кремния, 20% ЕЮАс/гексан) дает продукт, с выходом 35%.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,55 (с, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,46 (с, 1Н); 6,73 (с, 2Н); 4,16 (кв, 2Н);
3.18 (м, 2Н); 2,61 (м, 1Н); 2,01 (м, 2Н); 1,83 (м, 2Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С1КХО,: т/ζ 346 (М+Н+, 100%).
Соединение С8.
Этиловый эфир 1-[6-(3-хлорфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает чистый продукт, 14%.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,67 (с, 1Н); 7,47 (м, 1Н); 7,38 (т, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 4,18 (кв, 2Н);
4,05 (м, 2Н); 3,28 (т, 2Н); 2,67 (м, 1Н); 2,07 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н19С1Ы4О4: т/ζ 390 (М+Н+, 100%).
Соединение С9.
Этиловый эфир 1-[6-(2,6-диметоксифенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью ВЭЖХ дает чистый продукт, 28%.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,79 (с, 1Н); 7,95 (с, 3Н); 7,40 (т, 1Н); 6,59 (д, 2Н); 4,18 (кв, 2Н);
4,07 (м, 2Н); 3,74 (с, 6Н); 3,38 (т, 2Н); 2,70 (м, 1Н); 2,10 (м, 2Н); 1,95 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н19С1Ы4О4: т/ζ 390 (М+Н+, 100%).
Соединение С10.
Этиловый эфир 1-(6-нафталин-1-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Реакционную смесь фильтруют через целит и активированный уголь и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,75 (с, 1Н); 7,96 (м, 1Н); 7,90 (м, 2Н); 7,51 (м, 3Н); 7,40 (м, 1Н);
4.19 (м, 2Н); 4,11 (м, 2Н); 3,31 (м, 2Н); 2,68 (м, 1Н); 2,08 (м, 2Н); 1,91 (м, 2Н); 1,29 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 407 (М+Н+, 100%).
Соединение С11.
Этиловый эфир 1-[6-(4-метилсульфанилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Реакционную смесь фильтруют через целит и активированный уголь и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,68 (с, 1Н); 7,41 (м, 2Н); 7,28 (м, 2Н); 4,18 (м, 2Н); 4,07 (м, 2Н);
3,27 (м, 2Н); 2,66 (м, 1Н); 2,52 (с, 3Н); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,29 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 403 (М+Н+, 100%).
Соединение С12.
Этиловый эфир 1-(2',4'-дигидрокси-5-нитро-[4,5']бипиримидинил-6-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Реакционную смесь фильтруют через целит и активированный уголь и очищают с помощью ВЭЖХ вода/ТФА. Выход 0,015 г, 11%. Желтый твердый продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,48, 7,33 (с, 1Н); 8,02 (с, 1Н); 4,07 (м, 2Н); 3,86 (м, 2Н); 3,13 (м,
2Н); 2,65 (с, 2Н); 2,55 (м, 1Н); 1,93 (м, 2Н); 1,74 (м, 2Н); 1,18 (м, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 391 (М+Н+, 100%).
Соединение С13.
Этиловый эфир 1-[6-(4-метансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17] Выход: 6 мг (4%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ (м.д.): 8,66 (с, 1Н); 8,02 (д, 1Н); 7,66 (д, 1Н); 4,18 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н);
3,27 (т, 2Н); 3,09 (с, 3Н); 2,66 (м, 1Н); 2,06 (м, 2Н); 1,88 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С19Н22Ы4О68: т/ζ 434 (М+Н+, 100%).
- 150 011009
Соединение С14.
Этиловый эфир 1-[б-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 23%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,б4 (с, 1Н); 7,9б (с, ЗН); 4,18 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 2,65 (м, 1Н); 2,05 (м, 211); 1,85 (м, 4Н); 1,28 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С20Н18Е&Н4О4: т/ζ 492 (М+Н+, 100%).
Соединение С15.
Этиловый эфир 1-(б-дибензотиофен-4-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 24%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ (м.д.): 8,72 (с, 1Н); 8,20 (д, 1Н); 8,12 (м, 1Н); 7,7б (м, 1Н); 7,45 (м, 4Н); 7,37 (м, 1Н); 4,14 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 3,27 (т, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,25 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для СмН^Ю^: т/ζ 462 (М+Н+, 100%).
Соединение С1б.
Этиловый эфир 1-[б-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 12%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ (м.д.): 8,б4 (с, 1Н); 4,18 (кв, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 3,25 (т, 2Н); 2,бб (м, 1Н); 2,35 (с, ЗН); 2,21 (с, ЗН); 2,05 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,28 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С17Н2^5О5: т/ζ 375 (М+Н+, 100%).
Соединение С17.
Этиловый эфир 1-(5-нитро-б-тиофен-2-илпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 23%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ (м.д.): 8,5б (с, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 7,47 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 4,17 (кв, 2Н); 4,09 (д, 2Н); 3,21 (т, 2Н); 2,62 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,28 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для т/ζ 362 (М+Н+, 100%).
Соединение С18.
Этиловый эфир 1-[б-(3,5-дихлорфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 7%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,59 (с, 1Н); 7,44 (с, 1Н); 7,30 (с, 2Н); 7,23 (с, 1Н); 4,14 (кв, 2Н); 4,00 (м, 2Н); 3,21 (м, 2Н); 2,61 (м, 1Н); 2,02 (м, 2Н); 1,81 (м, 2Н); 1,25 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для СЛДО48: т/ζ 362 (М+Н+, 100%).
Соединение С19.
Этиловый эфир 1-(б-дибензофуран-4-ил-5-нитропиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 17%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,77 (с, 1Н); 8,07 (д, 1Н); 7,9б (д, 1Н); 7,45 (м, 4Н); 7,3б (т, 1Н); 4,18 (кв, 2Н); 4,08 (м, 2Н); 3,31 (т, 2Н); 2,69 (м, 1Н); 2,07 (м, 2Н); 1,92 (м, 2Н); 1,29 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С24Н22Ы4О5: т/ζ 44б (М+Н+, 100%).
Соединение С20.
Этиловый эфир 1-[б-(3,5-диметилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ЖХ-МС дает чистый продукт, 23%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ (м.д.): 8,4б (с, 1Н); б,93 (с, ЗН); 4,02 (кв, 2Н); 3,89 (м, 2Н); 3,05 (м, 2Н); 2,47 (м, 1Н); 2,20 (с, бН); 1,88 (м, 2Н); 1,70 (м, 4Н); 1,18 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С18Н18СШ4О4: т/ζ 384 (М+Н+, 100%).
Соединение С21.
Этиловый эфир 1-[б-(4-ацетилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Фильтрование реакционной смеси и очистка фильтрата с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт, 21%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ (м.д.): 8,б3 (с, 1Н); 8,00 (д, 2Н); 7,57 (д, 2Н); 4,16 (кв, 2Н); 4,03 (м, 2Н);
3,22 (м, 2Н); 2,64 (с, ЗН); 2,03 (м, 2Н); 1,85 (м, 4Н); 1,27 (т, ЗН).
ЖХ-МС (ИЭР) для С2.1 ГЛ'Г),: т/ζ 398 (М+Н+, 100%).
- 151 011009
Соединение С22.
Этиловый эфир 1-[6-(4-этансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью препаративной ТСХ, используя 20% ЕЮАс/гексан, дает чистый продукт, 21%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,63 (с, 1Н); 7,97 (д, 2Н); 7,67 (д, 2Н); 4,18 (кв, 2Н); 3,22 (м, 2Н); 3,12 (м, 3Н); 2,65 (м, 1Н); 2,04 (м, 2Н); 1,85 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С20Н24^О68: т/ζ 448 (М+Н+, 100%).
Соединение С23.
Этиловый эфир 1-[6-(2-фторбифенил-4-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка с помощью полупрепаративной ВЭЖХ дает чистый продукт, 14%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,54 (с, 1Н); 7,35 (м, 8Н); 4,07 (кв, 2Н); 3,96 (м, 2Н); 3,13 (т, 2Н); 2,53 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,77 (м, 2Н); 1,19 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С20Н22^О5: т/ζ 398 (М+Н+, 100%).
Соединение С24.
Этиловый эфир 1-[6-(3-метансульфонилфенил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка сырого продукта с помощью колоночной флэш-хроматографии (Вю1аде, двуокись кремния, 20% ЕЮАс/гексан) дает чистый продукт, 5%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,67 (с, 1Н); 8,07 (м, 2Н); 7,69 (м, 2Н); 4,18 (кв, 2Н); 4,09 (м, 2Н);
3,29 (т, 2Н); 3,08 (с, 3Н); 2,71 (м, 1Н); 2,06 (м, 2Н); 1,87 (м, 2Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С19Н22^О68: т/ζ 434 (М+Н+, 100%).
Соединение С25.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(2-карбоксиэтил)фенил]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка соединения С25 с помощью препаративной ВЭЖХ дает чистый продукт, 24%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,52 (с, 1Н); 7,33 (д, 2Н); 7,17 (д, 2Н); 4,07 (м, 2Н); 3,94 (м, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 2,94 (т, 2Н); 2,64 (т, 2Н); 2,52 (м, 1Н); 1,40 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С21Н24^О6: т/ζ 428 (М+Н+, 100%).
Соединение С26.
Метиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (двуокись кремния, 20% ЕЮАс/гексан) дает чистый продукт, 14%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,55 (с, 1Н); 7,36 (д, 2Н); 7,19 (д, 2Н); 3,95 (м, 2Н); 3,64 (с, 3Н); 3,60 (с, 3Н); 3,11 (м, 2Н); 2,92 (т, 2Н); 2,57 (т, 2Н); 2,54 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,76 (м, 2Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С21Н24^О6: т/ζ 428 (М+Н+, 100%).
Соединение С27.
Этиловый эфир 1-{6-[4-(2-метоксикарбонилэтил)фенил]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 17]. Очистка остатка с помощью препаративной ТСХ (двуокись кремния, 20% ЕЮАс/гексан) дает чистый продукт, 16%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,55 (с, 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,19 (д, 2Н); 4,09 (кв, 2Н); 3,96 (м, 2Н); 3,60 (с, 3Н); 3,11 (м, 2Н); 2,92 (т, 2Н); 2,57 (т, 2Н); 1,94 (с, 3Н); 1,77 (м, 2Н); 1,19 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) для С22Н2^4О6: т/ζ 442 (М+Н+, 100%).
Пример 15.
Синтез соединений по настоящему изобретению.
Соединение Ό1.
Этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(2-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Общий способ 18.
Этиловый эфир 1-{6-хлор-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,317 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (12 мг, 0,017 ммоль) и йодид меди(1) (5 мг, 0,026 ммоль) растворяют в диизопропилэтиламине и перемешивают в течение 2 мин. Добавляют о-этинил-трифторметилбензол (100 мкл, 0,072 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при 70°С в течение 18 ч. Желтая суспензия становится черной. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют хлороформом (12 мл), пропускают через слой целита и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью флэшхроматографии (0-30% этилацетат/гексан) дает соединение Ό1. Выход 35%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ (м.д.): 8,58 (с, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 4,16 (м, 2Н);
4,01 (д, 2Н); 3,21 (м, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,26 (т, 3Н).
- 152 011009
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 449 (М+Н+, 100%).
Соединение 1)2.
Этиловый эфир 1-(5-нитро-6-фенилэтинилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[Способ 18]. Очистка с помощью ВЭЖХ дает красное масло. Выход 9%.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ (м.д.): 8,49 (с, 1Н); 7,54 (д, 2Н); 7,32 (д, 3Н); 4,11 (м, 2Н); 3,95 (д, 2Н);
3,20 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,01 (м, 2Н); 1,80 (м, 2Н); 1,21 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 381 (М+Н+, 100%).
Соединение 1)3.
Этиловый эфир 1 -[5-нитро-6-(4-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 18]. Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 30% коричневого твердого продукта.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,55 (с, 1Н); 7,7 (д, 2Н); 7,65 (д, 2Н); 4,17 (м, 2Н); 4,00 (д, 2Н); 3,24 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 1,96 (м, 4Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 449 (М+Н+, 100%).
Соединение 1)4.
Этиловый эфир 1-(5-нитро-6-м-толилэтинилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Очистка с помощью ВЭЖХ. Выход 60% коричневого твердого продукта.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,55 (с, 1Н); 7,44 (д, 2Н); 7,27 (д, 2Н); 4,18 (м, 2Н); 4,00 (д, 2Н); 3,24 (м, 2Н); 2,64 (м, 1Н); 2,37 (с, 3Н); 2,04 (м, 2Н); 1,87 (м, 2Н); 1,28 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 395 (М+Н+, 100%).
Соединение 1)5.
Этиловый эфир 1-[6-(2-фторфенилэтинил)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,58 (с, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 7,56 (м, 2Н); 4,16 (м, 2Н); 4,01 (д, 2Н); 3,21 (м, 2Н); 2,63 (м, 1Н); 2,03 (м, 2Н); 1,84 (м, 2Н); 1,26 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 449 (М+Н+, 100%).
Соединение 1)6.
Этиловый эфир 1 -[5-нитро-6-(3-трифторметилфенилэтинил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
[Способ 18]. Очистка с помощью флэш-хроматографии (20-30% этилацетат/гексан). Выход 42%. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8,55 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,68 (д, 1Н); 7,55 (м, 1Н); 4,19 (м, 2Н); 4,00 (д, 2Н); 3,23 (м, 2Н); 2,65 (м, 1Н); 2,04 (м, 2Н); 1,86 (м, 2Н); 1,27 (т, 3Н).
ЖХ-МС (ИЭР) т/ζ 449 (М+Н+, 100%).
Пример 16.
Синтез соединений по настоящему изобретению.
5-Нитро-4-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илсульфанил)-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1ил]пиримидин.
Соединение Е1.
[Способ 16]. Желтый твердый продукт (56 мг, 80%).
'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 1,61 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 6,87 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,30 (м, 4Н), 7,72 (м, 2Н), 7,89 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н).
Точная масса, вычислено для С^Н^^^ 493,56, найдено 494,5 (МН+).
Соединения в указанных выше примерах подвергаются скринингу при анализе циклазы мембран. Репрезентативные соединения представлены в таблице ниже.___________________
Соединение ΒϋΡ3 (1С50) Циклаза мембраны (мкМ)
А124 0,241
В70 0,129
В84 0,050
Другие соединения в примерах, при анализе циклазы мембран, демонстрируют активности 1С50, меньшие примерно чем 500 мкМ.
Специалисты в данной области заметят, что различные модификации, добавления, замены и вариации иллюстративных примеров, приведенных здесь, могут быть проделаны без отклонения от духа изобретения и по этой причине рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Все документы, упоминаемые выше, включая, но, не ограничиваясь этим, печатные публикации и временные и постоянные заявки на патенты, включаются сюда в качестве ссылок во всей их полноте.

Claims (75)

1. Соединение, выбранное из соединений формулы (1а) или их фармацевтически приемлемых солей, гидрата или сольвата (1а) где А и В независимо представляют собой С1-3 алкилен, необязательно замещенный 1-4 метильными группами;
О представляет собой СК2К3;
V отсутствует;
представляет собой ΝΚ4, О или 8;
X представляет собой N или СК5;
Υ представляет собой N или СК6;
Ζ выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, амино, циано, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилсульфонамида, формила, галогена, гетероцикла и нитро, где С1-8 алкил и С1-5 ацил являются, каждый, необязательно замещенными 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из С2-4 диалкиламино, гидрокси и галогена, или
Ζ выбран из группы, состоящей из нитро, амино, формила, КНС(О)СЕ3, Вг, NНС(О)СН3, ^8(О)2СН3)2, СН3, [1,3]диоксалан-2-ил, СН2ОН, С1 Ι>Ν((Ί Ь)> и С(О)СНз, или
Ζ представляет собой группу формулы (А) где К7 представляет собой Н, С1-8 алкил или С3-6 циклоалкил;
К8 представляет собой Н, нитро или нитрил;
Аг1 представляет собой арил или гетероарил, где каждый из них является необязательно замещенным К9-К13;
К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С2-6 алкинила, амино, С3-6 циклоалкила и С1-4 галогеналкила;
К2 выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-б-алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналки ла, галогена и гидроксила, или
К2 представляет собой С1-5 алкил или гетероарил, где каждый из них необязательно замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфонила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3алкилена, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена, или
К2 представляет собой -Аг2-Аг3, где Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро, или
К2 представляет собой группу формулы (В)
N (В) где К14 представляет собой С1-8 алкил или С3-6 циклоалкил;
К15 представляет собой Е, С1, Вг или ΌΝ, или
К2 представляет собой группу формулы (С)
- 154 011009 (С) где 6 представляет собой С=О, СК.16К17, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
Κι6 и К17 независимо представляют собой Н или С1-8 алкил;
Аг4 представляет собой фенил или гетероарил, необязательно замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилтиоуреила, С1.4алкилуреила, амино, карбо-С1_6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3.6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 диалкилтиокарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1-4 алкилтиоуреила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, галогена, гетероарила, гидроксила, гидроксиламино и нитро;
К3 представляет собой Н, С1-8 алкил, С1-4 алкокси, галоген или гидроксил;
К4 представляет собой Н или С1-5 алкил;
и К_6 независимо представляют собой Н, С1-5 алкил или галоген;
К9 выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкиламино, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, амино, арилсульфонила, карбо-С1_6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилкарбоксамида, С2-6 диалкилсульфонамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероцикла, гетероциклсульфонила, гетероарила, гидроксила, нитро, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси, фенила, сульфонамида и сульфоновой кислоты, где С1-5 ацил, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкилсульфонамид, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарил, фенокси и фенил являются, каждый, необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гетероарила, гетероцикла, гидроксила, нитро и фенила, или
К9 представляет собой группу формулы (Ό) о
(В) где р и г независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;
К18 представляет собой Н, С1-5 ацил, С2-6 алкенил, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С2-6 алкинил, С1-4 алкилсульфонамид, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, С3-6 циклоалкил, С2-6 диалкилкарбоксамид, галоген, гетероарил или фенил, где гетероарил и фенил являются, каждый, необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила; и
Κι0-Κι3 являются независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С2-6 алкенила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1-4 алкилсульфонамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, С1-4 алкилуреила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, С1-4 галогеналкилсульфинила, С1-4 галогеналкилсульфонила, С1-4 галогеналкилтио, гидроксила и нитро;
или две соседних группы К10-Кп вместе с Ап образуют 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу, где 5-, 6- или 7-членная группа является необязательно замещенной галогеном, где арил представляет собой фенил или нафтил;
гетероарил представляет собой пиридил, бензофуранил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолин, бензоксазол, бензотиазол, 1Н-бензимидазол, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, 1Н-имидазолил, [1 ^^триазолил, [1,2,3]триазолил, пирролил, пиразолил, 1 Н-пиразолил, имидазолил, оксазолил, [1,3,4]оксадиазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,2,4]оксадиазолил, [1,2,4]тиадиазолил, тетразолил, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолил или [1,2,3]тиадиазол-4-ил.
2. Соединение по п.1, где Ш представляет собой ΝΚ4.
3. Соединение по п.2, где К4 представляет собой Н.
4. Соединение по п.2, где К4 представляет собой СН3 или СН2СН3.
- 155 011009
5. Соединение по п.1, где представляет собой О.
6. Соединение по п.1, где представляет собой 8.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где А представляет собой этилен и В представляет собой метилен.
8. Соединение по любому из пп.1-6, где А представляет собой пропилен и В представляет собой метилен.
9. Соединение по любому из пп.1-6, где А и В, оба, представляют собой этилен, где А и В являются необязательно замещенными 1-4 метильными группами.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К2 выбран из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбоксила, С3-6 циклоалкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена и гидроксила.
11. Соединение по п.10, где К2 выбран из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОС(О)СН3, ОС(О)СН2СН3, ОС(О)СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2(СН2)2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СЩСЩзСНз, С(О)КН, СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2, СО2СН2(СН2)2СН3 и СО2Н.
12. Соединение по п.10, где К2 выбран из группы, состоящей из 8(О)2СН3, 8(О)2СН2СН3, 8(О)2СН2СН2СН3, 8(О)2СН(СН3)2, 8(О)2СН2(СН2)2СН3, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, гидроксила и Р.
13. Соединение по любому из пп.1-9, где К2 представляет собой С1-8 алкил или гетероарил, каждый из них является необязательно замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилсульфонила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, С3-6 циклоалкила, С3-6 циклоалкил-С1-3-алкилена, С3-6 циклоалкил-С1-3-гетероалкилена и гидроксила.
14. Соединение по п.13, где К2 выбран из группы, состоящей из СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН и СН2СН2СН2ОН.
15. Соединение по п.13, где К2 выбран из группы, состоящей из СН28(О)2СН3, СН28(О)2СН2СН3,
СН28(О)2СН2СН2СН3, СН28(О)2СН(СН3)2, СН28(О)2СН2(СН2)2СН3, СН2СН28(О)2СН3,
СН2СН28(О)2СН2СН3, СН2СН28(О)2СН2СН2СН3, СН2СН28(О)2СН(СН3)2, СН2СН28(О)2СН2(СН2)2СН3, СН2ОСН2-циклопропила, СН2ОСН2-циклобутила, СН2ОСН2-циклопентила и СН2ОСН2-циклогексила.
16. Соединение по п.13, где К2 выбран из группы, состоящей из 1,2,4-оксадиазол-З-ила, 1,2,4оксадиазол-5-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ила,
3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-пропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила, 3-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-5ила и 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ила.
17. Соединение по любому из пп.1-9, где К2 представляет собой -Аг2-Аг3, в котором Аг2 и Аг3 независимо представляют собой арил или гетероарил, каждый из них является необязательно замещенным 15 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилтиокарбоксамида, С1-4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 алкилтио, амино, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, С3-6 циклоалкила, С2-6 диалкилкарбоксамида, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила, галогена, гидроксила и нитро.
18. Соединение по п.17, где Аг2 представляет собой гетероарил и Аг3 представляет собой фенил.
19. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К2 имеет формулу (С) (С) где С представляет собой С=О, СК16К17, О, 8, 8(О) или 8(О)2;
К16 и К17 независимо представляют собой Н или С1.2 алкил;
Аг4 представляет собой фенил или гетероарил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и галогена.
20. Соединение по п.19, где С представляет собой С=О, СН2 или О.
21. Соединение по п.19, где С представляет собой 8, 8(О) или 8(О)2.
22. Соединение по любому из пп.19-21, где Аг4 выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила.
23. Соединение по любому из пп.19-22, где Аг4 представляет собой 2-пиридил.
24. Соединение по любому из пп.19-23, где К16 и К17, оба, представляют собой Н.
25. Соединение по любому из пп.1-24, где К3 представляет собой Н.
26. Соединение по любому из пп.1-25, где Ζ выбран из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, амино, циано, С4-8 диациламино, С2-6 диалкилсульфонамида, формила, галогена, гетероцикла и нитро, где С1-8 алкил и С1.5 ацил являются, каждый, необязательно замещенными 1 или 2
- 156 011009 группами, выбранными из группы, состоящей из С2-4 диалкиламино, гидрокси и галогена.
27. Соединение по п.26, где Ζ выбран из группы, состоящей из нитро, амино, формила, ИНС(О)СР3, Вг, ИНС(О)СН3, И(С(О)СН3)2, И(8(О)2СН3)2, СН3, [1,3]диоксолан-2-ила, СН2ОН, СН2И(СН3)2 и С(О)СН3.
28. Соединение по любому из пп.1-27, где К! выбран из группы, состоящей из Н, С1-8 алкила и амино.
29. Соединение по любому из пп.1-28, где АГ1 представляет собой фенил, необязательно замещенный К9-К13.
30. Соединение по п.29, где К9 выбран из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1.4 алкокси, С1.8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С2-6 алкинила, С1.4 алкилсульфонамида, С2-6 диалкилсульфонамида, С1.4 алкилсульфинила, С1-4 алкилсульфонила, С1.4 алкилтио, амино, арилсульфонила, С2-6 диалкиламино, С2-6 диалкилсульфонамида и карбоксамида.
31. Соединение по п.30, где К9 выбран из группы, состоящей из С(О)СН3, С(О)СН2СН3,
С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН2СН2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, СН2(СН2)4СН3, СН2(СН2)5СН3, С(О)ИНСН3, С(О)ИНСН2СН3, С(О)ИНСН2СН2СН3, С(О)ИНСН(СН3)2, С СН, 8(О)2ИНСН3, 8(О)2ИНСН2СН3, 8(О)2ИНСН2СН2СН3, 8(О)2ИНСН(СН3)2, 8(О)2ИНСН2(СН2)2СН3, 8(О)2ИНСН(СН3)СН2СН3, 8(О)2И(СН3)2, 8(О)2И(Е1)(СН3), 8(О)2СН3,
8(О)2СН2СН3, 8(О)2СН2СН2СН3, 8(О)2СН(СН3)2, 8(О)2СН2(СН2)2СН3, 8(О)2СН(СН3)СН2СН3, 8СН3, 8СН2СН3, 8СН2СН2СН3, 8СН(СН3)2, 8СН2(СН2)2СН3, амино, 8(О)2РН, И(СН3)2, И(СЙ3)(Е1), И(Е1)2 и С(О)ИН2.
32. Соединение по п.29, где К9 выбран из группы, состоящей из циано, С3-6 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1.4 галогеналкила, С1.4 галогеналкилсульфонила и С1.4 галогеналкилтио.
33. Соединение по п.32, где К9 выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, С1, Р, Вг, ОСР3, ОСНР2, ОСН2СР3, СР3, СНР2, СН2СР3, 8СР3, 8СНР2 и 8СН2СР3.
34. Соединение по п.29, где К9 выбран из группы, состоящей из гетероцикла, гетероциклсульфонила, гетероарила, гидрокси, С4-7 оксоциклоалкила, фенокси и фенила.
35. Соединение по п.34, где К9 выбран из группы, состоящей из морфолин-4-ила, тиоморфолин-4- ила, 1-оксо-1Х4-тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ила, пиперазин-1-ила, 4метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-пропилпиперазин-1-ила, пиперидин-1-ила, пирролидин-1-ила, 2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5ила, 3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 3-метил-2,4-диоксотиазолидин-5-ила, 3-метил-4-оксо-2тиоксотиазолидин-5-ила, 3-этил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ила, 3-этил-2,4-диоксотиазолидин-5-ила и 3этил-4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-ила.
36. Соединение по п.34, где К9 выбран из группы, состоящей из 1Н-имидазол-4-ила, [1,2,4]триазол-
1-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, пиррол-1-ила, пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, имидазол-1-ила, оксазол-5-ила, оксазол-2-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, [1,3,4]тиадиазол-2-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, тетразол-1-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиразин-2-ила, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил и [1,2,3]тиадиазол-4-ила.
37. Соединение по п.29, где К9 представляет собой С1-8 алкил или С1-4 алкокси, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1.5 ацила, С1-4 алкокси, С1-4 алкилкарбоксамида, С1.4 алкилсульфонила, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамида, карбокси, циано и гидроксила.
38. Соединение по п.37, где К9 выбран из группы, состоящей из СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2(СН2)2СН3, СН2СН2ОСН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН(СН3)2 и СН2СН2ОСН2(СН2)2СН3.
39. Соединение по п.29, где К9 имеет формулу (Ό)
О (Р) где р и г независимо представляют собой 0, или 1;
К18 представляет собой Н, карбо-С2-6-алкокси, гетероарил или фенил;
гетероарил и фенил являются, каждый, необязательно замещенными 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
40. Соединение по п.39, где р=0 и г=0.
41. Соединение по п.40, где К18 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкокси, амино, С1-4 алкиламино, С2-6 алкинила, С2-8 диалкиламино, галогена, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкила и гидроксила.
42. Соединение по п.39, где р=0 и г=1.
- 157 011009
43. Соединение по п.42, где К18 представляет собой карбо-С1-6-алкокси или карбокси.
44. Соединение по любому из пп.з0-4з, где К9 является замещенным в пара-положении на фениле.
45. Соединение по любому из пп.29-44, где К10-К1з являются независимо выбранными из группы, состоящей из С1-5 ацила, С1-4 алкокси, С1-8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилуреила, карбо -С1.6алкокси, карбоксамида, карбокси, циано, Сз-6 циклоалкила, галогена, С1-4 галогеналкокси и С1-4 галогеналкила.
46. Соединение по любому из пп.29-44, где одна или две группы К10-К1з независимо представляют собой галоген.
47. Соединение по любому из пп.29-46, где две соседних группы К10-К11 вместе с фенилом образуют 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу, где 5-, 6или 7-членная группа является необязательно замещенной галогеном.
48. Соединение по п.47, где гетероциклическая группа вместе с фенильной группой представляет собой 2,з-дигидробензофуран-5-ильную группу, бензо[1,з]диоксол-5-ильную группу, 2,здигидробензо[1,4]диоксин-6-ил, 2,з-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ильную группу, з,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ильную группу.
49. Соединение по любому из пп.1-28, где АГ1 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный К9-К1з.
50. Соединение по п.49, где К9 выбран из группы, состоящей из С1-4 алкокси, С1.8 алкила, С1-4 алкилкарбоксамида, С1-4 алкилсульфонила, С1-4 галогеналкила, гидрокси, галогена и фенила.
51. Соединение по п.50, где К9 выбран из группы, состоящей из 0СНз, 0СН2СНз, 0СН2СН2СНз, 0СН(СНз)2, 0СН2СН2СН2СНз, СНз, СН2СНз, СН2СН2СНз, СН(СНз)2, СН(СНз)(СН2СНз), СН2(СН2)2СНз, СН2(СН2)зСНз, СН2(СН2)4СНз, СН2(СН2)3СНз, С(0)Е1НСНз, С(0)МНСН2СНз, С(0)\11С1ΗΊΜΊΙ;, С(0)МНСН(СНз)2, С(0^НСН2(СН2)2СНз, δ(0)2^, δ(0)2^2^, δ^Τ^^^, δίθ^Ο^ С1, Ε, Вг, СЕз, СНЕ2, СН2СЕз и гидрокси.
52. Соединение по любому из пп.49-51, где К10-К1з независимо представляют собой С1.5 ацил, С1-4 алкокси, С1-8 алкил, С1-4 алкилкарбоксамид, С1-4 алкилуреил, карбо-С!-6-алкокси, карбоксамид, карбокси, циано, Сз-6 циклоалкил, галоген, С1-4 галогеналкокси или С1-4 галогеналкил.
53. Соединение по любому из пп.49-51, где одна или две группы К10-К1з независимо представляют собой галоген.
54. Соединение по любому из пп.1-5з, где X представляет собой N и Υ представляет собой СН.
55. Соединение по любому из пп.1-5з, где X представляет собой N и Υ представляет собой СЕ.
56. Соединение по любому из пп.1-5з, где X представляет собой СН и Υ представляет собой N.
57. Соединение по любому из пп.1-5з, где X и Υ представляют собой N.
58. Соединение по любому из пп.1-5з, где X и Υ представляют собой СН.
59. Соединение по любому из пп.1-5з, где X представляет собой СН и Υ представляет собой СЕ.
60. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений, их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов:
этилового эфира 1-[6-(4-имидазол-1-илфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-
4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-амино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[2-амино-5-формил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-илового эфира пропионовой кислоты;
метилового эфира 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-з-карбоновой кислоты;
этиламида 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-з-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-бром-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-ацетиламино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-з-илокси)пиримидин-4
- 158 011009 ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-диацетиламино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-ди(метансульфонил)амино-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(3-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(2-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-бромфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-хлорфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-карбамоилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-циклопентилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-пиррол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-бензоилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(4-гидроксибензолсульфонил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4'-цианобифенил-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(5-гидроксипиримидин-2-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-сульфофенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-карбамоилметилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1 -{6-[4-( 1,3 -диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4'-метоксибифенил-4-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)фенокси]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидина;
этилового эфира 1-{5-нитро-6-[4-(4-оксоциклогексил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{5-нитро-6-[4-(3-оксобутил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-пропионилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
- 159 011009 {4-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанона;
метилового эфира 3 -{4-[6-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5-нитропиримидин-4-илокси] фенил}-3оксопропионовой кислоты;
2-[6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]-5-этансульфонилфениламина;
4-(4-циклопентилфенокси)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидина;
этилового эфира 1-[6-(2,6-дихлор-4-метансульфонилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(4-гидроксибензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-цианометилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидина; 4-(4-бромпиперидин-1 -ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3 -илокси)-5-нитропиримидина;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1ил)пиримидина;
амида 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(2-оксо-2Н-хромен-6-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(2-оксобензо[1,3]оксатиол-6-илокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{5-амино-6-[4-(3-оксобутил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-[4-(3-оксобутил)фенокси]-5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{5-амино-6-[4-(гидроксифенилметил)фенокси]пиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2-бензоил-5-метоксифенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(6-хлорпиридин-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1 - [6-(бензо [1,3 ] диоксол-5 -илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-бензилоксифенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(3-морфолин-4-илфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилсульфанилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-трифторметоксифенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-бензоилфенокси)-5-(2,2,2-трифторацетиламино)пиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанона; {4-метокси-2-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}фенилметанона;
4- {4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-он;
5- нитро-4-(4-пропилпиперидин-1-ил)-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидина;
метилового эфира 3 -{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1 -ил)пиримидин-4-илокси] фенил}-3оксопропионовой кислоты;
5-этансульфонил-2-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фениламина;
2- {1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}этанола;
3- {1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}пропионовой кислоты;
4- [4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил]-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидина;
4-(3-метансульфонилпирролидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидина;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил] пиримидина;
- 160 011009
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидина;
этилового эфира 4'-(4-бензоилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 3'-нитро-4'-[4-(3-оксобутил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 4'-[4-(2-метоксикарбонилацетил)фенокси]-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4'-(2-амино-4-этансульфонилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 4'-(4-имидазол-1-илфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-(4-трифторметилпиперидин-1ил)пиримидина;
4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1ил)пиримидина;
этилового эфира 1-[6-(3-этинилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-хлор-2-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2,4-дифторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
4-(3-этинилфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидина;
4-(4-хлор-2-фторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидина;
4-(2,4-дифторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидина;
4-(4-бром-2-фторфенокси)-5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидина;
этилового эфира 3'-нитро-2'-[4-(3-оксобутил)фенокси]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
4-[4-(3'-нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-2'-илокси)фенил]бутан-2-она;
этилового эфира 2'(4-бензоилфенокси)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
4-(4-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2она;
[4-(3'-нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-2'-илокси)фенил]фенилметанона;
4-(4-{5-нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2она;
4-(4-{6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4илокси}фенил)бутан-2-она;
(4-{6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4илокси}фенил)фенилметанона;
этилового эфира 1-{6-[4-(4-фторбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
(4-фторфенил)-{4-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}метанона;
4-[4-(3 -метил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]-6-(2-метил-5 -трифторметил-2Н-пиразол-3 илокси)-5-нитропиримидина;
4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидина;
4-{4-[6-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-она;
4-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил]-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5нитропиримидина;
4-{4-[6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-она;
4-(2,4-дифторфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидина;
(4-метокси-2-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4илокси}фенил)фенилметанона;
4-(2,4-дифторфенокси)-6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидина;
4-{4-[6-(4-циклопропилметоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан2-она;
4-{4-[5-нитро-6-(4-пропоксиметилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-она;
1-{4-[6-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}этанона;
4-{4-[2-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}бутан-2-она;
- 161 011009
1-{4-[2-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}этанона;
{4-[2-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}фенилметанона;
метилового эфира 3-{4-[2-нитро-3-(4-пропилпиперидин-1-ил)фенокси]фенил}-3-оксопропионовой кислоты;
4-{4-[6-(4-бутоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-она;
4-{4-[6-(4-изобутоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}бутан-2-она; (4-фторфенил)-[4-(3'-нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4'-илокси)фенил]метанона;
4-[4-(3'-нитро-4-пропил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4'-илокси)фенил]бутан-2-она; 3'-нитро-4-пропил-4'-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинила; этилового эфира 1-{2-нитро-3-[4-(3-оксобутил)фенокси]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты; этилового эфира 1-[3-(4-бензоилфенокси)-2-нитрофенил]пиперидин-4-карбоновой кислоты; {4-[6-(4-этоксипиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-илокси]фенил}-(4-фторфенил)метанона; 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-илокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ола; этилового эфира 1-[6-(4-ацетилфенокси)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(1-{6-[4-(4-фторбензоил)фенокси]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)-(4фторфенил)метанона;
4-(4-{6-[4-(4-фторбензоил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-илокси}фенил)бутан-2-она;
4-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидина;
4-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидина;
4- [4-(3 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(4- метансульфонилфенокси)пиримидин-5-карбонитрила;
этиловый эфир 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилсульфанилфенокси)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты
5- [1,3]диоксолан-2-ил-4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонилфенокси)пиримидина;
4- [4-(3 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонилфенокси)пиримидин-5-карбальдегида;
5- [1,3]диоксолан-2-ил-4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4[1,2,3]тиадиазол-4-илфенокси)пиримидина;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4илфенокси)пиримидина-5-карбальдегида;
[4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5-ил]метанола;
[4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-[1,2,3]тиадиазол-4илфенокси)пиримидин-5-илметил]диметиламина;
4-(4-метансульфонилфенокси)-5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидина;
4-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(6-метансульфонилпиридин-3илокси)-5-нитропиримидина;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфенокси)-2метилпиримидин-5-карбонитрила;
1-[4-[4-(3 -изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил]-6-(4метансульфонилфенокси)пиримидин-5 -ил]-этанона.
61. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений, их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов:
этилового эфира 1-[6-(4-бромфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(метилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кисло ты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(3,5-дифторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира
1-[6-(3,5-дихлорфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира карбоновой кислоты;
1-[6-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4
- 162 011009 этилового эфира 1-[6-(2-бром-4-трифторметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(3-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[(2-фторфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(этилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[(4-хлорфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-иламино)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(морфолин-4-сульфонил)фениламино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-иламино)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-7-ил)-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4ил]амина;
(3-фторфенил)-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амина;
(3-метоксифенил)-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амина;
этилового эфира 1-{6-[(3-фторфенил)метиламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-бензоилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой
1-[6-(4-диметилсульфамоилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4эфира эфира эфира
1-[6-(3-метоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой
1-[6-(2-метоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой
1-[6-(3,5-бис-трифторметилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4кислоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-илметил)фениламино]-5-нитропиримидин4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира карбоновой кислоты;
этилового кислоты;
этилового кислоты;
этилового карбоновой кислоты;
этилового эфира карбоновой кислоты;
(4-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4иламино } фенил)фенилметанона;
(4-{5-нитро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4иламино } фенил)фенилметанона;
этилового эфира 1-[6-(4-цианофениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой ки
1-[6-(2,5-диметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4слоты;
этилового эфира 1-[6-(3,5-диметоксифениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-втор-бутилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-гептилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 2'-(4-бензоилфениламино)-3'-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-пентилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой ки слоты;
этилового эфира 1-{6-[4-(3-карбоксипропил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
- 163 011009 этилового эфира 1-{6-[4-(цианофенилметил)фениламино]-5-нитропиримидин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[6-(4-циклогексилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-трифторметансульфонилфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(4-[1,2,З]тиадиазол-4-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
[6-(4-этоксиметилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амина; [5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)амина; {5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол-1илфенил)амина;
(2-фторфенил)-{6-[4-(З-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4ил}амина;
(4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(З-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амина;
{6-[4-(З-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол1-илфенил)амина;
этилового эфира 1-{5-нитро-6-[4-(4-трифторметилфенокси)фениламино]пиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{6-[4-(З-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2фторфенил)амина;
{6-[4-(2-метоксифенилсульфанил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-[1,2,4]триазол-1илфенил)амина;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
(З-метоксифенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амина; бензо [1,З] диоксол-5-ил-[5-нитро-6-(4-пропилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амина;
(4-фторфенил)-{1-[5-нитро-6-(4-[1,2,4]триазол-1-илфениламино)пиримидин-4-ил]пиперидин-4ил}метанона;
[5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил] -(4-[1,2,4]триазол-1 илфенил)амина;
(4-фторфенил)-{1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанона; этилового эфира 1-[6-(2-метил-5-фенил-2Н-пиразол-З-иламино)-5-нитропиримидин-4ил] пиперидин-4-карбоновой кислоты;
(4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(4-фенилсульфанилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]амина;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
{6-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амин;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиримидин-2-илокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-4-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
(4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(4-метоксифенилсульфанил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин4-ил}амина;
[6-(4-бензолсульфонилпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амина; (2-фторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амина; (2-метоксифенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил}амина; {6-[4-(З-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амина;
(4-метансульфонилфенил)-[5-нитро-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-ил)пиримидин-4ил] амина;
4-[4-(З -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
этилового эфира 1-{6-[4-(4,5-дихлоримидазол-1-ил)фениламино]-5-нитропиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
бензо [1,З]диоксол-5-ил-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
- 164 011009 (4-фторфенил)-{1-[6-(2-фторфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанона;
{1-[6-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}-(4фторфенил)метанона;
(2,3-дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
(2,4-дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
(2,5-дифторфенил)-{5-нитро-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4ил}амина;
этилового эфира 1-[6-(4-бензолсульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4карбоновой кислоты;
этилового эфира 1-[5-нитро-6-(2-трифторметил-3Н-бензоимидазол-5-иламино)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
этилового эфира 1 -{ 5-нитро-6-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фениламино]пиримидин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
{6-[4-(4-йодфенокси)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4-метансульфонилфенил)амина;
(2-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амина;
{6-[4-(3-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2-фтор-4метансульфонилфенил)амина;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(3 -пропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил] пиримидин-4-ил } амина;
{6-[4-(3-циклопропилметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амина;
{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амин;
{6-[4-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амина;
4-[4-(3 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-[4-(3 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфинилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила;
(4-метансульфонилфенил)-{5-нитро-6-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]пиримидин4-ил}амина;
4-[4-(3 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(4метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила;
1-{1-[6-(2-фтор-4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}гексан-1она;
1-{1-[6-(4-метансульфонилфениламино)-5-нитропиримидин-4-ил]пиперидин-4-ил}гексан-1-она; {6-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(2-фтор-4метансульфонилфенил)амина;
{6-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(4метансульфонилфенил)амина;
[6-(4-бензофуран-2-илпиперидин-1-ил)-5-нитропиримидин-4-ил]-(4-метансульфонилфенил)амина;
4-(3-фтор-4-метансульфонилфениламино)-6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил] пиримидин-5-карбонитрила;
{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5-нитропиримидин-4-ил}-(5метансульфонилпиридин-2-ил)амина;
(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-5нитропиримидин-4-ил } амина;
{6-[4-(3-изопропил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил]-5 -нитропиримидин-4 -ил }-(6метансульфонилпиридин-3-ил)амина;
4-(2,3-дифторфениламино)-6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5карбонитрила;
4-(2,5-дифторфениламино)-6-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5карбонитрила;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метилсульфанилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила;
4-[4-(3-изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5-карбонитрила;
4-(4-гексаноилпиперидин-1-ил)-6-(6-метилсульфанилпиридин-3-иламино)пиримидин-5карбонитрила;
- 165 011009
4-(4-гексаноилпиперидин-1-ил)-6-(6-метансульфонилпиридин-3-иламино)пиримидин-5карбонитрила;
4-[4-(3 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(6-метилсульфанилпиридин-3 иламино)пиримидин-5 -карбонитрила;
4- [4-(3 -изопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]-6-(6-метансульфонилпиридин-3 иламино)пиримидин-5 -карбонитрила;
1-[4-[4-(3 -изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил]-6-(4-метансульфонилфениламино)пиримидин-5 -ил] этанона;
1-[4-[4-(3 -изопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил]-6-(6-метансульфонилпиридин-3иламино)пиримидин-5 -ил] этанона.
62. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений, их фармацевтически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов:
5- нитро-4-(5-фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илсульфанил)-6-[4-(пиридин-2-илсульфанил)пиперидин-1ил] пиримидин.
63. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения нарушения метаболизма у человека или животного, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-62 и фармацевтически приемлемый носитель.
64. Применение соединения по любому из пп.1-62 для использования при профилактике или терапевтическом лечении расстройства метаболизма человека или животного.
65. Применение соединения по п.64, где расстройство метаболизма представляет собой диабет типа
I, диабет типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестериномию, дислипидемию, синдром Х или метаболический синдром.
66. Применение соединения по п.64, где расстройство метаболизма представляет собой диабет типа
II.
67. Применение композиции по п.63 для использования при профилактике или терапевтическом лечении расстройства метаболизма человека или животного.
68. Применение по п.67, где расстройство метаболизма представляет собой диабет типа I, диабет типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестериномию, дислипидемию, синдром Х или метаболический синдром.
69. Применение по п.67, где расстройство метаболизма представляет собой диабет типа II.
70. Применение соединения по любому из пп.1-62 для использования при контроле или уменьшении набора массы у пациента.
71. Применение фармацевтической композиции по п.63 для использования при контроле или уменьшении набора массы у пациента.
72. Применение соединения по любому из пп.1-62 для получения лекарственного средства для использования при профилактике или лечении расстройства метаболизма человека или животного.
73. Применение по п.72, где расстройство метаболизма представляет собой диабет типа I, диабет типа II, нарушенную толерантность к глюкозе, нечувствительность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестериномию, дислипидемию, синдром Х или метаболический синдром.
74. Применение по п.72, где расстройство метаболизма представляет собой диабет типа II.
75. Применение соединения по любому из пп.1-62 для получения лекарственного средства для использования при контроле или уменьшении набора массы у пациента.
EA200501132A 2003-01-14 2004-01-14 1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия EA011009B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44039403P 2003-01-14 2003-01-14
US44982903P 2003-02-24 2003-02-24
US45339003P 2003-03-06 2003-03-06
US47087503P 2003-05-14 2003-05-14
PCT/US2004/001267 WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-01-14 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501132A1 EA200501132A1 (ru) 2006-02-24
EA011009B1 true EA011009B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=32777226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501132A EA011009B1 (ru) 2003-01-14 2004-01-14 1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8293751B2 (ru)
EP (1) EP1599468B1 (ru)
JP (2) JP2006516572A (ru)
KR (2) KR101078098B1 (ru)
CN (1) CN102558155A (ru)
AT (1) ATE374766T1 (ru)
AU (2) AU2004205642C1 (ru)
BR (1) BRPI0406761A (ru)
CA (1) CA2512899A1 (ru)
CO (1) CO5640119A2 (ru)
CY (1) CY1107085T1 (ru)
DE (1) DE602004009295T2 (ru)
DK (1) DK1599468T3 (ru)
EA (1) EA011009B1 (ru)
EC (1) ECSP055916A (ru)
ES (1) ES2295816T3 (ru)
GE (1) GEP20084540B (ru)
HK (1) HK1076815A1 (ru)
HR (1) HRP20050696B1 (ru)
IL (1) IL169081A (ru)
IS (2) IS2713B (ru)
MA (1) MA27707A1 (ru)
MX (1) MXPA05007485A (ru)
NO (1) NO20053803L (ru)
NZ (1) NZ540612A (ru)
PL (1) PL377847A1 (ru)
PT (1) PT1599468E (ru)
RS (1) RS20050532A (ru)
SG (1) SG182004A1 (ru)
WO (1) WO2004065380A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2554870C2 (ru) * 2009-10-30 2015-06-27 Янссен Фармацевтика Нв Феноксизамещенные пиримидины для использования в качестве модуляторов опиоидных рецепторов
RU2568434C2 (ru) * 2009-10-30 2015-11-20 Янссен Фармацевтика Нв Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CA2515963A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
ATE415397T1 (de) * 2004-06-04 2008-12-15 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
CA2579143A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
BRPI0515499A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0516407A (pt) * 2004-12-24 2008-09-02 Prosidion Ltd agonistas de receptor acoplado à proteìna g (gpr116) e uso destes para o tratamento de obesidade e diabetes
GB0428212D0 (en) * 2004-12-24 2005-01-26 Prosidion Ltd Compounds
GB0428514D0 (en) * 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000010A (es) * 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007027225A2 (en) 2005-04-27 2007-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of obesity and diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1931654B1 (en) * 2005-09-16 2009-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
CA2671749C (en) 2006-12-06 2013-07-09 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and uses as antidiabetics
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
CN101668759A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,5]-双环gpr119g蛋白-偶合受体激动剂
WO2008147557A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl substituted thiazoles and their use as antiviral agents
US8003796B2 (en) 2007-07-17 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
EP2203439B1 (en) 2007-09-14 2011-01-26 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
NZ583495A (en) 2007-09-20 2011-11-25 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN101910151A (zh) 2007-10-22 2010-12-08 先灵公司 双环杂环衍生物及其作为gpr119活性调节剂的用途
EP2220083B1 (en) 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
JP2011520969A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのその使用
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2318404B1 (en) 2008-07-16 2013-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
JP2011528369A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
JPWO2010013849A1 (ja) 2008-08-01 2012-01-12 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
BRPI0919288A2 (pt) * 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
MX2011003691A (es) 2008-10-16 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropico.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8410122B2 (en) 2008-12-23 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
US8722882B2 (en) 2008-12-23 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as GPCR modulators for use in the treatment of obesity and diabetes
EA022349B1 (ru) 2009-02-13 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011013507A (es) * 2009-06-18 2012-03-29 Cadila Healthcare Ltd Nuevos agonistas del gpr 119.
WO2010149685A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
HUE043522T2 (hu) * 2009-09-04 2019-08-28 Biogen Ma Inc Bruton tirozinkináz inhibitorok
EP2493307B1 (en) 2009-10-29 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503891B1 (en) 2009-11-23 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
CA2786994C (en) 2010-01-27 2018-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
JP2013523822A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｇｐｒ１１９修飾因子としてのピリミジニルピペリジニルオキシピリジノ類似体
PT2566469T (pt) 2010-05-05 2023-01-10 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinação
EP2566860B1 (en) 2010-05-06 2014-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
CA2812061A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012069917A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
JP2014094886A (ja) * 2011-02-28 2014-05-22 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2836487A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
PL2731947T3 (pl) 2011-07-15 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9365562B2 (en) 2011-10-06 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3 substituted azetidine PDE10 inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2850073B1 (en) 2012-05-16 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015050984A1 (en) * 2013-10-01 2015-04-09 New York University Amino, amido, and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
MY182627A (en) 2014-01-21 2021-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
WO2017078352A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
MX2019000884A (es) 2016-07-21 2019-09-04 Biogen Ma Inc Formas de succinato y composiciones de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton.
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
US20200129511A1 (en) 2017-06-19 2020-04-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of nafld and nash
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
US20220202820A1 (en) 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
CN115340526B (zh) * 2021-05-12 2024-02-02 中国科学院上海药物研究所 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2831850A1 (de) * 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
EP0556889A1 (en) * 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
EP0667343A1 (en) * 1994-01-18 1995-08-16 Sandoz Ltd. Alpha-pyrimidinyl acrylic acid derivatives with fungicidal activity
WO1996033994A1 (fr) * 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
WO1996036613A1 (fr) * 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
WO1997026252A1 (en) * 1996-01-19 1997-07-24 Fmc Corporation Insecticidal n-heterocyclylalkyl- or n-[(polycyclyl)-alkyl]-n'-substituted piperazines
EP0801059A1 (en) * 1994-11-29 1997-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
EP0940387A1 (en) * 1995-10-26 1999-09-08 Tokyo Tanabe Company Limited Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
WO2001027107A2 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
WO2001049677A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Phenylpiperazinyl derivatives
WO2001062233A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
WO2002002549A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives
WO2002006274A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)cyclylamine-2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2002098864A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine, triazine and pyrazine derivatives as glutamate receptors
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2003077656A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
WO2004000843A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Astrazeneca Ab NOVEL PURINE- OR PYRROLOL[2,3-d]PYRIMIDINE-2-CARBONITILES FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH CYSTEINE PROTEASE ACTIVITY
WO2004000819A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Astrazeneca Ab New use of pyrimidine - or triazine- 2-carbonitiles for treating diseases associated with cysteine protease activity and novel pyrimidine-2-carbonitile derivatives
WO2004029204A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines

Family Cites Families (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
CH478816A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) * 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (ru) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) * 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) * 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) * 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3690834A (en) * 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
US3966744A (en) * 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
DE2106585A1 (de) * 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
US3966764A (en) * 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) * 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (ru) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) * 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
JPS5517382Y2 (ru) 1973-11-14 1980-04-22
US4101541A (en) * 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
CH584739A5 (ru) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
FR2258841B1 (ru) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
DE2731264A1 (de) * 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) * 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) * 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
JPS556283A (en) 1978-06-29 1980-01-17 Sanyo Electric Co Ltd Electronic wrist watch
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2906603A1 (de) * 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
DE3070304D1 (en) 1980-04-28 1985-04-25 Teijin Ltd Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives, process for preparing same, and drug containing same
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
RU938559C (ru) 1980-12-12 1993-11-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
ZA861446B (en) 1985-03-01 1986-10-29 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
JPH0533359Y2 (ru) 1986-08-04 1993-08-25
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
DE68926687T2 (de) 1988-01-11 1997-03-06 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
EP0567643A4 (en) 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND.
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (ru) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH0753546B2 (ja) 1992-12-28 1995-06-07 山本 優 コアレスペーパーロールの製法とこれに用いる装置と巻取軸
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
HUT74464A (en) 1993-10-12 1996-12-30 Du Pont Merck Pharma 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof, and pharmaceutical compositions containing them
BR9407806A (pt) * 1993-10-14 1997-08-19 Abbott Lab Composto processo de tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente humano ou veterinário e intermediário sintético
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
CN1118454C (zh) 1994-09-09 2003-08-20 日本新药株式会社 杂环衍生物和医药
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH10506126A (ja) 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
EP0852580B1 (de) 1995-08-31 2000-10-25 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von dihydroxypyrimidin-derivaten
JP4022271B2 (ja) 1995-10-31 2007-12-12 富士フイルム株式会社 ピラゾリルアゾフエノール色素
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
WO1997028137A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
AU713673B2 (en) 1996-02-07 1999-12-09 Neurocrine Biosciences Inc. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
SK23399A3 (en) 1996-08-28 2000-08-14 Pfizer 6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base
KR20000036017A (ko) 1996-09-12 2000-06-26 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
JP2001511813A (ja) 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
NZ335823A (en) 1997-04-22 2001-06-29 Neurocrine Biosciences Inc Thiophenopyridines, preparation as CRF receptor antagonists
WO1998047874A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic quino- and quinazolines
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
WO1999009026A1 (de) 1997-08-14 1999-02-25 Bayer Aktiengesellschaft Methoximinomethyloxadiazine als pestizide
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
CA2326383A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
WO2000011003A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
EP1849866B1 (en) 1998-11-20 2008-05-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan G protein-coupled receptor RUP3
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
CN1335835A (zh) 1998-12-17 2002-02-13 美国家用产品公司 具有5ht1a受体活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氢吡啶脲衍生物
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
HUP0104987A3 (en) 1998-12-18 2002-09-30 Axys Pharmaceuticals Inc South Benzimidazole or indole derivatives protease inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
SK3812002A3 (en) 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
MXPA02003182A (es) 1999-09-24 2002-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composiciones antivirales.
ATE318267T1 (de) 1999-09-30 2006-03-15 Neurogen Corp Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
PL354675A1 (en) 1999-09-30 2004-02-09 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
IL148904A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Amino substituted pyrazolo {1,5,-a}-1,5- pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
US6448429B1 (en) 1999-12-22 2002-09-10 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
EA200200688A1 (ru) 2000-01-18 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Антагонисты фактора, высвобождающего кортикотропин
HUP0204474A3 (en) 2000-02-09 2004-07-28 Hokuriku Pharmaceutical 1h-imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2003523418A (ja) 2000-02-15 2003-08-05 フオスター・ミラー・インコーポレイテツド 揮発性有機成分を含まない放射硬化性樹脂組成物
AU784722B2 (en) 2000-02-18 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
PL365696A1 (en) 2000-04-12 2005-01-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
AU2001263288A1 (en) 2000-05-18 2001-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
ATE348162T1 (de) 2000-05-18 2007-01-15 Bayer Healthcare Ag Regulation eines menschlichen dopamine-ähnlichen g-protein gekoppelten rezeptor.
CA2408934C (en) 2000-05-25 2009-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
CA2413702A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Carvedilol
JP2004502681A (ja) 2000-06-29 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ アリールフェニル複素環スルフィド誘導体および細胞接着を阻止する抗炎症性および免疫抑制性物質としてのその使用
US20030232860A1 (en) 2000-07-18 2003-12-18 Hironori Harada Medicine comprising dicyanopyridine derivative
AU2001277056B2 (en) 2000-07-25 2005-09-29 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
WO2002019975A1 (fr) 2000-09-05 2002-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Stimulants de la croissance des cheveux
NZ525306A (en) 2000-09-20 2004-11-26 Skyepharma Canada Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
WO2002032408A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
PL362049A1 (en) 2000-10-23 2004-10-18 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2002248221B2 (en) 2000-10-31 2006-08-17 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU2002239589B2 (en) 2000-11-03 2005-04-21 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
IL155702A0 (en) 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
ES2280435T3 (es) 2000-12-01 2007-09-16 Astellas Pharma Inc. Metodo de exploracion de remedios para la diabetes.
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
RS50406B (sr) 2001-01-26 2009-12-31 Schering Corporation, Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije
AU2002240235B2 (en) 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
US7342021B2 (en) 2001-02-08 2008-03-11 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2002251978B2 (en) 2001-02-09 2007-07-19 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA200301142A1 (ru) 2001-04-20 2004-02-26 Уайт Производные гетероциклилокси-, -тиокси- и -аминобензазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2003026661A1 (ja) 2001-09-14 2005-01-06 山之内製薬株式会社 インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
ATE507210T1 (de) 2002-03-07 2011-05-15 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
TW200810743A (en) 2002-03-22 2008-03-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003225027A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
AU2003222786A1 (en) 2002-04-18 2003-10-27 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
CA2488499C (en) 2002-06-10 2013-03-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"),combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
WO2003103633A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
AU2003241477A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
EP1549336B1 (en) 2002-06-14 2011-01-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Prevention and/or treatment of ulcerative colitis using pyy or pyy[3-36]
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP5219329B2 (ja) 2002-06-28 2013-06-26 ネステク、リミテッド 下痢の予防又は治療用の医薬組成物
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US20060167020A1 (en) 2002-07-23 2006-07-27 Dickerson Scott H Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
WO2004009602A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2006514918A (ja) 2002-07-23 2006-05-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
AU2003258542A1 (en) 2002-07-29 2004-02-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Method for isolating atp binding proteins by means of immobolized protein inhibitors
CA2491733A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
WO2004010992A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
TW200410945A (en) 2002-08-08 2004-07-01 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments"
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
AU2003256419A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
DK1537078T3 (da) 2002-08-29 2010-08-02 Merck Sharp & Dohme Indoler med anti-diabetisk aktivitet
CA2489405A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Screening method of agents for increasing insulin content
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
AU2003284111A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
EP1551842A1 (en) 2002-10-15 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
WO2004041164A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004058174A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
AU2003299791A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
DE602004005960T2 (de) 2003-01-16 2008-01-17 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Heteroaryl-substituierte pyrrolä2, 3- büpyridin-derivate als crf-rezeptor-antagonisten
EP1587535A4 (en) 2003-01-17 2010-02-24 Merck & Co Inc N-CYCLOHEXYLAMINOCARBONYL BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
CA2515963A1 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
EP1622872A1 (en) 2003-03-28 2006-02-08 Pfizer Products Inc. 1,2,4-substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity
TWI494102B (zh) 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
ATE475421T1 (de) 2003-05-06 2010-08-15 Ustav Ex Botan Akademie Ved Ce Pyrazoloä4,3-düpyrimidines, verfahren zur ihre herstellung und deren verwendung
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
US20060160834A1 (en) 2003-06-06 2006-07-20 Fong Tung M Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN100509798C (zh) 2003-07-11 2009-07-08 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关之病症
NZ544200A (en) 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005016894A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
US20050043327A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US20060287528A1 (en) 2003-09-02 2006-12-21 Wenslow Robert M Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
PE20050948A1 (es) 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
EP1667683A4 (en) 2003-09-23 2009-04-29 Merck & Co Inc INHIBITORS OF POTASSIUM CHANNELS WITH QUINOLINE
US20070021430A1 (en) 2003-09-23 2007-01-25 Chen Alex M Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US20060089335A1 (en) 2003-10-14 2006-04-27 Guosong Liu Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7338951B2 (en) 2003-11-10 2008-03-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds
CA2545311C (en) 2003-11-12 2012-01-03 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2004303604B2 (en) 2003-12-24 2011-03-24 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
JP4609080B2 (ja) 2004-03-10 2011-01-12 富士ゼロックス株式会社 定着装置及びこれを用いた画像形成装置
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
JP5213229B2 (ja) 2004-04-23 2013-06-19 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ調節因子および使用方法
ATE415397T1 (de) 2004-06-04 2008-12-15 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
BRPI0515499A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana
WO2006039325A2 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Merck & Co., Inc. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2583259C (en) 2004-10-08 2011-08-02 Astellas Pharma Inc. Aromatic ring fused pyrimidine derivative
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
ES2498972T3 (es) 2004-11-03 2014-09-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. GPR41 y sus moduladores para el tratamiento de los trastornos relacionados con la insulina
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
US8193359B2 (en) 2004-12-24 2012-06-05 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
BRPI0516407A (pt) 2004-12-24 2008-09-02 Prosidion Ltd agonistas de receptor acoplado à proteìna g (gpr116) e uso destes para o tratamento de obesidade e diabetes
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
EP1838703A2 (en) 2005-01-19 2007-10-03 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
CA2611446A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Npy y2 agonist for use as therapeutic agent for disease accompanied by diarrhea
MX2007016545A (es) 2005-06-30 2008-02-21 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
BRPI0613501A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-11 Irm Llc composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
EP1931654B1 (en) 2005-09-16 2009-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
CN101351451B (zh) 2005-12-29 2013-02-20 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
EP1973884B1 (en) 2006-01-19 2016-08-03 Orchid Pharma Limited Novel heterocycles
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2660699A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
CA2671749C (en) 2006-12-06 2013-07-09 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and uses as antidiabetics
WO2008076243A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck & Co., Inc. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
NZ583495A (en) 2007-09-20 2011-11-25 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
KR20100137561A (ko) 2008-04-07 2010-12-30 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8410122B2 (en) 2008-12-23 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2831850A1 (de) * 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
EP0556889A1 (en) * 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
EP0667343A1 (en) * 1994-01-18 1995-08-16 Sandoz Ltd. Alpha-pyrimidinyl acrylic acid derivatives with fungicidal activity
EP0801059A1 (en) * 1994-11-29 1997-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative
WO1996033994A1 (fr) * 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
WO1996036613A1 (fr) * 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
EP0940387A1 (en) * 1995-10-26 1999-09-08 Tokyo Tanabe Company Limited Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
WO1997026252A1 (en) * 1996-01-19 1997-07-24 Fmc Corporation Insecticidal n-heterocyclylalkyl- or n-[(polycyclyl)-alkyl]-n'-substituted piperazines
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2001027107A2 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
WO2001049677A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 H. Lundbeck A/S Phenylpiperazinyl derivatives
WO2001062233A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
WO2002002549A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives
WO2002006274A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-24 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)cyclylamine-2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2002098864A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine, triazine and pyrazine derivatives as glutamate receptors
WO2003002544A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2003077656A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
WO2004000843A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Astrazeneca Ab NOVEL PURINE- OR PYRROLOL[2,3-d]PYRIMIDINE-2-CARBONITILES FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH CYSTEINE PROTEASE ACTIVITY
WO2004000819A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Astrazeneca Ab New use of pyrimidine - or triazine- 2-carbonitiles for treating diseases associated with cysteine protease activity and novel pyrimidine-2-carbonitile derivatives
WO2004029204A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NORMAN M.H.: "Structure-activity relationships of a series of pyrrolo(3,2-d)pyrimidine derivatives and related compounds as neuropeptide Y5 receptor antagonists" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 43, no. 22, 2000, pages 4288-4312, XP002285195, figure 1, example 72 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2554870C2 (ru) * 2009-10-30 2015-06-27 Янссен Фармацевтика Нв Феноксизамещенные пиримидины для использования в качестве модуляторов опиоидных рецепторов
RU2568434C2 (ru) * 2009-10-30 2015-11-20 Янссен Фармацевтика Нв Пиримидиновые соединения для использования в качестве модуляторов дельта-опиоидных рецепторов

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050696A2 (en) 2005-12-31
AU2004205642C1 (en) 2012-01-12
RS20050532A (en) 2007-12-31
CN102558155A (zh) 2012-07-11
HK1076815A1 (en) 2006-01-27
DE602004009295T2 (de) 2008-07-03
ES2295816T3 (es) 2008-04-16
EP1599468A1 (en) 2005-11-30
CY1107085T1 (el) 2012-10-24
JP5566255B2 (ja) 2014-08-06
AU2004205642A1 (en) 2004-08-05
US8293751B2 (en) 2012-10-23
EA200501132A1 (ru) 2006-02-24
JP2006516572A (ja) 2006-07-06
JP2011051998A (ja) 2011-03-17
KR20110010824A (ko) 2011-02-07
AU2004205642B2 (en) 2011-01-27
CA2512899A1 (en) 2004-08-05
KR101078098B1 (ko) 2011-10-28
US20060217379A1 (en) 2006-09-28
WO2004065380A8 (en) 2004-10-21
IS7979A (is) 2005-08-12
EP1599468B1 (en) 2007-10-03
IL169081A (en) 2012-07-31
PT1599468E (pt) 2008-01-14
SG182004A1 (en) 2012-07-30
IS2713B (is) 2011-01-15
MA27707A1 (fr) 2006-01-02
NO20053803L (no) 2005-10-12
HRP20050696B1 (en) 2008-10-31
US8933083B2 (en) 2015-01-13
KR20050092748A (ko) 2005-09-22
NO20053803D0 (no) 2005-08-11
BRPI0406761A (pt) 2005-12-20
US20110082134A1 (en) 2011-04-07
WO2004065380A1 (en) 2004-08-05
IS8859A (is) 2009-11-12
DE602004009295D1 (de) 2007-11-15
CO5640119A2 (es) 2006-05-31
US20130023527A1 (en) 2013-01-24
GEP20084540B (en) 2008-11-25
NZ540612A (en) 2008-02-29
PL377847A1 (pl) 2006-02-20
AU2010257356A1 (en) 2011-01-20
MXPA05007485A (es) 2006-01-30
DK1599468T3 (da) 2008-02-04
ECSP055916A (es) 2005-11-22
ATE374766T1 (de) 2007-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011009B1 (ru) 1,2,3-тризамещённые арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение расстройств, связанных с ним, таких как диабет и гипергликемия
AU2004215344B2 (en) Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2006516572A5 (ru)
EA011671B1 (ru) Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
ES2299167T4 (es) Derivados de piridinil y pirimidil sustituidos como moduladores del metabolismo y del tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
EA010690B1 (ru) Трёхзамещённые производные арилов и гетероарилов в качестве модуляторов метаболизма и профилактика и лечение связанных с ними нарушений
EA010023B1 (ru) Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
KR20090029781A (ko) 대사의 조절제 및 대사와 관련된 장애의 치료
KR20080044296A (ko) 대사 조절제 및 이와 관련된 장애의 치료
KR20090024779A (ko) 대사의 조절제 및 대사와 관련된 장애의 치료
ZA200505001B (en) 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EP1927594A1 (en) 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU