KR101651505B1 - 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101651505B1
KR101651505B1 KR1020150062119A KR20150062119A KR101651505B1 KR 101651505 B1 KR101651505 B1 KR 101651505B1 KR 1020150062119 A KR1020150062119 A KR 1020150062119A KR 20150062119 A KR20150062119 A KR 20150062119A KR 101651505 B1 KR101651505 B1 KR 101651505B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclohex
piperidin
methoxy
phenyl
enyl
Prior art date
Application number
KR1020150062119A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150126564A (ko
Inventor
양진
김진웅
이한규
김재현
손창모
이규환
황정운
최형호
김대훈
이재걸
Original Assignee
현대약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 현대약품 주식회사 filed Critical 현대약품 주식회사
Priority to JP2016565405A priority Critical patent/JP6375539B2/ja
Priority to EP15786383.8A priority patent/EP3138834B1/en
Priority to US15/307,719 priority patent/US9758527B2/en
Priority to PCT/KR2015/004449 priority patent/WO2015167309A1/ko
Priority to CN201580033068.2A priority patent/CN106660955B/zh
Priority to CA2947552A priority patent/CA2947552C/en
Publication of KR20150126564A publication Critical patent/KR20150126564A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101651505B1 publication Critical patent/KR101651505B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A23L1/30—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

본 발명은 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고, 신경 내분비 단백질인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 방출을 유도하여 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시에 나타나므로, 비만, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel cyclohexene derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of the metabolic diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 싸이클로 헥센 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환이란 우리 몸의 각 기관의 신진대사가 원활하지 못하기 때문에 나타나는 질병으로서, 생체 내 당질, 지질, 단백질, 비타민, 미네랄, 수분 등의 불균형에 의한 물질대사 장애로 발생하는 질환의 총칭이며, 특히 성인병의 경우 99% 이상이 면역력 약화와 영양공급 결여로 발생 되는 대사질환이다. 대부분의 성인병의 경우 잘못된 음식물 섭취에 의한 영양의 불균형 또는 운동부족 등으로 인하여 야기되어진다.
대표적인 대사성 질환의 질병으로는 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등이 있다. 상기 대사성 질환으로 인하여 지방이 몸에 축적되는 경우, 혈액 내 포도당을 간이나 근육에 보내는 호르몬인 인슐린이 제대로 생성되지 않거나 기능이 저하되는 인슐린 저항성이 발생하고, 이로 인하여 혈당 증가 및 동맥경화가 유발되어 성인병이 발생하게 되는 원인이 된다.
상기 대사성 질환의 대표적인 질병인 당뇨병은 전 세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 대사성 질환이다. 미국에서는, 12,000,000명 이상의 당뇨병 환자가 존재하며, 600,000명의 새로운 환자가 매년 진단되고 있다. 당뇨병 병인은 동일하지 않지만, 당뇨병을 앓는 모든 사람들은 공통적으로 간에 의해 글루코스가 과다 생성되며, 상기 글루코스를 신체의 주요 연료로 사용하는 세포 내로 이동시키는 능력이 없다. 당뇨병이 없는 사람들은 췌장에서 생성되는 인슐린 호르몬에 의존하여, 글루코스를 혈액으로부터 신체의 세포 내로 이동시킨다. 그러나, 당뇨병을 앓는 사람들은 인슐린을 생성하지 않거나, 또는 그들이 생성하는 인슐린을 효율적으로 사용할 수 없으며, 이에 글루코스를 그들의 세포 내로 이동시킬 수 없다. 이에, 세포 내로 이동하지 못하고 잔류하는 글루코스는 혈액 내에 축적되어 고혈당증이라 불리는 질병을 일으키고, 시간이 지남에 따라 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있다.
또한, 당뇨병은 대사성, 혈관, 및 신경병증 요소와 상호연관되는 증후군이다. 일반적으로 고혈당증을 특징으로 하는 대사성 증후군은 인슐린 분비가 결여되었거나 현저히 감소되었으며 또는 인슐린은 있으나 인슐린이 효과를 나타내지 못하여 유발되는 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변화를 포함한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계의 이상 또한 당뇨병 증후군의 일부이다. 나아가, 당뇨병은 신장 질환, 안구 질환 및 신경계 문제의 발생에 연관성이 있다고 보고되어 왔다. 신장 질환(신병증)은 신장의 "여과 메커니즘"이 손상되고, 단백질이 과량으로 소변 내로 새어 나가, 결국 신장이 약해지는 경우에 발생한다. 또한, 당뇨병은 안구 후면의 망막에 손상을 유발하는 원인이며, 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다.
보다 구체적으로, 당뇨병은 I형 및 II형의 2가지 임상 증후군으로 분류할 수 있다. 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)으로도 공지된 I형 당뇨병은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포의 자가면역적인 파괴에 의해 비롯되며 외인성 인슐린의 정기적 투여를 필요로 한다. 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 공지된 II형 당뇨병은 혈당 수치를 적절하게 조절하는 능력이 상실됨으로 나타난다. II형 당뇨병은 인슐린 분비에서의 결함 또는 인슐린 저항(insulin resistance), 즉 인슐린이 거의 없거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없는 II형 당뇨병을 앓는 사람들에 의해 특징이 될 수 있다.
종래, 당뇨병에 대한 현재의 치료에는 인슐린, 인슐린 분비촉진제, 글루코스 저하 이펙터(effector), 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체(PPAR)의 활성화제 등이 있다. 그러나, 저혈당, 체중 증가, 시간 경과에 따른 치료에 대한 반응성 감소, 위장관 문제 및 부종을 포함하여, 현재 이용 가능한 치료법과 관련된 문제들이 있다.
이에 따른 더욱 효과적인 새로운 치료법을 시장에 도입하기 위해 여러 영역을 목표로 연구가 이루어지고 있으며, 하나의 구체적인 표적이 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)이다.
GPR-119는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 주로 발현되는 G-단백질 결합 수용체(G protein coupled recepto(GPCR)) 중의 하나이다. 리간드 혹은 길항근(agonist)이 수용체에 결합 하게 되면 수용체는 구조가 바뀌게 되고 G-단백질과 연결 되어 세포 또는 기관내의 2차 메신저의 반응을 촉매하게 된다.
GPR-119 수용체 및 이소폼(isoform)은 사람, 쥐, 마우스, 햄스터, 침팬지, 붉은털 원숭이, 소 및 개를 포함하는 포유류 종에서 발견된다. 특히, 췌장의 β-세포에서 GPR-119의 발현은 GPR-119 수용체가 인슐린 분비에 영향을 갖는 것으로 알려져 있다. GPR-119의 활성은, 이들 세포에서 2차 메신저인 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키는 cAMP 단일 경로를 자극한다. cAMP의 자극은 효소 또는 유전자 발현 등 많은 다양한 세포 반응에 관여하게 되고, β-세포 내에서 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 자극은 GPR-119의 활성화를 통해 발생하게 된다. 또한 β-세포 내에서 GIP(Gastric inhibitory polypeptide), GLP-1(Glucagon-like peptide-1), PYY(Peptide YY) 등은 G-단백질 결합 수용체를 통해 인슐린 분비 작용을 일으킨다. 상기 GIP 및 GLP-1과 같은 인크레틴은 식사 후 혈당치에 의존적으로 인슐린 분비를 강력하게 자극하는 장 호로몬이다.
GPR-119 활성화제는 β-세포 기능 및 β-세포 집단에서의 개선에 효과가 있다. GPR-119의 활성화는 시험관 내 및 생체 내(설치류)에서 글루코스-의존 방식으로 인슐린 분비를 자극한다. 강력한 GPR-119 활성화제의 발견은 혈장 글루코스를 저하시켜 저혈당증 위험 없이 혈당 조절을 촉진시킬 수 있다.
최근에는, GPR-119 활성화제가 저혈당증의 위험 없이 당뇨병 설치류에게서 혈당 수준을 효율적으로 저하시키는 것으로 나타났다. GPR-119 녹아웃 동물(Knockout animal)들은 GPR-119 활성화제에 의해 유도된 인슐린, 및 인크레틴의 분비 모두가 GPR-119 수용체에 의존하는 것으로 확인되었다. 또한, GPR-119 활성화제는 음식 섭취를 감소시켜 스프라그 다우리 랫트(Sprague Dawley rat)에서의 체중 저하를 유발하는 것으로 나타났다.
비특허문헌 1은, GPR-119 활성화가 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)를 자극하여 글루코스 의존적인 글루카곤-유사 펩티드-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 및 인슐린 분비를 유도하는 내용을 개시하고 있다. GLP-1은 특정 G 단백질-결합 수용체(GPCR)인 GLP-1R을 통해 그의 작용을 매개하고 글루코스 항상성을 조절하고, 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하며, 췌장 베타 세포 질량을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, GLP-1은 위 배출의 속도를 감속시키고 포만감을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.
그러나, 현재 사용되고 있는 GLP-1 펩티드 활성화제는 경구 투여시, 생체이용률이 부족하여 효능에 부정적인 영향을 미치고 있다. 따라서, 경구 생체이용률이 우수할 뿐 아니라 혈액에 GLP-1의 분비를 유도하는, GPR-119 활성화제를 개발이 요구되는 실정이다.
상기 연구결과의 일례로, 특허문헌 1-2 및 비특허문헌 2에 개시되어 있는 GPR-119 활성화제는 랫트(rat)에서, 만성투여 이후에 급성 음식 섭취의 감소를 일으키고, 체중을 감소시키는 것으로 입증되었다. 또한, 특허문헌 3에서는, 삼중치환된 헤테로아릴 유도체에 대한 관심이 높아지면서, 삼중치환된 피리미딘 유도체를 이용한 대사질환 치료제를 개시하고 있다. 나아가, 특허문헌 4에서는, 인슐린 저항과 관련된 I형 당뇨병에 대한 치료제로서 IC-GPCR2 또는 GPR-119를 활성화하는 것을 특징으로 하는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 유도체들을 이용한 당뇨병 치료제에 대하여 개시하고 있다. 그러나, 현재까지 싸이클로 헥센 골격을 갖는 화합물 및 이의 대사성 질환 치료 용도에 대하여는 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 GPR-119에 대한 활성화제를 연구하던 중, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고, 신경 내분비 단백질인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 방출을 유도하여 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시에 나타나므로, 비만, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
국제공개공보 제2005/007647호 국제공개공보 제2005/007658호 국제공개공보 제2004/065380호 국제공개공보 제2008/083238호
T. Soga et al., Biochem. Biophy. Res. Commu. 326, (2005), 744-751 Overton, H.A. et al., Cell metabolism, 3,(2006),167-175
본 발명의 목적은 싸이클로 헥센 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 싸이클로 헥센 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 싸이클로 헥센 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 싸이클로 헥센 유도체를 유효성분으로 함유하는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119) 활성화제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 싸이클로 헥센 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015042655709-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -OH 또는 할로겐이 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로아릴 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=O)OR7, 또는 -(CH2)pC(=O)NR8R9이고,
R5 및 R6는 독립적으로 -H, -Boc(
Figure 112015042655709-pat00002
), 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R7은 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -CN, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 -C(=O)NR10R11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬이고, 상기 R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
n, m 및 p는 독립적으로 1-10의 정수이고;
R4는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서, 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =O, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬, -C(=O)NR12R13, -NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되거나; 비치환된 C6 -10의 아릴이 융합된(fused) C5 -10의 싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 -Boc(
Figure 112015042655709-pat00003
)가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로(Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 상기 R16은 -H, -OH, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
여기서, 상기 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비치환된 C6 -10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
상기 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬에 있어서, 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고;
A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112015042655709-pat00004
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, A 및 E는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119) 활성화제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고, 신경 내분비 단백질인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 방출을 유도하여 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시에 나타나므로, 비만, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3, 4의 화합물을 DIO(Diet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여하며 체중변화를 측정한 그래프이다(도 1에서 "무처리군(vehicle)"은 고지방 식이 비만 랫트 모델(diet-induced obesity, DIO)의 무처리군을 나타내고; "Lean"은 병태 모델이 아닌 정상 SD 랫트 모델의 무처리군을 나타낸다).
도 2(A)는 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을 DIO(Diet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점에, 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을 투여한 30분 후, 글루코스를 투여하였을 때 시간변화에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다.
도 2(B)는 본 발명에 따른 실시예 119의 화합물을 DIO(Diet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점에, 실시예 119의 화합물을 투여한 30분 후, 글루코스를 투여하였을 때 시간변화에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다.
도 3은 인간의 장 세포인 NCI-H716 세포에 본 발명에 따른 비교예 1, 5 및 실시예 48를 처리하여 GLP-1(Glucagon-like peptide-1)의 분비량을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015042655709-pat00005
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, -OH, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R3는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -OH 또는 할로겐이 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로아릴 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=O)OR7, 또는 -(CH2)pC(=O)NR8R9이고,
R5 및 R6는 독립적으로 -H, -Boc(
Figure 112015042655709-pat00006
), 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R7은 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -CN, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 -C(=O)NR10R11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬이고, 상기 R10 및 R11은 독립적으로 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
n, m 및 p는 독립적으로 1-10의 정수이고;
R4는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서, 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =O, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬, -C(=O)NR12R13, -NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되거나; 비치환된 C6 -10의 아릴이 융합된(fused) C5 -10의 싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 -Boc(
Figure 112015042655709-pat00007
)가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로(Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 상기 R16은 -H, -OH, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
여기서, 상기 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비치환된 C6 -10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
상기 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬에 있어서, 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고;
A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다.
바람직하게는,
R1은 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H 또는 할로겐이고;
R3는 비치환 또는 하나 이상의 -OH 또는 할로겐이 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로아릴 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)nNR5R6, -(CH2)mC(=O)OR7, 또는 -(CH2)pC(=O)NR8R9이고,
R5 및 R6는 독립적으로 -H 또는 -Boc(
Figure 112015042655709-pat00008
)이고,
R7은 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -CN 및 -C(=O)NR10R11로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로싸이클로알킬이고, 상기 R10 및 R11은 독립적으로 -H이고,
n, m 및 p는 독립적으로 1-5의 정수이고;
R4는 -H, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
여기서, 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =O, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3 -10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬, -C(=O)NR12R13, -NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되거나; 비치환된 C6 -10의 아릴이 융합된(fused) C5 -10의 싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 -Boc(
Figure 112015042655709-pat00009
)가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로(Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 상기 R16은 -OH, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
여기서, 상기 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비치환된 C6 -10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
상기 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬에 있어서, 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고;
A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다.
더욱 바람직하게는,
R1은
Figure 112015042655709-pat00010
,
Figure 112015042655709-pat00011
또는
Figure 112015042655709-pat00012
이고;
R2는 -H 또는 -F이고;
R3는
Figure 112015042655709-pat00013
,
Figure 112015042655709-pat00014
,
Figure 112015042655709-pat00015
,
Figure 112015042655709-pat00016
,
Figure 112015042655709-pat00017
,
Figure 112015042655709-pat00018
,
Figure 112015042655709-pat00019
,
Figure 112015042655709-pat00020
,
Figure 112015042655709-pat00021
,
Figure 112015042655709-pat00022
,
Figure 112015042655709-pat00023
,
Figure 112015042655709-pat00024
,
Figure 112015042655709-pat00025
,
Figure 112015042655709-pat00026
,
Figure 112015042655709-pat00027
,
Figure 112015042655709-pat00028
,
Figure 112015042655709-pat00029
,
Figure 112015042655709-pat00030
,
Figure 112015042655709-pat00031
,
Figure 112015042655709-pat00032
,
Figure 112015042655709-pat00033
,
Figure 112015042655709-pat00034
,
Figure 112015042655709-pat00035
,
Figure 112015042655709-pat00036
,
Figure 112015042655709-pat00037
,
Figure 112015042655709-pat00038
,
Figure 112015042655709-pat00039
,
Figure 112015042655709-pat00040
또는
Figure 112015042655709-pat00041
이고;
R4는 -H, 메틸, 에틸 또는
Figure 112015042655709-pat00042
이고,
여기서, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께
Figure 112015042655709-pat00043
,
Figure 112015042655709-pat00044
,
Figure 112015042655709-pat00045
,
Figure 112015042655709-pat00046
,
Figure 112015042655709-pat00047
,
Figure 112015042655709-pat00048
,
Figure 112015042655709-pat00049
,
Figure 112015042655709-pat00050
,
Figure 112015042655709-pat00051
,
Figure 112015042655709-pat00052
,
Figure 112015042655709-pat00053
,
Figure 112015042655709-pat00054
,
Figure 112015042655709-pat00055
,
Figure 112015042655709-pat00056
,
Figure 112015042655709-pat00057
,
Figure 112015042655709-pat00058
,
Figure 112015042655709-pat00059
,
Figure 112015042655709-pat00060
,
Figure 112015042655709-pat00061
,
Figure 112015042655709-pat00062
,
Figure 112015042655709-pat00063
,
Figure 112015042655709-pat00064
,
Figure 112015042655709-pat00065
,
Figure 112015042655709-pat00066
,
Figure 112015042655709-pat00067
,
Figure 112015042655709-pat00068
,
Figure 112015042655709-pat00069
,
Figure 112015042655709-pat00070
,
Figure 112015042655709-pat00071
,
Figure 112015042655709-pat00072
,
Figure 112015042655709-pat00073
,
Figure 112015042655709-pat00074
,
Figure 112015042655709-pat00075
,
Figure 112015042655709-pat00076
,
Figure 112015042655709-pat00077
,
Figure 112015042655709-pat00078
,
Figure 112015042655709-pat00079
,
Figure 112015042655709-pat00080
,
Figure 112015042655709-pat00081
,
Figure 112015042655709-pat00082
,
Figure 112015042655709-pat00083
,
Figure 112015042655709-pat00084
,
Figure 112015042655709-pat00085
,
Figure 112015042655709-pat00086
,
Figure 112015042655709-pat00087
,
Figure 112015042655709-pat00088
또는
Figure 112015042655709-pat00089
를 형성할 수 있고;
A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(2) tert-부틸 4-((4-(4-(싸이클로프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(3) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(4) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(5) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(6) tert-부틸 4-((4-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(7) tert-부틸 4-((4-(4-(모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(8) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(9) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-히드록시프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(10) tert-부틸 4-((6-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(11) tert-부틸 4-((6-(4-((S)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(12) N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(13) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(모폴리노)메타논;
(14) tert-부틸 4-((6-(4-(1,3-디히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(15) N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(16) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
(17) N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(18) N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(19) N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(20) N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(21) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(22) N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(23) N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(24) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(25) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(26) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-2-히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(27) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-2-히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(28) N-((R)-2-히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(29) N-((S)-2-히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(30) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-((R)-2-히드록시프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(31) N-(2-히드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(32) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(33) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(34) N-(2-히드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(35) N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(36) N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(37) N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(38) N-((R)-2-히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(39) N-((S)-2-히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(40) N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(41) N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(42) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(43) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(44) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(45) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(46) N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(47) N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(48) ((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(49) ((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(50) N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(51) N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(52) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(53) ((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(54) ((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(55) (4-에틸피페라진-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(56) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일)메타논;
(57) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(58) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(59) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((S)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(60) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(61) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((S)-2-히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(62) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((R)-2-히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(63) tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(64) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(65) 아제티딘-1-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(66) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(모폴리노)메타논;
(67) tert-부틸 4-((4-(4-(1,3-디히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(68) tert-부틸 4-((5-(4-(1,3-디히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(69) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(70) tert-부틸 4-((5-(4-(모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(71) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(싸이오모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(72) tert-부틸 4-((5-(4-(싸이오모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(73) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(싸이오모르폴린-1,1-디옥사이드-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(74) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(싸이오모폴리노)메타논;
(75) N-(2-플루오로에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(76) tert-부틸 3-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로필카바메이트;
(77) N-(3-아미노프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(78) 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(79) (4-에틸피페라진-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(80) N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(81) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(82) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(83) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(84) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(85) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(86) tert-부틸 4-((5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(87) tert-부틸 4-((5-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(88) tert-부틸 4-((5-(4-(2-플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(89) (4-싸이클로프로필피페라진-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(90) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(91) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(92) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(93) N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(94) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-플루오로에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(95) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논;
(96) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논;
(97) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(모폴리노)메타논;
(98) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(싸이오모폴리노)메타논;
(99) N-(2,2-디플루오로에틸)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(100) (4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔일)(모폴리노)메타논;
(101) ((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(102) ((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(103) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(104) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-플루오로에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(105) (2S)-1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(106) (2S)-1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(107) tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(108) (2S)-1-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(109) (메틸 2-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)아세테이트;
(110) 에틸 3-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로파노에이트;
(111) 3-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로파노익 엑시드;
(112) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-모폴리노-2-옥소에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(113) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-모폴리노-3-옥소프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(114) tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(115) (2S)-1-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(116) (2R)-1-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(117) (2R)-1-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
(118) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(119) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(120) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-히드록시에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(121) (2R)-1-(2-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(122) N-(2-((R)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(123) (4-싸이클로프로필피페라진-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(124) (4-(싸이클로프로필메틸)피페라진-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(125) tert-부틸 4-((3-플루오로-4-(4-((S)-2-히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(126) tert-부틸 4-((3-플루오로-4-(4-((R)-2-히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(127) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(128) N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(129) tert-부틸 4-((3-플루오로-4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(130) tert-부틸 4-((3-플루오로-4-(4-((S)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(131) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(132) tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2,3-디히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(133) (2S)-1-(2-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(134) (2S)-1-(3-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(135) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
(136) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-((S)-2-히드록시프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(137) tert-부틸 4-((4-(4-(싸이클로프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(138) tert-부틸 4-((3-플루오로-4-(4-(2-플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(139) N-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(140) N-(3-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(141) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(142) tert-부틸 4-((3-플루오로-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(143) ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(144) ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(145) ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(146) ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(147) ((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(148) ((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(149) ((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(150) ((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(151) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(152) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(153) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
(154) ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(155) ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(156) ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(157) ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
(158) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(159) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(160) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논;
(161) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(162) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피롤리딘-1-일)메타논;
(163) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일)메타논;
(164) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논;
(165) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논;
(166) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(167) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(168) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(169) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
(170) 아제티딘-1-일(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(171) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논;
(172) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메타논;
(173) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)메타논;
(174) N-에톡시-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(175) N-에틸-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(176) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(177) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(178) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
(179) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-메톡시프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(180) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(퓨란-2-일메틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(181) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N,N-비스(2-하이드록시에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(182) (4-하이드록시피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(183) (4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(184) N-싸이클로프로필-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(185) N-(3-하이드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(186) (4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(187) (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(188) 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(메톡시메틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(189) N-싸이클로프로필-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(190) tert-부틸 4-((4-(4-(2-하이드록시에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(191) tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(192) tert-부틸 4-((4-(4-(메톡시메틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(193) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(194) tert-부틸 4-((4-(4-(싸이클로부틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(195) tert-부틸 4-((4-(4-(싸이클로펜틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(196) tert-부틸 4-((4-(4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(197) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(198) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(199) tert-부틸 4-((4-(4-(에틸(2-하이드록시에틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(200) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(201) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(202) tert-부틸 4-((4-(4-(피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(203) tert-부틸 4-((4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(204) tert-부틸 4-((4-(4-(피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(205) tert-부틸 4-((4-(4-(3-에톡시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(206) tert-부틸 4-((4-(4-(비스(2-하이드록시에틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(207) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
(208) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논;
(209) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메타논;
(210) N-싸이클로펜틸-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(211) N-싸이클로부틸-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(212) (3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(213) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논;
(214) 이소인돌린-2-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(215) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(216) tert-부틸 4-((4-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(217) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-(하이드록시이미노)피롤리딘-1-일)메타논;
(218) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논;
(219) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(220) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메타논;
(221) tert-부틸 4-((4-(4-(퓨란-2-일메틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(222) tert-부틸 4-((4-(4-(메톡시카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(223) tert-부틸 4-((4-(4-(메톡시(메틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(224) tert-부틸 4-((4-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(225) tert-부틸 4-((4-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(226) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(227) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카보나이트릴;
(228) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)메타논;
(229) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메타논;
(230) N-싸이클로펜틸-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(231) N-싸이클로부틸-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(232) (3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(233) tert-부틸 4-((4-(4-(5-하이드록시펜틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(234) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(5-하이드록시펜틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(235) (2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(236) tert-부틸 4-((4-(4-((2-하이드록시에틸)(메틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(237) tert-부틸 4-((4-(4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(238) tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(239) tert-부틸 4-((4-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(240) tert-부틸 4-((4-(4-(이소인돌린-2-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(241) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(이소인돌린-2-일)메타논;
(242) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(243) N-(3-하이드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(244) N-(퓨란-2-일메틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(245) N-(3-에톡시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(246) 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(247) 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(248) N,N-비스(2-하이드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(249) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
(250) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-3-온;
(251) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
(252) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
(253) (Z)-(3,3-비스(하이드록시메틸)-4-(메톡시이미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(254) (Z)-tert-부틸 6-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)-8-(메톡시이미노)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카복시레이트;
(255) (Z)-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(8-(메톡시이미노)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)메타논 하이드로클로라이드;
(256) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(싸이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(257) tert-부틸 4-((4-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트
(258) (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(259) (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(260) N-(5-하이드록시펜틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
(261) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(262) tert-부틸 4-((4-(4-(4-시아노싸이클로헥산카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(263) tert-부틸 4-((4-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(264) tert-부틸 4-((4-(4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(265) tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(266) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카보나이트릴;
(267) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메타논;
(268) (2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(269) (3-(에톡시이미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(270) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(271) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(하이드록시이미노)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(272) tert-부틸 4-((4-(4-(4-옥소피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(273) tert-부틸 4-((4-(4-(3-(메톡시이미노)피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(274) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-온;
(275) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-온;
(276) (4-(하이드록시이미노)피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(277) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(하이드록시이미노)피페리딘-1-일)메타논;
(278) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메타논;
(279) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메타논;
(280) tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(281) tert-부틸 4-((4-(4-(3-(하이드록시이미노)아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(282) tert-부틸 4-((4-(4-(3-(메톡시이미노)아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
(283) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)아제티딘-3-온;
(284) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)아제티딘-3-온;
(285) (3-(하이드록시이미노)아제티딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
(286) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-(메톡시이미노)아제티딘-1-일)메타논;
(287) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-(메톡시이미노)아제티딘-1-일)메타논;
(288) tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트; 및
(289) (3-하이드록시아제티딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻었다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용하는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112015042655709-pat00090
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, A 및 E는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반응을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 반응 용매로는 다이메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 톨루엔, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 다이메틸포름아마이드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기로는 세슘카보네이트(Cs2CO3), 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH), 리튬하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 세슘 카보네이트(Cs2CO3)를 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2은 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 하에서 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다. 보다 구체적으로는, 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 보로네이트 화합물의 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응 용매로는 디옥산(Dioxane), 에탄올, 트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 물과 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기로는 세슘카보네이트(Cs2CO3), 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH), 리튬하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 세슘 카보네이트(Cs2CO3)를 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응 용매로는 디옥산(Dioxane), 에탄올, 트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 물과 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기로는 세슘카보네이트(Cs2CO3), 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH), 리튬하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 리튬하이드록사이드(LiOH)를 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 반응 용매로는 디옥산(Dioxane), 에탄올, 트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매를 물과 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고, 신경 내분비 단백질인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 방출을 유도한다.
이때, 상기 GPR-119는 췌장의 인슐린 분비 세포에서 주로 발현되는 G-단백질에 커플링된 수용체(GPCR)로, GPR-119 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사성 질환의 치료에 대하여 잠재적 유용성을 가진다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 GPR-119(G protein-coupled receptor 119) 활성화제를 제공한다.
이와 관련하여 본 발명에 따른 화합물의 GPR-119 수용체의 자극으로 인한 cAMP 활성화 정도를 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 거의 대부분의 실시예 화합물이 200 nM 이하의 낮은 농도에서 cAMP를 50% 활성화(EC50)시키는 것으로 확인되어 그 활성효과가 우수한 것을 알 수 있었다(실험예 1의 표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 화합물의 경구당 부하 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 종래에 알려진 GPR-119 활성화제(비교예 1 및 비교예 2)와 비교하여 혈당강하 효과가 우수한 것으로 나타나 생체 내에서 GPR-119을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어난 것을 알 수 있었다(실험예 2의 표 3 참조).
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 체중감소 및 혈당강하 효과를 동시에 평가하기 위한 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물의 경우 4주간의 경구투여 기간 동안 꾸준한 체중감소 효과를 나타내는 것으로 확인되었고(실험예 3의 도 1 참조), 4주간의 투여가 종료된 후 본 발명에 따른 화합물을 투여한 30분 후, 글루코스 2g/kg을 경구투여하고 혈당강하 효능을 평가한 결과 본 발명에 따른 화합물은 현저히 우수한 혈당강하 효과를 나타내어(실험예 3의 도 2 참조), 본 발명에 따른 화합물은 투여기간 동안 체중감소 및 혈당강하 효과를 동시에 나타내는 것을 알 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 GLP-1의 분비유도 능력을 평가하기 위한 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화합물은 GLP-1 분비를 유도하는 효과가 우수한 것으로 나타났다(실험예 4의 도 3 참조).
나아가, 본 발명에 따른 화합물의 백내장을 지닌 랫트(Ihara's Cataract Rat, ICR)에 대한 급성 독성 실험을 수행한 결과, ICR 랫트 암컷의 LD50값은 2g/kg 이상으로 확인되어 독성이 매우 낮은 것을 알 수 있었다(실험예 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)의 활성화제로 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)를 촉진시키는 효과가 현저히 우수할 뿐만 아니라, 체중감소 및 혈당강하 효과가 동시에 나타나므로, 비만, I형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성화제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 에틸 4-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00091
질소 하에서, 1000㎕ 플라스크에 LiHMDS(Lithium Hexa메틸DiSilazide) (1.0M in THF) 136㎕를 THF 100㎕에 교반하여 용해시킨다. 온도를 5℃로 냉각한 후 에틸-4-싸이클로헥사논 카복시레이트 17.8g 을 천천히 적가한 후 5분 동안 교반하였다. N,N-비스(트리플루오로메탄설포닐)아닐린 41g 을 천천히 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 증류수 300㎕를 천천히 가하고 에틸 아세테이트 500㎕로 추출한 다음 브라인 100㎕로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 3.69(3H, s), 3.40(4H, m), 3.20(1H, m), 2.57(2H, d), 2.48(3H, m), 2.27(2H, d), 1.47(9H, s), 1.06(3H, d).
< 제조예 2> 에틸 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2-일) 싸이클로 헥스-3- 엔카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00092
질소 하에서, 1000㎕ 플라스크에 에틸 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)싸이클로헥스-3-엔카복시레이트 48.9g 을 1,4-디옥산 300㎕에 교반하여 용해시켰다. 비스(피나콜레이트)디보론 41g, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐 9g, 포타슘 아세테이트 32g 을 순차적으로 적가한 후 5분 동안 교반하였다. 온도를 서서히 90℃까지 가열 후 4시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 상온으로 냉각 후 헥산 300㎕를 가한 후 셀라이트 여과한다. 증류수 300㎕를 천천히 가하고 에틸 아세테이트 500㎕로 추출한 다음 브라인 100㎕로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 6.56(1H, s), 4.16(3H, q), 2.52(1H, m), 2.40-2.0(6H, m), 1.63(2H, m), 1.29(15H, m).
< 제조예 3> (1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일)메탄올의 제조
Figure 112015042655709-pat00093
질소 하에서, 250㎕ 플라스크에 피페리딘-4-메탄올 6.3g 을 DMF 100㎕ 에 용해 시킨 후 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 13㎕를 적가한 후 2-클로로-5-에틸피리미딘 5.2g 을 적가 하였다. 온도를 서서히 60℃까지 가열 후 4시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후 상온으로 천천히 냉각 후, 증류수 100㎕를 천천히 가하고 에틸 아세테이트 300㎕로 추출한 다음 브라인 50㎕로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(2H, s), 4.80(2H, d), 3.54(2H, d), 2.94(2H, m), 2.48(2H, m), 1.86(2H, d), 1.81(1H, m), 1.43(1H, s), 1.26(2H, m), 1.20(3H, m).
< 제조예 4> (1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00094
질소 하에서, 250㎕ 플라스크에 (1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올 11.4g 을 디클로로메탄 100㎕에 용해시킨 후 교반하였다. 트리에틸아민 10㎕를 적가한 후, 5℃에서 메탄설포닐 클로라이드 4.2㎕를 천천히 적가 하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응이 종결되면 증류수 50㎕를 천천히 가하고 디클로로메탄 20㎕로 추출한 다음 브라인 100㎕로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축 후, 디에틸 에테르에서 표제 화합물을 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18(2H, s), 4.77(2H, d), 4.10(2H, d), 3.04(3H, s), 2.84(2H, m), 2.46(2H, m), 2.07(1H, m), 1.86(2H, d), 1.27(2H, m), 1.19(3H, m).
< 제조예 5> (1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일)메탄올의 제조
Figure 112015042655709-pat00095
질소 하에서, 1000㎕ 플라스크에 피페리딘-4-메탄올 300g 을 AN(Acetonitrile)/water(400/400 ㎕)에 넣고 교반하여 용해시키고 소듐 바이카보네이트 330g 과 시아노겐 브로마이드 302g 을 넣고 12시간 이상 가열 환류하였다. 반응이 완료되면 증류수 100㎕ 을 서서히 넣어주고 MC 100㎕로 3회 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사(residue)를 에틸 아세테이트 2000㎕ 에 넣고 교반하여 용해시키고 N-히드록시-2-메틸프로판이미드아마이드 175g 을 넣어주고 1M-Zinc 클로라이드 용액 1700㎕를 서서히 적가한 후 12시간 이상 교반하였다. 반응이 완료되면 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 2000㎕로 세척하였다. 생성된 고체를 에탄올 1000㎕ 에 넣고 교반하여 용해시키고 4N-HCl 수용액 1000㎕ 를 적가한 후 4시간 이상 가열 환류하였다. 반응이 완료되면 에탄올을 감압증류하여 제거하고 소듐 바이카보네이트를 이용하여 pH를 염기로 만들고 에틸 아세테이트 1000㎕ 로 3회 추출하였다. 추출한 용액을 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.43(1H, m), 1.32(6H, d).
< 제조예 6> (1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메틸 메탄설포네이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00096
(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올을 사용하는 대신, (1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 3.04(3H, s), 2.91(1H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H, d).
< 제조예 7> tert -부틸 4-(( 메틸설포닐옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00097
(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올을 사용하는 대신, (tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 4.20-4.10(2H, m), 4.04(2H, d), 2.99(3H, s), 2.70(2H, m), 1.90(1H, m), 1.70(2H, m), 1.43(9H, s), 1.10(2H, m).
< 제조예 8> 2-(4-((4- 브로모페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘의 제조
Figure 112015042655709-pat00098
질소 하에서, 1000㎕ 플라스크에 (1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 50g 을 DMF 300㎕ 에 용해시킨 후 교반하였다. 세슘 카보네이트 110g 을 적가한 후, 4-브로모페놀 30g 을 적가하였다. 60℃ 에서 5시간 동안 교반한 후, 반응이 종결되면 상온으로 천천히 냉각하였다. 0℃에서 증류수 500㎕ 를 천천히 가하여 생성되는 고체를 여과 후 건조하여 표제 화합물을 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(2H, s), 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 4.80(2H, d), 3.54(2H, d), 2.94(2H, m), 2.48(2H, m), 1.86(2H, d), 1.81(1H, m), 1.26(2H, m), 1.20(3H, m).
< 제조예 9> 5-(4-((4- 브로모페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥 사디 아졸의 제조
Figure 112015042655709-pat00099
(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에, (1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H, d).
< 제조예 10> tert -부틸 4-((4- 브로모페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00100
(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d ), 6.85(2H, d), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 11> tert -부틸 4-((6- 브로모피리딘 -3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복 시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00101
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 2-브로모-5-히드록시피리딘을 사용하고, (1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에 tert-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(1H, s), 7.38(1H, d), 7.15(1H, d), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 12> tert -부틸 4-((5- 브로모피리딘 -2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복 시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00102
질소 하에서, 250㎕ 플라스크에 (tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복시레이트 6.6g 을 DMF 100㎕ 에 녹여 교반하였다. 소듐 하이드라이드 1.85g 을 0℃에서 적가한 후 30분간 교반하였다. 이후, 2,5-디브로모피리딘 8g 을 적가한 후 온도를 천천히 상온으로 올렸다. 4시간 후 0℃에서 증류수 50㎕를 천천히 적가한 후 생성된 고체를 여과하여 건조하였다. 얻어진 고체를 헥산에서 재결정하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14(1H, s), 7.63(1H, d), 6.71(1H, d), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 13> 5-(4-((6- 클로로피리딘 -3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸의 제조
Figure 112015042655709-pat00103
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 2-클로로-5-히드록시피리딘을 사용하고, (1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에 (1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(1H, s), 7.38(1H, d), 7.15(1H, d), 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H. d).
< 제조예 14> tert -부틸 4-((4- 브로모 -2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00104
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 2-플루오로-4-브로모페놀을 사용하고, (1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에 tert-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 6.89(1H, m), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 15> tert -부틸 4-((4- 브로모 -3- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00105
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 3-플루오로-4-브로모페놀을 사용하고, (1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에 tert-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, m), 6.65(1H, d), 6.59(1H, d), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 16> 5-(4-((4- 브로모 -2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸의 제조
Figure 112015042655709-pat00106
4-브로모페놀을 사용하는 대신에 2-플루오로-4-브로모페놀을 사용하고, (1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 대신에 (1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 6.89(1H, m), 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H, d).
< 제조예 17> tert -부틸 4-((4-(4-( 에톡시카보닐 ) 싸이클로헥스 -1- 에닐 ) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00107
질소 하에서, 500㎕ 플라스크에 tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트 5g 을 디옥산/물/에탄올(100㎕/20㎕/10㎕)에 녹여 교반하였다. 1,1-비스 (디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 550mg, 세슘 카보네이트 11g, 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸1,3,2-디옥사보로렌-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복시레이트 4.2g 을 순차적으로 적가하였다. 온도를 서서히 80℃ 까지 가열한 후 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 서서히 냉각한 뒤, 증류수 100㎕를 천천히 가하고 셀라이트 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 300㎕로 추출한 다음 브라인 100㎕로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.19(2H, m), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.98(1H, m), 1.86(2H, m), 1.61(9H, s), 1.31(2H, m), 1.29(3H, m).
< 제조예 18> 4-(4-((1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이 클로헥스-3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00108
질소 하에서, 250㎕ 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트 3.2g을 THF/물/에탄올(100㎕/50㎕/10㎕)에 녹여 교반하였다. 리튬 히드록사이드 모노하이드레이트 2.4g을 적가한 후 상온에서 18시간 반응시켰다. 반응 종결 후 농축된 HCl을 이용하여 pH를 1~2로 조절하였다. 생성된 고체를 여과 후 건조하여 원하는 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.98(1H, m), 1.86(2H, m), 1.61(9H, s), 1.31(2H, m).
< 제조예 19> 에틸 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00109
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 2-(4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(2H, s), 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.80(2H, d), 4.19(2H, m), 3.54(2H, d), 2.94(2H, m), 2.61(1H, m),2.48(2H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.86(2H, d), 1.81(1H, m), 1.29(3H, m), 1.26(2H, m), 1.20(3H, m).
< 제조예 20> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸 이클로헥스-3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00110
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 에틸 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(2H, s), 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.80(2H, d), 3.54(2H, d), 2.94(2H, m), 2.61(1H, m),2.48(2H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.86(2H, d), 1.81(1H, m), 1.26(2H, m), 1.20(3H, m).
< 제조예 21> 에틸4 -(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00111
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 5-(4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 4.19(2H, m), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H, d), 1.29(3H, m).
< 제조예 22> 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일)메톡시) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00112
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 에틸-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H, d).
< 제조예 23> tert -부틸 4-((6-(4-( 에톡시카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-에닐)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00113
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(1H, s), 7.38(1H, d), 7.15(1H, d), 6.02(1H, s), 4.19(2H, m), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m), 1.29(3H, m).
< 제조예 24> 4-(5-((1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00114
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신, tert-부틸 4-((6-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(1H, s), 7.38(1H, d), 7.15(1H, d), 6.02(1H, s), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 25> 에틸 4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00115
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 5-(4-((6-클로로피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(1H, s), 7.38(1H, d), 7.15(1H, d), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 4.19(2H, m), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H. d), 1.29(3H, m).
< 제조예 26> 4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00116
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 에틸 4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21(1H, s), 7.38(1H, d), 7.15(1H, d), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H. d).
< 제조예 27> tert -부틸 4-((5-(4-( 에톡시카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-에닐)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00117
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14(1H, s), 7.63(1H, d), 6.71(1H, d), 6.02(1H, s), 4.19(2H, m), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m), 1.29(3H, m).
< 제조예 28> 4-(6-((1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-3-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00118
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((5-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14(1H, s), 7.63(1H, d), 6.71(1H, d), 6.02(1H, s), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 29> tert -부틸 4-((4-(4-( 에톡시카보닐 ) 싸이클로헥스 -1- 에닐 )-2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00119
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 6.89(1H, m), 6.02(1H, s), 4.19(2H, m), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m), 1.29(3H, m).
< 제조예 30> 4-(4-((1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일) 메톡시 )-3- 플루오 로페닐) 싸이클로헥스 -3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00120
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 6.89(1H, m), 6.02(1H, s), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 제조예 31> 에틸 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00121
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 5-(4-((4-브로모-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 6.89(1H, m), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 4.19(2H, m), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H, d), 1.29(3H, m).
< 제조예 32> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00122
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, 에틸 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 6.89(1H, m), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 3.86(2H, d), 3.15(2H, m), 2.91(1H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 1.91(2H, m), 1.48(2H, m), 1.32(6H, d).
< 제조예 33> tert -부틸 4-((4-(4-( 에톡시카보닐 ) 싸이클로헥스 -1- 에닐 )-3- 플 루오로페녹시) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00123
tert-부틸 4-((4-브로모페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((4-브로모-3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, m), 6.65(1H, d), 6.59(1H, d), 6.02(1H, s), 4.19(2H, m), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m), 1.29(3H, m).
< 제조예 34> 4-(4-((1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일) 메톡시 )-2- 플루오 로페닐) 싸이클로헥스 -3- 엔카복실릭 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00124
tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에, tert-부틸 4-((4-(4-(에톡시카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)-3-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <제조예 18>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13(1H, m), 6.65(1H, d), 6.59(1H, d), 6.02(1H, s), 4.15(2H, d), 3.85(2H, d), 2.78(2H, m), 2.61(1H, m), 2.47(4H, m), 2.21(2H, m), 2.12(1H, m), 1.87(2H, m), 1.48(9H, s), 1.32(2H, m).
< 실시예 1> tert -부틸 4-((4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2- 일카바모일 ) 싸이클 로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00125
질소 하에서, 100㎕ 플라스크에 4-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 200mg 를 DMF 20㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt 110mg을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (R)-2-아미노-1-프로판올 72mg 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후, 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 167mg / 수율 : 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, s), 5.75 (1H, d) 4.15 (3H, m), 3.85 (2H, d), 3.72 (1H, m), 3.52 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.50 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.88 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.30 (2H, m), 1.25 (3H, d).
< 실시예 2> tert -부틸 4-((4-(4-( 싸이클로프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00126
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 싸이클로프로필 아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 180mg / 수율 : 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, s), 5.75 (1H, d), 4.15 (3H, m), 3.81 (2H, d), 2.78 (3H, m), 3.45 (5H, m), 2.08 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.28 (2H, m), 0.78 (2H, d), 0.55 (2H, d).
< 실시예 3> tert -부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이 트의 제조
Figure 112015042655709-pat00127
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, s), 5.87 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.85 (2H, d), 3.68 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.50 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.30 (2H, m).
< 실시예 4> tert -부틸 4-((4-(4-((R)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00128
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 132mg / 수율 : 68%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.82 (2H, d), 6.04 (2H, s), 4.18 (2H, m), 3.85 (3H, m), 3.52 (4H, m), 2.98 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.52 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.88 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.30 (2H, m).
< 실시예 5> tert -부틸 4-((4-(4-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로 헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00129
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 130mg / 수율 : 56%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.60 (1H, d), 4.15 (2H, m), 3.85 (2H, d), 3.62 (4H, m), 2.72 (3H, m), 2.58 (3H, m), 2.34 (1H, m), 1.98 (8H, m), 1.52 (9H, s), 1.30 (2H, m).
< 실시예 6> tert -부틸 4-((4-(4-((3-히드록시프로필)( 메틸 ) 카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00130
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 3-(메틸아미노)-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 110mg / 수율 : 58%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.95 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.78 (3H, m), 2.50 (3H, m), 2.32 (1H, m), 1.95 (6H, m), 1.78 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.28 (2H, m).
< 실시예 7> tert -부틸 4-((4-(4-(모르폴린-4- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페 녹시) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00131
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.17 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.72 (4H, m), 3.58 (4H, m), 2.79 (3H, m), 2.59 (3H, m), 2.31 (1H, m), 2.02 (3H, m), 1.89 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.33 (2H, m).
< 실시예 8> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-((R)-1-히드록시프로판-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00132
질소 하에서, 100㎕ 플라스크에 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 250mg 를 DMF 20㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt 110mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (R)-2-아미노-1-프로판올 0.1㎕ 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 230mg / 수율 : 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.03 (1H, s), 5.75 (1H, d), 4.79 (2H, d), 4.15 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.72 (1H, m), 3.58 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.82 (1H, m), 2.48 (7H, m), 2.14 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.23 (3H, t).
< 실시예 9> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(3-히드록시프로필) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00133
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 3-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 220mg / 수율 : 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, s), 5.95 (1H, t), 4.75 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.68 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.14 (1H, m), 2.94 (2H, m), 2.42 (7H, m), 2.12 (2H, m), 1.98 (3H, m), 1.72 (2H,m), 1.38 (2H, m), 1.21 (3H, t).
< 실시예 10> tert -부틸 4-((6-(4-((R)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클 로헥스-1-엔일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
4-(5-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 200mg 를 DMF 25㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt 110mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 0.15㎕ 을 적가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 160mg / 수율 : 68%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.22 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.52 (1H, s), 6.28 (1H, m), 4.18 (2H, m), 3.85 (2H, d), 3.68 (1H, m), 3.72 (3H, m), 2.52 (4H, m), 2.18 (1H, m), 1.92 (4H, m), 1.34 (9H, s), 1.30 (2H, m).
< 실시예 11> tert -부틸 4-((6-(4-((S)-1-히드록시프로판-2- 일카바모일 ) 싸이 클로헥스-1-엔일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00135
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 10>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 155mg / 수율 : 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.24 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.54 (1H, s), 5.78 (1H, m), 4.18 (3H, m), 3.87 (2H, d), 3.64 (2H, m), 2.72 (3H, m), 2.52 (4H, m), 2.14 (1H, m), 1.84 (4H, m), 1.68 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 (2H, m), 1.20 (3H, d).
< 실시예 12> N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00136
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 85%).
1H NMR (400, DMSO-d6) : 8.23 (2H, s), 7.81 (1H, m), 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.73 (1H, m), 4.67 (2H, d), 4.49 (1H, t), 3.85 (2H, d), 3.32 (4H, m), 2.88 (2H, t), 2.42 (7H, m), 1.98 (5H, m), 1.62 (2H, m), 1.18 (4H, m).
< 실시예 13> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)( 모폴리노 ) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00137
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 175mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.33 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.06 (1H, s), 4.80 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.72 (6H, d), 3.58 (2H, m), 2.96 (2H, t), 2.78 (1H, m), 2.52 (7H, m), 2.28 (1H, m), 1.98 (5H, m), 1.38 (2H, m), 1.21 (3H, t).
< 실시예 14> tert -부틸 4-((6-(4-(1,3-디히드록시프로판-2- 일카바모일 ) 싸이 클로헥스-1-엔일)피리딘-3- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00138
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-아미노-1.3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 10>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 195mg / 수율 : 85%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.22 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.49 (2H, m), 4.17 (2H, m), 4.03 (1H, m), 3.89 (6H, m), 2.76 (3H, m), 2.52 (4H, m), 2.15 (1H, m), 1.99 (3H, m), 1.84 (2H, m), 1.67 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.34 (2H, m).
< 실시예 15> N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00139
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2-아미노-1.3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 165mg / 수율 : 72%).
1H NMR (400, DMSO-d6) : 8.22 (2H, s), 7.50 (1H, d), 7.33 (2H, d), 6.88 (2H, d), 4.63 (4H, m), 3.84 (2H, d), 3.73 (1H, m), 2.86 (2H, t), 2.43 (2H, m), 2.36 (2H, m), 1.98 (5H, m), 1.21 (7H, m), 1.98 (5H, m).
< 실시예 16> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00140
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 165mg / 수율 : 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.33 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.07 (1H, s), 4.80 (2H, d), 4.55 (1H, d), 3.85 (2H, d), 4.55 (5H, m), 2.93 (2H, t), 2.48 (8H, m), 2.05 (7H, m), 1.61 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.18 (3H, m).
< 실시예 17> N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00141
4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 200mg 를 DMF 25㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt 110mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 0.15㎕ 을 적가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 187mg / 수율 : 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.15 (1H, t), 6.03 (1H, s), 4.23 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.80 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.14 (4H, m), 2.92 (1H, m), 2.49 (5H, m), 2.09 (2H, m), 1.94 (3H, m), 1.43 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 18> N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00142
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 155mg / 수율 : 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.83 (2H, d), 6.21 (1H, t), 6.03 (1H, s), 4.20 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.80 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.14 (4H, m), 2.92 (1H, m), 2.49 (5H, m), 2.09 (2H, m), 1.94 (3H, m), 1.43 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 19> N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00143
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-2-아미노-1-프로판올 을을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 130mg / 수율 : 62%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, s), 5.74 (1H, s), 4.23 (2H, d), 4.14 (1H, s), 3.84 (2H, d), 3.73 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.53 (5H, m), 2.08 (3H, m), 1.94 (3H, m), 1.47 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.20 (3H, m).
< 실시예 20> N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00144
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-2-아미노-1-프로판올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, s), 5.74 (1H, s), 4.23 (2H, d), 4.14 (1H, s), 3.84 (2H, d), 3.73 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.53 (5H, m), 2.08 (3H, m), 1.94 (3H, m), 1.47 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.20 (3H, m).
< 실시예 21> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 히드록시에틸 )-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00145
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 187mg / 수율 : 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.34 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.07 (1H, s), 4.80 (2H, d), 3.85 (4H, m), 3.63 (2H, m), 3.18 (3H, s), 2.96 (2H, t), 2.89 (1H, m), 2.48 (5H, m), 2.06 (5H, m), 1.38 (2H, m), 1.21 (3H, m).
< 실시예 22> N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00146
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 195mg / 수율 : 89%).
1H NMR (400, MeOD) : 7.65 (1H, s), 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.02 (1H, s), 4.18 (2H, d), 3.87 (2H, d), 3.15 (6H, m), 2.86 (1H, m), 2.46 (5H, m), 2.04 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.28 (6H, d), 0.89 (6H, s).
< 실시예 23> N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00147
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-아미노-1.3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 175mg / 수율 : 79%).
1H NMR (400, MeOD) : 7.27 (3H, d), 6.85 (2H, d), 6.02 (1H, s), 4.18 (2H, d), 3.87 (6H, d), 3.18 (3H, m), 2.86 (1H, m), 2.46 (5H, m), 2.04 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.28 (6H, d).
< 실시예 24> tert -부틸 4-((5-(4-((S)-1-히드록시프로판-2- 일카바모일 ) 싸이 클로헥스-1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00148
4-(6-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-3-일)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 300mg 를 DMF 25㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (S)-2-아미노-1-프로판올 120mg 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 235mg / 수율 : 84%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.04 (1H, s), 5.76 (1H, d) 4.16 (5H, m), 4.15 (2H, m), 2.79 (3H, m), 2.50 (5H, m), 2.13 (1H, m), 1.98 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (2H, m), 1.20 (3H, d).
< 실시예 25> tert -부틸 4-((5-(4-((R)-1-히드록시프로판-2- 일카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00149
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 140mg / 수율 : 62%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.04 (1H, s), 5.76 (1H, d) 4.16 (5H, m), 4.15 (2H, m), 2.79 (3H, m), 2.50 (5H, m), 2.13 (1H, m), 1.98 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (2H, m), 1.20 (3H, d).
< 실시예 26> tert -부틸 4-((5-(4-((S)-2- 히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00150
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 155mg / 수율 : 67%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.61 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.05 (2H, s), 4.16 (4H, m), 3.97 (1H, m), 3.35 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.51 (6H, m), 2.14 (1H, m), 1.98 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (2H, m), 1.21 (3H, d).
< 실시예 27> tert -부틸 4-((5-(4-((R)-2- 히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00151
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.61 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.05 (2H, s), 4.16 (4H, m), 3.97 (1H, m), 3.35 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.51 (6H, m), 2.14 (1H, m), 1.98 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.30 (2H, m), 1.21 (3H, d).
< 실시예 28> N-((R)-2-히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00152
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 100mg / 수율 : 43%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.53 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.04 (2H, s), 4.23 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.50 (1H, m), 3.17 (3H, m), 2.91 (1H, m), 2.14 (2H, m), 1.94 (3H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (6H, d), 1.21 (3H, d).
< 실시예 29> N-((S)-2-히드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사 디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00153
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 143mg / 수율 : 62%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.53 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.04 (2H, s), 4.23 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.50 (1H, m), 3.17 (3H, m), 2.91 (1H, m), 2.14 (2H, m), 1.94 (3H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (6H, d), 1.21 (3H, d).
< 실시예 30> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-((R)-2-히드록시프로필) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00154
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 180mg / 수율 : 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.04 (2H, s), 4.80 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.52 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.92 (2H, t), 2.53 (8H, m), 2.13 (2H, m), 1.96 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (6H, m).
< 실시예 31> N-(2- 히드록시에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00155
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-아미노에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 220mg / 수율 : 94%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (2H, m), 4.23 (2H, m), 3.86 (2H, d), 3.79 (1H, m),3.51 (1H, m), 3.15 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.46 (4H, m), 2.06 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 32> tert -부틸 4-((5-(4-((R)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00156
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 176mg / 수율 : 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.06 (2H, m), 5.32 (5H, m), 3.80 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.50 (5H, m), 1.98 (5H, s), 1.49 (9H, m), 1.27 (2H, m).
< 실시예 33> tert -부틸 4-((5-(4-((S)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00157
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-3-아미노-1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 87%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.06 (2H, m), 5.32 (5H, m), 3.80 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.50 (5H, m), 1.98 (5H, s), 1.49 (9H, m), 1.27 (2H, m).
< 실시예 34> N-(2- 히드록시에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00158
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 190mg / 수율 : 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (2H, m), 4.23 (2H, m), 3.86 (4H, m), 3.63 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.03 (5H, m), 1.92 (2H, m), 1.30 (6H, m).
< 실시예 35> N-에틸-N-(2- 히드록시에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사 디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00159
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-(에틸l아미노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 184mg / 수율 : 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.08 (1H, m), 4.24 (2H, m), 3.86 (4H, m), 3.59 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.11 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.59 (5H, m), 1.98 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (6H, m), 1.14 (3H, m).
< 실시예 36> N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00160
4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 300mg 를 DMF 25㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (R)-2-아미노-1-프로판올 120mg 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 280mg / 수율 : 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.25 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.57 (1H, m), 5.82 (1H, m), 4.25 (2H, d), 4.13 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.70 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.53 (5H, m), 2.03 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (6H, d), 1.20 (3H, d).
< 실시예 37> N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00161
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 160mg / 수율 : 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.25 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.57 (1H, m), 5.82 (1H, m), 4.25 (2H, d), 4.13 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.70 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.53 (5H, m), 2.03 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.32 (6H, d), 1.20 (3H, d).
< 실시예 38> N-((R)-2-히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00162
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 180mg / 수율 : 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.24 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.54 (1H, m), 6.12 (1H, m), 4.25 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.51 (1H, m), 3.16 (3H, m), 2.93 (1H, m), 2.51 (5H, m), 2.03 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31 (6H, d), 1.21 (3H, d).
< 실시예 39> N-((S)-2-히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00163
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 185mg / 수율 : 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.24 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.54 (1H, m), 6.12 (1H, m), 4.25 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.51 (1H, m), 3.16 (3H, m), 2.93 (1H, m), 2.51 (5H, m), 2.03 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31 (6H, d), 1.21 (3H, d).
< 실시예 40> N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00164
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 160mg / 수율 : 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.24 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.52 (1H, m), 6.16 (1H, m), 4.25 (2H, d), 3.90 (2H, d), 3.81 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.15 (3H, m), 2.93 (1H, m), 2.51 (5H, m), 2.09 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 41> N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00165
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에,(S)-3-아미노-1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 176mg / 수율 : 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.24 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.52 (1H, m), 6.16 (1H, m), 4.25 (2H, d), 3.90 (2H, d), 3.81 (1H, m), 3.59 (3H, m), 3.15 (3H, m), 2.93 (1H, m), 2.51 (5H, m), 2.09 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 42> tert -부틸 4-((5-(4-((S)-3- 히드록시피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00166
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 145mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.63 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.07 (1H, s), 4.58 (1H, d), 4.16 (4H, m), 3.76 (4H, m), 2.75 (7H, m), 1.98 (8H, m), 1.52 (9H, m), 1.29 (2H, m).
< 실시예 43> tert -부틸 4-((5-(4-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클 로헥스-1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00167
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 162mg / 수율 : 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.63 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.07 (1H, s), 4.58 (1H, d), 4.16 (4H, m), 3.76 (4H, m), 2.75 (7H, m), 1.98 (8H, m), 1.52 (9H, m), 1.29 (2H, m).
< 실시예 44> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((S)-3- 히드록시피롤리딘 -1- 카 보닐) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00168
4-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-3-플루오로페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 300mg 를 DMF 25㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (S)-(-)-3-피롤리디놀 100mg 을 적가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 195mg / 수율 : 58%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.28 (2H, m), 6.91 (1H, t), 6.10 (1H, s), 4.58 (1H, d), 4.16 (4H, m), 3.88 (2H, d), 3.69 (4H, m), 2.75 (7H, m), 1.98 (8H, m), 1.52 (9H, m), 1.30 (2H, m).
< 실시예 45> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00169
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (R)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 52%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.28 (2H, m), 6.91 (1H, t), 6.10 (1H, s), 4.58 (1H, d), 4.16 (4H, m), 3.88 (2H, d), 3.69 (4H, m), 2.75 (7H, m), 1.98 (8H, m), 1.52 (9H, m), 1.30 (2H, m).
< 실시예 46> N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00170
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 185mg / 수율 : 52%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.23 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.48 (2H, m), 4.25 (2H, d), 4.03 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.81 (4H, m), 3.12 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.49 (5H, m), 2.11 (3H, m), 1.98 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 47> N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥 스-3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00171
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.25 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.55 (1H, m), 6.05 (1H, m), 4.25 (2H, d), 3.90 (2H, d), 3.15 (6H, m), 2.93 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.47 (4H, m), 2.14 (2H, m), 1.98 (3H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (6H, m), 0.90 (6H, s).
< 실시예 48> ((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00172
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 175mg / 수율 : 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.68 (4H, m), 3.11 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.52 (6H, m), 1.99 (7H, m), 1.43 (2H, m), 1.29 (6H, d).
< 실시예 49> ((S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00173
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 52%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (1H, m), 4.53 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.68 (4H, m), 3.11 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.52 (6H, m), 1.99 (7H, m), 1.43 (2H, m), 1.29 (6H, d).
< 실시예 50> N-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00174
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 170mg / 수율 : 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.22 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.04 (1H, s), 5.91 (1.5H, m), 5.88 (0.5H, t), 4.80 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.72 (2H, m), 2.98 (2H, t), 2.56 (8H, m), 2.12 (2H, m), 1.94 (3H, m), 1.41 (2H, m), 1.21 (3H, t).
< 실시예 51> N-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디 아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00175
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 175mg / 수율 : 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.04 (1H, m), 5.88 (2H, m), 4.23 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.70 (2H, m), 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.50 (5H, m), 2.10 (2H, m), 2.05 (3H, m), 1.43 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 52> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)( 피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00176
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 87%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (1H, m), 4.24 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.53 (4H, m), 3.08 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.34 (5H, m), 1.98 (9H, m), 1.47 (2H, m), 1.25 (6H, d).
< 실시예 53> ((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00177
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-3-플루오로피롤리딘 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 175mg / 수율 : 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.87 (2H, d), 5.36 (1H, m), 4.24 (2H, d), 3.75 (6H, m), 3.14 (2H, t), 2.89 (1H, m), 2.50 (7H, m), 2.00 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 54> ((R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00178
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-3-플루오로피롤리딘 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 175mg / 수율 : 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.87 (2H, d), 5.36 (1H, m), 4.24 (2H, d), 3.75 (6H, m), 3.14 (2H, t), 2.89 (1H, m), 2.50 (7H, m), 2.00 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 55> (4- 에틸피페라진 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00179
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 1-에틸 피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 87%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.80 (2H, d), 3.76 (6H, m), 2.50 (13H, m), 1.99 (6H, m), 1.27 (8H, m).
< 실시예 56> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00180
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 170mg / 수율 : 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.59 (4H, m), 3.11 (2H, t), 2.84 (2H, m), 2.49 (3H, m), 2.31 (1H, m), 1.98 (5H, m), 1.67 (6H, m), 1.44 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 57> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1- 카 보닐) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00181
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 175mg / 수율 : 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (2H, m), 6.92 (1H, t), 6.10 (1H, s), 5.23 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.75 (6H, m), 2.73 (3H, m), 2.39 (5H, m), 2.02 (6H, m), 1.48 (9H, m), 1.27 (2H, m).
< 실시예 58> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((R)-3- 플루오로피롤리딘 -1- 카 보닐) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00182
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 195mg / 수율 : 85%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (2H, m), 6.92 (1H, t), 6.10 (1H, s), 5.23 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.75 (6H, m), 2.73 (3H, m), 2.39 (5H, m), 2.02 (6H, m), 1.48 (9H, m), 1.27 (2H, m).
< 실시예 59> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((S)-1-히드록시프로판-2- 일카 바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00183
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 87%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.89 (1H, t), 6.06 (1H, s), 5.80 (1H, m), 4.16 (3H, m), 3.88 (2H, d), 2.63 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.41 (6H, m), 2.02 (5H, m), 1.48 (9H, m), 1.26 (5H, m).
< 실시예 60> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2- 일카 바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00184
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 174mg / 수율 : 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.89 (1H, t), 6.06 (1H, s), 5.80 (1H, m), 4.16 (3H, m), 3.88 (2H, d), 2.63 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.41 (6H, m), 2.02 (5H, m), 1.48 (9H, m), 1.26 (5H, m).
< 실시예 61> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((S)-2-히드록시프로필카바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이 트의 제조
Figure 112015042655709-pat00185
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 53%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.89 (1H, t), 6.07 (1H, s), 4.15 (2H, m), 3.96 (1H, m), 3.86 (2H, d), 3.52 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.49 (6H, m), 2.02 (5H, m), 1.48 (9H, m), 1.27 (5H, m).
< 실시예 62> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-((R)-2-히드록시프로필카바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이 트의 제조
Figure 112015042655709-pat00186
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 138mg / 수율 : 60%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.89 (1H, t), 6.07 (1H, s), 4.15 (2H, m), 3.96 (1H, m), 3.86 (2H, d), 3.52 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.49 (6H, m), 2.02 (5H, m), 1.48 (9H, m), 1.27 (5H, m).
< 실시예 63> tert -부틸 4-((4-(4-((S)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)-2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00187
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (S)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 185mg / 수율 : 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.18 (2H, m), 6.93 (1H, t), 6.11 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.91 (3H, m), 3.61 (4H, m), 3.03 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.16 (5H, m), 2.03 (6H, m), 1.50 (9H, m), 1.31 (2H, m).
< 실시예 64> tert -부틸 4-((4-(4-((R)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클 로헥스-1-엔일)-2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00188
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 177mg / 수율 : 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.18 (2H, m), 6.93 (1H, t), 6.11 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.91 (3H, m), 3.61 (4H, m), 3.03 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.16 (5H, m), 2.03 (6H, m), 1.50 (9H, m), 1.31 (2H, m).
< 실시예 65> 아제티딘 -1-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00189
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 아제티딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 90mg / 수율 : 40%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.06 (1H, m), 4.24 (4H, m), 4.07 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.11 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.50 (4H, m), 2.31 (3H, m), 1.97 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (6H, m).
< 실시예 66> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)( 모폴리노 ) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00190
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 190mg / 수율 : 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.06 (1H, m), 4.20 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.72 (8H, m), 3.11 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.52 (3H, m), 2.31 (1H, m), 1.98 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 67> tert -부틸 4-((4-(4-(1,3-디히드록시프로판-2- 일카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)-2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00191
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 115mg / 수율 : 53%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.10 (2H, m), 6.88 (1H, t), 6.41 (1H, m), 6.06 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.91 (7H, m), 2.77 (3H, m), 2.45 (6H, m), 2.02 (4H, m), 1.32 (9H, m), 1.26 (2H, m).
< 실시예 68> tert -부틸 4-((5-(4-(1,3-디히드록시프로판-2- 일카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00192
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 142mg / 수율 : 63%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.61 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.40 (1H, d), 6.04 (1H, s), 4.16 (4H, m), 4.01 (1H, m), 3.90 (4H, m), 2.76 (4H, m), 2.12 (1H, m), 1.93 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.48 (9H, m), 1.26 (2H, m).
< 실시예 69> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-(모르폴린-4- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00193
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 192mg / 수율 : 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.89 (1H, t), 6.09 (1H, m), 4.16 (2H, m), 3.88 (2H, d), 3.69 (6H, m), 3.58 (2H, m), 2.78 (3H, m), 2.48 (4H, m), 1.91 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.28 (2H, m).
< 실시예 70> tert -부틸 4-((5-(4-(모르폴린-4- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00194
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 210mg / 수율 : 91%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.63 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.05 (1H, s), 4.15 (4H, m), 3.71 (6H, m), 3.58 (2H, m), 2.77 (3H, m), 2.52 (3H, m), 2.30 (1H, m), 1.98 (3H, m), 1.84 (2H, d), 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m).
< 실시예 71> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-( 싸이오모르폴린 -4- 카보닐 ) 싸이 클로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00195
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, 싸이오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 210mg / 수율 : 87%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.89 (1H, t), 6.07 (1H, m), 4.16 (2H, m), 3.98 (1H, m), 3.88 (5H, d), 2.79 (2H, m), 2.66 (4H, m), 2.31 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.91 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.26 (2H, m).
< 실시예 72> tert -부틸 4-((5-(4-( 싸이오모르폴린 -4- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00196
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 싸이오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 180mg / 수율 : 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, s), 7.62 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.06 (1H, s), 4.16 (4H, m), 3.85 (4H, m), 2.78 (2H, m), 2.67 (4H, m), 2.55 (3H, m), 2.31 (1H, m), 1.99 (3H, m), 1.84 (2H, d), 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m).
< 실시예 73> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-( 싸이오모르폴린 -1,1- 디옥사이드 -4- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00197
tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(싸이오모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트 120mg 를 THF/물(50㎕/25㎕)에 녹여 교반하였다. 옥손(Oxone) 360mg 을 적가한 후 30분간 교반하였다. 반응 종결 후 에틸아세테이트 150㎕ 로 추출한 다음 브라인 100 ㎕ 로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 100mg / 수율 : 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.90 (1H, t), 6.07 (1H, m), 4.19 (6H, m), 3.89 (2H, d), 3.09 (4H, d), 2.77 (3H, m), 2.54 (3H, m), 2.33 (1H, m), 2.00 (3H, m), 1.87 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m).
< 실시예 74> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)( 싸이오모폴리노 ) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00198
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 싸이오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 165mg / 수율 : 63%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.23 (2H, m), 3.97 (6H, m), 3.08 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.66 (4H, m), 2.51 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.03 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 75> N-(2- 플루오로에틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00199
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 174mg / 수율 : 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.04 (2H, m), 4.53 (1H, m), 4.27 (2H, d), 3.86 (2H, d), 3.66 (2H, m), 3.21 (8H, m), 2.01 (5H, m), 1.45 (1H, m), 1.31 (6H, m).
< 실시예 76> tert -부틸 3-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아미도 ) 프로필카바메이 트의 제조
Figure 112015042655709-pat00200
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, tert-부틸 3-(메틸아미노)프로필카바메이트을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 160mg / 수율 : 53%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (1H, m), 5.01 (1H, m), 4.21 (2H, d), 3.86 (2H, d), 3.56 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.11 (5H, m), 2.93 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.01 (5H, m), 1.48 (11H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 77> N-(3-아미노프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00201
tert-부틸 3-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로필카바메이트 100mg 를 DCM 25㎕에 녹여 교반하였다. 디옥산 2㎕에 용해된 4N-HCl을 적가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후 생성되는 고체를 여과한 후 DCM 50㎕로 씻어준 후 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 30mg / 수율 : 34%).
1H NMR (400, DMSO) : 7.34 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.07 (1H, m), 5.01 (1H, m), 4.21 (2H, d), 3.86 (2H, d), 3.56 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.11 (5H, m), 2.93 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.01 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 78> 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일)메톡시) 페닐 )-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00202
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 2,2,2-트리플루오로에틸 아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 195mg / 수율 : 85%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.04 (1H, m), 5.96 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.99 (2H, m), 3.84 (2H, d), 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.48 (5H, m), 2.01 (5H, m), 1.46 (2H, m), 1.29 (6H, d).
< 실시예 79> (4- 에틸피페라진 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00203
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, N-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.70 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.08 (2H, t), 2.92 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.50 (9H, m), 2.24 (1H, m), 1.98 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.31 (6H, d), 1.11 (3H, t).
< 실시예 80> N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스 아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00204
4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 250mg 를 DMF 25㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 200mg, HOBt 150mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. 2-아미노-1,3-프로판디올 100mg 을 적가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 : 210mg / 수율 : 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (2H, m), 6.91 (1H, t), 6.37 (1H, m), 6.07 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.01 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.81 (4H, m), 3.15 (2H, t), 2.94 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.50 (5H, m), 2.14 (2H, m), 1.92 (2H, d), 1.88 (1H, m), 1.45 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 81> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 히드록시에틸 )-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00205
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 168mg / 수율 : 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, d), 7.11(1H, d), 6.91(1H, m), 6.11 (1H, s), 4.26 (2H, d), 3.94 (2H, d), 3.84 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.05 (1H, s), 2.91 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.25-2.61 (4H, m), 1.85-2.19 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 82> tert -부틸 4-((2- 플루오로 -4-(4-(3-히드록시-2,2- 디메틸프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00206
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, d), 7.11(1H, d), 6.91(1H, m), 6.11 (1H, s), 6.00 (1H, m), 4.19 (2H, m), 3.89 (3H, m), 3.18 (4H, m), 2.81 (2H, m), 2.45-2.61 (5H, m), 1.85-2.19 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.34 (2H, m), 0.89 (6H, d).
< 실시예 83> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00207
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 95mg / 수율 : 48%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, d), 7.11(1H, d), 6.91(1H, m), 6.11 (1H, s), 5.71 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.16 (1H, m), 3.92 (2H, d), 3.65 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 2.12 (2H, m), 1.98 (2H, d), 1.48 (2H, m), 1.36(6H, d), 1.21(3H, d).
< 실시예 84> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-((R)-1-히드록시프로판-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00208
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 53%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, d), 7.11(1H, d), 6.91(1H, m), 6.11 (1H, s), 5.71 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.16 (1H, m), 3.92 (2H, d), 3.65 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 2.12 (2H, m), 1.98 (2H, d), 1.48 (2H, m), 1.36(6H, d), 1.21(3H, d).
< 실시예 85> tert -부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일)-2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1-카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00209
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, d), 7.11(1H, d), 6.91(1H, m), 6.11 (1H, s), 5.88 (1H, m), 5.85 (1H, m), 4.16 (2H, m), 3.87 (2H, d), 3.69 (2H, m), 2.77 (2H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 2.12 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.46(9H, s), 1.25(3H, m).
< 실시예 86> tert -부틸 4-((5-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00210
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 110mg / 수율 : 48%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, d), 7.61(1H, d), 6.70(1H, d), 6.05(1H, s), 5.86 (1H, m), 4.16 (4H, d), 3.99 (2H, m), 2.76 (2H, m),2.35-2.61 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.81(2H, d), 1.48(9H, s), 1.33(2H, m).
< 실시예 87> tert -부틸 4-((5-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카 복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00211
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, d), 7.61(1H, d), 6.70(1H, d), 6.05 (1H, s), 5.88 (1H, m), 5.85 (1H, m), 4.16 (4H, d), 3.70 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.82 (2H, d), 1.48(9H, s), 1.29(3H, m).
< 실시예 88> tert -부틸 4-((5-(4-(2- 플루오로에틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00212
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2-플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 52%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14 (1H, d), 7.61(1H, d), 6.70(1H, d), 6.05 (1H, s), 5.93 (1H, m), 4.55 (2H, m), 4.16 (4H, d), 3.67 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.82 (2H, d), 1.48(9H, s), 1.29(3H, m).
< 실시예 89> (4- 싸이클로프로필피페라진 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00213
(R)-3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하는 대신에, 싸이클로프로필피페라진 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 210mg / 수율 : 87%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.85(2H, d), 6.05(1H, d), 4.22 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.66 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.12 (3H, m), 2.81 (3H, m), 2.35-2.61 (8H, m), 1.91-2.14 (6H, m), 1.68 (1H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d), 1.15(1H, m), 0.48(4H, m).
< 실시예 90> tert -부틸 4-((5-(4-((R)-3- 플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클 로헥스-1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00214
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 165mg / 수율 : 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.15 (1H, s), 7.63(1H, d), 6.70(1H, d), 6.08 (1H, s), 5.31 (1H, m), 4.16 (4H, m), 3.53-4.01(2H, m), 2.76 (2H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.80-2.16 (6H, m), 1.48(9H, s), 1.29(3H, m).
< 실시예 91> tert -부틸 4-((5-(4-((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00215
(S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 24>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 53%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.15 (1H, s), 7.63(1H, d), 6.70(1H, d), 6.08 (1H, s), 5.31 (1H, m), 4.16 (4H, m), 3.53-4.01(2H, m), 2.76 (2H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.80-2.16 (6H, m), 1.48(9H, s), 1.29(3H, m).
< 실시예 92> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아 마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00216
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 140mg / 수율 : 62%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.91(1H, m), 6.07(1H, d), 5.80 (1H, m), 4.22 (2H, d), 3.99 (1H, m), 3.92 (2H, d), 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 93> N-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00217
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 110mg / 수율 : 49%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.91(1H, m), 6.07(1H, d), 5.89 (1H, m), 5.81 (1H, m), 4.22(2H, d), 3.99 (1H, m), 3.69 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 94> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 플루오로에틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00218
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 120mg / 수율 : 53%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.91(1H, m), 6.07(1H, d), 5.94 (1H, s), 4.55(2H, m), 4.22 (2H, d), 3.99 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 95> (4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 메타 논의 제조
Figure 112015042655709-pat00219
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 185mg / 수율 : 78%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.91(1H, m), 6.10(1H, s), 5.30 (1H, m), 4.22(2H, d), 3.95 (2H, d), 3.75 (4H, m), 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 96> (4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)((R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 메타 논의 제조
Figure 112015042655709-pat00220
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 150mg / 수율 : 64%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.91(1H, m), 6.10(1H, s), 5.30 (1H, m), 4.22(2H, d), 3.95 (2H, d), 3.75 (4H, m), 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 97> (4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)( 모폴리노 ) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00221
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 190mg / 수율 : 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.91(1H, m), 6.09(1H, s), 4.21 (2H, d), 3.91(2H, d), 3.72 (6H, m), 3.59 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.78(1H, m), 2.35-2.61 (3H, m), 2.30 (1H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 98> (4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)( 싸이오모폴리노 ) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00222
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 싸이오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 78%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.91(1H, m), 6.09(1H, s), 4.21 (2H, d), 3.91(6H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.78(1H, m), 2.65(4H, m), 2.35-2.61 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 99> N-(2,2- 디플루오로에틸 )-4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00223
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 165mg / 수율 : 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.25 (1H, d), 7.34(1H, d), 7.16(1H, d), 6.56 (1H, s), 5.89 (1H, m), 5.83 (1H, m), 4.24 (2H, d), 3.89(2H, d), 3.71(2H, m), 3.12(2H, m), 2.92(1H, m), 2.75(1H, m), 2.51(4H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 100> (4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3-엔일)( 모폴리노 ) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00224
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 모르폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 : 200mg / 수율 : 87%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.25 (1H, d), 7.34(1H, d), 7.16(1H, d), 6.56 (1H, s), 4.24 (2H, d), 3.90 (2H, d), 3.72 (6H, m), 3.58(2H, m), 3.12(2H, m), 2.92(1H, m), 2.78(2H, m), 2.57(2H, m), 2.37(1H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 101> ((R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥 사 디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3-엔일)메 타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00225
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 210mg / 수율 86%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.25 (1H, d), 7.34(1H, m), 7.16(1H, m), 6.58 (1H, s), 5.30 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.55-3.99 (6H, m), 3.12(2H, m), 2.92(1H, m), 2.25-2.83 (6H, m), 1.83-2.21 (6H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 102> ((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(5-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )피리딘-2-일) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00226
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 36>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.25 (1H, d), 7.34(1H, m), 7.16(1H, m), 6.58 (1H, s), 5.30 (1H, m), 4.23 (2H, d), 3.55-3.99 (6H, m), 3.12(2H, m), 2.92(1H, m), 2.25-2.83 (6H, m), 1.83-2.21 (6H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 103> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00227
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 190mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31(2H, d), 6.86(2H, d), 6.03 (1H, s), 4.58 (1H, m), 4.79 (2H, d), 3.99 (2H, m), 3.84(2H, d), 2.96(2H, m), 2.51 (7H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.39 (2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 104> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 플루오로에틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00228
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31(2H, d), 6.86(2H, d), 6.03 (1H, s), 4.58 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.59 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.63(2H, m), 2.96(2H, m), 2.51 (7H, m), 1.83-2.21 (5, m), 1.39 (2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 105> (2S)-1-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00229
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 160mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.21 (2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.79 (2H, d), 4.67 (1H, d), 3.85 (2H, d), 3.68(1H, m), 3.58(1H, m), 2.95 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.27-2.62 (7H, m), 1.83-2.21 (10H, m), 1.39 (2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 106> (2S)-1-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 제조
Figure 112015042655709-pat00230
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.23 (2H, s), 7.32(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06 (1H, s), 4.79 (3H, m), 3.85 (2H, d), 3.75 (1H, m), 3.59 (1H, m), 2.99(2H, m), 2.4-2.71(7H, m), 1.83-2.38 (10H, m), 1.39 (2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 107> tert -부틸 4-((4-(4-((S)-2- 카바모일피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클 로헥스-1-엔일)-2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00231
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 210mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.09 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.67 (1H, d), 4.17 (2H, d), 3.88 (2H, d), 3.62(2H, m), 2.29-2.82 (5H, m), 1.83-2.21 (8H, m), 1.49 (9H, s), 1.29(2H, m).
< 실시예 108> (2S)-1-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 피롤리딘 -2-카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00232
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.10 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.67 (1H, d), 4.22 (2H, d), 3.92 (2H, d), 3.62(2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.29-2.82 (6H, m), 1.83-2.21 (7H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 109> ( 메틸 2-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아 졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아미도 )아세테이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00233
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노아세테이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 850mg / 수율 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.90(1H, m), 6.08 (1H, s), 4.21 (2H, d), 4.11 (2H, d), 3.91 (2H, d), 3.80 (3H, s), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.49 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 110> 에틸 3-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아미도 ) 프로 파노에이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00234
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 에틸 3-아미노프로파노에이트을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 940mg / 수율 86%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.90(1H, m), 6.08 (1H, s), 4.21 (4H, m), 3.91 (2H, d), 3.58 (2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.58(2H, m), 2.49 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d), 1.29(3H, m).
< 실시예 111> 3-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아미도 ) 프로파노익 엑시드의 제조
Figure 112015042655709-pat00235
질소 하에서, 500㎕ 플라스크에 에틸 3-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로파노에이트 2000mg 을 THF/물/에탄올(100㎕/50㎕/10㎕)에 녹여 교반하였다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 1.4g 을 적가후 상온에서 18시간 반응시켰다. 반응 종결 후 농축된 HCl을 사용하여 pH를 1~2로 조절하였다. 생성된 고체를 여과 후 건조하여 원하는 표제 화합물을 제조하였다(수득량 660mg / 수율 88%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.90(1H, m), 6.08 (1H, s), 4.21 (2H, m), 3.91 (2H, d), 3.58 (2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.58(2H, m), 2.49 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 112> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 모폴리노 -2- 옥소에틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00236
질소 하에서, 100㎕ 플라스크에 2-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)아세틱 엑시드 250mg 를 DMF 20㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 140mg, HOBt 110mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. 모르폴린 0.1㎕ 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 160mg / 수율 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.90(1H, m), 6.71(1H, m), 6.07 (1H, s), 4.21 (2H, m), 4.11(2H, d), 3.91 (2H, d), 3.71(6H, m), 3.48 (2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.49 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 113> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(3- 모폴리노 -3- 옥소프로필 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아 마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00237
2-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)아세틱 엑시드를 사용하는 대신, 3-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로파노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 155mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (2H, m), 6.90(1H, m), 6.50(1H, m), 6.06 (1H, s), 4.22 (2H, d), 3.91 (2H, d), 3.71(6H, m), 3.48 (2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.55(2H, m), 2.49 (5H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 114> tert -부틸 4-((4-(4-((S)-2- 시아노피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로 헥스-1-엔일)-2- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00238
(S)-(-)-3-피롤리디놀을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 44>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.09 (1H, s), 4.67 (1H, d), 4.17 (2H, d), 3.88 (2H, d), 3.62(2H, m), 2.29-2.82 (5H, m), 1.83-2.21 (8H, m), 1.49 (9H, s), 1.29(2H, m).
< 실시예 115> (2S)-1-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 피롤리딘 -2-카르보니트릴의 제조
Figure 112015042655709-pat00239
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 190mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.10 (1H, s), 4.67 (1H, d), 4.22 (2H, d), 3.92 (2H, d), 3.62(2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.29-2.82 (6H, m), 1.83-2.21 (7H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 116> (2R)-1-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카복스아마 이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00240
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-피롤리딘-2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 210mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.10 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.67 (1H, d), 4.22 (2H, d), 3.92 (2H, d), 3.62(2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.29-2.82 (6H, m), 1.83-2.21 (7H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 117> (2R)-1-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 피롤리딘 -2-카르보니트릴의 제조
Figure 112015042655709-pat00241
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, (R)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 165mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.10 (1H, s), 4.67 (1H, d), 4.22 (2H, d), 3.92 (2H, d), 3.62(2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.29-2.82 (6H, m), 1.83-2.21 (7H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 118> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((R)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00242
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-피롤리딘-2-일메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 240mg / 수율 86%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32(1H, d), 6.86 (1H, d), 6.06 (1H, s), 5.19 (1H, m), 4.88 (2H, d), 4.30(1H, m), 3.85(2H, d), 3.62 (4H, m), 2.92 (2H, m), 2.25-2.78(7H, m), 1.83-2.21 (9H, m), 1.61 (1H, m), 1.31(2H, m), 1.22(3H, m).
< 실시예 119> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((S)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00243
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-일메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32(1H, d), 6.86 (1H, d), 6.06 (1H, s), 5.19 (1H, m), 4.88 (2H, d), 4.30(1H, m), 3.85(2H, d), 3.62 (4H, m), 2.92 (2H, m), 2.25-2.78(7H, m), 1.83-2.21 (9H, m), 1.61 (1H, m), 1.31(2H, m), 1.22(3H, m).
< 실시예 120> 4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2- 히드록시에틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00244
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 대신에, 2-아미노에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 80>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.05 (2H, m), 4.19 (2H, d), 3.91 (2H, d), 3.79 (2H, m), 3.49(2H, m), 3.12(2H, m), 2.91 (1H, m), 2.35-2.59 (6H, m), 1.83-2.21 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 121> (2R)-1-(2-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디 아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아미도 )아세틸) 피롤 리딘-2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00245
모르폴린을 사용하는 대신에, (R)-피롤리딘-2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 160mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.68(1H, s), 6.60(1H, m), 6.07(2H, m), 5.43 (1H, s), 4.60 (1H, d), 4.22 (2H, d), 4.11(2H, m), 3.91(2H, d), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.14(2H, m), 2.91(1H, m), 2.35-2.59 (6H, m), 1.83-2.21 (8H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 122> N-(2-((R)-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 )-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00246
모르폴린을 사용하는 대신에, (R)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 190mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.11 (3H, m), 6.91(1H, m), 6.60(1H, m), 6.07(2H, m), 4.60 (1H, d), 4.22 (2H, d), 4.11(2H, m), 3.91(2H, d), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.14(2H, m), 2.91(1H, m), 2.35-2.59 (6H, m), 1.83-2.21 (8H, m), 1.49 (2H, m), 1.31(6H, d).
< 실시예 123> (4- 싸이클로프로필피페라진 -1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00247
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 싸이클로프로필피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 205mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32(2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, m), 4.79 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.64(2H, m), 3.53(2H, m), 2.93 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.55 (9H, m), 2.30 (1H, m), 2.01(5H, m), 1.65(1H, m),1.33(2H, m), 1.20(3H, m), 0.49 (4H, m).
< 실시예 124> (4-( 싸이클로프로필메틸 )피페라진-1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00248
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, 1-(싸이클로프로필메틸)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 185mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32(2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, m), 4.79 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.64(2H, m), 3.53(2H, m), 2.93 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.55 (9H, m), 2.30 (3H, m), 2.01(5H, m), 1.35(2H, m), 1.20(3H, m), 0.89 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.14 (2H, m).
< 실시예 125> tert -부틸 4-((3- 플루오로 -4-(4-((S)-2- 히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00249
4-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-2-플루오로페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 300mg 를 DMF 25㎕ 에 녹여 교반하였다. EDCI 210mg, HOBt 165mg 을 순차적으로 적가한 후 10분간 추가적으로 교반하였다. (S)-1-아미노-2-프로판올 120mg 을 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결 후 증류수 50 ㎕ 를 0℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체를 여과하여 건조하여 원하는 흰색 고체화합물을 얻었다(수득량 230mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13 (1H, m), 6.60(2H, m), 6.11 (1H, s), 5.89 (1H, m), 4.17 (2H, s), 3.96 (1H, s), 3.79 (2H, d), 3.51 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.63 (1H, s), 2.48(5H, m), 2.14 (1H, m), 1.96 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.28(2H, m), 1.21 (3H, d).
< 실시예 126> tert -부틸 4-((3- 플루오로 -4-(4-((R)-2- 히드록시프로필카바모 일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00250
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 210mg / 수율 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13 (1H, m), 6.60(2H, m), 6.11 (1H, s), 5.89 (1H, m), 4.17 (2H, s), 3.96 (1H, s), 3.79 (2H, d), 3.51 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.63 (1H, s), 2.48(5H, m), 2.14 (1H, m), 1.96 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.28(2H, m), 1.21 (3H, d).
< 실시예 127> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00251
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31(2H, d), 6.86 (2H, d), 6.04 (1H, s), 5.73 (1H, d), 4.79 (2H, d), 4.15 (1H, m), 3.84 (2H, d), 3.72 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.92 (2H, m), 2.80 (1H, s), 2.49 (7H, m), 2.11 (2H, m), 1.91 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.28(2H, m), 1.21 (3H, d).
< 실시예 128> N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00252
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-3-아미노-1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 74%).
1H NMR (400, DMSO-d6) : 8.23 (2H, s), 7.85 (1H, t), 7.33 (2H, d), 6.88 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.76 (1H, d), 4.68 (2H, d), 4.53 (1H, t), 3.84 (2H, d), 3.49 (1H, m), 3.34 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.21 (7H, m), 1.91 (2H,d), 1.65 (1H, m), 1.18 (5H, m).
< 실시예 129> tert -부틸 4-((3- 플루오로 -4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2- 일카 바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00253
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.64 (2H, m), 5.89 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.15 (3H, m), 3.79 (2H, d), 3.59 (1H, d), 3.45 (1H, m), 2.87 (1H, s), 2.75 (2H, m), 2.48 (5H, m), 1.94 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.26 (5H, m).
< 실시예 130> tert -부틸 4-((3- 플루오로 -4-(4-((S)-1-히드록시프로판-2- 일카 바모일) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00254
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.62 (2H, m), 5.89 (1H, s), 5.83 (1H, s), 4.16 (3H, m), 3.79 (2H, d), 3.69 (1H, d), 2.95 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.49 (5H, m), 1.98 (5H, m), 1.49 (9H, s), 1.26 (5H, m).
< 실시예 131> tert -부틸 4-((4-(4-((R)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이 클로헥스-1-엔일)-3- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00255
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 205mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13 (1H, t), 6.63 (2H, m), 6.55 (1H, m), 5.88 (1H, s), 4.18 (3H, m), 3.81 (3H, m), 3.61 (4H, m), 2.78 (2H, m), 2.45 (5H, m), 1.82 (7H, m), 1.47 (9H, m), 1.25 (2H, m).
< 실시예 132> tert -부틸 4-((4-(4-((S)-2,3- 디히드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)-3- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00256
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-3-아미노-1,2-프로판디올 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 165mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.13 (1H, t), 6.63 (2H, m), 6.55 (1H, m), 5.88 (1H, s), 4.18 (3H, m), 3.81 (3H, m), 3.61 (4H, m), 2.78 (2H, m), 2.45 (5H, m), 1.82 (7H, m), 1.47 (9H, m), 1.25 (2H, m).
< 실시예 133> (2S)-1-(2-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아미도 )아세틸)피롤리딘-2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00257
모르폴린을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 160mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.92 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.07 (1H, s), 5.34 (1H, s), 4.61 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.11 (2H, m), 3.92 (2H, d), 3.64 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.48 (6H, m), 2.14 (4H, m), 1.91 (3H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 134> (2S)-1-(3-(4-(3- 플루오로 -4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디 아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아미도 ) 프로파노일 )피롤리딘-2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00258
3-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로파노익 엑시드와 (S)-피롤리딘-2-카복스아마이드를 사용하여, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 210mg / 수율 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.92 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.07 (1H, s), 5.34 (1H, s), 4.61 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.11 (2H, m), 3.92 (2H, d), 3.64 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.48 (6H, m), 2.14 (4H, m), 1.91 (3H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 135> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00259
(R)-2-아미노프로판-1-올을 사용하는 대신에, (S)-(+)-3-피롤리디놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.33 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.07 (1H, s), 4.80 (2H, d), 4.55 (1H, d), 3.85 (2H, d), 3.65 (4H, m), 2.94 (2H, t), 2.48 (7H, m), 2.00 (7H, m), 1.40 (2H, m), 1.18 (3H, m).
< 실시예 136> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-((S)-2-히드록시프로필) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00260
(R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 대신에, (S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 8>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 215mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.04 (2H, s), 4.80 (2H, d), 3.96 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.52 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.96 (2H, t), 2.46 (8H, m), 2.18 (2H, m), 1.96 (3H, m), 1.38 (2H, m), 1.24 (6H, m).
< 실시예 137> tert -부틸 4-((4-(4-( 싸이클로프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)-3- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00261
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, 싸이클로프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.14 (1H, t), 6.64 (2H, m), 5.88 (1H, s), 5.74 (1H, s), 4.17 (2H, m), 3.79 (2H, d), 2.78 (3H, m), 2.46 (5H, m), 1.87 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.28 (2H, m), 0.78 (2H, m), 0.48 (2H, m).
< 실시예 138> tert -부틸 4-((3- 플루오로 -4-(4-(2- 플루오로에틸카바모일 ) 싸이 클로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00262
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, 2-플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 160mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.64 (2H, m), 6.04 (1H, m), 5.89 (1H, s), 4.57 (2H, m), 3.79 (2H, d), 3.58 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.54 (5H, m), 1.92 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.28 (2H, m).
< 실시예 139> N-(2-((S)-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 )-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00263
모르폴린을 사용하는 대신에, (S)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 190mg / 수율 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.92 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.07 (1H, s), 4.61 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.11 (2H, m), 3.92 (2H, d), 3.64 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.48 (6H, m), 2.14 (4H, m), 1.91 (3H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 140> N-(3-((S)-2- 시아노피롤리딘 -1-일)-3- 옥소프로필 )-4-(3- 플루오 로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클 로헥스-3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00264
3-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로파노익 엑시드와 (S)-피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여, 상기 <실시예 112>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 145mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.92 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.07 (1H, s), 4.61 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.11 (2H, m), 3.92 (2H, d), 3.64 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.14 (2H, t), 2.91 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.48 (6H, m), 2.14 (4H, m), 1.91 (3H, m), 1.42 (2H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 141> tert -부틸 4-((4-(4-(2,2- 디플루오로에틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)-3- 플루오로페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00265
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2-디플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 190mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.64 (2H, m), 6.04 (1H, m), 5.89 (2H, s), 4.28 (2H, m), 3.79 (2H, d), 3.70 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.54 (5H, m), 1.92 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.28 (2H, m).
< 실시예 142> tert -부틸 4-((3- 플루오로 -4-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00266
(S)-1-아미노-2-프로판올을 사용하는 대신에, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 125>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 175mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.15 (1H, t), 6.64 (2H, m), 6.04 (1H, m), 5.89 (1H, s), 4.28 (2H, m), 3.99 (1H, m), 3.79 (2H, d), 2.78 (2H, m), 2.54 (5H, m), 1.92 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.28 (2H, m).
< 실시예 143> ((R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00267
100 mL 플라스크에 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 400 mg을 DMF 30 mL 에 용해시키고, 질소환경 하에 교반하였다. TEA 0.4 mL, (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 215 mg을 순차적으로 적가한 후, 10분 동안 추가적으로 교반하였다. HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) 400 mg을 적가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 후, 증류수 50 mL를 0℃에서 천천히 가하고, 생성되는 고체를 여과한 후, 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 제조하였다(수득량 450mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 3.86(4H, m), 3.44(2H, m), 3.12(2H, m), 2.85(2H, m), 2.69-1.85(19H, m), 1.47(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 144> ((S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00268
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 470mg / 수율 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32(2H, d), 6.85(2H, d), 6.02(1H, s), 4.24(2H, d), 3.86(4H, m), 3.44(2H, m), 3.12(2H, m), 2.85(2H, m), 2.69-1.85(19H, m), 1.47(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 145> ((R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00269
100 mL 플라스크에 ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논 150 mg을 디클로로메탄 20 mL에 용해시킨 후, 질소환경 하에 교반하였다. 디옥산에 용해된 4N-HCl 0.08 mL를 적가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 아세톤 30 mL를 천천히 적가하였다. 생성되는 고체를 여과한 후, 에틸 아세테이트 10 mL로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 제조하였다(수득량 220mg / 수율 84%).
1H NMR (400, D2O) : 7.07(2H, d), 6.55(2H, d), 5.81(1H, s), 4.12-3.28(11H, m), 2.93-2.62(11H, m), 2.44(2H, m), 2.12(5H, m), 2.81(1H, m), 1.52(4H, m), 1.08(6H, d), 0.95(2H, s).
< 실시예 146> ((S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00270
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 210mg / 수율 83%).
1H NMR (400, D2O) : 7.07(2H, d), 6.55(2H, d), 5.81(1H, s), 4.12-3.28(11H, m), 2.93-2.62(11H, m), 2.44(2H, m), 2.12(5H, m), 2.81(1H, m), 1.52(4H, m), 1.08(6H, d), 0.95(2H, s).
< 실시예 147> ((R)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00271
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 D-프롤리놀(D-Prolinol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.16(1H, m), 4.29(1H, m), 4.22(2H, d), 3.86(2H, d), 4.65(4H, m), 3.13(2H, m), 2.91(1H, m), 2.77-2.28(5H, m), 2.01(8H, m), 1.61(1H, m), 1.46(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 148> ((S)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00272
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 L-프롤리놀(L-Prolinol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.16(1H, m), 4.29(1H, m), 4.22(2H, d), 3.86(2H, d), 4.65(4H, m), 3.13(2H, m), 2.91(1H, m), 2.77-2.28(5H, m), 2.01(8H, m), 1.61(1H, m), 1.46(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 149> ((R)-3-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00273
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 D-베타-프롤리놀(D-beta-Prolinol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 175mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.22(2H, d), 3.86(2H, d), 3.81-3.24(6H, m), 3.13(2H, m), 2.91(1H, m), 2.77-2.28(6H, m), 2.01(6H, m), 1.61(1H, m), 1.46(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 150> ((S)-3-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00274
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 L-베타-프롤리놀(L-beta-Prolinol)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 210mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.22(2H, d), 3.86(2H, d), 3.81-3.24(6H, m), 3.13(2H, m), 2.91(1H, m), 2.77-2.28(6H, m), 2.01(6H, m), 1.61(1H, m), 1.46(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 151> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((R)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00275
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 85mg / 수율 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.41(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.02(2H, d), 4.29(1H, m), 3.86(2H, d), 3.79-3.24(6H, m), 2.75-1.89(17H, m), 1.65(1H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 152> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00276
100 mL 플라스크에 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 300 mg을 DMF 30 mL에 용해시키고 질소환경 하에 교반하였다. TEA 0.2 mL, L-베타-프롤리놀 110 mg을 순차적으로 적가한 후, 10분간 추가적으로 교반하였다. HATU 300 mg을 적가한 후, 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 후, 증류수 50 mL를 0℃에서 천천히 가하고, 생성되는 고체를 여과한 후 건조하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 230mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.86(2H, d), 3.79-3.24(6H, m), 2.92(2H, m), 2.77-2.28(8H, m), 2.19-1.65(10H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 153> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00277
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 D-베타-프롤리놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 240mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.86(2H, d), 3.79-3.24(6H, m), 2.92(2H, m), 2.77-2.28(8H, m), 2.19-1.65(10H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 154> ((S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00278
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 470mg / 수율 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.93-3.71(4H, m), 3.59-3.18(2H, m), 2.92(2H, m), 2.86-2.41(7H, m), 2.30(6H, s), 2.22-1.71(8H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 155> ((R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00279
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 440mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.93-3.71(4H, m), 3.59-3.18(2H, m), 2.92(2H, m), 2.86-2.41(7H, m), 2.30(6H, s), 2.22-1.71(8H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 156> ((S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00280
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, D2O) : 8.28(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.31(1H, d), 3.95-3.31(4H, m), 3.14(2H, m), 2.86(6H, s), 2.72(1H, m), 2.53-1.87(12H, m), 1.63(1H, m), 1.31(2H, m), 1.09(3H, m).
< 실시예 157> ((R)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논 하이드로클로라이 드의 제조
Figure 112015042655709-pat00281
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 71%).
1H NMR (400, D2O) : 8.28(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.31(1H, d), 3.95-3.31(4H, m), 3.14(2H, m), 2.86(6H, s), 2.72(1H, m), 2.53-1.87(12H, m), 1.63(1H, m), 1.31(2H, m), 1.09(3H, m).
< 실시예 158> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00282
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 95mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.43(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.86(2H, d), 3.79-3.24(6H, m), 2.92(2H, m), 2.77-2.28(8H, m), 2.19-1.65(10H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 159> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00283
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 85mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.43(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.86(2H, d), 3.79-3.24(6H, m), 2.92(2H, m), 2.77-2.28(8H, m), 2.19-1.65(10H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 160> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00284
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 195mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.31(1H, m), 4.78(2H, d), 4.01-3.51(6H, m), 2.92(2H, m), 2.77-1.87(14H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 161> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00285
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 105mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.41(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.31(1H, m), 5.01(2H, d), 4.01-3.51(6H, m), 2.92(2H, m), 2.77-1.87(14H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 162> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)( 피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00286
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 250mg / 수율 84%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.85(2H, d), 3.52(4H, m), 2.92(2H, m), 2.71-2.28(7H, m), 2.17-1.85(9H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 163> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00287
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 250mg / 수율 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 3.85(2H, d), 3.67-3.52(4H, m), 2.92(2H, m), 2.80(1H, m), 2.61-1.85(11H, m), 1.74-1.54(6H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 164> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4- 하이드록시피페리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00288
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 4-하이드록시 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 215mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, d), 4.18(1H, m), 3.89(2H, m), 3.85(2H, d), 3.28(2H, m), 2.92(2H, m), 2.80(1H, m), 2.61-2.28(6H, m), 2.09(1H, m), 1.98(6H, m), 1.55(2H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 165> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00289
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 4-피페리딘메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 225mg / 수율 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(3H, m), 4.08(1H, d), 3.85(2H, d), 3.55(2H, m), 3.09(1H, m), 2.92(2H, m), 2.81(1H, m), 2.65-2.28(7H, m), 2.11(1H, m), 2.04-1.75(7H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 166> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)( 피롤리딘 -1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00290
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피롤리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 100mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.41(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.03(2H, d), 3.85(2H, d), 3.52(4H, m), 2.92(2H, m), 2.71-2.28(7H, m), 2.17-1.85(9H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 167> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00291
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 85mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.41(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.03(2H, d), 3.85(2H, d), 3.67-3.52(4H, m), 2.92(2H, m), 2.80(1H, m), 2.61-1.85(11H, m), 1.74-1.54(6H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 168> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4- 하이드록시피페리딘 -1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00292
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 85mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.41(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.03(2H, d), 4.18(1H, m), 3.89(2H, m), 3.85(2H, d), 3.28(2H, m), 2.92(2H, m), 2.80(1H, m), 2.61-2.28(6H, m), 2.09(1H, m), 1.98(6H, m), 1.55(2H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 169> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00293
((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논을 사용하는 대신에 (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 145>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 95mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.41(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.03(2H, m), 4.72(1H, d), 4.08(1H, d), 3.85(2H, d), 3.55(2H, m), 3.09(1H, m), 2.92(2H, m), 2.81(1H, m), 2.65-2.28(7H, m), 2.11(1H, m), 2.04-1.75(7H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 170> 아제티딘 -1-일(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일)메톡시) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00294
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 아제티딘(Azetidine)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(3H, m), 4.15(4H, m), 3.85(2H, d), 2.91(2H, m), 2.61-1.81(14H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 171> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(3- 하이드록시아제티딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00295
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 3-하이드록시 아제티딘(Azetidine)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 200mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, m), 4.35(4H, m), 3.85(2H, d), 2.91(2H, m), 2.71-1.81(13H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 172> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00296
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 4-하이드록시에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, m), 3.85(2H, d), 3.65(6H, m), 2.91(2H, m), 2.86-1.81(12H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 173> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00297
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 4-피페리딘 에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 230mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, m), 3.69(1H, d), 3.99(1H, d), 3.85(2H, d), 3.75(2H, m), 3.09(1H, m), 2.91(2H, m), 2.86-1.41(17H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 174> N- 에톡시 -4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00298
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량230mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, m), 4.01(2H, m), 3.85(2H, d), 2.91(2H, m), 2.71-1.81(12H, m), 1.35(5H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 175> N-에틸-4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 )페닐)-N-(2-하이드록시에틸) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00299
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 205mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, m), 3.85(4H, m), 3.71(1H, s), 3.52(4H, m), 2.91(2H, m), 2.81-1.81(12H, m), 1.35(2H, m), 1.21(6H, m).
< 실시예 176> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(2-하이드록시에틸) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00300
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 2-아미노에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 260mg / 수율 85%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(2H, m), 4.78(2H, m), 3.85(2H, d), 3.78(2H, m), 3.51(2H, m), 2.91(2H, m), 2.48(7H, m), 2.21-1.81(5H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 177> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(3-하 이드 록시-2,2-디메틸프로필) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00301
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 3-아미노-2,2-디메틸프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 265mg / 수율 85%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.98(1H, m), 4.78(2H, m), 3.85(2H, d), 3.49(2H, m), 3.16(4H, m), 2.91(2H, m), 2.48(7H, m), 2.21-1.81(5H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m), 0.89(6H, d).
< 실시예 178> 1-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00302
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 이소니페코트아마이드(Isonipecotamide)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 240mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.39(2H, m), 4.78(2H, m), 4.68(1H, m), 4.02(1H, d), 3.85(2H, d), 3.65(6H, m), 3.14(1H, m), 2.91(2H, m), 2.86-2.18(9H, m), 2.15-1.59(13H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 179> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(3-메 톡시프 로필) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00303
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 3-에톡시프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 240mg / 수율 78%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.31(1H, m), 6.06(1H, s), 4.78(2H, m), 3.85(2H, d), 3.48(6H, m), 2.91(2H, m), 2.86-1.79(14H, m), 1.35(2H, m), 1.21(6H, m).
< 실시예 180> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(퓨란-2- 일메틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00304
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 퍼퓨릴아민(Furfurylamine)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.37(1H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.31(2H, m), 6.06(1H, s), 5.89(1H, m), 4.78(2H, m), 4.51(2H, d), 3.85(2H, d), 2.91(2H, m), 2.59-1.81(12H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 181> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N,N-비 스(2-하이드록시에틸)싸이클로 헥스-3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00305
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 디에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 185mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.78(2H, m), 3.88(6H, m), 3.69(4H, m), 3.15(2H, d), 2.91(3H, m), 2.59-1.83(11H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m).
< 실시예 182> (4- 하이드록시피페리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00306
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 230mg / 수율 80%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.16(1H, m), 4.19(3H, m), 3.98(1H, s), 3.85(3H, m), 3.21(4H, m), 2.88(2H, m), 2.62-1.85(11H, m), 1.59(6H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 183> (4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥 사 디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00307
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-피페리딘 메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 240mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.72(1H, s), 4.22(2H, d), 4.04(1H, d), 3.85(2H, d), 3.56(2H, m), 3.11(3H, m), 2.88(2H, m), 2.62-1.75(13H, m), 1.45(3H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 184> N- 싸이클로프로필 -4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00308
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 싸이클로프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 235mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.70(1H, s), 4.21(2H, d), 3.85(2H, d), 3.11(2H, m), 2.91(1H, m), 2.76(1H, m), 2.42(5H, m), 1.98(5H, m), 1.59(6H, m), 1.32(6H, d), 0.81(2H, m), 0.51(2H, m).
< 실시예 185> N-(3- 하이드록시프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00309
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3-아미노프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.96(1H, m), 4.21(2H, m), 3.85(2H, m), 3.66(2H, m), 3.48(2H, m), 3.20(1H, m), 3.11(2H, m) 2.89(1H, m), 2.48(5H, m), 2.01(5H, m), 1.71(2H, m), 1.59(6H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 186> (4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00310
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-피페리딘 에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 205mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.69(1H, d), 4.21(2H, m), 3.99(1H, d), 3.85(2H, d), 3.74(2H, m), 3.20(3H, m), 2.89(1H, m), 2.81(1H, m), 2.64-2.24(5H, m), 2.12-1.69(8H, m), 1.66(2H, m), 1.46(2H, m), 1.32(6H, d), 1.19(2H, m).
< 실시예 187> (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00311
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-하이드록시에틸 피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.21(2H, m), 3.85(2H, d), 3.71(6H, m), 3.12(2H, m), 2.89(1H, m), 2.81-2.24(12H, m), 2.12-1.85(5H, m), 1.46(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 188> 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-( 메톡시메틸 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00312
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.14(1H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 4.21(2H, m), 3.99(2H, m), 3.85(2H, d), 3.12(2H, m), 2.89(1H, m), 2.62-2.28(5H, m), 2.14-1.87(5H, m), 1.46(2H, m), 1.32(6H, d).
< 실시예 189> N- 싸이클로프로필 -4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00313
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 싸이클로프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19(2H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.06(1H, s), 5.66(1H, s), 4.78(3H, m), 3.85(2H, d), 2.91(2H, m), 2.76(1H, s), 2.61-2.30(7H, m), 2.09(2H, m), 1.91(3H, m), 1.35(2H, m), 1.21(3H, m), 0.81(2H, m), 0.50(2H, m).
< 실시예 190> tert -부틸 4-((4-(4-(2- 하이드록시에틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00314
100 mL 플라스크에 4-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복실릭 엑시드 400 mg을 DMF 30 mL에 용해시킨 후, 질소환경 하 교반하였다. TEA 0.3 mL를 적가한 후, 2-아미노에탄올 90 mg을 순차적으로 적가하고, 10분 동안 추가적으로 교반하였다. HATU 400 mg을 적가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 증류수 50 mL를 0℃에서 천천히 가하고, 생성되는 고체를 여과한 후, 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 제조하였다(수득량 190mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.14(1H, m), 6.04(1H, s), 4.18(2H, s), 3.79(4H, m), 3.48(2H, m), 2.75(3H, m), 2.48(5H, m), 2.11(1H, m), 1.89(4H, m), 1.48(9H, s), 1.29(2H, m).
< 실시예 191> tert -부틸 4-((4-(4-(3- 하이드록시 -2,2- 디메틸프로필카바모일 )싸이클로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00315
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 3-아미노-2,2-디메틸프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 230mg / 수율 84%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.04(1H, s), 5.99(1H, m), 4.18(2H, s), 4.01(1H, m), 3.80(2H, d), 3.16(4H, m), 2.75(2H, m), 2.48(5H, m), 2.11(1H, m), 1.89(4H, m), 1.48(9H, s), 1.29(2H, m), 0.89(6H, d).
< 실시예 192> tert -부틸 4-((4-(4-( 메톡시메틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00316
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.15(1H, s), 7.33(2H, d), 6.86(2H, d), 6.04(1H, s), 4.18(2H, s), 4.00(2H, m), 3.81(2H, m), 3.48(2H, m), 2.75(2H, m), 2.48(5H, m), 2.11(1H, m), 1.89(4H, m), 1.48(9H, s), 1.29(5H, m).
< 실시예 193> tert -부틸 4-((4-(4-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00317
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (3H, d), 6.82 (2H, d), 6.04 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.15 (2H, s), 3.95 (1H, d), 3.81 (1H, s), 3.09 (1H, m), 2.75-2.48 (11H, m), 2.29 (2H, d), 2.05-1.82 (11H, m), 1.47 (11H, s), 1.31 (2H, m).
< 실시예 194> tert -부틸 4-((4-(4-( 싸이클로부틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00318
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 싸이클로부틸아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.04 (1H, m), 5.69 (1H, d), 4.46 (1H, m), 4.18 (2H, s), 3.82 (2H, d), 2.75 (2H, t), 2.44-2.34 (7H, m), 2.12-1.71 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.29 (2H, m).
< 실시예 195> tert -부틸 4-((4-(4-( 싸이클로펜틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00319
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 싸이클로펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 195mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.04 (1H, m), 5.54 (1H, m), 4.30-4.18 (3H, m), 3.81 (2H, d), 2.81 (2H, m), 2.56-2.32 (5H, m), 2.10-1.58 (12H, m), 1.48 (9H, s), 1.41-1.22 (4H, m).
< 실시예 196> tert -부틸 4-((4-(4-(4- 모폴리노피페리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00320
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 4-모폴리노피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 805mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.16-4.02 (3H, m), 4.16-4.02 (3H, m), 3.82-3.74 (6H, m), 3.12 (1H, m), 2.83-2.26 (13H, m), 1.98-1.82 (7H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (2H, m).
< 실시예 197> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-메 톡 시-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00321
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 220mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.34 (2H, m), 6.88 (2H, m), 6.07 (1H, m), 4.80 (2H, m), 3.85 (2H, d), 3.74 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.99-2.88 (3H, m), 2.54-2.33 (6H, m), 2.13-1.83 (5H, m), 1.41 ( 2H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 198> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-메 톡시싸이클로헥 스-3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00322
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 240mg / 수율 83%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.24 (2H, s), 7.33 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.03 (1H, s), 4.80 (2H, m), 3.84 (5H, m), 2.96 (2H, m), 2.57-1.93 (13H, m), 1.41 (2H, m), 1.20 (3H, m).
< 실시예 199> tert -부틸 4-((4-(4-( 에틸(2-하이드록시에틸)카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00323
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.05 (1H, s), 4.16 (2H, s), 3.80 (3H, m), 3.73 (1H, m), 3.57-3.44 (4H, m), 2.87-1.71 (12H, m), 1.47 (9H, s), 1.31-1.13 (5H, m).
< 실시예 200> tert -부틸 4-((4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1- 카보닐 )싸이클로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00324
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 4-하이드록시에틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 343mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.84 (2H, m), 6.04 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.99 (1H, m), 3.81 (4H, m), 3.09 (1H, m), 2.78 (3H, m), 2.60 (4H, m), 2.29 (1H, m), 1.97-1.47 (20H, m), 2.31 (4H, m).
< 실시예 201> tert -부틸 4-((4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1- 카보닐 )싸이클로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00325
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1-하이드록시에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 331mg / 수율 68%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.04 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.81-3.59 ( 8H, m), 2.78-2.49 (14H, m), 1.98-1.84 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.28 (2H, m).
< 실시예 202> tert -부틸 4-((4-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)페녹시) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00326
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 357mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.06 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.81 (2H, m), 3.54 (4H, m), 2.75-2.28 (7H, m), 2.00-1.81 (8H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 (2H, m).
< 실시예 203> tert -부틸 4-((4-(4-(4- 에틸피페라진 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00327
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 330mg / 수율 59%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m),6.85 (2H, m), 6.04 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.81-3.59 (6H, m), 2.78 (3H, m), 2.52-2.26 (10H, m), 1.98-1.81 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.31 (2H, m), 1.141 (3H, m).
< 실시예 204> tert -부틸 4-((4-(4-(피페리딘-1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일)페녹시) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00328
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 345mg / 수율 67%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.15 (2H, s), 3.81 (2H, m), 3.62-3.49 (4H, m), 2.79 (3H, m), 2.52 (3H, m), 2.31 (1H, m), 1.98-1.58 (11H, m), 1.47 (9H, m), 1.28 (2H, m).
< 실시예 205> tert -부틸 4-((4-(4-(3- 에톡시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00329
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 3-에톡시프로판-1-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 338mg / 수율 64%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.36 (1H, m), 6.04 (1H, m), 4.17 (2H, s), 3.81 (2H, d), 3.57-3.40 (6H, m), 2.78 (2H, m), 2.52-2.36 (5H, m), 2.13 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.85-1.77 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.31-1.21 (5H, m).
< 실시예 206> tert -부틸 4-((4-(4-( 비스(2-하이드록시에틸)카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00330
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 디에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 351mg / 수율 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.16 (2H, m), 3.91 (2H, m), 3.84 (4H, m), 3.63 (4H, m), 3.31 (2H, s), 2.90-2.30 (7H, m), 2.04-1.82 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.32 (2H, m).
< 실시예 207> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00331
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 이소니페코트아마이드(Isonipecotamide)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 142mg / 수율 53%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m), 5.68 (2H, m), 4.67 (1H, m), 4.16-3.98 (3H, m), 3.81 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.89-2.40 (8H, m), 1.99-1.63 (10H, m), 1.47 (9H, m), 1.29 (2H, m).
< 실시예 208> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00332
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 159mg / 수율 51%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.54 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m) 4.67 (1H, m), 4.23 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.14 (3H, m), 2.94-2.46 (12H, m), 2.30 (1H, m), 2.10-1.94 (12H, m), 1.62-1.51 (4H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 209> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(4- 모폴리노피페리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00333
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 4-모폴리노피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 155mg / 수율 58%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.23 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.52 (4H, m), 3.14 (3H, m), 2.97 (1H, s), 2.94-2.80 (3H, m), 2.59-2.47 (9H, m), 2.30 (1H, m), 2.07-1.91 (7H, m), 1.50 (4H, m), 1.29 (6H, d).
< 실시예 210> N- 싸이클로펜틸 -4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00334
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 싸이클로펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 171mg / 수율 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.04 (1H, m), 5.51 (1H, m), 4.26-4.20 (3H, m), 3.85 (2H, d), 3.14 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.46-2.37 (5H, m), 2.06-1.94 (7H, m), 1.68-1.61 (5H, m), 1.47-1.36 (4H, m), 1.32 (6H, d).
< 실시예 211> N- 싸이클로부틸 -4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00335
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 싸이클로부틸아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 63%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.68 (2H, m), 6.04 (1H, m), 5.71 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.85 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.42-2.34 (7H, m), 2.07-1.72 (9H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 212> (3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00336
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 183mg / 수율 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 7.23-7.12 (4H, m), 6.87 (2H, m), 6.08 (1H, m), 4.80-4.74 (2H, m), 4.23 (2H, m), 3.91-3.78 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.08-2.87 (4H, m), 2.60 (3H, m), 2.36 (1H, m), 2.08-1.91 (5H, m), 1.60 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 213> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(1- 메틸 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00337
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 174mg / 수율 60%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.35 (2H, m), 7.24-7.12 (4H, m), 6.89 (2H, m), 6.12 (1H, m), 5.74-5.16 (1H, m), 4.79-3.56 (6H, m), 3.15-1.90 (15H, m), 1.62 (2H, m), 1.51-1.40 (4H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 214> 이소인돌린 -2-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00338
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 이소인돌린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33-7.28 (7H, m), 6.88 (2H, m), 6.10 (1H, m), 4.95 (4H, d), 4.24 (2H, m), 3.92 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.64-2.37 (4H, m), 2.12-1.93 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 215> 1,4'- 바이피페리딘 -1'-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00339
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1,4'-바이피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 165mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.78 (1H, m), 4.23 (2H, m), 4.07 (1H, m), 3.85 (2H, m), 3.14 (3H, m), 2.94 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.56-2.25 (9H, m), 2.07-1.40 (18H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 216> tert -부틸 4-((4-(4-(1,4'- 바이피페리딘 -1'- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00340
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1,4'-바이피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 168mg / 수율 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.76 (1H, m), 4.16-4.05 (3H, m), 3.81 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.83 (3H, m), 2.57-2.51 (9H, m), 2.30 (1H, m), 2.00-1.82 (7H, m), 1.63 (4H, m), 1.45 (13H, m), 1.31 (2H, m).
< 실시예 217> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(3-( 하이드록시이미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00341
100 mL 플라스크에 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드 600 mg을 THF/물 = 30 mL/10 mL에 용해시키고 질소 하에 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 200 mg을 적가한 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 170 mg을 순차적으로 적가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 갑압 증류하여 용매를 제거하고, 증류수 50 mL를 0℃에서 천천히 가한 후, 생성되는 고체를 여과하여 E-form 및 Z-form을 각각 3:1 비율의 혼합물(Mixture)로 얻었다(수득량 485mg / 수율 68%).
< 실시예 218> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00342
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 171mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.23 (2H, s), 7.32 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.79 (2H, m), 4.59 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.84 (2H, d), 3.16 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.82-2.94 (11H, m), 2.29 (2H, m), 2.12-1.82 (11H, m), 1.51 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.31 (3H, m).
< 실시예 219> 1,4'- 바이피페리딘 -1'-일(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00343
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 1,4'-바이피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, s), 7.33 (2H, m), 6.87 (2H, m),6.05 (1H, m), 4.79 (3H, m), 4.05 (1H, m), 3.84 (2H, d), 3.08 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.58-2.44 (11H, m), 2.30 (1H, m), 2.12-1.87 (7H, m), 1.61 (4H, m), 1.52-1.30 (6H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 220> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4- 모폴리노피페리딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00344
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 4-모폴리노피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 162mg / 수율 58%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, s), 7.33 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.80-4.69 (3H, m), 4.05 (1H, m), 3.84 (2H, d), 3.76 (4H, m), 3.12 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.65-2.44 (11H, m), 2.30 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.96-1.93 (7H, m), 1.48-1.30 (4H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 221> tert -부틸 4-((4-(4-( 퓨란 -2- 일메틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00345
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 퍼퓨릴아민(Furfurylamine)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 168mg / 수율 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.36 (1H, m), 7.31 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.34 (1H, m), 6.24 (1H, m), 6.03 (1H, m), 5.97 (1H, m), 4.49 (2H, m), 4.16 (2H, s), 3.81 (2H, m), 2.97 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.55-2.39 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.99-1.81 (4H, m), 1.47 (9H, s), 2.31 (2H, m).
< 실시예 222> tert -부틸 4-((4-(4-( 메톡시카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00346
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 166mg / 수율 72%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.24 (1H, m), 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.03 (1H, m), 4.17 (2H, m), 3.85-3.80 (5H, m), 2.79 (2H, m), 2.57-2.35 (5H, m), 2.09 (1H, m), 2.01-1.82 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.32 (2H, m).
< 실시예 223> tert -부틸 4-((4-(4-( 메톡시(메틸)카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00347
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 171mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.07 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.82 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.99-2.73 (4H, m), 2.52-2.33 (4H, m), 2.07-1.82 (5H, m), 1.47 (9H, s), 2.33 (2H, m).
< 실시예 224> tert -부틸 4-((4-(4-(2,5- 디하이드로 -1H-피롤-1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00348
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2,5-디하이드로-1H-피롤을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 167mg / 수율 63%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.34 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.08 (1H, m), 5.93 (1H, m), 5.85 (1H, m), 4.37 (2H, m), 4.60 (2H, m), 4.17 (2H, s), 3.82 (2H, d), 3.53 (1H, m), 2.79 (2H, m), 2.66-2.47 (4H, m), 2.36 (1H, m), 2.05-1.82 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.32 (2H, m).
< 실시예 225> tert -부틸 4-((4-(4-(4- 하이드록시피페리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00349
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 174mg / 수율 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.16 (3H, m), 3.97 (1H, m), 3.87-3.80 (3H, m), 3.32-3.20 (2H, m), 2.97-2.72 (4H, m), 2.54-2.47 (3H, m), 2.31 (1H, m), 2.01-2.56 (8H, m), 1.56-1.51 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.32 (2H, m).
< 실시예 226> tert -부틸 4-((4-(4-(4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00350
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 피페리딘메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 167mg / 수율 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.04 (1H, m), 3.81 (2H, d), 3.54 (2H, m), 3.07 (1H, m), 2.80 (3H, m), 2.59-2.46 (4H, m), 2.30 (1H, m), 2.00-1.70 (10H, m), 1.47 (9H, m), 1.31 (4H, m).
< 실시예 227> 1-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4- 카보나이트릴의 제조
Figure 112015042655709-pat00351
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 피페리딘-4-카보나이트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 165mg / 수율 62%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.04 (1H, m), 4.80 (2H, m), 3.85-3.55 (6H, m), 2.95 (3H, m), 2.82 (1H, m), 2.58-2.44 (5H, m), 2.28 (1H, m), 2.11-1.89 (9H, m), 1.41 (2H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 228> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)( 스피로 [ 인덴 -1,4'-피페리딘]-1'-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00352
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 4-스피로인덴-피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 183mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.37-7.22 (7H, m), 6.91-6.83 (4H, m), 6.08 (1H, m), 4.80 (3H, m), 4.13 (1H, m), 3.85 (2H, d), 3.50 (1H, m), 3.19-2.87 (4H, m), 2.62-2.37 (6H, m), 2.10-1.93 (7H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.23 (3H, m).
< 실시예 229> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00353
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 175mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.05 (1H, m), 4.80 (2H, m), 4.01 (4H, s), 3.84-3.63 (6H, m), 2.95-2.82 (3H, m), 2.58-2.46 (5H, m), 2.31 (1H, m), 2.11-1.88 (5H, m), 1.75-1.70 (5H, m), 1.40 (2H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 230> N- 싸이클로펜틸 -4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00354
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 153mg / 수율 58%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.23 (2H, s), 7.33 (2H, m), 6.87 (2H, m), 6.03 (1H, m), 5.55 (2H, m), 4.79 (2H, d), 4.26 (1H, m), 3.84 (2H, d), 2.95 (2H, m), 2.50-2.36 (7H, m), 2.09-1.92 (7H, m), 1.68-1.61 (4H, m), 1.40-1.33 (4H, m), 2.12 (3H, m).
< 실시예 231> N- 싸이클로부틸 -4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00355
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 싸이클로부틸아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 165mg / 수율 68%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, m), 7.31 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.04 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.79 (2H, d), 4.47 (1H, m), 3.84 (2H, d), 2.95 (2H,m), 2.51-2.35 (9H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.96-1.80 (5H, m), 1.75-1.69 (2H, m), 1.39 (2H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 232> (3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00356
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 173mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.24-7.12 (4H, m), 6.87 (2H, m), 6.07 (1H, m), 4.74-4.73 (4H, m), 3.91-3.78 (4H, m), 2.97-2.89 (5H, m), 2.60-2.44 (5H, m), 2.36 (1H, m), 2.13-1.93 (5H, m), 1.41 (2H, m), 1.24 (3H, m).
< 실시예 233> tert -부틸 4-((4-(4-(5- 하이드록시펜틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00357
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 5-아미노펜탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 166mg / 수율 67%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, m), 6.84 (2H, m), 6.03 (1H, m), 5.73 (1H, m), 4.15 (2H, s), 3.81 (2H, d), 3.66 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.97 (2H, d), 2.78 (2H, m), 2.50-2.38 (5H, m), 2.09 (1H, m), 1.96-1.73 (5H, m), 1.58-1.52 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.44-1.22 (5H, m).
< 실시예 234> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(5-하 이드록시 펜틸) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00358
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 5-아미노펜탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 172mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, s), 7.32 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.03 (1H, m), 5.66 (1H, m), 4.79 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.67 (2H, m), 3.33 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.50-2.38 (7H, m), 2.09-1.87 (5H, m), 1.69-1.30 (10H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 235> (2,5- 디하이드로 -1H-피롤-1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00359
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 2,5-디하이드로-1H-피롤을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 184mg / 수율 85%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, s), 7.34 (2H, m), 6.88 (2H, m), 6.08 (1H, m), 5.93-5.84 (2H, m), 4.80 (2H, d), 4.37 (3H, m), 3.85 (2H, d), 3.53 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.65-2.32 (7H, m), 2.10-1.88 (6H, m), 1.37 (2H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 236> tert -부틸 4-((4-(4-((2-하이드록시에틸)( 메틸 ) 카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00360
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 162mg / 수율 64%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, m), 6.86 (2H, m), 6.07 (1H, m), 4.16 (2H, s), 3.84 (4H, m), 3.63-3.57 (2H, m), 3.18 (3H, s), 2.83-2.73 (3H, m), 2.54-2.46 (3H, m), 2.36 (1H, m), 2.03-1.82 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.32 (2H, m).
< 실시예 237> tert -부틸 4-((4-(4-(1,3- 디하이드록시프로판 -2- 일카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00361
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 166mg / 수율 68%).
1H NMR (400, DMSO-d6) : 7.50 (1H, d), 7.35 (2H, m), 6.88 (2H, m), 6.04 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.03 (2H, m), 3.97 (2H, m), 3.82 (2H, d), 3.74 (1H, m), 3.41 (4H, m), 2.72 (2H, m ), 2.44-2.19 (5H, m), 1.92-1.89 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.23 (2H, m).
< 실시예 238> tert -부틸 4-((4-(4-(3- 하이드록시프로필카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00362
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 3-아미노프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 172mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.03 (2H, m), 4.16 (2H, s), 3.81 (2H, d), 3.67 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.27 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.53-2.41 (5H, m), 2.12 (1H, m), 1.98-1.82 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.31 (2H, m).
< 실시예 239> tert -부틸 4-((4-(4-(1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -2- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00363
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 185mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.35 (2H, m), 7.25-7.12 (4H, m), 6.86 (2H, m), 6.07 (1H, m), 4.84 (2H, m), 4.18 (2H, s), 3.91-3.78 (4H, m), 2.97-2.88 (3H, m), 2.79 (2H, m), 2.60-2.50 (3H, m), 2.33 (1H, m), 2.06-1.93 (3H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (1H, s), 1.48 (9H, s), 1.33 (2H, m).
< 실시예 240> tert -부틸 4-((4-(4-( 이소인돌린 -2- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00364
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 이소인돌린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 181mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.36-7.29 (6H, m), 6.88 (2H, m), 6.10 (1H, m), 4.95 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.17 (2H, s), 3.83 (2H, d), 2.82-2.73 (3H, m), 2.63-2.37 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.64 (1H, s), 1.48 (9H, s), 1.33 (2H, m).
< 실시예 241> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)( 이소인돌린 -2-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00365
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 이소인돌린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.64-7.23 (6H, m), 6.89 (2H, m), 6.10 (1H, m), 4.95 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.80 (2H, d), 3.86 (2H, d), 2.96 (2H, m), 2.82 (1H, m), 2.63-2.36 (6H, m), 2.12-2.09 (2H, m), 2.02-1.93 (3H, m), 1.42-4.31 (2H, m), 1.22 (3H, m).
< 실시예 242> 4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N-(3-하 이드록시프 로필)-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00366
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 3-메틸아미노프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 175mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, s), 7.31 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.76 (2H, d), 4.03 (1H, s), 3.84 (2H, d), 3.58 (2H, t), 3.50 (2H, s), 3.09 (3H, s), 2.96-2.80 (4H, m), 2.88-2.82 (5H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 1.99-1.89 (3H, m), 1.75 (2H, m), 1.38-1.31 (2H, m), 1.22 (3H, t).
< 실시예 243> N-(3- 하이드록시프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00367
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3-메틸아미노프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 174mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, m), 4.21 (2H, d), 4.01 (1H, t), 3.84 (2H, d), 3.52 (2H, t), 3.50 (2H, m), 3.11 (5H, m), 2.90 (2H, m), 2.55-2.48 (3H, m), 2.34 (1H, m), 2.06-1.90 (5H, m), 1.73 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 244> N-( 퓨란 -2- 일메틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00368
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 퍼퓨릴아민(Furfurylamine)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 159mg / 수율 62%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.37 (1H, s), 7.30 (2H, d), 6.83 (2H, d), 6.34 (1H, t), 6.25 (1H, d), 6.03 (1H, s), 5.88 (1H, t), 4.48 (2H, d), 4.21 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.10 (2H, t), 2.90 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.89 (3H, m), 1.49 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 245> N-(3- 에톡시프로필 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00369
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3-에톡시프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 167mg / 수율 64%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.04 (1H, s), 4.21 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.55 (2H, t), 3.47 (2H, q), 3.40 (2H, q), 3.11 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.52-2.36 (5H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.97 (2H, d), 1.85-1.77 (3H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (6H, d), 1.23 (3H, t).
< 실시예 246> 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N- 메톡시싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00370
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 67%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.39 (1H, s), 7.30 (2H, d), 6.83 (2H, d), 6.03 (1H, s), 4.22 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.80 (3H, s), 3.10 (2H, t), 2.90 (1H, m), 2.56-2.35 (5H, m), 2.05 (2H, m), 1.93 (2H, d), 1.43 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 247> 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00371
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 N,O-디메틸하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 176mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.33 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.07 (1H, d), 4.21 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.74 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.07 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.52-2.33 (4H, m), 2.04 (4H, m), 1.97 (2H, d), 1.83 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.30 (6H, s).
< 실시예 248> N,N- 비스 (2-하이드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00372
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 디에탄올아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 157mg / 수율 55%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.20 (2H, d), 3.90 (2H, s), 3.84 (4H, m), 3.60 (4H, m), 3.27 (2H, s), 3.10 (4H, m), 2.92 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.05-1.87 (5H, m), 1.44 (2H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 249> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00373
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 이소니페코트아마이드(Isonipecotamide)를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 167mg / 수율 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, d), 5.49 (1H, s), 5.36 (1H, s), 4.67 (1H, m), 4.21 (2H, d), 4.04 (1H, d), 3.85 (2H, d), 3.11 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.77-2.53 (2H, m), 2.50-2.31 (4H, m), 2.27 (1H, m), 2.06-1.94 (7H, m), 1.66 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.23 (6H, d).
< 실시예 250> 1-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 피롤리딘 -3-온의 제조
Figure 112015042655709-pat00374
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 피롤리딘-3-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 188mg / 수율 81%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 6.04 (1H, t), 4.77 (2H, d), 3.99 (4H, m), 3.83 (2H, d), 2.92 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.57 (2H, m), 2.48 (2H, q), 2.36 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.95 (2H, d), 1.40 (2H, m), 1.28 (6H, d).
< 실시예 251> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00375
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 피롤리딘-3-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 177mg / 수율 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, m), 6.85 (2H, d), 6.33 (1H, t), 6.05 (1H, t), 4.21 (2H, d), 4.04-3.95 (4H, m), 3.84 (2H, d), 3.14 (2H, t), 2.89 (1H, q), 2.77 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.55 (3H, t), 2.60-2.33 (3H, m), 2.06 (3H, m), 1.94 (2H, d), 1.44 (2H, m), 1.35 (6H, s).
< 실시예 252> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4- 카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00376
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 170mg / 수율 56%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, s), 4.23 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.82-3.77 (4H, m), 3.11 (2H, t), 2.94 (2H, q), 2.89-2.45 (5H, m), 2.30 (1H, m), 2.05-1.90 (5H, m), 1.46 (2H, m), 1.30 (6H, s).
< 실시예 253> (Z)-(3,3- 비스 ( 하이드록시메틸 )-4-( 메톡시이미노 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00377
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 (Z)-4,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-3-온 O-메틸 옥심을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 190mg / 수율 79%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, s) 7.30 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.03 (1H, s), 4.77 (2H, d), 4.32 (2H, d), 3.92-3.67 (11H, m), 2.91 (2H, t), 2.80 (1H, s), 2.70-2.46 (7H, m), 2.32 (1H, m), 2.09-1.88 (3H, m), 1.36 (2H, m), 1.19 (2H, t).
< 실시예 254> (Z)- tert -부틸 6-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )-8-( 메톡시이미노 )-2,6- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00378
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 (Z)-tert-부틸 8-(메톡시이미노)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 177mg / 수율 68%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.18 (2H, s) 7.29 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.03 (1H, s), 4.77 (2H, d), 4.32 (2H, d), 4.20 (2H, m), 3.95-3.89 (7H, m), 3.83 (2H, d), 2.92 (2H, t), 2.59-2.44 (6H, m), 2.32 (1H, d), 2.10 (1H, s), 1.96 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.36-1.28 (4H, m)).
< 실시예 255> (Z)-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(8-( 메톡시이미노 )-2,6- 디아자스피로[3.4]옥탄 -6-일) 메타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00379
100 mL 플라스크에 상기 <실시예 254>에서 제조한 (Z)-tert-부틸 6-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)-8-(메톡시이미노)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카복시레이트 150 mg을 에틸아세테이트 20 mL에 용해시킨 후, 질소환경 하 교반하였다. 디옥산에 용해된 4N-HCl 0.08 mL를 적가한 후, 상온에서 3시간 교반하였다. 생성되는 고체를 여과한 후, 에틸 아세테이트 10 mL로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체 형태로 제조하였다(수득량 130mg / 수율 73%).
1H NMR (400, MeOD) : 8.50 (2H, s), 7.34 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.06 (1H, s), 4.61 (2H, d), 3.99 (3H, s), 3.63 (8H, s), 3.49 (2H, m), 2.67 (2H, q), 2.54 (1H, s), 2.43 (1H, s), 2.16 (3H, m), 1.79 (1H, m), 1.52 (2H, q), 1.30 (4H, m).
< 실시예 256> tert -부틸 4-((4-(4-(4-( 싸이클로프로필메틸 )피페라진-1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00380
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1-싸이클로프로필메틸 피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 168mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.17 (2H, s), 3.82 (2H, d), 3.72 (2H, s), 3.61 (2H, s), 2.77 (3H, m), 2.57-2.46 (7H, m), 2.28 (3H, m), 2.00-1.82 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.28 (2H, m), 0.89 (1H, m), 0.55 (2H, q). 0.12 (2H, q).
< 실시예 257> tert -부틸 4-((4-(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00381
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 174mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.30 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.16 (2H, s), 3.92-3.73 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.56 (1H, m), 2.49-2.29 (6H, m), 2.04-1.97 (3H, m), 1.82 (2H, d), 1.47 (9H, s), 1.25 (2H, m).
< 실시예 258> (3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00382
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 175mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.77 (2H, d), 3.92-3.74 (6H, m), 2.92 (2H, m), 2.56-2.32 (9H, m), 2.11-1.88 (5H, m), 1.37 (2H, m), 1.22 (3H, t).
< 실시예 259> (3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥 사 디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00383
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 182mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.21 (2H, d), 3.92-3.74 (6H, m), 3.11 (2H, m), 2.94 (1H, m), 2.56-2.33 (7H, m), 2.06-1.94 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 260> N-(5- 하이드록시펜틸 )-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카복스아마이드의 제조
Figure 112015042655709-pat00384
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 5-아미노펜탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 185mg / 수율 78%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.30 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, d), 5.67 (1H, t), 4.19 (2H, d), 3.85 (2H, d), 3.65 (2H, t), 3.31 (2H, q), 3.07 (2H, m), 2.90 (1H, m), 2.51-2.38 (5H, m), 2.03 (2H, m), 1.85 (3H, m), 1.58 (5H, m), 1.43 (5H, m), 1.30 (6H, d).
< 실시예 261> tert -부틸 4-((4-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸카바모일 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00385
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 164mg / 수율 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.03 (1H, d), 5.90 (1H, t), 4.17 (2H, s), 3.97 (2H, m), 3.81 (2H, d), 2.76 (2H, t), 2.57-2.42 (5H, m), 2.13-2.09 (1H, m), 1.99-1.85 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.47 (9H, s), 1.24 (2H, m).
< 실시예 262> tert -부틸 4-((4-(4-(4- 시아노싸이클로헥산카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00386
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 165mg / 수율 67%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.30 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, s), 4.17 (2H, s), 3.87-3.76 (4H, m), 3.63-3.50 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.82-2.73 (3H, m), 2.73-2.47 (3H, m), 2.28 (1H, m), 1.97-1.82 (9H, m), 1.47 (9H, s), 1.23 (2H, m).
< 실시예 263> tert -부틸 4-((4-(4-(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00387
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 177mg / 수율 74%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.17 (2H, s), 4.01(4H, s), 3.82-3.70 (4H, m), 3.63 (2H, t), 2.83-2.76 (3H, m), 2.53-2.47 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.02-1.90 (3H, m), 1.81 (2H, d), 1.73 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.25 (2H, m).
< 실시예 264> tert -부틸 4-((4-(4-( 스피로 [ 인덴 -1,4'-피페리딘]-1'- 일카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00388
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 183mg / 수율 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.37-7.31 (4H, m), 7.29-7.22 (2H, m), 6.91 (1H, dd), 6.87-6.83 (3H, m), 6.08 (1H, t), 4.76 (2H, d), 4.10 (3H, m), 3.81(2H, d), 3.47 (2H, t), 3.05 (1H, t), 2.89 (1H, m), 2.79 (2H, m), 2.73-2.52 (3H, m), 2.37 (1H, m), 2.11-1.93 (5H, m), 1.83 (2H, d), 1.47-1.32 (11H, m). 1.23 (2H, m).
< 실시예 265> tert -부틸 4-((4-(4-(3- 옥소피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00389
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 피롤리딘-3-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 158mg / 수율 64%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.17 (2H, s), 3.99 (4H, m), 3.81 (2H, d), 2.75 (5H, m), 2.60-2.42 (5H, m), 2.33-2.30 (1H, m), 2.06-1.94 (33H, m), 1.89 (2H, d), 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m).
< 실시예 266> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4- 카보나이트릴의 제조
Figure 112015042655709-pat00390
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 피페리딘-4-카보나이트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 174mg / 수율 70%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.31 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.20 (2H, d), 3.84-3.50 (6H, m), 2.11 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.52 (3H, m), 2.28 (1H, m), 2.05-1.89 (9H, m), 1.43 (2H, m), 1.29 (9H, s).
< 실시예 267> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00391
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.20 (2H, d), 4.01 (4H, s), 3.85 (2H, d), 3.75 (2H, m), 3.63 (2H, t), 3.11 (2H,m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.51 (3H, m), 2.31 (1H, m), 2.06-1.90 (5H, m), 1.73 (4H, m), 1.44 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 268> (2,3- 디하이드로스피로 [ 인덴 -1,4'-피페리딘]-1'-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00392
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 194mg / 수율 82%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.35-7.22 (8H, m), 6.91-6.84 (4H, m), 6.09 (1H, t), 4.75 (1H, d), 4.20 (2H, d), 4.10 (1H, d), 3.84 (2H, d), 3.49 (1H, m), 3.08 (3H, m), 2.89 (2H, m), 2.62-2.34 (4H, m), 2.19-1.94 (7H, m), 1.46 (4H, m), 1.31 (6H, d).
< 실시예 269> (3-( 에톡시이미노 ) 피롤리딘 -1-일)(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00393
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 177mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.77 (2H, d), 4.24 (2H, d), 4.12 (2H, m), 3.85-3.77 (4H, m), 2.95 (3H, m), 2.78-2.45 (7H, m), 2.34 (1H, m), 2.10-1.90 (5H, m), 1.36 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.20 (3H, t).
< 실시예 270> tert -부틸 4-((4-(4-(4-( 메톡시이미노 )피페리딘-1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00394
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 173mg / 수율 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.30 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.17 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.80-3.70 (6H, m), 2.82-2.48 (10H, m), 2.30 (1H, m), 2.02-1.91 (3H, m), 1.82 (2H, d), 1.48 (9H, s), 1.25 (2H, m).
< 실시예 271> tert -부틸 4-((4-(4-(4-( 하이드록시이미노 )피페리딘-1- 카보닐 )싸이클로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00395
1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 사용하는 대신에 tert-부틸 4-((4-(4-(4-옥소피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 161mg / 수율 66%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.16 (2H, s), 3.93-3.76 (6H, m), 2.83-2.73 (5H, m), 2.66-2.41 (5H, m), 2.30 (1H, m), 2.04-1.91 (3H, m), 1.82 (2H, d), 1.48 (9H, s), 1.22 (2H, m).
< 실시예 272> tert -부틸 4-((4-(4-(4- 옥소피페리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00396
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 172mg / 수율 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.16 (2H, s), 3.99-3.87 (6H, m), 2.89 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.61-2.56 (7H, m), 2.35 (1H, m), 2.07-1.98 (3H, m), 1.84 (2H, d), 1.48 (9H, s), 1.24 (2H, m).
< 실시예 273> tert -부틸 4-((4-(4-(3-( 메톡시이미노 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00397
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 168mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.26 (2H, d), 4.16 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.77 (4H, m), 2.86-2.49 (8H, m), 2.32 (1H, m), 2.04-1.85 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.23 (2H, m).
< 실시예 274> 1-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4-온의 제조
Figure 112015042655709-pat00398
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.76 (2H, d), 3.96-3.83 (6H, m), 2.96-2.89 (3H, m), 2.61-2.45 (9H, m), 2.36 (1H, m), 2.11-2.03 (2H, m), 1.95 (2H, d), 1.34 (2H, m), 1.21 (3H, t).
< 실시예 275> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 )피페리딘-4-온의 제조
Figure 112015042655709-pat00399
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 184mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.21 (2H, d), 3.98-3.84 (6H, m), 3.14 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2.61-2.53 (7H, m), 2.35 (1H, m), 2.07-1.92 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.41 (6H, d).
< 실시예 276> (4-( 하이드록시이미노 )피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00400
1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 사용하는 대신에 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 183mg / 수율 76%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.51 (1H, m), 7.31 (2H, d), 6.86 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.51 (2H, s), 3.84 (2H, d), 3.79-3.66 (4H, m), 3.11 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.58-2.42 (5H, m), 2.33 (1H, m), 2.05 (2H, m), 1.94 (3H, m), 1.45 (2H, m), 1.43 (9H, s).
< 실시예 277> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(4-( 하이드록시이미노 )피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00401
1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 사용하는 대신에 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 166mg / 수율 65%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 8.14 (1H,d), 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.76 (2H, d), 3.84-3.70 (6H, m), 2.95 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.67-2.42 (7H, m), 2.33 (1H, m), 2.10-1.91 (5H, m), 1.34 (2H, m), 1.20 (3H, t).
< 실시예 278> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(4-( 메톡시이미노 )피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00402
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 179mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.21 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.83-3.70 (5H, m), 3.63 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.62-2.45 (7H, m), 2.40 (1H, m), 2.05-1.93 (5H, m), 1.44 (2H, m), 1.29 (6H, d).
< 실시예 279> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(4-( 메톡시이미노 )피페리딘-1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00403
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 173mg / 수율 69%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.19 (2H, s), 7.31 (2H, d), 6.85 (2H, d),6.05 (1H, d), 4.77 (2H, d), 3.87 (3H, s), 3.85-3.70 (5H, m), 3.63 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.65-2.39 (9H, m), 2.40 (1H, m), 2.00-1.93 (5H, m), 1.33 (2H, m), 1.18 (3H, t).
< 실시예 280> tert -부틸 4-((4-(4-(3- 옥소아제티딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00404
2-아미노에탄올을 사용하는 대신에 아제티딘-3-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 190>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 172mg / 수율 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.05 (1H, d), 4.85 (4H, d), 4.16 (2H, s), 3.81 (2H, d), 2.78 (2H, t), 2.63-2.37 (5H, m), 2.10-1.82 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.24 (2H, m).
< 실시예 281> tert -부틸 4-((4-(4-(3-( 하이드록시이미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 )싸이클로헥스-1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00405
1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 사용하는 대신에 tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 167mg / 수율 66%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.80 (1H, s), 7.31 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, d), 4.89 (2H, d), 4.74 (2H, d), 4.15 (2H, s), 3.87 (2H, d), 2.76 (2H, t), 2.58-2.29 (5H, m), 2.06-1.82 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m).
< 실시예 282> tert -부틸 4-((4-(4-(3-( 메톡시이미노 ) 아제티딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00406
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 175mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, d), 4.85 (2H, m), 4.69 (2H, d), 4.17 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.82 (2H, d), 2.76 (3H, m), 2.53-2.47 (5H, m), 2.29 (2H, m), 2.09-1.82 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.27 (2H, m).
< 실시예 283> 1-(4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 아제티딘 -3-온의 제조
Figure 112015042655709-pat00407
L-베타-프롤리놀을 사용하는 대신에 아제티딘-3-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 152>와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 175mg / 수율 77%).
1H NMR (400, CDCl3) :8.19 (2H, s), 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.05 (1H, d), 5.02-4.76 (2H, m), 3.85 (2H, d), 2.95 (2H, m), 2.63-2.59 (3H, m), 2.58-2.48 (3H, m), 2.36 (1H, m), 2.11-2.06 (2H, m), 1.98-1.91 (3H, m), 1.34 (2H, m), 1.20 (3H, t).
< 실시예 284> 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3- 엔카보닐 ) 아제티딘 -3-온의 제조
Figure 112015042655709-pat00408
(R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 아제티딘-3-온 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 143>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 180mg / 수율 75%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.06 (1H, d), 4.88 (2H, s), 4. 83 (2H, s), 4.21 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.12 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.63-2.53 (4H, m), 2.38 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.97-2.91 (3H, m), 1.44 (2H, m), 1.41 (9H, d).
< 실시예 285> (3-( 하이드록시이미노 ) 아제티딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00409
1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드를 사용하는 대신에 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)아제티딘-3-온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 184mg / 수율 78%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.11 (1H, s), 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, d), 4.87 (2H, d), 4.75 (2H, d), 4.21 (2H, d), 3.84 (2H, d), 3.11 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.58-2.42 (4H, m), 2.30 (1H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 1.97-1.89 (3H, m), 1.43 (2H, m), 1.30(6H, d).
< 실시예 286> (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일)(3-( 메톡시이미노 ) 아제티딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00410
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 178mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.32 (2H, d), 6.84 (2H, d), 4.85 (2H, m), 4.69 (2H, m), 4.21 (2H, d), 3.96 (3H, s), 3.84 (2H, d), 3.11 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.59-5.47 (4H, m), 2.29 (1H, m), 2.07-1.89 (5H, m), 1.46 (2H, m), 1.36 (6H, d).
< 실시예 287> (4-(4-((1-(5- 에틸피리미딘 -2-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 )싸이클로헥스-3-엔일)(3-( 메톡시이미노 ) 아제티딘 -1-일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00411
하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 217>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 177mg / 수율 73%).
1H NMR (400, CDCl3) : 8.20 (2H,s), 7.29 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.04 (1H, d), 4.85 (2H, s), 4.79 (2H, d), 4.72 (2H, d), 3.96 (3H, s), 3.84 (2H, d), 2.92 (2H, m), 2.55-2.41 (6H, m), 2.28 (1H, m), 2.14-1.92 (5H, m), 1.39 (2H, m), 1.20 (3H, t).
< 실시예 288> tert -부틸 4-((4-(4-(3- 하이드록시아제티딘 -1- 카보닐 ) 싸이클로헥스 -1-엔일) 페녹시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112015042655709-pat00412
1000 mL 플라스크에 tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트 470 mg을 THF 100 mL 에 교반하여 질소 하에 용해시켰다. 온도를 5℃로 냉각한 후, 소듐보로하이드라이드(Sodiumborohydride) 80 mg 을 천천히 적가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 증류수 300 mL를 천천히 가하고 에틸 아세테이트 500 mL로 추출한 후, 브라인 100 mL로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 432mg / 수율 71%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.30 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.03 (1H, d), 4.71 (1H, m), 4.42 (1H, t), 4.28-4.07 (4H, m), 3.92 (1H, dd), 3.81 (2H, d), 2.76 (2H, t), 2.63 (1H, d), 2.52-2.43 (4H, m), 2.27 (1H, m), 2.01-1.82 (5H, m), 1.48 (9H, s), 1.26 (2H, m).
< 실시예 289> (3- 하이드록시아제티딘 -1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일) 메톡시 ) 페닐 ) 싸이클로헥스 -3-엔일) 메타논의 제조
Figure 112015042655709-pat00413
tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트를 사용하는 대신에 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)아제티딘-3-온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 288>과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다(수득량 402mg / 수율 66%).
1H NMR (400, CDCl3) : 7.30 (2H, d), 6.84 (2H, d), 6.04 (1H, d), 4.70 (1H, m), 4.43 (1H, t), 4.30 (1H, dd), 4.23 (2H, d), 4.09 (1H, m), 3.92 (1H, dd), 3.84 (2H, m), 3.14 (2H, m), 2.97 (2H, d), 2.88 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.53-2.43 (3H, m), 2.27 (1H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.94 (3H, m), 1.84 (1H, m), 1.44 (2H, m), 1.31 (6H, d).
< 비교예 1> N -(2- 플루오로 -4- 메틸설포닐페닐 )-5-나이트로-6-[4-(3-프로판-2-일-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)피페리딘-1-일]피리미딘-4- 아민의 제조
Figure 112015042655709-pat00414
N-(2-플루오로-4-메틸설포닐페닐)-5-나이트로-6-[4-(3-프로판-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]피리미딘-4-아민은 국제공개특허 제 WO 2004/065380호에 공지된 방법으로 제조하였다.
< 비교예 2> 2-(4- 메탄설포닐페닐 )-5-({1-[3-(프로판-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]피페리딘-4-일} 메톡시 )피리딘의 제조
Figure 112015042655709-pat00415
2-(4-메탄설포닐페닐)-5-({1-[3-(프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘-4-일}메톡시)피리딘은 국제공개특허 제 WO 2008/070692호에 공지된 방법으로 제조하였다.
< 비교예 3> 메트포민 ( Metformin )의 제조
Figure 112015042655709-pat00416
메트포민(Metformin)은 국제공개특허 제 WO 2010/146604 A2호에 공지된 방법으로 제조하였다.
< 비교예 4> 시부트라민( Sibutramine )의 제조
Figure 112015042655709-pat00417
시부트라민(Sibutramine)은 국제공개특허 제 WO 2002/083631 A1호에 공지된 방법으로 제조하였다.
< 비교예 5> 포스콜린 ( Forskolin )의 제조
Figure 112015042655709-pat00418
포스콜린(Forskolin)은 국제공개특허 제 WO 1991/017154 A1호에 공지된 방법으로 제조하였다.
하기 표 1에 실시예 1-289에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었으며, -Boc는
Figure 112015042655709-pat00419
이다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
Figure 112015042655709-pat00420
 146
Figure 112015042655709-pat00421
2
Figure 112015042655709-pat00422
 147
Figure 112015042655709-pat00423
3
Figure 112015042655709-pat00424
 148
Figure 112015042655709-pat00425
4
Figure 112015042655709-pat00426
 149
Figure 112015042655709-pat00427
5
Figure 112015042655709-pat00428
 150
Figure 112015042655709-pat00429
6
Figure 112015042655709-pat00430
 151
Figure 112015042655709-pat00431
7
Figure 112015042655709-pat00432
 152
Figure 112015042655709-pat00433
8
Figure 112015042655709-pat00434
 153
Figure 112015042655709-pat00435
9
Figure 112015042655709-pat00436
 154
Figure 112015042655709-pat00437
10
Figure 112015042655709-pat00438
 155
Figure 112015042655709-pat00439
11
Figure 112015042655709-pat00440
 156
Figure 112015042655709-pat00441
12
Figure 112015042655709-pat00442
 157
Figure 112015042655709-pat00443
13
Figure 112015042655709-pat00444
 158
Figure 112015042655709-pat00445
14
Figure 112015042655709-pat00446
 159
Figure 112015042655709-pat00447
15
Figure 112015042655709-pat00448
 160
Figure 112015042655709-pat00449
16
Figure 112015042655709-pat00450
 161
Figure 112015042655709-pat00451
17
Figure 112015042655709-pat00452
 162
Figure 112015042655709-pat00453
18
Figure 112015042655709-pat00454
 163
Figure 112015042655709-pat00455
19
Figure 112015042655709-pat00456
 164
Figure 112015042655709-pat00457
20
Figure 112015042655709-pat00458
 165
Figure 112015042655709-pat00459
21
Figure 112015042655709-pat00460
 166
Figure 112015042655709-pat00461
22
Figure 112015042655709-pat00462
 167
Figure 112015042655709-pat00463
23
Figure 112015042655709-pat00464
 168
Figure 112015042655709-pat00465
24
Figure 112015042655709-pat00466
 169
Figure 112015042655709-pat00467
25
Figure 112015042655709-pat00468
 170
Figure 112015042655709-pat00469
26
Figure 112015042655709-pat00470
 171
Figure 112015042655709-pat00471
27
Figure 112015042655709-pat00472
 172
Figure 112015042655709-pat00473
28
Figure 112015042655709-pat00474
 173
Figure 112015042655709-pat00475
29
Figure 112015042655709-pat00476
 174
Figure 112015042655709-pat00477
30
Figure 112015042655709-pat00478
 175
Figure 112015042655709-pat00479
31
Figure 112015042655709-pat00480
 176
Figure 112015042655709-pat00481
32
Figure 112015042655709-pat00482
 177
Figure 112015042655709-pat00483
33
Figure 112015042655709-pat00484
 178
Figure 112015042655709-pat00485
34
Figure 112015042655709-pat00486
 179
Figure 112015042655709-pat00487
35
Figure 112015042655709-pat00488
 180
Figure 112015042655709-pat00489
36
Figure 112015042655709-pat00490
 181
Figure 112015042655709-pat00491
37
Figure 112015042655709-pat00492
 182
Figure 112015042655709-pat00493
38
Figure 112015042655709-pat00494
 183
Figure 112015042655709-pat00495
39
Figure 112015042655709-pat00496
 184
Figure 112015042655709-pat00497
40
Figure 112015042655709-pat00498
 185
Figure 112015042655709-pat00499
41
Figure 112015042655709-pat00500
 186
Figure 112015042655709-pat00501
42
Figure 112015042655709-pat00502
 187
Figure 112015042655709-pat00503
43
Figure 112015042655709-pat00504
 188
Figure 112015042655709-pat00505
44
Figure 112015042655709-pat00506
 189
Figure 112015042655709-pat00507
45
Figure 112015042655709-pat00508
 190
Figure 112015042655709-pat00509
46
Figure 112015042655709-pat00510
 191
Figure 112015042655709-pat00511
47
Figure 112015042655709-pat00512
 192
Figure 112015042655709-pat00513
48
Figure 112015042655709-pat00514
 193
Figure 112015042655709-pat00515
49
Figure 112015042655709-pat00516
 194
Figure 112015042655709-pat00517
50
Figure 112015042655709-pat00518
 195
Figure 112015042655709-pat00519
51
Figure 112015042655709-pat00520
 196
Figure 112015042655709-pat00521
52
Figure 112015042655709-pat00522
 197
Figure 112015042655709-pat00523
53
Figure 112015042655709-pat00524
 198
Figure 112015042655709-pat00525
54
Figure 112015042655709-pat00526
 199
Figure 112015042655709-pat00527
55
Figure 112015042655709-pat00528
 200
Figure 112015042655709-pat00529
56
Figure 112015042655709-pat00530
 201
Figure 112015042655709-pat00531
57
Figure 112015042655709-pat00532
 202
Figure 112015042655709-pat00533
58
Figure 112015042655709-pat00534
 203
Figure 112015042655709-pat00535
59
Figure 112015042655709-pat00536
 204
Figure 112015042655709-pat00537
60
Figure 112015042655709-pat00538
 205
Figure 112015042655709-pat00539
61
Figure 112015042655709-pat00540
 206
Figure 112015042655709-pat00541
62
Figure 112015042655709-pat00542
 207
Figure 112015042655709-pat00543
63
Figure 112015042655709-pat00544
 208
Figure 112015042655709-pat00545
64
Figure 112015042655709-pat00546
 209
Figure 112015042655709-pat00547
65
Figure 112015042655709-pat00548
 210
Figure 112015042655709-pat00549
66
Figure 112015042655709-pat00550
 211
Figure 112015042655709-pat00551
67
Figure 112015042655709-pat00552
 212
Figure 112015042655709-pat00553
68
Figure 112015042655709-pat00554
 213
Figure 112015042655709-pat00555
69
Figure 112015042655709-pat00556
 214
Figure 112015042655709-pat00557
70
Figure 112015042655709-pat00558
 215
Figure 112015042655709-pat00559
71
Figure 112015042655709-pat00560
 216
Figure 112015042655709-pat00561
72
Figure 112015042655709-pat00562
 217
Figure 112015042655709-pat00563
73
Figure 112015042655709-pat00564
 218
Figure 112015042655709-pat00565
74
Figure 112015042655709-pat00566
 219
Figure 112015042655709-pat00567
75
Figure 112015042655709-pat00568
 220
Figure 112015042655709-pat00569
76
Figure 112015042655709-pat00570
 221
Figure 112015042655709-pat00571
77
Figure 112015042655709-pat00572
 222
Figure 112015042655709-pat00573
78
Figure 112015042655709-pat00574
 223
Figure 112015042655709-pat00575
79
Figure 112015042655709-pat00576
 224
Figure 112015042655709-pat00577
80
Figure 112015042655709-pat00578
 225
Figure 112015042655709-pat00579
81
Figure 112015042655709-pat00580
 226
Figure 112015042655709-pat00581
82
Figure 112015042655709-pat00582
 227
Figure 112015042655709-pat00583
83
Figure 112015042655709-pat00584
 228
Figure 112015042655709-pat00585
84
Figure 112015042655709-pat00586
 229
Figure 112015042655709-pat00587
85
Figure 112015042655709-pat00588
 230
Figure 112015042655709-pat00589
86
Figure 112015042655709-pat00590
 231
Figure 112015042655709-pat00591
87
Figure 112015042655709-pat00592
 232
Figure 112015042655709-pat00593
88
Figure 112015042655709-pat00594
 233
Figure 112015042655709-pat00595
89
Figure 112015042655709-pat00596
 234
Figure 112015042655709-pat00597
90
Figure 112015042655709-pat00598
 235
Figure 112015042655709-pat00599
91
Figure 112015042655709-pat00600
 236
Figure 112015042655709-pat00601
92
Figure 112015042655709-pat00602
 237
Figure 112015042655709-pat00603
93
Figure 112015042655709-pat00604
 238
Figure 112015042655709-pat00605
94
Figure 112015042655709-pat00606
 239
Figure 112015042655709-pat00607
95
Figure 112015042655709-pat00608
 240
Figure 112015042655709-pat00609
96
Figure 112015042655709-pat00610
 241
Figure 112015042655709-pat00611
97
Figure 112015042655709-pat00612
 242
Figure 112015042655709-pat00613
98
Figure 112015042655709-pat00614
 243
Figure 112015042655709-pat00615
99
Figure 112015042655709-pat00616
 244
Figure 112015042655709-pat00617
100
Figure 112015042655709-pat00618
 245
Figure 112015042655709-pat00619
101
Figure 112015042655709-pat00620
 246
Figure 112015042655709-pat00621
102
Figure 112015042655709-pat00622
 247
Figure 112015042655709-pat00623
103
Figure 112015042655709-pat00624
 248
Figure 112015042655709-pat00625
104
Figure 112015042655709-pat00626
 249
Figure 112015042655709-pat00627
105
Figure 112015042655709-pat00628
 250
Figure 112015042655709-pat00629
106
Figure 112015042655709-pat00630
 251
Figure 112015042655709-pat00631
107
Figure 112015042655709-pat00632
 252
Figure 112015042655709-pat00633
108
Figure 112015042655709-pat00634
 253
Figure 112015042655709-pat00635
109
Figure 112015042655709-pat00636
 254
Figure 112015042655709-pat00637
110
Figure 112015042655709-pat00638
 255
Figure 112015042655709-pat00639
111
Figure 112015042655709-pat00640
 256
Figure 112015042655709-pat00641
112
Figure 112015042655709-pat00642
 257
Figure 112015042655709-pat00643
113
Figure 112015042655709-pat00644
 258
Figure 112015042655709-pat00645
114
Figure 112015042655709-pat00646
 259
Figure 112015042655709-pat00647
115
Figure 112015042655709-pat00648
 260
Figure 112015042655709-pat00649
116
Figure 112015042655709-pat00650
 261
Figure 112015042655709-pat00651
117
Figure 112015042655709-pat00652
 262
Figure 112015042655709-pat00653
118
Figure 112015042655709-pat00654
 263
Figure 112015042655709-pat00655
119
Figure 112015042655709-pat00656
 264
Figure 112015042655709-pat00657
120
Figure 112015042655709-pat00658
 265
Figure 112015042655709-pat00659
121
Figure 112015042655709-pat00660
 266
Figure 112015042655709-pat00661
122
Figure 112015042655709-pat00662
 267
Figure 112015042655709-pat00663
123
Figure 112015042655709-pat00664
 268
Figure 112015042655709-pat00665
124
Figure 112015042655709-pat00666
 269
Figure 112015042655709-pat00667
125
Figure 112015042655709-pat00668
 270
Figure 112015042655709-pat00669
126
Figure 112015042655709-pat00670
 271
Figure 112015042655709-pat00671
127
Figure 112015042655709-pat00672
 272
Figure 112015042655709-pat00673
128
Figure 112015042655709-pat00674
 273
Figure 112015042655709-pat00675
129
Figure 112015042655709-pat00676
 274
Figure 112015042655709-pat00677
130
Figure 112015042655709-pat00678
 275
Figure 112015042655709-pat00679
131
Figure 112015042655709-pat00680
 276
Figure 112015042655709-pat00681
132
Figure 112015042655709-pat00682
 277
Figure 112015042655709-pat00683
133
Figure 112015042655709-pat00684
 278
Figure 112015042655709-pat00685
134
Figure 112015042655709-pat00686
 279
Figure 112015042655709-pat00687
135
Figure 112015042655709-pat00688
 280
Figure 112015042655709-pat00689
136
Figure 112015042655709-pat00690
 281
Figure 112015042655709-pat00691
137
Figure 112015042655709-pat00692
 282
Figure 112015042655709-pat00693
138
Figure 112015042655709-pat00694
 283
Figure 112015042655709-pat00695
139
Figure 112015042655709-pat00696
 284
Figure 112015042655709-pat00697
140
Figure 112015042655709-pat00698
 285
Figure 112015042655709-pat00699
141
Figure 112015042655709-pat00700
 286
Figure 112015042655709-pat00701
142
Figure 112015042655709-pat00702
 287
Figure 112015042655709-pat00703
143
Figure 112015042655709-pat00704
 288
Figure 112015042655709-pat00705
144
Figure 112015042655709-pat00706
 289
Figure 112015042655709-pat00707
145
Figure 112015042655709-pat00708
< 실험예 1> cAMP 활성 평가
본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체들의 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate) 활성화를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, GPR-119(G protein-coupled receptor 119)의 자극으로 인한 세포 내 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate) 활성화를 측정하기 위하여, GPR-119를 함유하고 있는 햄스터에서 유래된 베타세포인 HIT-T15 세포(한국세포주은행)를 사용하였다. 96-웰 플레이트에 웰 당 60,000개의 HIT-T15 세포를 플레이팅하였다. 플레이팅한 다음날, 상기 세포를, 다양한 농도의 본 발명에 따른 실시예 화합물을 처리하고 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이때, 처리되는 화합물은 0.0032 내지 10 μM의 범위에서 6가지의 농도로 처리하였다.
cAMP(Cyclic adenosine monophosphate) 활성은 Cis Bio(Bedford, MA)로부터의 cAMP 다이나믹 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다. 세포를 용해하고 D2 표지된 cAMP 및 크립테이트 표지된 항cAMP 항체를 사용하여 경쟁적 면역분석법에 의해 cAMP 수준을 측정하였다. 형광은 플렉스 스테이션(Flex Station, Molecular Devices)으로 판독하였다. D2와 크립테이트는 매우 근접했을 때 형광공명에너지전이(FRET)를 나타냈으며, 665 nm/620 nm의 형광비로 측정하였다. 세포 용해물 내의 미표지된 cAMP는 크립테이트 표지된 항체에 대하여 D2 표지된 cAMP와 경쟁하였다. 측정된 형광공명에너지전이(FRET) 신호감소는 세포 내 cAMP 수준을 나타내므로, 화합물의 활성을 다이메틸설폭사이드(DMSO)의 양 조절을 통한 형광공명에너지전이(FRET) 신호변화 정도로 계산하였다. 계산된 EC50값을 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 EC50 (nM) 실시예 EC50 (nM)
1 65 111 1500
2 40 112 70
3 34 113 68
4 150 114 14
5 29 115 15
6 38 116 28
7 13 117 11
8 90 118 31
9 75 119 6.8
10 500 120 80
11 110 121 500
12 80 122 130
13 13 123 35
14 650 124 100
15 370 125 70
16 13 126 130
17 85 127 83
18 170 128 200
19 110 129 140
20 90 130 90
21 16 131 150
22 41 132 210
23 160 133 400
24 260 134 350
25 210 135 30
26 250 136 62
27 310 137 60
28 110 138 100
29 95 139 130
30 105 140 120
31 260 141 75
32 650 142 85
33 600 147 6.9
34 21 148 13
35 22 149 23
36 170 150 19
37 300 152 36
38 450 158 25
39 350 159 20
40 500 160 14
41 650 161 6
42 82 162 27
43 85 163 7
44 13 164 16
45 25 165 7
46 500 166 22
47 150 167 14
48 35 168 17
49 26 169 9
50 95 172 38
51 66 173 18
52 55 175 7
53 21 177 38
54 42 181 24
55 100 182 27
56 30 183 12
57 8 186 17
58 17 195 28
59 78 197 18
60 40 199 8
61 45 200 23
62 70 202 24
63 110 203 37
64 50 204 9
65 41 213 24
66 18 217 30
67 60 220 40
68 300 223 25
69 7 224 38
70 45 225 22
71 5.4 226 14
72 25 227 6
73 11 228 8
74 6.2 229 11
75 210 235 24
76 12 236 14
77 12 239 22
78 100 242 21
79 49 243 30
80 89 247 16
81 9 250 12
82 9 251 22
83 75 252 17
84 30 253 9
85 18 254 10
86 130 256 32
87 70 257 8
88 130 258 10
89 21 259 10
90 24 262 7
91 28 263 9
92 64 264 18
93 50 265 32
94 68 266 12
95 16 267 21
96 27 268 17
97 8.4 269 35
98 6.1 270 12
99 160 271 13
100 95 272 33
101 110 273 11
102 52 274 27
103 75 275 28
104 70 276 29
105 43 277 20
106 22 278 18
107 35 279 29
108 55 286 37
109 190 289 32
110 110 비교예2 49
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 매우 낮은 농도에서 cAMP를 활성화하는 것으로 나타났다. 본 발명에 따른 화합물 중 대부분의 화합물들은 200nM 이하의 EC50값을 갖는 것으로 나타났으며, 보다 구체적으로는, 실시예 2, 3, 5-7, 13, 16, 21, 22, 34, 35, 44, 45, 48, 49, 53. 54, 56-58, 60, 61, 64-66, 69-74, 76, 77, 79, 81, 82, 84, 85, 89-91, 93, 95-98, 105-107, 114-119, 123, 135, 147-150, 152, 158-169, 172, 173, 175, 177, 181-183, 186, 195, 197, 199, 200, 202-204, 213, 217, 220, 223-229, 235, 236, 239, 242, 243, 247, 250-254, 256-259, 262-279, 286 및 289의 화합물들이 50nM 이하의 우수한 EC50값을 가지는 것으로 나타났다. 이로부터, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 GPR-119 수용체를 자극함으로써, cAMP를 활성화하는 효과가 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 cAMP를 활성화시키는 효과가 우수하므로, GPR-119를 활성화시킴으로써 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 2> 경구 당 부하 검사( Oral Glucose Tolerance Test ; OGTT )
본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체들의 생체 내의 유효효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 8 내지 10 주령의 수컷 고지방식 모델인 C57BL/6J(C57 black 6) 랫트를 이용하여 최소 7일간의 순화기간을 가진 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구 당 부하 검사를 수행하였다. 12-15시간 동안 절식시킨 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고, 본 발명에 따른 실시예 1, 14, 48, 69, 80, 118, 139, 147, 148, 169, 190, 199, 200, 204, 227, 277, 비교예 1 및 비교예 2의 화합물을 각각 20 mg/kg 용량으로 투여하였다. 이때, 무처리군으로 부형제(0.5%, Carboxy메틸 Celluluse, CMC)를 투여하였으며, 부형제와 함께 투여된 화합물의 투여량은 10 ml/kg으로 경구 투여하였다. 투여한 지 30분 후에, 글루코스(2 g/kg)를 10 ml/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 혈당은 아큐첵 액티브(Rosche diagnostic Co.)를 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 글루코스를 투여한 시간을 기준으로 -30, 0, 20, 40, 60 및 120분에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 %AUC
1 28.5
14 21.9
48 21.2
69 19.1
80 19.7
118 23.5
139 25.4
147 23.3
148 22.6
169 21.7
190 20.9
199 20.9
200 24.0
204 24.0
227 26.8
277 19.8
비교예 1 13.5
비교예 2 15.3
상기 표 3에서,
%AUC(Area Under the curve)는 혈당강하 정도를 나타낸다.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 무처리군 대비 평균 20.0%의 혈당강하 효과를 가지며 생체 내 유효 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 종래에 GPR-119 단백질 활성화제로 알려져 있는 비교예 1의 경우 13.5%, 비교예 2의 경우 15.3%의 혈당강하 효과가 있는 것으로 확인되지만, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 이보다 현저히 우수한 혈당강하 효과(19.1% 이상)가 있는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 GPR-119 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> DIO ( Diet - induced obesity ) 모델을 통한 체중감소 및 혈당강하 동시 효과 평가
본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체의 체중감소 및 혈당강하 동시 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 약 4주령의 식이성 비만 모델(diet-induced obesity)인 수컷 SD 랫트(Sprague Dawley rat)에 약 10주간의 고지방 식이(Lab. Diet co.)의 급여를 통해 고지방 식이 비만 랫트 모델 (diet-induced obesity, DIO)을 유도하였다. 고지방 식이를 거친 랫트들 중 무작위로 선별하여 각각의 투여를 위한 군 분리(n=8)를 실시하였다. 군 분리가 완료된 DIO 랫트들에 각 군별로 비교예 3, 4 및 실시예 48, 119를 4주간 투여하였다.
4주간의 투여 기간 중 1주 2회의 체중 측정을 수행하여 체중 변화추이를 기록하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었고, 4주간의 투여가 종료되는 시점에 OGTT(oral glucose tolerance test)를 통한 혈당강하 효과를 하기의 방법으로 평가하였다.
구체적으로, 비교예 3(300 mg/kg) 및 실시예 48, 실시예 119(10, 20, 50 mg/kg)의 화합물을 투여 30분 후, 글루코스 2 g/kg을 경구 투여하였다. 혈당은 Accu-chek active strip(Roche diagnostic Co.)를 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 글루코스 투여 시기를 기준으로 하여 -30, 0, 20, 40, 60 및 120분에 미정맥을 천자하여 각각 측정하였다. 각 시점의 혈당값을 근거로 한 결과의 각 군별 AUC(%)(area under curve)값을 산출하여 혈당강하 효능 여부를 평가하였으며, 그 결과를 도 2(A) 및 도 2(B)에 나타내었다[도 2(A) : 실시예 48, 도 2(B) : 실시예 119].
도 1은 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3, 4의 화합물을 DIO(Diet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여하며 체중변화를 측정한 그래프이다(도 1에서 "무처리군(vehicle)"은 고지방 식이 비만 랫트 모델(diet-induced obesity, DIO)의 무처리군을 나타내고; "Lean"은 병태 모델이 아닌 정상 SD 랫트 모델의 무처리군을 나타낸다).
도 2(A)는 본 발명에 따른 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을 DIO(Diet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점에, 실시예 48 및 비교예 3의 화합물을 투여한 30분 후, 글루코스를 투여하였을 때 시간변화에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다.
도 2(B)는 본 발명에 따른 실시예 119의 화합물을 DIO(Diet-induced obesity) 랫트 모델에 4주간 투여가 종료되는 시점에, 실시예 119의 화합물을 투여한 30분 후, 글루코스를 투여하였을 때 시간변화에 따른 혈당강하 효능을 평가한 그래프이다.
체중감소 효과는 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 48을 각각 10, 20, 50 mg/kg 투여한 경우, 비교예 3(300 mg/kg) 및 비교예 4(5 mg/kg)를 투여한 경우보다 높은 체중감소 효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로, 비교예 3(300 mg/kg) 및 비교예 4(5 mg/kg)의 경우, 경구 투여한 후 2주 동안 체중감소를 보였지만, 2주 후 체중이 오히려 증가하는 것으로 나타났다. 반면에, 본 발명에 따른 실시예 48(10, 20, 50 mg/kg)의 경우, 경구 투여한 후 4주 동안 지속적인 체중감소가 관찰되었다.
혈당강하 효과는 도 2(A)에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 48을 각각 10, 20, 50 mg/kg 투여하였을 경우, 약 18-25%의 혈당강하 효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로, 비교예 3을 300 mg/kg 투여량으로 경구 투여한 경우, 약 22%의 혈당강하를 보이지만, 본 발명에 따른 실시예 48을 50 mg/kg 경구 투여한 경우, 약 25%의 혈당강하 효과를 보임으로써, 비교예 3보다 현저히 우수한 혈당강하 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 도 2(B)에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 119를 각각 10, 20, 50 mg/kg 투여하였을 경우, 무처리군의 효과를 0으로 보았을 때 약 10-15%의 혈당강하 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 경구투여 기간 중 체중감소 및 혈당강하 효과가 우수할 뿐만 아니라, 이들 효과가 동시에 발현되므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> GLP -1( Glucagon - like peptide -1) 분비촉진 평가
본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체의 GLP-1 분비촉진 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간의 장 세포인 NCI-H716 세포를 12 웰에 1×106/웰로 플레이팅(plating) 하였다. 48시간 후, 무혈청 배지(serum free media)로 2시간 동안의 차단(starvation)을 한 후에 DPP-IV(Dipeptidyl Peptidase-IV) 억제제인 시프타글립틴(siptagliptin)과 비교예 1(1, 10, 30 μM), 비교예 5(10 μM) 및 실시예 48(1, 10, 30 μM)을 농도별로 처리하였고 1시간 후에 상층액을 회수하여 분비된 GLP-1(Glucagon-like peptide-1)의 양을 측정하였다. GLP-1 측정을 위하여 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)(Millipore, EGLP-35K)를 사용하여 진행하였으며 분비된 GLP-1 양은 pM 단위로 나타내었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은 인간의 장 세포인 NCI-H716 세포에 본 발명에 따른 비교예 1, 5 및 실시예 48를 처리하여 GLP-1(Glucagon-like peptide-1)의 분비량을 나타낸 그래프이다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 48을 각각 1, 10, 30 μM 농도로 처리하였을 경우, 약 340-470 pM의 GLP-1이 분비되는 것으로 확인되었다. 보다 구체적으로, 비교예 1과 실시예 48의 처리 농도에 따른 GLP-1 분비량을 비교하였을 경우, 1, 10, 30μM의 처리 군 모두에서 실시예 48이 비교예 1보다 우수한 GLP-1 분비를 유도하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 GPR-119의 활성화에 따른 GLP-1의 분비를 유도하는 효능이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 급성 독성 실험
본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체의 급성독성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
생후 7주령된 백내장을 지닌 랫트(Ihara's Cataract Rat, ICR) 암컷 5마리를 나라 바이오텍으로부터 공급받아 사육장에서 수용하며 일반 고형사료와 물을 주며 환경에 적응시켰으며, 8주령이 되었을 때 실험을 수행하였다. 환경조건은 설정온도는 23 ± 3℃, 습도는 55 ± 15%, 조도는 150-300 Lux, 환기 횟수는 10-20 회/시간, 조명시간은 12시간(명암주기: 아침 8시 점등-오후 8시 소등)으로 일정하게 유지하였다. 사료는 방사선조사로 멸균한 실험동물용 고형사료(5L79 Lab Diet, Purina Mills, Rich- mond, IN, USA)를 오리엔트 바이오로부터 공급받아 자유롭게 섭취하도록 하고, 물은 상수도수를 자외선 살균기 및 미세여과장치로 소독한 후, 물병을 이용하여 자유롭게 섭취하도록 하였다. 물과 사료의 오염물질에 대한 검사는 ㈜켐온의 관련 SOP에 따라 실시하였다. 본 발명에 따른 실시예 48 및 119에서 제조한 화합물을 각각 2000 mg/kg의 농도로 부형제(1% PEG)에 희석하여 개체수 5마리에 랫트용 존대(zonde)를 이용해서 시험물질을 하루에 한번, 위 내 투여하고 시험기간 중에 1일 2회씩 동물의 일반상태, 중독증상 및 사망 유무에 대해서 관찰하였다.
그 결과, 상기 ICR 랫트 암컷의 LD50(Lethal Dose 50 percent)값은 2 g/kg 이상으로 확인되었으며, 이로부터, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 독성이 매우 낮은 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 싸이클로 헥센 유도체는 GPR-119를 활성화하여, cAMP를 촉진시키는 효과가 우수할 뿐만 아니라 세포독성이 낮아 인체에 안정도가 상당히 우수하므로, GPR-119를 활성화시킴으로써 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016032259417-pat00709

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -H, -OH, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고;

    R2는 -H, -OH, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;

    R3는 비치환 또는 하나 이상의 -OH 또는 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3-10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로아릴 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)nNR5R6 또는 -(CH2)pC(=O)NR8R9이고,

    R5 및 R6는 독립적으로 -H, -Boc(
    Figure 112016032259417-pat00710
    ), 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,

    R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N을 하나 포함하는 비치환 또는 치환된 5원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
    여기서, 상기 치환된 5원자 헤테로싸이클로알킬은 하나 이상의 -CN이 치환된 5원자 헤테로싸이클로알킬이고,

    n 및 p는 독립적으로 1-10의 정수이고;

    R4는 -H, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;

    상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,

    여기서, 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =O, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환된 C3-10의 싸이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3-10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬, -C(=O)NR12R13, -NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되거나; 비치환된 C6-10의 아릴이 융합된(fused) C5-10의 싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 -Boc(
    Figure 112016032259417-pat00711
    )가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로(Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
    상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 상기 R16은 -H, -OH, 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,

    여기서, 상기 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비치환된 C6-10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,

    상기 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬에 있어서, 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고;

    A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이 하나 이상 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고;

    R2는 -H 또는 할로겐이고;

    R3는 비치환 또는 하나 이상의 -OH 또는 할로겐이 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3-10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로아릴 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, -(CH2)nNR5R6 또는 -(CH2)pC(=O)NR8R9이고,

    R5 및 R6는 독립적으로 -H 또는 -Boc(
    Figure 112016032259417-pat00712
    )이고,

    R8 및 R9는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N을 하나 포함하는 비치환 또는 치환된 5원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,
    여기서, 상기 치환된 5원자 헤테로싸이클로알킬은 하나 이상의 -CN이 치환된 5원자 헤테로싸이클로알킬이고,

    n 및 p는 독립적으로 1-5의 정수이고;

    R4는 -H, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;

    상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬을 형성할 수 있고,

    여기서, 상기 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 -OH, -CN, =O, 할로겐, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3-10의 싸이클로알킬 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C3-10의 싸이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬, -C(=O)NR12R13, -NR14R15, =NR16으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되거나; 비치환된 C6-10의 아릴이 융합된(fused) C5-10의 싸이클로알케닐, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 하나 이상의 -Boc(
    Figure 112016032259417-pat00713
    )가 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이 스피로(Spiro) 형태로 치환된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,
    상기 R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 상기 R16은 -OH, 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,

    여기서, 상기 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬은 비치환된 C6-10의 아릴이 융합된 3-10원자 헤테로싸이클로알킬이고,

    상기 비치환, 치환, 또는 융합된(fused) 3-10원자 헤테로싸이클로알킬에 있어서, 치환과 융합은 동시에 일어날 수 있고;

    A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112016032259417-pat00714
    ,
    Figure 112016032259417-pat00715
    또는
    Figure 112016032259417-pat00716
    이고;

    R2는 -H 또는 -F이고;

    R3는
    Figure 112016032259417-pat00717
    ,
    Figure 112016032259417-pat00718
    ,
    Figure 112016032259417-pat00719
    ,
    Figure 112016032259417-pat00721
    ,
    Figure 112016032259417-pat00723
    ,
    Figure 112016032259417-pat00724
    ,
    Figure 112016032259417-pat00725
    ,
    Figure 112016032259417-pat00726
    ,
    Figure 112016032259417-pat00727
    ,
    Figure 112016032259417-pat00728
    ,
    Figure 112016032259417-pat00729
    ,
    Figure 112016032259417-pat00736
    ,
    Figure 112016032259417-pat00739
    ,
    Figure 112016032259417-pat00740
    ,
    Figure 112016032259417-pat00741
    ,
    Figure 112016032259417-pat00742
    ,
    Figure 112016032259417-pat00743
    ,
    Figure 112016032259417-pat00744
    또는
    Figure 112016032259417-pat00745
    이고;

    R4는 -H, 메틸, 에틸 또는
    Figure 112016032259417-pat00746
    이고,
    여기서, 상기 R3 및 R4는 이들이 연결된 질소 원자와 함께
    Figure 112016032259417-pat00747
    ,
    Figure 112016032259417-pat00748
    ,
    Figure 112016032259417-pat00749
    ,
    Figure 112016032259417-pat00750
    ,
    Figure 112016032259417-pat00751
    ,
    Figure 112016032259417-pat00752
    ,
    Figure 112016032259417-pat00753
    ,
    Figure 112016032259417-pat00754
    ,
    Figure 112016032259417-pat00755
    ,
    Figure 112016032259417-pat00756
    ,
    Figure 112016032259417-pat00757
    ,
    Figure 112016032259417-pat00758
    ,
    Figure 112016032259417-pat00759
    ,
    Figure 112016032259417-pat00760
    ,
    Figure 112016032259417-pat00761
    ,
    Figure 112016032259417-pat00762
    ,
    Figure 112016032259417-pat00763
    ,
    Figure 112016032259417-pat00764
    ,
    Figure 112016032259417-pat00765
    ,
    Figure 112016032259417-pat00766
    ,
    Figure 112016032259417-pat00767
    ,
    Figure 112016032259417-pat00768
    ,
    Figure 112016032259417-pat00769
    ,
    Figure 112016032259417-pat00770
    ,
    Figure 112016032259417-pat00771
    ,
    Figure 112016032259417-pat00772
    ,
    Figure 112016032259417-pat00773
    ,
    Figure 112016032259417-pat00774
    ,
    Figure 112016032259417-pat00775
    ,
    Figure 112016032259417-pat00776
    ,
    Figure 112016032259417-pat00777
    ,
    Figure 112016032259417-pat00778
    ,
    Figure 112016032259417-pat00779
    ,
    Figure 112016032259417-pat00780
    ,
    Figure 112016032259417-pat00781
    ,
    Figure 112016032259417-pat00782
    ,
    Figure 112016032259417-pat00783
    ,
    Figure 112016032259417-pat00784
    ,
    Figure 112016032259417-pat00785
    ,
    Figure 112016032259417-pat00786
    ,
    Figure 112016032259417-pat00787
    ,
    Figure 112016032259417-pat00788
    ,
    Figure 112016032259417-pat00789
    ,
    Figure 112016032259417-pat00790
    ,
    Figure 112016032259417-pat00791
    ,
    Figure 112016032259417-pat00792
    또는
    Figure 112016032259417-pat00793
    를 형성할 수 있고;

    A 및 E는 독립적으로 -CH=, 또는 -N=인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (2) tert-부틸 4-((4-(4-(싸이클로프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (3) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (5) tert-부틸 4-((4-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (6) tert-부틸 4-((4-(4-((3-히드록시프로필)(메틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (7) tert-부틸 4-((4-(4-(모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (13) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(모폴리노)메타논;
    (14) tert-부틸 4-((6-(4-(1,3-디히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (16) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    (21) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (22) N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (34) N-(2-히드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (35) N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (44) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (45) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (48) ((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (49) ((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (53) ((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (54) ((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (56) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일)메타논;
    (57) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (58) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (60) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((R)-1-히드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (61) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-((S)-2-히드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (65) 아제티딘-1-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (66) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(모폴리노)메타논;
    (69) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (70) tert-부틸 4-((5-(4-(모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (71) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(싸이오모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (72) tert-부틸 4-((5-(4-(싸이오모르폴린-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (73) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(싸이오모르폴린-1,1-디옥사이드-4-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (74) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(싸이오모폴리노)메타논;
    (76) tert-부틸 3-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아미도)프로필카바메이트;
    (77) N-(3-아미노프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (80) N-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (81) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (82) tert-부틸 4-((2-플루오로-4-(4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (84) 4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (85) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2-디플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (89) (4-싸이클로프로필피페라진-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (90) tert-부틸 4-((5-(4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (91) tert-부틸 4-((5-(4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)피리딘-2-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (95) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논;
    (96) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논;
    (97) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(모폴리노)메타논;
    (98) (4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(싸이오모폴리노)메타논;
    (105) (2S)-1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (106) (2S)-1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (107) tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (114) tert-부틸 4-((4-(4-((S)-2-시아노피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)-2-플루오로페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (115) (2S)-1-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (116) (2R)-1-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (117) (2R)-1-(4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    (118) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (119) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (123) (4-싸이클로프로필피페라진-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (135) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논;
    (139) N-(2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-4-(3-플루오로-4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (147) ((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (148) ((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (149) ((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (150) ((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (151) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (152) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (153) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논;
    (154) ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (155) ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (156) ((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
    (157) ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논 하이드로클로라이드;
    (158) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (159) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (160) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논;
    (161) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (162) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    (163) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일)메타논;
    (164) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논;
    (165) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논;
    (166) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피롤리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (167) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (168) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (169) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (170) 아제티딘-1-일(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (171) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논;
    (172) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메타논;
    (173) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)메타논;
    (174) N-에톡시-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (175) N-에틸-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (176) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (177) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (178) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
    (179) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-메톡시프로필)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (180) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(퓨란-2-일메틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (181) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N,N-비스(2-하이드록시에틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (182) (4-하이드록시피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (183) (4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (184) N-싸이클로프로필-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (185) N-(3-하이드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (186) (4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (187) (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (188) 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(메톡시메틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (189) N-싸이클로프로필-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (190) tert-부틸 4-((4-(4-(2-하이드록시에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (191) tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (192) tert-부틸 4-((4-(4-(메톡시메틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (193) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (194) tert-부틸 4-((4-(4-(싸이클로부틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (195) tert-부틸 4-((4-(4-(싸이클로펜틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (196) tert-부틸 4-((4-(4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (197) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (198) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (199) tert-부틸 4-((4-(4-(에틸(2-하이드록시에틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (200) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (201) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (202) tert-부틸 4-((4-(4-(피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (203) tert-부틸 4-((4-(4-(4-에틸피페라진-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (204) tert-부틸 4-((4-(4-(피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (205) tert-부틸 4-((4-(4-(3-에톡시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (206) tert-부틸 4-((4-(4-(비스(2-하이드록시에틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (207) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
    (208) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논;
    (209) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메타논;
    (210) N-싸이클로펜틸-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (211) N-싸이클로부틸-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (212) (3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (213) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메타논;
    (214) 이소인돌린-2-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (215) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (216) tert-부틸 4-((4-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (217) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-(하이드록시이미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    (218) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)메타논;
    (219) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (220) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메타논;
    (221) tert-부틸 4-((4-(4-(퓨란-2-일메틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (222) tert-부틸 4-((4-(4-(메톡시카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (223) tert-부틸 4-((4-(4-(메톡시(메틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (224) tert-부틸 4-((4-(4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (225) tert-부틸 4-((4-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (226) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (227) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카보나이트릴;
    (228) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)메타논;
    (229) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메타논;
    (230) N-싸이클로펜틸-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (231) N-싸이클로부틸-4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (232) (3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (233) tert-부틸 4-((4-(4-(5-하이드록시펜틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (234) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(5-하이드록시펜틸)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (235) (2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (236) tert-부틸 4-((4-(4-((2-하이드록시에틸)(메틸)카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (237) tert-부틸 4-((4-(4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (238) tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시프로필카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (239) tert-부틸 4-((4-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (240) tert-부틸 4-((4-(4-(이소인돌린-2-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (241) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(이소인돌린-2-일)메타논;
    (242) 4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (243) N-(3-하이드록시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (244) N-(퓨란-2-일메틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (245) N-(3-에톡시프로필)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (246) 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (247) 4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-N-메톡시-N-메틸싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (248) N,N-비스(2-하이드록시에틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (249) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
    (250) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피롤리딘-3-온;
    (251) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
    (252) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카복스아마이드;
    (253) (Z)-(3,3-비스(하이드록시메틸)-4-(메톡시이미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (254) (Z)-tert-부틸 6-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)-8-(메톡시이미노)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카복시레이트;
    (255) (Z)-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(8-(메톡시이미노)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)메타논 하이드로클로라이드;
    (256) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(싸이클로프로필메틸)피페라진-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (257) tert-부틸 4-((4-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트
    (258) (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (259) (3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (260) N-(5-하이드록시펜틸)-4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카복스아마이드;
    (261) tert-부틸 4-((4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (262) tert-부틸 4-((4-(4-(4-시아노싸이클로헥산카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (263) tert-부틸 4-((4-(4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (264) tert-부틸 4-((4-(4-(스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (265) tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (266) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-카보나이트릴;
    (267) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)메타논;
    (268) (2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (269) (3-(에톡시이미노)피롤리딘-1-일)(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (270) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (271) tert-부틸 4-((4-(4-(4-(하이드록시이미노)피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (272) tert-부틸 4-((4-(4-(4-옥소피페리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (273) tert-부틸 4-((4-(4-(3-(메톡시이미노)피롤리딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (274) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-온;
    (275) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)피페리딘-4-온;
    (276) (4-(하이드록시이미노)피페리딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (277) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(하이드록시이미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (278) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (279) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메타논;
    (280) tert-부틸 4-((4-(4-(3-옥소아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (281) tert-부틸 4-((4-(4-(3-(하이드록시이미노)아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (282) tert-부틸 4-((4-(4-(3-(메톡시이미노)아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트;
    (283) 1-(4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)아제티딘-3-온;
    (284) 1-(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔카보닐)아제티딘-3-온;
    (285) (3-(하이드록시이미노)아제티딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논;
    (286) (4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-(메톡시이미노)아제티딘-1-일)메타논;
    (287) (4-(4-((1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)(3-(메톡시이미노)아제티딘-1-일)메타논;
    (288) tert-부틸 4-((4-(4-(3-하이드록시아제티딘-1-카보닐)싸이클로헥스-1-엔일)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트; 및
    (289) (3-하이드록시아제티딘-1-일)(4-(4-((1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)싸이클로헥스-3-엔일)메타논.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112015042655709-pat00794

    (상기 반응식 1에서,
    R1, R2, R3, R4, A 및 E는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단계 3의 염기는 세슘카보네이트(Cs2CO3), 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH) 및 리튬하이드록사이드(LiOH)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법.
  7. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 GPR-119(G protein-coupled receptor 119)를 활성화시켜 cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)의 세포 내 활성을 증가시키고, 신경 내분비 단백질인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1) 방출을 유도하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 개선용 건강기능식품.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당증, 인슐린 내성증, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 개선용 건강기능식품.
KR1020150062119A 2014-05-02 2015-04-30 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101651505B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016565405A JP6375539B2 (ja) 2014-05-02 2015-05-01 シクロヘキセン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物
EP15786383.8A EP3138834B1 (en) 2014-05-02 2015-05-01 Cyclohexene derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases, containing same as active ingredient
US15/307,719 US9758527B2 (en) 2014-05-02 2015-05-01 Cyclohexene derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases, containing same as active ingredient
PCT/KR2015/004449 WO2015167309A1 (ko) 2014-05-02 2015-05-01 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN201580033068.2A CN106660955B (zh) 2014-05-02 2015-05-01 环己烯衍生物、其制备方法及包含其作为活性成分的用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物
CA2947552A CA2947552C (en) 2014-05-02 2015-05-01 Cyclohexene derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases, containing same as active ingredient

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20140053535 2014-05-02
KR1020140053535 2014-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150126564A KR20150126564A (ko) 2015-11-12
KR101651505B1 true KR101651505B1 (ko) 2016-08-29

Family

ID=54609971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150062119A KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2015-04-30 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9758527B2 (ko)
EP (1) EP3138834B1 (ko)
JP (1) JP6375539B2 (ko)
KR (1) KR101651505B1 (ko)
CN (1) CN106660955B (ko)
CA (1) CA2947552C (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101763533B1 (ko) * 2015-11-04 2017-07-31 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107206030B (zh) 2014-12-08 2020-11-17 Gi生物群系公司 包含生酸拟杆菌作为有效成分的用于预防或治疗代谢性疾病的药学组合物
AU2018260686B2 (en) * 2017-04-28 2022-03-17 Receptos Llc Novel GLP-1 receptor modulators
US11389444B2 (en) 2017-06-15 2022-07-19 Belite Bio, Inc Methods of treating metabolic diseases with fused bicyclic pyrazoles
TW201904968A (zh) 2017-06-15 2019-02-01 開曼群島商貝利特生物股份有限公司 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法
EP3996714A4 (en) 2019-07-08 2023-07-19 Belite Bio, LLC RBP4 INHIBITOR FORMULATIONS AND METHODS OF USE
JP7334299B1 (ja) 2022-03-31 2023-08-28 本田技研工業株式会社 内燃機関の圧縮比可変装置

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008025798A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2008070692A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics
WO2009106565A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Agonists of gpr119
WO2013187646A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives for gpr119 agonist

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
SG182004A1 (en) 2003-01-14 2012-07-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
BRPI0412689A (pt) 2003-07-14 2006-10-03 Arena Pharm Inc derivados de heteroarila e arila fundida como moduladores de metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a ele
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2012135570A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008025798A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2008070692A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics
WO2009106565A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Agonists of gpr119
WO2013187646A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives for gpr119 agonist

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101763533B1 (ko) * 2015-11-04 2017-07-31 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10723699B2 (en) 2015-11-04 2020-07-28 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
EP3138834A4 (en) 2017-11-22
US20170114072A1 (en) 2017-04-27
JP6375539B2 (ja) 2018-08-22
CN106660955B (zh) 2019-08-23
CA2947552C (en) 2019-01-15
CN106660955A (zh) 2017-05-10
US9758527B2 (en) 2017-09-12
EP3138834A1 (en) 2017-03-08
KR20150126564A (ko) 2015-11-12
CA2947552A1 (en) 2015-11-05
EP3138834B1 (en) 2020-03-04
JP2017514840A (ja) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101651505B1 (ko) 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101763533B1 (ko) 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20100144710A1 (en) Piperazine and Piperidine MGLUR5 Potentiators
US20080103123A1 (en) New compounds
US20090203676A1 (en) G-protein Coupled Receptor Agonists
JP5935154B2 (ja) Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのｎ−シクロプロピル−ｎ−ピペリジニルベンズアミド
KR20050100615A (ko) 화합물, 조성물 및 방법
KR102291444B1 (ko) 디히드로피리디논 mgat2 억제제
US20120115882A1 (en) Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
JP6094578B2 (ja) 代謝性障害の治療のためのｇｐｒ１１９モジュレーターとしての置換ピペリジン
MX2014015057A (es) Derivados piperidina para agonista gpr119.
US11858940B2 (en) Selective modulators of mutant LRRK2 proteolysis and associated methods of use
KR20120083292A (ko) 글리신 화합물
KR20160120789A (ko) 테트라졸론-치환된 디히드로피리디논 mgat2 억제제
CA2851405A1 (en) Carbamate/ urea derivatives containing piperidin and piperazin rings as h3 receptor inhibitors
KR20230135040A (ko) 트랜스티레틴 사량체를 안정화하는 레티놀-결합 단백질 4의 이중특이성 길항제, 이들의 제조 및 일반적인 연령-관련 동반질환의 치료에서의 용도
TW201625608A (zh) 作為ｇｌｙｔ１抑制劑之經取代２，４，５，６－四氫吡咯并［３，４－ｃ］吡唑及４，５，６，７－四氫－２ｈ－吡唑并［４，３－ｃ］吡啶化合物
WO2015167309A1 (ko) 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20240131023A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN116283918A (zh) 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190620

Year of fee payment: 4