BRPI0613501A2 - composto, composição farmacêutica e uso do mesmo - Google Patents

composto, composição farmacêutica e uso do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0613501A2
BRPI0613501A2 BRPI0613501-3A BRPI0613501A BRPI0613501A2 BR PI0613501 A2 BRPI0613501 A2 BR PI0613501A2 BR PI0613501 A BRPI0613501 A BR PI0613501A BR PI0613501 A2 BRPI0613501 A2 BR PI0613501A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
pyrimidin
benzoimidazol
phenyl
ylamino
Prior art date
Application number
BRPI0613501-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Guobao Zhang
Pingda Ren
Xia Wang
Nathanael S Gray
Taebo Sim
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of BRPI0613501A2 publication Critical patent/BRPI0613501A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula 1, a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à atividade anormal ou desregulacla de quinase, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem ativação anormal de quinases Abi, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGE-IR, IR, IKK, 1KKj3, JAK2, JAK3, KDH, Lck, Met, p7OS6k, Ros, RskI, SAPK2x, SAPK2J3, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO MESMO".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
O presente pedido de patente reivindica o benefício de priorida-de ao Pedido de Patente Provisório de Patente U.S. Número 60/696.174,depositado em 1 de Julho de 2005. A descrição total do presente pedido depatente é incorporada aqui por referência em sua totalidade e para todas asfinalidades.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos,composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos deuso DE tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associ-ados à atividade anormal ou desregulada de quinase, particularmente doen-ças ou distúrbios que envolvem ativação anormal das quinases Alk1 Abi,BRK, Blk, BMX1 CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR,IR, IKKoc, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Metf p70S6k, Ros1 Rsk1, SAPK2a,SAPK2p, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.
Antecedentes
As quinases de proteína representam uma grande família deproteínas, as quais desempenham um papel central na regulação de umaampla variedade de processos celulares e manutenção de controle sobre afunção celular. Uma lista parcial, não-limitativa, dessas quinases inclui: qui-nases do receptor de tirosina, tais como quinase do receptor de fator decrescimento plaqueta-derivada (PDGF-R), do receptor de fator de cresci-mento de nervo, trkB, Met e do receptor de fator de crescimento de fibroblas-to, FGFR3; quinases de não-receptor de tirosina, tais como Abl e a quinasede fusão BCR-Abl, Lck, Csk1 Fes, Bmx e c-src; e quinases de seri-na/treonina, tais como b-RAF, c-RAF, sgk, quinases MAP (por exemplo,MKK4, MKK6, etc.) e SAPK2a, SAPK2p e SAPK3. Atividade anormal de qui-nase foi observada em muitos estados doentios, incluindo distúrbios prolife-rativos benignos e malignos, bem como doenças resultantes de ativaçãoinapropriada dos sistemas imune e nervoso.
Os novos compostos da presente invenção inibem a atividade deuma ou mais quinases de proteína e, portanto, espera-se que tenham uso notratamento de doenças associadas à quinase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos daFormula
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual:
m e η são independentemente selecionados de O, 1 e 2;
R1 é selecionado de hidrogênio, halo, -XNR5R6, -XNR5XNR5Re,-XOR5, - XOXNR5R5, -XNR5XOR5, -XC(O)R5, -XR5 e -XS(O)0^R5; em que Xé uma ligação ou Ci-4alquileno opcionalmente substituído por 1 a 2 radicaisC1-6alquila; cada R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila, C6-ioaril-C0-4alquila, Ci-ioheteroaril-C0-4alquila, C3-ioCicloalquil-C0-4alquila e C3-ioheterocicloalquil-C0-4alquila; e R6 é selecionado de hidrogênioe Ci.6alquila; ou R5 e R6, junto com o nitrogênio ao qual R5 e R6 estão pre-sos, formam heteroarila ou heterocicloalquila;
em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-la de R5 ou a combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substituída por1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi,C1-6alquila, Ci-6alcóxi, alquila-halo-substituída, alcóxi-halo-substituído, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, - XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8, - XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 e -XSNR7R8; em que X é uma li-gação ou Ci.4alquileno; R7 e R8 são independentemente selecionados dehidrogênio e Ci-4alquila; e R9 é selecionado de C3- i0heterocicloalquila e C1-ioheteroarila; em que a referida heterocicloalquila ou heteroarila de R9 é op-cionalmente substituída por um radical selecionado de Ci-4alquila, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -XOR7;
R2 e R4 são independentemente selecionados de halo, hidróxi,Ci-4alquila, Ci- 4alcóxi, Ci-4alquila-halo-substituída, C^alcóxi-halo-substituído;
R3 é selecionado de halo, -NR10R11, -NRi0C(O)Rn, -NR10S(O)0-2Rh e - NR10C(O)NR10R11; em que Ri0 é selecionado de hidrogênio e C1.6alquila; Rn é selecionado de C6-ioarila, C1-Ioheteroarila, C3-i0cicloalquila eC3-i0heterocicloalquila; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou he-terocicloalquila de Rn é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais sele-cionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, alquila-halo-substituída, alcóxi-halo-substituído, -NR12R12, -NRi2C(O)Ri3, -OR13, -NR12C(O)NR12R13, -C(O)OR12, - C(O)NR12R12, -C(O)NR12R13, -NR12S(O)0-2R13 e -S(O)0-2NR12R13; em que cada R12 é independentemente selecionadode hidrogênio e C1^alquila; R13 é selecionado de Ce-^arila, C1^oheteroarila,C3.10cicloalquila e C3.10 heterocicloalquila; em que qualquer arila, heteroarila,cicloalquila ou heterocicloalquila de R13 é opcionalmente substituída por 1 a3 radicais independentemente selecionados de halo, C1^alquila, C1^alquila-halo-substituída, C1^alcoxi, C^alcóxi-halo-substituído, -XNR7R8, C3.10cicloalquil-C0-4alquila, C3.10heterocicloalquil-C0-4alcóxi e C3.10heterocicloalquil-C0-4alquila; em que X, R7 e R8 são conforme descrito aci-ma; em que qualquer alquileno de um substituinte Ri3 pode ter um metilenosubstituído por O ou NR7; e em que qualquer substituinte arila, heteroarila,cicloalquila ou heterocicloalquila de R13 é ainda opcionalmente substituídopor 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, C1-Salquila, -NR7R8, C^alquila-halo-substituída, C^ealquila-hidróxi-substituída, C1-Balcoxi,C3.10heterocicloalquila e C1-6alcóxi-halo-substituído; e os derivados de N-oxido, derivados de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuaise misturas de isômeros dos mesmos; e sais e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis (por exemplo, hidratos) de tais compostos.Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona umacomposição farmacêutica a qual contém um composto da Fórmula I ou umderivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mes-mos; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em mistura comum ou mais excipientes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo de tratamento de uma doença em um animal na qual a inibição deatividade de quinase, particularmente atividade de quinase Alk, Abi, BRK,Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, IK-Κα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rsk1, SAPK2oc,SAPK2p, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3, pode prevenir, inibir ou me-lhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, método o qual compre-ende administração, ao animal, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto da Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros indivi-duais e misturas de isômeros do mesmo ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona o usode um composto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para tra-tamento de uma doença em um animal na qual a atividade de quinase, parti-cularmente atividade de quinase Alk, Abi, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf,EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR,Lck, Met, p70S6k, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SIK, Tie2, TrkBe/ou WNK3, contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção proporciona umprocesso para o preparo de compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuaise misturas de isômeros dos mesmos e os sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
"Alquila", como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila-halo-substituída e alcóxi.pode ser de ca-deia reta ou ramificada. C1-4 alcóxi inclui metóxi, etóxi e similares. Alquilahalo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila e similares.
"Arila" significa um conjunto de anel aromático monocíclico oubicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por exem-pio, arila pode ser fenila ou naftila, de preferência fenila. "Arileno" significaum radical divalente derivado de um grupo arila.
"Heteroarila" é conforme definido acima para arila, onde um oumais dos elementos no anel são um heteroátomo. Por exemplo, heteroarilainclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, ben-zopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila,pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tie-nila, etc.
"Cicloalquila" significa um conjunto de anel monocíclico, bicíclicofundido ou policíclico ligado em ponte, saturado ou parcialmente insaturadocontendo o número indicado de átomos no anel. Por exemplo, C3-1 o cicloal-quila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, etc.
"Heterocicloalquila" significa cicloalquila, conforme definido nopresente pedido, contanto que um ou mais dos carbonos indicados no anelsejam substituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, Ci-4 alquila ou um grupo deproteção de nitrogênio. Por exemplo, C3-8 heterocicloalquila, conforme usadono presente pedido de patente para descrever os compostos da invenção,inclui morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperi-dinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) representa, de preferência, cloro ou flúor,mas pode também ser bromo ou iodo.
"Painel de Quinase" é uma lista de quinases compreendendo Abl(humana), Abl(T3151), JAK2, JAK3, ALK, JNK1 <x1, ALK4, KDR, Aurora-A,Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII (rato), Met,CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CKT1 PDGFRa, CK2, PDK1, c-kit,Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR,ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK,GSK3p, Syk1 IGF-IR, Tie-2, IKKB1 TrKB1 IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK1AMPK (rato), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2p, BrSK2, Lyn (h), SAPK3,BTK1 MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV1 MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK,SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1,CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA1 CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCKp, TSSK1, CHK1,MSK1, Yes1 CK1d, MST2, ZIPK1 C-Kit (D816V), MuSK1 DAPK2, NEK2, D-DR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-ΙΒα, EphAI, PDGFRp, EpliA2,Pim-1, EphA5, ΡΚΒβ, EphB2, PKCpI, EphB4, PKCÔ, FGFR1, ΡΚΟη, FG-FR2, PKCG1 FGFR4, PKD2, Fgr1 PKG1p, Flt1, PRK2, Hck1 PYK2, HIPK2,Ret1 IKKa1 RIPK2, IRR1 ROCK-II (humano), JNK2o2, Rse1 JNK3, Rsk1(h),ΡΙ3Κγ, PI3 Κδ e ΡΙ3-Κβ. Os Compostos da invenção são selecionados contrao painel de quinase (tipo silvestre e/ou mutação das mesmas) e inibem aatividade de pelo menos um dos elementos do referido painel.
"Formas mutantes de BCR-Abl" significam alterações de amino-ácido únicas ou múltiplas a partir da seqüência do tipo silvestre. As muta-ções na BCR-ABL atuam através de rompimento de pontos de contato críti-cos entre a proteína e inibidor (por exemplo, Gleevec e similares), mais fre-qüentemente através de indução de uma transição do estado inativo ao ati-vo, isto é, para uma conformação à qual a BCR-ABL e Gleevec são incapa-zes de se ligar. A partir de análise de amostras clínicas, o repertório de mu-tações encontrado em associação com o fenotipo de resistência foi aumen-tando lenta, mas inexoravelmente ao longo do tempo. As mutações parecemaglomerar-se em quarto regiões principais. Um grupo de mutações (G250E,Q252R, Y253F/H, E255K/V) inclui aminoácidos que formam o Ioop de Iiga-ção de fosfato para ATP (também conhecido como o P-loop). Um segundogrupo (V289A, F3111A, T315I, F317L) pode ser encontrado no local de liga-ção do Gleevec e interage diretamente com o inibidor via ligações de hidro-gênio ou interações de Van der Waals'. O terceiro grupo de mutações(M351T, E355G) se agrupa em proximidade íntima ao domínio catalítico. Oquarto grupo de mutações (H396R/P) está localizado no Ioop de ativação,cuja conformação é a chave molecular que controla a ativação/inativação dequinase. Mutações de ponto na BCR-ABL associadas à resistência ao Glee-vec detectado em pacientes com CML e ALL incluem: M224V, L248V,G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G,T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G,F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P,S417Y, E459K e F486S (posições de aminoácido indicadas pelo código comuma única letra são aquelas para a seqüência do GenBank1 número de a-cesso AAB60394, e correspondem ao tipo ABL 1a; Martinelli et al., Haemato-logic/The Hematology Journal, Abril de 2005; 90-4). A menos que de outromodo indicado pela presente invenção, Bcr-Abl se refere à formas do tiposilvestre e mutantes da enzima.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método dealívio ou diminuição de uma doença e/ou seus sintomas associados.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção proporciona compostos, composições emétodos para o tratamento de doença relacionada à quinase, particularmen-te Alk, Abi, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms,Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros1Rskl, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou doenças relaciona-das à quinase WNK3. Por exemplo, leucemia e outros distúrbios de prolife-ração relacionados à BCR-AbI podem ser tratados através da inibição deformas do tipo silvestre e mutantes de Bcr-Abl.
Em uma modalidade, com referência aos compostos da Fórmulasão compostos de Fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual:
pé selecionado de 0 e 1;η é selecionado de 0, 1, 2 e 3;
q é selecionado de 0 e 1;
R5 é selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila, -XNR7R8, C1.i0heteroaril-C0-4alquila, C3-10cicloalquil-C0-4alquila e C3.10heterocicloalquil-C0-4alquila;
R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio eCi-4alquila; e
R6 é selecionado de hidrogênio e Ci-6alquila; ou R5 e R6, juntocom o nitrogênio ao qual R5 e R6 estão presos, formam Ci-ioheteroarila ouC3-8heterocicloalquila;
em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-Ia de R5 ou a combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substituída por1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi,Ci.6alquila, Cr6alcóxi, alquila-halo-substituída, alcóxi-halo-substituído, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, - XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7l -XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8l - XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 e -XSNR7R8; em que X é uma li-gação ou Ci.4alquileno; R7 e R8 são independentemente selecionados dehidrogênio e Ci.4alquila; e R9 é selecionado de C3- i0heterocicloalquila e Ci-10heteroarila; em que a referida heterocicloalquila ou heteroarila de R9 é op-cionalmente substituída por um radical selecionado de Ci-4alquila, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -XOR7; em que X e R7 são conforme definidoacima;
Rio é selecionado de hidrogênio e Ci-6alquila;
Ri5 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, Ci-6alquila, C1-6alcóxi, alquila-halo- substituída e alcóxi-halo-substituído; e
R16 é selecionado de -NR12C(O)Ri3, -ORi3l -C(O)NR12Ri2, -NR12R12l - NR12C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13l -NR12S(O)0-2Ri3 e -S(0)o-2NR12R13; em que cada R12 é independentemente selecionado de hi-drogênio e Ci-6alquila; R13 é selecionado de C3.10arila, C1-Ioheteroarilal C3-10cicloalquila e C3.10heterocicloalquila; em que qualquer alquileno de umsubstituinte Ri3 pode ter um metileno substituído por O ou NR7; em quequalquer arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Ri3 é opcio-nalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente selecionados dehalo, Cvealquila, Ci-6alquila-halo-substituída, Ci-6alcóxi, Ci.6alcóxi-halo-substituído, -XNR7R8, C6-ioaril-C0-4alquila, Ci-ioheteroaril-C0-4alquila, C3.10heterocicloalquil-C0-4alcóxi e C3-i0heterocicloalquil-C0-4alquila;
em que X, R7 e R8 são conforme definido acima e em que qual-quer substituinte arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila de Ri3 éainda opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente sele-cionados de halo, Ci-6alquila, Ci-6alquila-halo-substituída, Ci-6alquila-hidróxi-substituída, -NR7R8, Cr6alcóxi, C3-ioheterocicloalquila e Ci-6alcóxi-halo-substituído.
Em outra modalidade, R5 é selecionado de hidrogênio, dietil-amino-etila, morfolino-fenila, morfolino-etila, morfolino-propila, 2-hidróxi-1-isopropil-etila, 2,3-dihidroxipropila, metoximetila, ciclopropila, metila, 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propila, dietil-amino-butila; benzo[1,3]dioxol-5-ila, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propila, hidroximetil-fenila, (l-hidróxietil)-fenila, morfolino,piridinila, hidróxietila, metil-carbonila, metil-sulfonila, metil-piridinila, amino-ciclohexila, piperidinila, metil-piperidinila, metil-piperazinila, metil-piperazinil-etila, metil-piperazinil-propila, etil-pirrolidinil-metila, dimetil-pirazolila, metil-pirazolila, dimetil-piridinila, metil-piridinila, etil-piperazinil-piridinila, amino-carbonil-piridinila, ciano-piridinila, dimetil-amino-etila, metóxi-etila, metil-pirrolidinil-etila, pirrolidinil-etila, etil-pirazolila, dimetil-amino-propila, isopropi-la, furanil-metila, morfolino-propila, morfolino-piperidinila, morfolino-pirimidinila, morfolino-metil-piridinila, metil-piperazinil-propila, ben-zo[1,3]dioxol-5-ilmetila, 2-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-ila, metil-pirimidinila,metóxi-piridinila, flúor-fenila, dimetil-amino-etil-aminocarbonila, piridinil-metila, piridinil-etila, amino-ciclohexila, dimetilamino-butila, tiazolil-metila,hidróxietil-piperazinila, metil-pirazinil-metila, imidazolil-propila e amino-carbonil-fenila; ou R5 e R6, junto com o nitrogênio ao qual eles estão presos,formam um grupo selecionado de morfolino, piperidinila e piperazinila opcio-nalmente substituído por um grupo selecionado de etila, piridinila e morfoli-no.
Em outra modalidade, Ri6 é selecionado de hidrogênio, halo,metóxi, nitro, -NH2, -COOH, -NHC(O)R13, -NHC(O)NHRi3, -C(O)NHR13, -OR13, - C(O)NHCH3, -NHS(O)2R13 e -S(O)2NHR13; em que R13 é selecionadode fenila, piridazinila, piridinila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, isoxa-zolila, quinoxalinila, tienila e tiazolila; em que R13 é opcionalmente substituí-do por 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metila, metóxi, t-butila, ciclopropila, halo, trifluorometila, dietil-amino, dimetil-amino, benzila,piperidinil-amino, pirrolidinil-metóxi, etil-piperazinil-metila, morfolino, metil-piperazinila, metil-piperazinil-metila, etil-piperazinila, metil-imidazolila, morfo-lino-metila, pirrolidinil-piperidinila, piperazinil-metila, hidróxi-piperidinila, pipe-razinila, etil-piperazinila, 1 -metil-piperidin-4-il-óxi, piperidinil-óxi, piperidinil-amino, dimetilamino-pirrolidinila, pirrolidinil-óxi, metil-pirazinila, pirazinila ehidróxietil-piperazinila.
Outra modalidade são compostos selecionados de 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin- 4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-benzamida, 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-5 -metóxi-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-4-metil-benzamida, (3,5- Dimetóxi-fenil)-{1 -[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina, 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]- 4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida, ácido3.[1.(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-benz3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-1-il)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-4-metil-benzeno-1,3-diamina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-moi1olin-4-il-5-trifluorobenzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluorometi^benzamida, 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida e 2,5-Dimetóxi-N-metil-3-{1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-^^benzoimidazol-2-ilamino}-benzamida, (1 -Pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-o-tolil-amina, N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, 4-Metil-N3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina, (4-terc-Butil-fenil)-(1-pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina, (1 -Pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-(2-trifluorometóxi-fenil)-amina, (3,5-Dicloro-fenil)-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina, (4-Fenóxi-fenil)-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(4-terc- butil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2-cloro-6-metil-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2-trifluorometóxi-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(3,5-dicloro-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(4-fenóxi-fenil)-amina, N-[4-Metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil]-benzamida, 3-(4-Etil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol- 2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, 3-[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]- N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, 3-(4-Metil-imidazol-1 -il)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(piperidin-4-ilóxi)-5 -trifluorometil-benzamida, 3-(1 -MetiI-piperidin-4-ilóxi)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-i1 -1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(piperidin-4-ilamino)-5-trifluorometil-benzamida, 3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida, N-[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(pirrolidin-2-ilóxi)- 5trifluorometil-benzamida, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(3- bromo-2-metil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(5- bromo-2-metil-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2,5- dimetil-fenil)-amina, 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-2,5- dimetóxi-N-metil-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-metil-benzamida,N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-benzamida, N-{3-[1 -(6-Cloro-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-{4-Metil-3-[1 -(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, ácido 5-terc-Butil-tiofeno-2-carboxílico, {3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol^ácido 5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazola-3-carboxílico, {3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida, ácido 5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-carboxílico, {3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida, ácido 1 -terc-Butil-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxílico, {3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida, N-{3-[1 -(6-Metóxi-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(2-Dimetilamino- etóxi)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, (2-Cloro-6-metil-fenil)-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-amina, 2-[4-(6-{6-[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin- ^ 4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etanol, (2-Cloro-6-metil-fenil)-[1 -(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(morfolin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1 -{6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina,(2-Cloro-6-metil-fenil)-{1 -[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutilamiil}-amina, (2-Cloro-5-metóxi-fenil)-{1 -[6-(4-N,N-dietilaminobutilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol- 2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenilH1-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-pirim1 H-benzoimidazol-2-il}-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-{1 -[6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-^ (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1 -{6-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina, (2-Cloro-6-metil-fenil)-(1 -{6-[5-(2- morfolin-4-il-etil)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-il)-amina, N-{4-Metil-3-[i-(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida N-{4-Metil-3-[1 -(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2- Hi-dróxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metitrifluorometil-benzamida N-(3-{1 -[6-(2-Hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Metil-3-{1 -[6-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida N-(4-Metil-3-{1 -[6-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifl^benzamida, N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Metil-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-ilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Metil-3-{1 -[6-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifl^benzamida, N-(4-Metil-3-{1-[6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-metil-3-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamintrifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2-Dietilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1-[6-(2-Dietilamino-etil]amino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilaminoH^metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-metil-3-(1-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[3-(1 -{6-[(1 -Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[3-(1-{6-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[3-(1 -{6-[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-1-ilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Metil-3-{1-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidtn-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida,N-{6-[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1MI]-pirimidin-4-iN,-(2-morfolin-4-il-etil)-pirimidina-4,6-diamina, N-{6-[2-(2-Cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]^irimidin-4-il}-5-metil-N,-(2-morfolipirimidina-4,6-diamina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2,4,6-trimetil-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)- 1 H-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2-bromo-4,6-dimetil-fenil)-amina, [1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-amina, [1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilHamina, 2-(4-{6-[6-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-piperazin-1-il)-etanol, 2-[4-(6-{6-[2-(5-Metóxi-2-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-piripiperazin-1 -il]-etanol, 2-[4-(6-{6-[2-(4-Bromo-2-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-metanol, 2-[4-(2-metil-6-{6-[2-(2,4)6-trimetil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-etanol, 2-[4-(6-{6-[2-(3-Cloro-2,6-dimetil-fenilamino)-benzoimidazol-1 -il]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)- piperazin-1-il]-etanol, N-(3-{3-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(1 -Hidróximetil-2-metil-propilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2,3-Dihidróxi-propilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-(3-{1 -[6-(2-Metóxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-meti3-trifluorometil-benzamida, N-(4-Metil-3-{1-[6-(2-piridin-2-il-etilamino)-irimidn-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilaminoHenil)-3-trifluorometil-N-(3-{1 -[6-(4-Amino-ciclohexilamino)-pirimidin- 4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, 3-{3-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-mtrifluorometil-fenil)-benzamida, ácido 2,5-Dimetil-2H-pirazola-3-carboxílico,[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida, [4-metil-3-(I -pirimidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-feriil]-arTiida de ácido 5-terc-Butil-tiofeno-2-carboxílico, 2-terc-Butil-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol- 2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida, ácido 5-Metil-isoxazola-3-carboxílico, [4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida, N-(3-{1 -[6-(4-Dimetilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida, N-{3-[1-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3trifluorometil-benzamida, N-{3-[1 -(6-amino-5-metil-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(1-{5-metil-6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)- etilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida, N-[4-Metil-3-(1-{5-metil-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida e N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida.
Outros compostos da invenção são detalhados nos Exemplos ena Tabela I, infra.
Farmacologia e Utilidade
Os Compostos da invenção modulam a atividade de quinases e,como tal, são de uso para o tratamento de doenças ou distúrbios nos quaisas quinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. E-xemplos de quinases que são inibidas pelos compostos e composições des-critos aqui e contra as quais os métodos descritos aqui são úteis incluem,mas não estão limitados a, quinases Alk, Abi, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn1 IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3,KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rsk1, SAPK2oc, SAPK2p, SAPK3, SIK, Tie2,TrkB e/ou WNK3.
As quinases de tirosina de Abelson (isto é, Abi, c-Abl) estão en-volvidas na regulação do ciclo celular, na resposta celular ao estresse geno-tóxico e na transmissão de informação sobre o ambiente celular através desinalização de integrina. Em geral, parece que a proteína Abl serve a umpapel complexo como um módulo celular que integra sinais de várias fontesextracelulares e intracelulares e que influencia decisões com relação ao ciclocelular e apoptose. A quinase de tirosina de Abelson inclui derivados de sub-tipos, tais como a fusão quimérica (oncoproteína) BCR-AbI com atividade dequinase de tirosina desregulada ou a v-Abl. A BCR-AbI é crítica na patogê-nese de 95% das Ieucemias mielogêneas crônicas (CML) e 10% das Ieuce-mias linfocíticas agudas. STI-571 (GIeevec) é um inibidor da quinase de tiro-sina oncogênica BCR-AbI e é usado para o tratamento de leucemia mielóidecrônica (CML). Contudo, alguns pacientes no estágio de crise explosiva deCML são resistentes ao STI-571 em virtude de mutações na quinase BCR-Abl. Mais de 22 mutações foram relatadas até o momento, com as mais co-muns sendo G250E, E255V, T315L F317L e M351T.
Os compostos da presente invenção inibem a quinase abi, espe-cialmente a quinase v-abl. Os compostos da presente invenção também ini-bem a quinase BCR-AbI do tipo silvestre e mutações da quinase BCR-AbI esão, assim, adequados para o tratamento de doenças cancerígenas e tumo-res Bcr-ab1 -positivos, tais como Ieucemias (especialmente leucemia mielói-de crônica e leucemia linfoblástica aguda, onde especialmente mecanismosde ação apoptóticos são encontrados) e também mostram efeitos sobre osubgrupo de células tronco leucêmicas, bem como potencial para a purifica-ção dessas células in vitro após remoção das referidas células (por exemplo,remoção da medula óssea) e reimplante dessas células uma vez que te-nham eliminado as células cancerígenas (por exemplo, reimplante de célulaspurificadas de medula óssea).
A via de sinalização Ras-Raf-MEK-ERK media a resposta celularaos sinais de crescimento. Ras sofre mutação em uma forma oncogênica em-15% dos cânceres em seres humanos. A família Raf pertence à quinase deproteína serina/treonina e inclui três elementos, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ouRaf-1). O foco sobre a Raf sendo um fármaco alvo foi centrado no relacio-namento da Raf como um efetuador a jusante da Ras. Contudo, dados re-centes sugerem que a B- Raf pode ter um papel proeminente na formaçãode determinados tumores sem nenhum requisito de um alelo Ras-ativado(Nature 417, 949 - 954 (01 de Julho de 2002). Em particular, mutações na B-Raf foram detectadas em um grande percentual de melanomas malignos.
Tratamentos médicos existentes para melanoma são limitadosquanto à sua eficácia, especialmente para melanomas em último estágio. Oscompostos da presente invenção também inibem os processos celularesenvolvendo a quinase b-Raf, proporcionando uma nova oportunidade tera-pêutica para o tratamento de cânceres em seres humanos, especialmentepara melanoma.
Os compostos da presente invenção também inibem os proces-sos celulares envolvendo a quinase c-Raf. A c-Raf é ativada pelo oncogeneras, o qual sofreu mutação em um amplo número de cânceres em ser huma-no. Portanto, inibição de atividade da quinase de c-Raf pode proporcionarum modo para prevenir crescimento de tumor mediado pela ras [Campbell,S. L, Oncogene, 17, 1395 (1998)].
o PDGF (Fator de Crescimento Plaqueta-derivado) é um fatorde crescimento que ocorre muito comumente, o qual desempenha um papelimportante no crescimento normal e também em proliferação celular patoló-gica, tal como é observado em carcinogênese e em doenças das células domúsculo liso de vasos sangüíneos, por exemplo, em aterosclerose e trombo-se. Os compostos da invenção podem inibir a atividade do receptor dePDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de doençastumorígenas, tais como gliomas, sarcomas, tumores de próstata e tumoresdo cólon, mama e ovário.
Os compostos da presente invenção, podem ser usados nãosomente como uma substância de inibição de tumor, por exemplo, em cân-cer do pulmão de células pequenas, mas também como um agente para tra-tar distúrbios proliferativos não malignos, tais como aterosclerose, trombose,psoríase, escleroderma e fibrose, bem como para a proteção de célulastronco, por exemplo, para combater o efeito hemotóxico de agentes quimio-terapêuticos, tal como 5-fluoruracila, e em asma. Os compostos da invençãopodem ser especialmente usados para o tratamento de doenças as quaisrespondem a uma inibição da quinase do receptor de PDGF.Os compostos da presente invenção mostram efeitos úteis notratamento de distúrbios que se originam como um resultado de transplante,por exemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição a tecido tal co-mo, especialmente, bronquiolite obliterativa (OB), isto é, uma rejeição crôni-ca a transplante pulmonar alogênico. Em contraste aos pacientes sem OB,aqueles com OB freqüentemente mostram uma concentração de PDGF ele-vada em fluidos de lavagem bronquioalveólar.
Os compostos da presente invenção são também eficazes emdoenças associadas à migração e proliferação de células do músculo lisovascular (onde PDGF e PDGF-R freqüentemente também desempenhamum papel), tais como restenose e aterosclerose. Esses efeitos e as conse-qüências dos mesmos sobre a proliferação ou migração de células do mús-culo liso vascular in vitro e in vivo podem ser demonstrados através de ad-ministração dos compostos da presente invenção e também através de in-vestigação de seus efeitos sobre o espessamento do íntimo vascular apósferimento mecânico in vivo.
A família trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) pro-move a sobrevivência, crescimento e diferenciação de tecidos neuronais enão-neuronais. A proteína TrkB é expressa em células do tipo neuroendócri-na no intestino delgado e cólon, em células alfa do pâncreas, em monócitose macrófagos dos nódulos linfáticos e do baço e nas camadas granulares daepiderme (Shibayama e Koizumi, 1996). Expressão da proteína TrkB foi as-sociada a uma progressão não favorável de tumores de Wilms e de neuro-blastomas. Além disso, a TkrB é expressa em células de câncer da próstata,mas não em células normais. A via de sinalização a jusante dos receptoresde trk envolve a cascata de ativação de MAPK através dos genes She, Rasativado, ERK-1 e ERK-2 e a via de transdução de PLC-gamal (Sugimoto etal., 2001).
A quinase c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recepto-res. Por exemplo, super-expressão de EGFR ou HER2/neu em tumores levaà ação constitutiva da c-src, a qual é característica em células malignas, masausente em células normais. Por outro lado, camundongos deficientes naexpressão de c-src exibem um fenotipo osteopetrótico, indicando uma parti-cipação chave da c-src na função de osteoclastos e um possível envolvimen-to em distúrbios relacionados.
A família de quinase Tec, Bmx, uma quinase de tirosina de pro-teína de não-receptor, controla a proliferação de células de câncer epitelialmamário.
Foi mostrado que o receptor de fator de crescimento de Fibro-blasto 3 exerce um efeito regulatório negativo sobre o crescimento ósseo euma inibição de proliferação de condrócitos. Displasia tanatofórica é causa-da por diferentes mutações no receptor de fator de crescimento de fibroblas-to 3 e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade de quinase de tirosinaconstitutiva a qual ativa o fator de transcrição Statl, levando à expressão deum inibidor de ciclo celular, crescimento interrompido e desenvolvimento ós-seo anormal (Su et al., Nature1 1997, 386, 288-292). O FGFR3 é tambémfreqüentemente expresso em cânceres do tipo mieloma múltiplo. Inibidoresde atividade de FGFR3 são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ouauto-imunes mediadas por células T incluindo, mas não limitado a, artritereumatóide (RA), artrite de colágeno II, esclerose múltipla (MS), Iupus erite-matoso sistêmico (SLE), psoríase, diabetes com início juvenil, doença deSjogren, doença da tiróide, sarcoidose, uveíte auto-imune, doença inflamató-ria do intestino (colite de Crohn1S e ulcerativa), doença celíaca e miasteniagrave.
A atividade de quinase no soro e glicocorticóide-regulada (SGK)está correlacionada à atividade alterada do canal de íons, em particular, a-quela dos canais de sódio e/ou potássio e os compostos da invenção podemser úteis para o tratamento de hipertensão.
Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998)PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição de crescimento de tumor evascularização e também uma redução na metástase pulmonar durante in-fecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular de Tie-2(Tek) em modelos de tumor de mama e xenoenxerto de melanoma. Inibido-res de Tie2 podem ser usados em situações onde neovascularização ocorreinapropriadamente (isto é, em retinopatia diabética, inflamação crônica, pso-ríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica em virtude de degene-ração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cânceres).
A Lck desempenha um papel na sinalização de células R. Ca-mundongos que carecem do gene de Lck têm uma pobre capacidade de de-senvolver timócitos. A função de Lck como um ativador positivo de sinaliza-ção de células sugere que inibidores de Lck podem ser úteis para o trata-mento de doença auto-imune, tal como artrite reumatóide.
JNKs, junto com outras MAPKs, foi implicada como tendo umpapel sobre a mediação de resposta celular ao câncer, agregação de pla-quetas induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, doenças auto-imunes, morte celular, alergias, osteoporose e doença cardíaca. Os alvosterapêuticos relacionados à ativação da via de JNK incluem leucemia mielo-gênea crônica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia, cân-cer e doenças neurodegenerativas. Como um resultado da importância deativação de JNK associada à doença hepática ou episódios de isquemia he-pática, os compostos da invenção podem também ser úteis para tratar váriosdistúrbios hepáticos. Um papel para a JNK em doença cardiovascular, talcomo enfarte do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva, foi tambémreportado, assim como foi mostrado que a JNK media a resposta hipertróficaa várias formas de estresse cardíaco. Foi demonstrado que a cascata daJNK também desempenha um papel na ativação de células T, incluindo ati-vação do promotor 11-2. Assim, os inibidores de JNK podem tem valor tera-pêutico em alteração de respostas imuno patológicas. Um papel para a ati-vação de JNK em vários cânceres foi também estabelecido, sugerindo o usopotencial de inibidores de JNK em câncer. Por exemplo, JNK constitutiva-mente ativada está associada à tumorigênese mediada por HTLV-1 [Onco-gene 13: 135-42 (1996)]. A JNK pode desempenhar um papel em sarcomade Kaposi (KS). Outros efeitos proliferativos de outras citocinas implicadasna proliferação de KS, tais como fator de crescimento endotelial vascular(VEGF), 11-6 e TNFot, podem também ser mediados pela JNK. Além disso, aregulação do gene c-jun em células p210 BCR-ABL transformadas corres-ponde à atividade de JNK1 sugerindo um papel para inibidores de JNK notratamento de leucemia mielogênea crônica (CML) [Blood 92: 2450-60(1998)].
Acredita-se que determinadas condições proliferativas anormaisestão associadas à expressão de raf e, portanto, acredita-se serem respon-sivas à inibição de expressão de raf. Níveis anormalmente altos de expres-são da proteína raf também estão implicados na transformação e prolifera-ção anormais de células. Acredita-se também que essas condições prolifera-tivas anormais são responsáveis pela inibição de expressão de raf. Por e-xemplo, acredita-se que a expressão da proteína c-raf desempenha um pa-pel na proliferação celular anormal, uma vez que foi reportado que 60% detodas as linhagens de células de carcinoma pulmonar expressam níveis nãousualmente altos de mRNA e proteína c-raf. Outros exemplos de condiçõesproliferativas anormais são distúrbios hiperproliferativos, tais como cânceres,tumores, hiperplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, psoríase, aterosclerosee proliferação de células do músculo liso nos vasos sangüíneos, tais comoestenose ou restenose após angioplastia. A via de sinalização celular daqual a raf é uma parte foi também implicada em distúrbios inflamatórios ca-racterizados por proliferação de células T (ativação e crescimento de célulasT), tais como rejeição a enxerto de tecido, choque por endotoxina e nefriteglomerular, por exemplo.
As quinases de proteína estresse-ativadas (SAPKs) são de umafamília de quinases de proteína que representam a penúltima etapa em viasde transdução de sinal que resultam em ativação do fator de transcrição c-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun está en-volvida na transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas no repa-ro de DNA que é danificado em virtude de insultos genotóxicos. Portanto,agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célula impedem o reparode DNA e sensibilizam a célula aos agentes que induzem a danos ao DNAou inibem a síntese de DNA e induzem à apoptose de uma célula ou queinibem a proliferação celular.
As quinases de proteína mitógeno-ativadas (MAPKs) são ele-mentos de vias de transdução de sinal conservadas que ativam os fatores detranscrição, fatores de tradução e outras moléculas alvo em resposta a umavariedade de sinais extracelulares. As MAPKs são ativadas através de fosfo-rilação em um motivo de dupla fosforilação tendo a seqüência Thr-X-Tyr porquinases de proteína mitógeno-ativadas (MKKs). Em eucariotas superiores,o papel fisiológico da sinalização de MAPK foi correlacionado a eventos ce-lulares, tais como proliferação, oncogênese, desenvolvimento e diferencia-ção. Conseqüentemente, a capacidade de regular a via de transdução desinal dessas vias (particularmente as vias MKK4 e MKK6) poderia levar aodesenvolvimento de tratamentos e terapias preventivas para doenças emseres humanos associadas à sinalização de MAPK, tais como doenças in-flamatórias, doenças auto-imunes e câncer.
A família de quinases de proteína do ribossoma humano S6consiste de pelo menos 8 elementos (Rsk1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1,MSK2, p70S6K e p70S6Kb). As quinases de proteína do ribossoma S6 de-sempenham importantes funções pleotrópicas, entre elas está um papelchave na regulação de tradução de mRNA durante biossíntese de proteína(Eur. J. Biochem., Novembro de 2000; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res., 25de Nov. de 1999; 253 (1): 100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de Maio de 1999;151(1-2): 65-77). A fosforilação da proteína de ribossoma S6 por p70S6 foitambém implicada na regulação de motilidade celular (lmmunol. Cell Biol.Agosto de 2000; 78(4): 447-51) e crescimento celular (Prog. Nucleic AcidRes. Mol. Biol., 2000; 65: 101-27) e, conseqüentemente, pode ser importanteem metástase de tumor, em resposta imune e reparo tecidual, bem comooutras condições doentias.
As SAPK1S (também denominadas "quinases jun N-terminais "ou "JNK's") são uma família de quinases de proteína que representam a pe-núltima etapa em vias de transdução de sinal que resulta em ativação dofator de transcrição c-jun e expressão de genes regulados por c- jun. Emparticular, a c-jun está envolvida na transcrição de genes que codificam pro-teínas envolvidas no reparo de DNA que está danificado em virtude de insul-tos genotóxicos. Agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célulaimpedem reparos no DNA e sensibilizam as células àquelas modalidadesterapêuticas de câncer que atuam através de indução de dano ao DNA.
A BTK desempenha um papel em doença auto-imune e/ou in-flamatória, tais como Iupus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide,vasculite múltipla, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia gravee asma. Devido ao papel da BTK na ativação de células B, inibidores de BTKsão úteis como inibidores de atividade patogênica mediada por células B1 talcomo produção de auto-anticorpo, e são úteis para o tratamento de Iinfomade células B e leucemia.
A CHK2 é um elemento da família de quinase de verificação dequinases de proteína de serina/treonina e está envolvida em um mecanismousado para inspeção de dano ao DNA, tal como dano causado por mutáge-nos ambientais e espécies de oxigênio reativas endógenas. Como um resul-tado, ela está implicada como um supressor de tumor e alvo para terapia decâncer.
A CSK influencia o potencial metastático de células canceríge-nas, particularmente câncer de cólon.
A Fes é uma quinase de proteína de tirosina de não-receptorque foi implicada em uma variedade de vias de transdução de sinal de cito-cina, bem como diferenciação de células mielóides. A Fes é também umcomponente chave da maquinaria de diferenciação de granulócitos.
A atividade de quinase de tirosina do receptor de Flt3 está impli-cada em Ieucemias e síndrome mielodisplásica. Em aproximadamente 25%das AML, as células leucêmicas expressam uma forma constitutivamenteativa de quinase de tirosina FLT3 autofosforilada (p) na superfície celular. Aatividade de p-FLT3 confere vantagens de crescimento e sobrevivência àscélulas leucêmicas. Pacientes com leucemia aguda, cujas células leucêmi-cas expressam atividade de quinase p-FLT3, têm um pobre resultado clínicoglobal. Inibição de atividade da quinase p-FLT3 induz à apoptose (morte ce-Iular programada) das células leucêmicas.
Inibidores de IKKa e ΙΚΚβ (1 & 2) são produtos terapêuticos paradoenças as quais incluem artrite reumatóide, rejeição a transplante, doençainflamatória do intestino, osteoartrite, asma, doença pulmonar obstrutiva crô-nica, aterosclerose, psoríase, esclerose múltipla, derrame, Iupus eritematososistêmico, mal de Alzheimer, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática,mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, hemorragia subaracnóide ououtras doenças ou distúrbios associados à produção excessiva de mediado-res inflamatórios no cérebro e sistema nervoso central.
A Met está associada à maioria dos tipos de principais câncereshumanos e expressão é freqüentemente correlacionada a um pobre diagnós-tico e metástase. Inibidores de Met são produtos terapêuticos para doençasas quais incluem cânceres, tal como câncer de pulmão, NSCLC (câncer depulmão de células não pequenas), câncer ósseo, câncer pancreático, câncerde pele, câncer da cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intra-ocular,câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncerde estômago, câncer de cólon, câncer de mama, carcinoma do endométrio,carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doençade Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sis-tema endócrino (por exemplo, câncer da tiróide, paratireóide ou glândulasadrenais), sarcomas de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis,câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância,linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter (por exemplo,carcinoma de células renais, carcinoma da pélvis renal), malignidade pediá-trica, neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo, Iinfoma primáriodo CNS, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral ou adenomasda pituitária), cânceres do sangue, tais como leucemia mielóide aguda, Ieu-cernia mielóide crônica, etc., esôfago de Barrett (síndrome pré-maligna), do-ença cutânea neoplásica, psoríase, micoses fungóides e hipertrofia prostáti-ca benigna, doenças relacionadas ao diabetes, tais como retinopatia diabéti-ca, isquemia retinal e neovascularização retinal, cirrose hepática, doençacardiovascular, tal como aterosclerose, doença imunológica, tal como doen-ça auto-imune e doença renal. De preferência, a doença é câncer, tal comoleucemia mielóide aguda e câncer colorretal.
A quinase 2 Nima-relacionada (Nek2) é uma quinase de proteínaciclo celular-regulada com atividade máxima no início de mitose, que se lo-caliza no centrossoma. Estudos funcionais têm implicado a Nek2 em regula-ção de separação de centrossoma e formação de fuso. A proteína Nek2 éelevada 2 a 5 vezes em linhagens de células derivadas de uma série de tu-mores humanos, incluindo aqueles de origem cervical, ovariano, de próstatae particularmente de mama.
Doenças ou condições p70S6K-mediadas incluem, mas não es-tão limitadas a, distúrbios proliferativos, tais como câncer e esclerose tube-rosa.
De acordo com o precedente, a presente invenção ainda propor-ciona um método para prevenção ou tratamento de quaisquer doenças oudistúrbios descritos acima em um indivíduo que precisa de tal tratamento,método o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de umaquantidade terapeuticamente eficaz (veja "Administration and Pharmaceuti-cal Compositions", infra) de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo. Para qualquer um dos usos acima, a dosa-gem requerida variará, dependendo do modo de administração, da condiçãoque está sendo tratada em particular e do efeito desejado.
Administração e composições farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-tidades terapeuticamente eficazes via qualquer um dos modos usuais e acei-tos conhecidos na técnica, quer unicamente ou em combinação com um oumais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz podevariar amplamente, dependendo da gravidade da doença, da idade e saúderelativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Emgeral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos sistemica-mente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal.
Uma dosagem diária indicada na mamífero maior, por exemplo, seres hu-manos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conveniente-mente administrados, por exemplo, em doses divididas de até quatro vezesao dia ou na forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas paraadministração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingre-diente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo-sições farmacêuticas através de qualquer via convencional, em particularenteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimi-dos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções oususpensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis,pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composi-ções farmacêuticas compreendendo um composto da invenção na formalivre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associaçãocom pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podemser fabricadas de uma maneira convencional através de métodos de mistura,granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem sercomprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativojunto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, áci-do esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; c) agluti-nantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelati-na, tragacanta, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio ou polivinilpirro-lidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido al-gínico ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes,colorantes, flavorizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem sersoluções ou suspensões isotônicas aquosas e supositórios podem ser pre-parados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As composiçõespodem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de con-servação, estabilização, umedecimento ou emulsificação, promotores desolução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além dis-so, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valio-sas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem umaquantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo.
Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveispara auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dis-positivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendoum elemento de revestimento, um reservatório contendo o composto opcio-nalmente com veículos, opcionalmente uma barreira para controle de taxapara distribuir o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada epredeterminada durante um período prolongado de tempo e meios para fixaro dispositivo à pele. Formulações transdérmicas em matriz podem tambémser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, àpele e aos olhos, são, de preferência, soluções aquosas, pomadas, cremesou géis bem-conhecidos na técnica. Esses podem conter solubilizantes, es-tabilizantes, agentes para intensificação de tonicidade, tampões e conser-vantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti-dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinergísti-cos podem ocorrer com outras substâncias imunomodulatórias ou antiinfla-matórias, por exemplo, quando usados em combinação com ciclosporina,rapamicina ou ascomicina, ou análogos imunossupressores dos mesmos,por exemplo, ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina oucompostos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, meto-trexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolatomofetila, 15-deóxi-espergualina, anticorpos imunossupressores, especial-mente anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo,MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus Iigantesou outros compostos imunomodulatórios, tal como CTLA41g. Onde os com-postos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, asdosagens dos compostos co-administrados, naturalmente, variarão depen-dendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado,da condição que está sendo tratada e assim por diante.
A invenção também proporciona combinações farmacêuticas,por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente o qual é umcomposto da invenção conforme descrito aqui, na forma livre ou em umaforma farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um co-agente. O kit po-de compreender instruções para sua administração.Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilar, conforme utilizado aqui, se destinam a abranger a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente e se destinam a in-cluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamenteadministrados através da mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica", conforme usado aqui, signi-fica um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingre-diente ativo e inclui combinações fixas e não-fixas dos ingredientes ativos. Otermo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo,um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a umpaciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. Otermo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ativos, por exem-plo, um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados aum paciente como entidades distintas, quer simultânea, concorrente ou se-qüencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal adminis-tração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos nocorpo do paciente. O último também se aplica à terapia de coquetel, por e-xemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para fabricação de compostos da invenção
A presente invenção também inclui processos para o preparo decompostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário prote-ger os grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imu-no, tio ou carbóxi, onde esses são desejados no produto final, para evitarsua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionaispodem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja T.W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley and Sons, 1991.
Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendoconforme no Esquema de Reação I a seguir:Esquema de Reação
<formula>formula see original document page 31</formula>
no qual R1, R2, R3, R4, η e m são conforme definidos para a Fórmula I noSumário da Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser preparado atra-vés de reação de um composto de fórmula 2 com um composto de fórmula 3na presença de uma base adequada (por exemplo, DIPEA ou similar) e umsolvente adequado (por exemplo, butanol, THF, DMF ou similar). A reaçãose processa em uma faixa de temperatura de cerca de 80 a cerca de 120 9Ce pode levar até cerca de 20 horas para terminar.
Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula Ipodem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processos adicionais para fabricação de compostos da invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável através de reação da forma debase livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceutica-mente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de.base farmaceutica-mente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado atravésde reação da forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ouinorgânica farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invençãopodem ser preparadas usando sais dos materiais de iniciação ou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir do sal de adição de base ou sal de adi-ção de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um compostoda invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido àbase livre correspondente através de tratamento com uma base adequada(por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e simila-res). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de basepode ser convertido ao ácido livre correspondente através de tratamentocom um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção na forma não oxidada podem ser prepa-rados a partir de N-óxidos de compostos da invenção através de tratamentocom um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfino, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrome-to ou similar) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, ace-tonitrilo, etanol, dioxano aquoso ou similar) a 0 a 80 5C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados através de métodos conhecidos por aqueles versados natécnica (por exemplo, para outros detalhes veja Saulnier et al., (1994), Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados através de reação de um com-posto não-derivatizado da invenção com um agente de carbamilação ade-quado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila ou similar).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos através de meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteçãoe sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups inOrganic Chemistry", 3§ edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem, convenientemente, serpreparados ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados através de recristalização a partir de umamistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais comodioxina, tetrahidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais através de reação de uma mistura racêmica docomposto com um agente de decomposição opticamente ativo para formarum par de compostos diastereoméricos, separação dos diastereômeros erecuperação dos enantiômeros opticamente puros. Embora decomposiçãode enantiômeros possa ser realizada usando derivados diastereoméricoscovalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferi-dos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têmpropriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebu-lição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser prontamente separadostomando vantagem dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem serseparados através de cromatografia ou, de preferência, através de técnicasde separação/decomposição baseadas em diferenças na solubilidade. Oenantiômero opticamente puro é, então, recuperado, junto com o agente dedecomposição, através de qualquer meio prático que não resulte em racemi-zação. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à decomposi-ção de este reoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica podeser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantio-mers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser feitos atra-vés de um processo o qual envolve:
(a) aquele do esquema de reação I; e
(b) opcionalmente conversão de um composto da invenção a umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) opcionalmente conversão de uma forma de sal de um com-posto da invenção a uma forma de não-sal;
(d) opcionalmente conversão de uma forma não oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) opcionalmente conversão de uma forma de N-óxido de umcomposto da invenção à sua forma não oxidada;
(f) opcionalmente decomposição de um isômero individual de umcomposto da invenção a partir de uma mistura de isômeros;
(g) opcionalmente conversão de um composto não-derivatizadoda invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e(h) opcionalmente conversão de um derivado de pró-fármaco deum composto da invenção à sua forma não-derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não éparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados analogamente a métodos conhecidos na técnica ou conforme descritonos Exemplos aqui depois.
Aqueles versados na técnica apreciarão que as transformaçõesacima são apenas representativas de métodos para o preparo dos compos-tos da presente invenção e que outros métodos bem-conhecidos podem sersimilarmente usados.
Exemplos
A presente invenção é ainda exemplificada, mas não limitada,pelos exemplos a seguir, que ilustram o preparo de compostos de Fórmula Ide acordo com a invenção.
Exemplo 1
3-ri-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino1-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometÍI-fenin-benzamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
Síntese de 2-Cloro-1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazola
<formula>formula see original document page 34</formula>
À solução de 2-Cloro-1H-benzoimidazol (3,0 g, 19,67 mmols) em10 mL de DMF a 0°C sob atmosfera de argônio, é adicionado hidreto de só-dio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,18 g, 29,5 mmols) aos poucos. A-pós 20 minutos, 4,6-dicloro-pirimidina (3,3 g, 22,1 mmols) é adicionada. Amistura de reação resultante é deixada aquecer até a temperatura ambientee agitada durante a noite. A mistura de reação é tratada com 120 mL de á-gua e extraída três vezes com 100 mL de diclorometano. Os extratos orgâni-cos são lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. Filtração e concentra-ção sob pressão reduzida, seguido por cromatografia rápida sobre sílica(gradiente de EtOAc / hexanos a 0% a EtOAc/ hexanos a 20%), proporcionao composto do título como um pó branco: Rf= 0,35 (EtOAc/ hexanos a 20%);1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H),7,43-7,37 (m, 2H); MS m/z 265,1 (M + 1).
Síntese de 6-(2-Cloro-benzoimidazol-1-inpirimidin-4-ilamina
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma mistura de 2-Cloro-1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazola (500 mg, 1,89 mmols) e 10 mL de amônia a 2 M em 2-propanol é aquecida a 50°C em, um tubo vedado durante a noite. A misturade reação é, então, esfriada até a temperatura ambiente, concentrada e tra-tada com 10 mL de H2O. O sólido é coletado através de filtração e lavadocom água, seco para proporcionar o composto do título como um sólido: 1HRMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,60-7,55 (m,1H), 7,44 (s, 2 H), 7,37-7,31 (m, 2 H), 6,71 (dd, J = 1,2 Hz, 1H); MS m/z246,1 (M + 1).
Síntese de 2-Metil-1 -(4-nitro-2-trifluorometil-fenih-1 H-imidazola
<formula>formula see original document page 35</formula>
À solução de imidazol (2,20 g, 26,8 mmols) em 20 mL de DMF aO0C sob atmosfera de argônio é adicionado hidreto de sódio (dispersão a60% em óleo mineral, 1,43 g, 35,7 mmols) aos poucos. Após 15 min, 1-flúor-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (5,0 g, 23,9 mmols) é adicionado. A misturade reação resultante é deixada aquecer até a temperatura ambiente e agita-ção mantida durante 2 horas. Então, a mistura de reação é entornada em100 ml_ de solução saturada de NaHCO3, extraída três vezes com 150 mLde acetato de etila. Os extratos orgânicos são lavados com salmoura e se-cos sobre MgSO4. Filtração e concentração sob pressão reduzida proporcio-nou o composto do título como um pó branco, o qual é diretamente usado napróxima etapa sem outra purificação.
Síntese de 4-(2-Metil-imidazol-1 -iD-3-trifluorometil-fenilamina
<formula>formula see original document page 36</formula>
2-metil-1 -(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol (6,0 g, 22,1mmols) é dissolvida em etanol (100 mL). Após hidrogenação catalisada porpaládio (10% em peso sobre carvão ativado, úmido, tipo Degussa, 1 g) sobum balão de H2 a 1 atm durante a noite, a mistura de reação é filtrada atra-vés de uma almofada de celite e lavada com etanol. O filtrado e lavagenscombinados são concentrados para proporcionar o composto do título, oqual é usado para a próxima reação sem qualquer outra purificação.
Síntese de 3-Amino-4-metil-N-r4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluorometil-fenin-benzamida
<formula>formula see original document page 36</formula>
A uma solução de 4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-fenilamina (1,0 g, 4,15 mmols), trietilamina (1,74 mL, 12,5 mmols) em CH2CI2anídrico (60 mL) a O0C é adicionado cloreto de 4-metil-3-nitro-benzoíla (660μί, 4,57 mmols) gota a gota. Após agitação durante 2 horas em temperaturaambiente, a mistura de reação é entornada em 100 mL de CH2CI2 e 50 mLde solução saturada de NaHCO3 com rápida agitação. Após 10 minutos, amistura é dividida em um funil separatório e extraída três vezes com 100 mLde CH2CI2- Os extratos orgânicos são lavados com salmoura e secos sobreMgSO4. Filtração e concentração sob pressão reduzida proporcionaram ocomposto desejado, o qual é usado na próxima etapa sem qualquer outrapurificação. O composto acima é dissolvido em etanol (100 mL). Após hi-drogenação catalisada por paládio (10% em peso sobre carvão ativado, ú-mido, tipo Degussa1 400 mg) sob um balão de H2 a 1 atm durante a noite, amistura de reação é filtrada através de uma almofada de celite e lavada cometanol. O filtrado e lavagens combinados são concentrados para proporcio-nar o composto do titulo, o qual é usado para a próxima reação sem qual-quer outra purificação.
Síntese de 3-Í1 -(6-Amino-pirimidin-4-in-1 H-benzoimidazol-2-ilaminol-4-metil-N-í4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil)-benzamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução de 6-(2-Cloro-benzoimidazol-1-il)-pirimidin-4-ilamina (15 mg, 0,056 mmol), 3-amino-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida (22 mg, 0,059 mmol) e MeSO3H (11,0 μΙ_, 0,17mmol) em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,2 ml) é aquecida a 80°C. Apósagitação durante a noite, a mistura de reação é esfriada até a temperaturaambiente, purificação através de LC-MS de fase reversa proporcionou ocomposto do título: 1H RMN 600 MHz (DMSO-d6) δ 11,50-11,00 (bs, 1H),10,90 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz,1H), 7,70 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 4H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H),7,27 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H);MS m/z 584,2 (M + 1).Exemplo 2
N-(3-M-(6-Amino-pirimidin-4-ilMH-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
Síntese de Γ1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ill-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma solução de 6-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-pirimidin-4-ilamina (110 mg, 0,45 mmol), 2-metil-4-nitro-fenilamina (103 mg, 0,68 mmol)e MeSO3H (58,0 μΙ_, 0,9 mmol) em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0,2 ml) éaquecida a 90°C. Após agitação durante 2 horas, a mistura de reação é es-friada até a temperatura ambiente e é tratada com água (5 mL). O sólido écoletado via filtração e ainda purificado através de cromatografia rápida so-bre sílica-gel (gradiente de MeOH / Diclorometano a 0% a MeOH / Dicloro-metano a 10%). O composto do título é obtido como um pó branco.
Síntese de Ν3-Γ1 -(6-amino-Pirimidin-4-in-1 H-benzoimidazol-2-ill-4-metil-benzeno-1.3-diamina
<formula>formula see original document page 38</formula>
[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina (135 mg, 0,37 mmol) é dissolvida em etanol (30 mL). Após hi-drogenação catalisada por paládio (10% em peso sobre carvão ativado, tí-mido, tipo Degussa, 22 mg) sob um balão de H2 a 1 atm, a mistura de rea-ção é filtrada através de uma almofada de celite e lavada com etanol. O fil-trado e lavagens combinados são concentrados para proporcionar o com-posto do título, o qual é usado para a próxima reação sem qualquer outrapurificação.
Síntese de N-(3-n-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilaminol-4-metil-fenil)-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
A uma solução de N3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4-metil-benzeno-1,3-diamina (10,0 mg, 0,030 mmol), áci-do 3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzóico (10 mg, 0,036 mmol) e DIEA (21uL, 0,12 mmol) em DMF (2 ml_) é adicionado HATU (13 mg, 0,033 mmols).
Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, o solvente é remo-vido sob vácuo. O resíduo é dissolvido em DMSO (1 mL). A solução resul-tante é submetida à purificação através de LC-MS de fase reversa para pro-porcionar o composto do título.
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos acima,usando materiais de iniciação apropriados, os seguintes compostos de Fór-mula I, conforme identificado na Tabela 1, são obtidos.
Tabela 1
<formula>formula see original document page 39</formula><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>
Ensaios
Compostos da invenção são ensaiados para medir sua capaci-dade de inibir seletivamente a atividade das quinases Bcr-Abl, FGFR3 e b-Raf através de um ensaio enzimático e um ensaio celular. Além disso, oscompostos são ensaiados para medir sua capacidade de inibir as quinasesAbi, BMX, BTK1 CHK2, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes1 Flt3, IKKcc, ΙΚΚβ, JNK2o2,Lck1 Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRa, PKA, PKBa1PKD2, Rsk1, SAPK2a, εΑΡΚ2β, SAPK3, SGK, Tie2 e TrkB.
Inibicão de proliferação celular BCR-Abl-dependente (método de alto rendimento)
A linhagem de célula de murino usada é a linhagem de célulasprogenitoras hemopoiéticas 32D transformada com cDNA de BCR-AbI (32D-p210). Essas células são mantidas em RPMI/10% de soro fetal de bezerro(RPMI/FCS) suplementado com 50 μg/mL de penicilina, 50 μg/mL de estrep-tomicina e L-glutamina a 200 μΜ. células 32D não transformadas são, simi-larmente, mantidas com a adição de meio WEHI condicionado a 15% comouma fonte de IL3.50 μl de uma suspensão de células 32F ou 32D-p210 são colo-cados em microlâminas Greiner com 384 cavidades (pretas) em uma densi-dade de 5000 células por cavidade. 50 nl de composto de teste (solução deestoque a 1 mM em DMSO) são adicionados a cada cavidade (STI571 é in-cluído como um controle positivo). As células são incubadas durante 72 ho-ras a 37°C, 5% de CO2. 10 μΙ de uma solução Alamar Blue a 60% (Tek diag-nostics) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas duran-te mais 24 horas. A intensidade de fluorescência (Excitação a 530 nm, Emis-são a 580 nm) é quantificada usando o sistema Acquest® (Molecular Devices).
Inibicão de proliferação celular BCR-Abl-dependente
Células 32D-p210 são colocadas em lâminas TC com 96 cavi-dades em uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 μΐ_ de dilui-ções seriais a duas vezes do composto de teste (Cmax é 40 μΜ) são adicio-nados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Apósincubação das células durante 48 horas a 37°C, 5% de CO2, 15 μΙ de MTT(Promega) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas du-rante mais 5 horas. A densidade óptica a 570 nm é quantificada espectrofo-tometricamente a partir de uma curva de dose-resposta.
Efeito sobre a distribuição de ciclo celular
Células 32D e 32D-p210 são colocadas em lâminas TC com 6cavidades a 2,5 χ 106 células por cavidade em 5 ml de meio e composto deteste a 1 ou 10 μΜ é adicionado (STI571 é incluído como um controle). Ascélulas são, então, incubadas durante 24 ou 48 horas a 37 °C, 5% de CO2. 2ml de suspensão de células são lavados com PBS, fixados em EtOH a 70%durante 1 hora e tratados com PBS/EDTA/RNase A durante 30 minutos. Io-deto de propídio (Cf = 10 μg/ml) é adicionado e a intensidade de fluorescên-cia é quantificada através de citometria de fluxo sobre um sistema FACSca-libur® (BD Biosciences). Compostos de teste da presente invenção demons-tram um efeito apoptótico sobre as células 32D-p210, mas não induzem àapoptose nas células precursoras 32D.Efeito sobre a autofosforilacão de BCR-AbI celular
A autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com um Elisa decaptura usando um anticorpo de captura c-abl-específico e um anticorpo an-ti-fosfotirosina. Células 32D-p210 são colocadas em lâminas TC com 96 ca-vidades a 2 χ 105 células por cavidade em 50 pL de meio. 50 pL de diluiçõesseriais a duas vezes de compostos de teste (Cmax é 10 pM) são adicionadosa cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). As célulassão incubadas durante 90 minutos a 37°C, 5% de CO2. As células são, en-tão, tratadas durante 1 hora sobre gelo com 150 pL de tampão de Iise (Tris-HCI a 50 mM, pH de 7,4, NaCI a 150 mM, EDTA a 5 mM, EGTA a 1 mM eNP-40 a 1%) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 pL de Iisato decélula são adicionados à Optiplates com 96 cavidades previamente revesti-das com um anticorpo anti-abl específico e bloqueadas. As lâminas são in-cubadas durante 4 horas a 4 0C. Após lavagem com tampão de TBS-Tween20, 50 pL de anticorpo anti-fosfotirosina fosfatase alcalina-conjugado sãoadicionados e a lâmina é ainda incubada durante a noite a 4°C. Após lava-gem com tampão de TBS-Tween 20, 90 pL de um substrato Iuminescentesão adicionados e a luminescência é quantificada usando o sistema Ac-quest® (Molecular Devices). Compostos de teste da invenção que inibem aproliferação de células expressando BCR-Abl, inibem a autofosforilação deBCR-AbI celular de uma maneira dose-dependente.
Efeito sobre a proliferação de células expressando formas mutantes de Bcr-abl
Compostos da invenção são testado com relação a seu efeitoanti-proliferativo sobre células Ba/F3 expressando o tipo silvestre ou formasmutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T3151, F317L, M351T) que conferemresistência ou sensibilidade diminuída ao STI571. O efeito anti-proliferativodesses compostos sobre células expressando BCR-Abl-mutante e sobre ascélulas não transformadas foi testado a 10, 3,3, 1,1 e 0,37 pM, conformedescrito acima (em meio carecendo de IL3). Os valores de IC5o dos compos-tos carecendo de toxicidade sobre as células não transformadas foram de-terminados a partir das curvas de dose-resposta obtidas conforme descritoacima.
FGFR3 (Ensaio Enzimático)
O ensaio de atividade de quinase com FGFR3 purificado (Upsta-te) é realizado em volume final de 10 μL contendo 0,25 pg/mL de enzima emtampão de quinase (Tris-HCI a 30 mM, pH de 7,5, MgCI2 a 15 mM, MnCI2 a4,5 mM, Na3VO4 a 15 μΜ e 50 pg/mL de BSA) e substratos (5 pg/mL de bio-tina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) e ATP a 3 μΜ). Duas soluções são fei-tas: a primeira solução de 5 μΙ contém a enzima FGFR3 em tampão de qui-nase foi primeiro distribuída em ProxiPlate® (Perkin-EImer) em um formatode 384 cavidades, seguido pela adição de 50 nL de compostos dissolvidosem DMSO1 então, 5 μΙ da segunda solução contém o substrato (poli-EY) eATP em tampão de quinase foram adicionados a cada cavidade. As reaçõessão incubadas em temperatura ambiente durante uma hora, cessadas atra-vés da adição de 10 pL de mistura de detecção HTRF, a qual contém Tris-HCI a 30 mM, pH de 7,5, KF a 0,5 M, EDTA a 50 mM, 0,2 mg/mL de BSA, 15pg/mL de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL de anticorpo an-ti-fosfotirosina criptato-conjugado (CIS-US, Inc.). Após uma hora de incuba-ção em temperatura ambiente para permitir a interação de estreptavidina-biotina, sinais fluorescentes tempo-decompostos são lidos sobre um AnalystGT (Molecular Devices Corp.). Os valores de IC5o são calculados através deanálise por regressão linear da inibição percentual de cada composto em 12concentrações (diluição a 1:3 de 50 μΜ a 0,28 nM). Nesse ensaio, os com-postos da invenção têm uma IC5o na faixa de 10 nM a 2 μΜ.FGFR3 (Ensaio Celular)
Compostos da invenção são testados com relação à sua capaci-dade de inibir a proliferação de células Ba/F3-TE1 -FGFR3 transformadas, aqual é dependente da atividade de quinase celular FGFR3. Ba/F3-TE1-FGFR3 são cultivadas até 800.000 células/mL em suspensão, com RPMI1640 suplementado com soro bovino fetal a 10% como o meio de cultura. Ascélulas são distribuídas em uma lâmina com formato de 384 cavidades a5000 células/cavidade em 50 pL de meio de cultura. Compostos da invençãosão dissolvidos e diluídos em sulfóxido de dimetila (DMSO). Diluições seriaisa 1:3 em doze pontos são feitas em DMSO para criar um gradiente de con-centrações oscilando, tipicamente, de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adi-cionadas com 50 nL de compostos diluídos e incubadas durante 48 horasem uma incubadora de cultura de células. AlamarBIue® (TREK DiagnosticSystems), o qual pode ser usado para monitorar o ambiente de redução cri-ado pelas células em proliferação, é adicionado às células em uma concen-tração final de 10%. Após mais quatro horas de incubação em uma incuba-dora de células a 37 QC, os sinais de fluorescência de AlamarBIue® reduzido(Excitação a 530 nm, Emissão a 580 nm) são quantificados sobre um A-nalyst GT (Molecular Devices Corp.). Os valores de IC5o são calculados atra-vés de análise por regressão linear da inibição percentual de cada compostoem 12 concentrações.
FLT3 e PDGFRB (Ensaio Celular)
Os efeitos dos compostos da invenção sobre a atividade celularde FLT3 e PDGFRp são conduzidos usando métodos idênticos conformedescrito acima para atividade celular de FGFR3, exceto que, ao invés deusar Ba/F3-TE1 -FGFR3, Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-Te1-PDGFRp são usa-das, respectivamente.
Ensaio enzimático de b-Raf
Compostos da invenção são testados com relação à sua capaci-dade de inibir a atividade de b-Raf. O ensaio é realizado em lâminas Maxi-Sorp com 284 cavidades (NUNC) com paredes pretas e fundo claro. O subs-trato, ΙκΒα, é diluído em DPBS (1:750) e 15 μΙ são adicionados a cada cavi-dade. As lâminas são incubadas a 4 9C durante a noite e lavadas 3 vezescom TBST (Tris a 25 mM, pH de 8,0, NaCI a 150 mM e Tween-20 a 0,05%)usando o lavador de lâminas EMBLA. As lâminas são bloqueadas por Su-perblock (15 μΙ/cavidade) durante 3 horas em temperatura ambiente, lavadas3 vezes com TBST e secas. Tampão de ensaio contendo ATP a 20 μΜ (10μl) é adicionado a cada cavidade, seguido por 100 nl ou 500 nl de composto.B-Raf é diluída no tampão de ensaio (1 μl em 25 μl) e 10 μl de b-Raf diluídasão adicionados a cada cavidade (0,4 μg/cavidade). As lâminas são incuba-das em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação de quinase écessada através de lavagem das lâminas 6 vezes com TBST. AnticorpoPhosph-ΙκΒα (Ser32/36) é diluído em Superblock (1 : 10.000) e 15 μl sãoadicionados a cada cavidade. As lâminas são incubadas a 4°C durante anoite e lavadas 6 vezes com TBST. IgG anticamundongo AP-conjugada édiluída em Superblock (1:1.500) e 15 μl são adicionados a cada cavidade.As lâminas são incubadas em temperatura ambiente durante 1 hora e lava-das 6 vezes com TBST. 15 μl de substrato fluorescente Attophos AP (Pro-mega) são adicionados a cada cavidade e as lâminas são incubadas emtemperatura ambiente durante 15 minutos. As lâminas são lidas sobre umAcquest ou Analyst GT usando um Programa de Intensidade de Fluorescên-cia (Excitação a 455 nm, Emissão a 580 nm).
Ensaio celular de b-Raf
Compostos da invenção são testados em células A375 com re-lação à sua capacidade de inibir a fosforilação de MEK. A linhagem de célu-las A375 (ATCC) é derivada de um paciente com melanoma humano e temuma mutação V599E sobre o gene de B-Raf. Os níveis de MEK fosforiladasão elevados em virtude da mutação de B-Raf. Células A375 sub-confluentes a confluentes são incubadas com compostos durante 2 horas a37°C em meio isento de soro. As células são, então, lavadas uma vez comPBS gelado e submetidas à Iise com o tampão de lise contendo Triton X100a 1%. Após centrifugação, os sobrenadantes são submetidos a SDS-PAGEe, então, transferidos para membranas de nitrocelulose. As membranas são,então, submetidos à Western blotting com anticorpo anti-fosfo-MEK(ser217/221) (Cell Signaling). A quantidade de MEK fosforilada é monitoradapela densidade de bandas de fosfo-MEK sobre as membranas de nitrocelu-lose.
UDState KinaseProfiler® - Ensaio de ligação a filtro radioenzimático
Compostos da invenção são ensaiados com relação à sua capa-cidade de inibir membros individuais do painel de quinase. Os compostossão testados em duplicatas em uma concentração final de 10 μΜ seguindoesse protocolo genérico. Note que a composição do tampão de quinase e ossubstratos variam para as diferentes quinases incluídas no painel "UpstateKinaseProfiler®". Tampão de quinase (2,5 μΙ_, 10x - contendo MnCI2 quandorequerido), quinase ativa (0,001-0,01 Unidades; 2,5 μΙ_), peptídeo específicoou Poli(Glu4-Tyr) (5-500 μΜ ou 0,01 mg/ml) em tampão de quinase e tam-pão de quinase (50 μΜ; 5 μΙ_) são misturados em um tubo de Eppendorf so-bre gelo. Uma mistura de Mg/ATP (10 μΙ_; MgCI2 a 67,5 (ou 33,75) mM, ATPa 450 (ou 225) μΜ e 1 μΟϊ/μΙ de [γ- 32PJ-ATP (3000 Ci/mmol)) é adicionada ea reação é incubada em torno de 30 9C durante cerca de 10 minutos. A mis-tura de reação é colocada (20 μΙ_) sobre um quadrado de papel de P81 de 2cm χ 2 cm (fosfocelulose, para substratos peptídicos positivamente carrega-dos) ou Whatman No. 1 (para substrato peptídico Poli (Glu4-Tyr)). Os qua-drados de ensaio são lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com ácidofosfórico a 0,75% e lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Osquadrados de ensaio são transferidos para um frasco de cintilação, 5 ml decoquetel de cintilação são adicionados e a incorporação de 32P (cpm) aosubstrato peptídico é quantificada com um contador de cintilação Beckman.
A inibição percentual é calculada para cada reação.
Compostos de Fórmula I, na forma livre ou na forma de sal far-maceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, conforme indicado pelos testes in vitro descritos no presentepedido de patente. Por exemplo, compostos de Fórmula I mostram, de prefe-rência, uma IC50 na faixa de 1 χ 10"10 a 1 χ 10'5 Μ, de preferência menos de500 nM, 250 nM, 100 nM e 50 nM para BCR-AbI do tipo silvestre e os mutan-tes de BCR-AbI G250E, E255V, T315I, F317L e M351T. Compostos de Fór-mula I mostram, de preferência, em uma concentração de 10 μΜ, uma inibi-ção percentual de mais de 50%, de preferência mais de cerca de 70%, con-tra as quinases Alk, Abi, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes,FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met,p70S6k, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.
Deve ser compreendido que os exemplos e modalidades descri-tos aqui são para fins ilustrativos apenas e que várias modificações ou alte-rações à luz dos mesmos serão sugeridos para aqueles versados na técnicae deverão ser incluídos dentro do espírito e visão do presente pedido de pa-tente e escopo das reivindicações em anexo. Todas as publicações, paten-tes e pedidos de patente mencionados aqui são aqui incorporados por refe-rência para todas as finalidades.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-la Ia:<formula>formula see original document page 73</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,na qual:ρ é selecionado de 0 e 1;η é 1 a 3;q é 1;R5 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-6alquila, -XNR7Re,C6-10 aril-Co-4 alquila, C1-10heteroaril-Co-4alquila, C3-10Cicloalquil-C0-4alquila eC3-ioheterocicloalquil-Co-4alquila; R7 e R8 são independentemente seleciona-dos de hidrogênio e Ci-4alquila; ejunto com o nitrogênio ao qual R5 e R6 estão presos, formam C1-10heteroarilaou C3.8heterocicloalquila;Ia de R5 ou a combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substituída por1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi,C1.6alquila, Cr6alcóxi, alquila-halo-substituída, alcóxi-halo-substituído, -XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, - XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8, -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9, -XC(O)OR8, - XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 e -XSNR7R8; em que X é uma li-gação ou Ci-4alquileno; R7 e R8 são independentemente selecionados dehidrogênio e Ci-4alquila; e R9 é selecionado de C3- i0heterocicloalquila e Ci-ioheteroarila; em que a referida heterocicloalquila ou heteroarila de R9 é op-R6 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci-6alquila; ou R5 e R6,em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-cionalmente substituída por um radical selecionado de C1-4alquila,-XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -XOR7; em que X e R7 são conforme definidosacima;R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6alquila;R15 é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidróxi, C1-6alquila, C^alcóxi, alquila-halo-substituída e alcóxi-halo-substituído; eR16 é selecionado a partir de halo, metóxi, nitro, -NR12C(O)Ri3, -OR13, -C(O)NR12Ri2, -NR12Ri2, - NR12C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -NR12S(O)0-2Ri3 e -S(O)0-2NR12R13; em que cada R12 é inde-pendentemente selecionado de hidrogênio e C1^alquila; Ri3 é selecionadode C6-ioarila, C1-Ioheteroarila, C3.10cicloalquila e C3-i0heterocicloalquila; emque qualquer alquileno de um substituinte R13 pode ter um metileno substitu-ído por O ou NR7; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou hetero-cicloalquila de R13 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais indepen-dentemente selecionados de halo, Ci-6alquila, C1.6alquila-halo-substituída,C1-Galcoxi, C16alcóxi-halo-substituído, -XNR7R8, C6-ioaril-C0-4alquila, C1-10heteroaril-C0-4alquila, C3.10cicloalquil-C0-4alquila, C3-i0heterocicloalquil-C0-4alcóxi e C3-10heterocicloalquil-C0-4alquila; em que X, R7 e R8 são conformedefinidos acima e em que qualquer substituinte arila, heteroarila, cicloalquilaou heterocicloalquila de R13 é ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 ra-dicais independentemente selecionados de halo, Cveaíquila, Ci-6alquila-halo-substituída, C^alquila-hidróxi-substituída, -NR7R8, C1-6alcóxi, C3.10heterocicloalquila e Cí-ealcóxi-halo-substituído.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, dietil-amino-etila, mor-folino-fenila, morfolino-etila, morfolino-propila, 2-hidróxi-1 -isopropil-etila, 2,3-dihidroxipropila, metoximetila, ciclopropila, metila, 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propila, dietil-amino-butila; benzo[1,3]dioxol-5-ila, 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propila, hidroximetil-fenila, (l-hidroxietil)-fenila, morfolino, piridinila, hidroxieti-la, metil-carbonila, metil-sulfonila, metil-piridinila, amino-ciclohexila, piperidi-nila, metil-piperidinila, metil-piperazinila, metil-piperazinil-etila, metil-piperazinil-propila, etil-pirrolidinil-metila, dimetil-pirazolila, metil-pirazolila, di-metil-piridinila, metil-piridinila, etil-piperazinil-piridinila, amino-carbonil-piridinila, ciano-piridinila, dimetil-amino-etila, metóxi-etila, metil-pirrolidinil-etila, pirrolidinil-etila, etil-pirazolila, dimetil-amino-propila, isopropila, furanil-metila, morfolino-propila, morfolino-piperidinila, morfolino-pirimidinila, morfo-lino-metil-piridinila, metil-piperazinil-propila, benzo[1,3]dioxol-5-ilmetila, 2-metil-6-morfolin- 4-il-piridin-3-ila, metil-pirimidinila, metóxi-piridinila, flúor-fenila, dimetil-amino-etil-aminocarbonila, piridinil-metila, piridinil-etila, amino-ciclohexila, dimetilarnino-butila, tiazolil-metila, hidroxietil-piperazinila, metil-pirazinil-metila, imidazolil-propil e amino-carbonil-fenila; ou R5 e R6, juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formando um gruposelecionado de morfolino, piperidinila e piperazinila opcionalmente substituí-do por um grupo selecionado de etila, piridinila e morfolino.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Ri6 é selecionado a partir de halo, metóxi, nitro, -NH2, -COOH,-NHC(O)Ri3, -NHC(O)NHR13, -C(O)NHRi3, -ORI3i -C(O)NHCH3, -NHS(0)2Ri3 e -S(O)2NHR13; em que R13 é selecionado de fenila, piridazinila,piridinila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, quinoxalinila,tienila e tiazolila; em que R13 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de metila, metóxi, t-butila, ciclopropila, ha-lo, trifluorometila, dietil-amino, dimetil-amino, benzila, piperidinil-amino, pirro-lidinil-metóxi, etil-piperazinil-metiía, morfolino, metil-piperazinila, metil-piperazinil-metila, etil-piperazinila, metil-imidazolila, morfolino-metila, pirroli-dinil-piperidinila, piperazinil-metila, hidróxi-piperidinila, piperazinila, etil-piperazinila, 1-metil-piperidin-4-il-óxi, piperidinil-óxi, piperidinil-amino, dimeti-lamino-pirrolidinila, pirrolidinil-óxi, metil-pirazinila, pirazinila e hidroxietil-piperazinila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:- 3.[1.(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida (1),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida (2),N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (3),N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-benzamida (4),N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida (5),N-(3-{1 -[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida (6),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (7),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-benzamida (8),- 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-5-metóxi-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (9),- 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-N-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-4-metil-benzamida (10),(3,5- Dimetóxi-fenil)-{1 -[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina (12),- 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]- 4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida (13),ácido 3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-benzóico (14),- 3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-benzamida (15),N-{3-[1-(6-amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida (16),N-{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-5-trifluorometil-benzamida (17),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4-metil-benzeno-1,3-diamina (18),[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzo^fenil)-amina (19),N-{3-[1-(6-Amino^irimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil]-benzamida (20),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida (21),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil^iperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-benzamida (22),N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-benzamida (23),- 3-[l -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-N-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-benzamida (24),- 2,5-Dimetóxi-N-metil-3-{1-[6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)^irimidin--4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-benzamida (25),N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (27),- 4-Metil-N3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-benzeno-1,3-diamina (28),(3,5-Dicloro-fenil)-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina(32),[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3,5-dicloro-fenil)-amina (37),N-[4-Metil-3-(1^irimidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzamida (39),- 3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil]-benzamida (40),- 3-(4-Etil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol- 2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (41),- 3-[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-1-il]- N-[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il--1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (42),- 3-(4-Metil-imidazol-1 -il)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (43),N-[4-Metil-3-(1-pirimidin-4-il-1 H-b^(piperidin-4-ilóxi)-5 -trifluorometil-benzamida (44),-3-(1 -Metil-piperidin-4-ilóxi)-N-[4-metil-3-(1-pirirnidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (45),N-[4-Metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-(piperidin-4-ilamino)-5-trifluorometil-benzamida (46),-3-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida (47), (pirrolidin-2-ilóxi)- 5 -trifluorometil-benzamida (48),[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(3-bromo-2-metil-fenil)-amina (49),[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(5-bromo-2-metil-fenil)-amina (50),-3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-2,5-dimetóxi-N-metil-benzamida (52),N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-metil-benzamida (53),N-{3-[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-benzamida (54),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida (56),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida (57),N-{3-[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida (58),N-{3-[1-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (59),{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida de ácido 5-terc-butil-tiofeno-2-carboxílico (61),{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida de ácido 5-terc-Butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (62),{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida de ácido 5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-carboxílico (63),{3-[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida de ácido 1-terc-Butil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1Hpirazol-3-carboxílico (64),N-{3-[1 -(6-Metóxi-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (65),N-(3-{1 -[6-(2-Dimetilamino-etóxi)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (66),(2-Cloro-5-metóxi-fenil)-{1-[6-(4-N,N-dietilaminobutilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina, .N-{4-Metil-3-[1 -(6-morfolin-4-ii-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (79),N-(3-{1 -[6-(2- Hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (80),N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (81),N-(4-metil-3-{1 -[6-(4-metil-piperazin-1 -ilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluormetil-benzamida (82),N-(4-Metil-3-{1 -[6-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (83),N-[4-Metil-3-(1-{6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (84),N-(3-{1 -[6-(2-Dietilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (85),N-[4-metil-3-(1 -{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (86),N-[3-(1 -{6-[(1 -Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (87),N-[3-(1-{6-[4-(2-Hidróxi-etil)-piperazin-1-ilamino]-pirimidin-4-il}-- 1H-benzoimidazol-2-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (89),N-(4-Metil-3-{1-[6-(3-morfolin-4-il^ropilambenzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (90),[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina (93),[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-amina (95),[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2-bromo-4,6-dimetil-fenil)-amina (96),[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(4-bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-amina (97),[1-(6-Amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-bromo-2,4,6-trimetil-fenil)-amina (98),- 2-[4-(6-{6-[2-(5-metoxi-2-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-piperazin-1 -il)-etanol (100),- 2-[4-(6-{6-[2-(3-cloro-2,6-dimetil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -il]-etanol (103),N-(3-{1 -[6-(1 -Hidroximetil-2-metil-propilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (105),N-(3-{1 -[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (106),N-(3-{1-[6-(2-Metóxi-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol--2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (107),N-(4-Metil-3-{1-[6-(2-piridin-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (108),N-(3-{1 -[6-(4-Amino-ciclohexilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (109),[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido 2,5-dimetil-2h-pirazol-3-carboxílico (111),[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido 5-terc-Butil-tiofeno-2-carboxílico (112),- 2-terc-Butil-N-[4-metil-3-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol- 2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida (113)[4-metil-3-(1-pirimidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-amida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (114),N-(3-{1 -[6-(4-Dimetilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-1 H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (115),N-{3-[1 -(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (116),N-{3-[1 -(6-amino-5-metil-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida (117),N-[4-Metil-3-(1 -{5-metil-6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (118),N-[4-Metil-3-(1-{5-metil-6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propilamino]-pirimidin-4-il}-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benz(119),N-(3-{1-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-5-metil-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (120),<formula>formula see original document page 81</formula>
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitá-vel.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido na reivindicação 5, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença me-diada por quinase, em que a referida quinase é selecionada a partir de Alk,Abi, BRK, Blk, BMX, CSK,.c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros1 Rsk1,SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SlK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que a referida quinase é FGFR3 ou Lck.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 82</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,na qual:ρ é selecionado de 0 e 1;η é 2 a 3;q é 0 a 1;R5 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-6alquila, -XNR7Re, C6-- 10aril-C0-4alquila, Ci-ioheteroaril-Co-4alquila, C3.ioCicloalquil-C0-4alquila e C3-- 10heterocicloalquil-C0-4alquila; R7 e R8 são independentemente selecionadosde hidrogênio e Ci-4alquila; eR6 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci.6alquila; ou R5 e R6,junto com o nitrogênio ao qual R5 e R6 estão ligados, formam Ci.i0heteroarilaou C3-8heterocicloalquila;em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-la de R5 ou a combinação de R5 e R6 pode ser opcionalmente substituída por- 1 a 3 radicais independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi,C1-Galquila, Cr6alcóxi, alquila-halo-substituída, alcóxi-halo-substituído,-XNR7R8, -XOR7, -XNR7S(O)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8i -XC(O)NR7R8,-XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8i -XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7,-XNR7C(=NR7)NR7R8l -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8l -XNR7C(O)R9l -XR9l-XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 e -XSNR7R8; em que X é uma Ii-gação ou Ci-4alquileno; R7 e R8 são independentemente selecionados dehidrogênio e C1^alquila; e R9 é selecionado de C3-ioheterocicloalquila eC1-10heteroarila; em que a referida heterocicloalquila ou heteroarila de R9 éopcionalmente substituída por um radical selecionado de C1^alquila,-XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 e -XOR7; em que X e R7 são conforme definidosacima;R10 é selecionado a partir de hidrogênio e C1^alquila;R15 é selecionado a partir de halo, nitro, ciano, hidróxi, C1.6alquila, C^ealcóxi, alquila-halo-substituída e alcóxi-halo-substituído; eR16 é selecionado a partir de halo, metoxi, nitro, -NR12C(O)R13, -OR13, -C(O)NR12R12, -NR12R12, - NR12C(O)NR12R13, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -NR12S(O)0-2R13 e -S(O)0-2NR12R13; em que cada R12 é inde-pendentemente selecionado de hidrogênio e C1^alquila; R13 é selecionadode C6-10arila1 C1-10heteroarila, C3.10cicloalquila e C3.10heterocicloalquila; emque qualquer alquileno de um substituinte R13 pode ter um metileno substitu-ido com O ou NR7; em que qualquer arila, heteroarila, cicloalquila ou hetero-cicloalquila de R13 é opcionalmente substituída com 1 a 3 radicais indepen-dentemente selecionados de halo, C1^alquila, Cvealquila-halo-substituída,C^alcóxi, C^alcóxi-halo-substituído, -XNR7R8, C6-10aril-Co-4alquila, C1.- 10heteroaril-C0-4alquila, C3-10cicloalquil-C0-4alquila, C3.10heterocicloalquil-C0-- 4alcóxi e C3.10heterocicloalquil-C0-4alquila; em que X, R7 e R8 são conformedefinidos acima e em que qualquer substituinte arila, heteroarila, cicloalquilaou heterocicloalquila de R13 é ainda opcionalmente substituído por 1 a 3 ra-dicais independentemente selecionados de halo, C1^alquila, Ci-6alquila-halo-substituída, Ci-6alquila-hidróxi-substituída, -NR7Re. Ci-6alcóxi,C3.i0heterocicloalquila e Ci-6alcóxi-halo-substituído.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:(2-cloro-6-metil-fenil)-(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-amina (30),[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2-cloro-6-metil-fenil)-amina (35),[1 -(6-Amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-(2,5-dimetil· -fenil)-amina (51),(2-cloro-6-metil-fenil)-[1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol--2-il)-amina (67),-2-[4-(6-{6-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -il]-etanol (68),(2-cloro-6-metil-fenil)-[1 -(6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-amina (69),(2-cloro-6-metil-fenil)-[1-(6-morfolin-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il]-amina (70),(2-cloro-6-metil-fenil)-(1 -{6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina (71),(2-cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin--4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina (72),(2-cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1il)-pirimidin--4-il]-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina (73),(2-cloro-6-metil-fenil)-{1-[-6-(4-N,N,-dietilaminobutilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina (74),(2-cloro-6-metil-fenil)-{1-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina (77),(2-cloro-6-metil-fenil)-(1-{6-{5-(2-morfolin-4-il-etil)piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-il}-1 H-benzoimidazol-2-il}-amina (78),N-{6-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-il}-2-metil-N,-(2-morfoiin-4-il-etil)-pirimidina-4,6-diamina (91),N-{6-[2-(2-cloro-6-metil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin--4-il}-5-metil-N'-(2-morfolin-4-il-etil)^irimidina-4,6-diamina (92),[1-(6-amino^irimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-fenil)-amina (94),- 2-[4-(6-{6-[2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)benzoimidazol-1-i|]-pirimidin-4-ilamino}-2-metil-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -il)-etanol (101),- 2-[4-(2-metil-6-{6-{2-(2,4,6-trimetil-fenilamino)-benzoimidazol-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-pirimidin-4-il)-piperazin-1 -il)-etanol (102).
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido na reivindicação 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, comodefinido na reivindicação 10, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto, como definido na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença me-diada por quinase, em que a referida quinase é selecionada a partir de Alk,Abi, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn, IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rsk1,SAPK2a, SAPK2P, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a referida quinase é FGFR3 ou Lck.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado a par-tir do grupo consistindo em:(1 -pirimidin-4-il-1 H-benzoimidazol-2-il)-o-tolil-amina (26),(4-terc-butil-fenil)-(1-pirimidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-amina(29),(1-pirimidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-trifluormetoxi-fenil)-amina(31),(4-fenoxi-fenil)-(1-pirimidin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-amina (33),[1-(6-amino^irimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-terc-butil-fenil)-amina (34),[l-(6-amino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il)-(2-trifluormetoxi-fenil)-amina (36),[1 -(6-amino-pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol-2-il)-( 4-fenoxi-fenil)-amina (38)N-{4-metil-3-[1 -(1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol--2-ilamino]-fenil}-3-trifluormetil-benzarnida (60),-2-(4-{6-[6-(2-cloro-benzoimidazol-1-il)-pirimidin-4-ilamino]-2-metil-pirimidin-4-il}-piperazin-1 -il)-etanol (99),N-(3-{3-[6-(4-Dietilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (104), e-3-{3-[6-(4-dietilamino-butilamino)^irimidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilamino}-4-metil-N-(3-trifluormetil-fenil)-benzamida (110).
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido na reivindicação 15, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto, como definido na reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença me-diada por quinase, em que a referida quinase é selecionada a partir de Alk,Abi, BRK, Blk, BMX, CSK, c-Src, c-Raf, EGFR, Fes, FGFR3, Fms, Fyn1 IGF-IR, IR, ΙΚΚα, ΙΚΚβ, JAK2, JAK3, KDR, Lck, Met, p70S6k, Ros, Rsk1,SAPK2a, εΑΡΚ2β, SAPK3, SIK, Tie2, TrkB e/ou WNK3.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que a referida quinase é FGFR3 ou Lck.
BRPI0613501-3A 2005-07-01 2006-06-30 composto, composição farmacêutica e uso do mesmo BRPI0613501A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69617405P 2005-07-01 2005-07-01
US60/696,174 2005-07-01
PCT/US2006/025706 WO2007005673A1 (en) 2005-07-01 2006-06-30 Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0613501A2 true BRPI0613501A2 (pt) 2011-01-11

Family

ID=37110309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0613501-3A BRPI0613501A2 (pt) 2005-07-01 2006-06-30 composto, composição farmacêutica e uso do mesmo

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8426404B2 (pt)
EP (1) EP1899329B1 (pt)
JP (1) JP5054004B2 (pt)
KR (1) KR20080015475A (pt)
CN (1) CN101213192B (pt)
AT (1) ATE527253T1 (pt)
AU (1) AU2006265840B2 (pt)
BR (1) BRPI0613501A2 (pt)
CA (1) CA2614148A1 (pt)
ES (1) ES2375151T3 (pt)
MX (1) MX2007016066A (pt)
PL (1) PL1899329T3 (pt)
PT (1) PT1899329E (pt)
RU (1) RU2386630C2 (pt)
WO (1) WO2007005673A1 (pt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
KR101435231B1 (ko) 2006-08-24 2014-10-02 아스트라제네카 아베 증식성 질환의 치료에 유용한 모르폴리노 피리미딘 유도체
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
CN101809002B (zh) 2007-07-09 2013-03-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
PA8851101A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
MX2011008674A (es) * 2009-02-18 2011-11-04 Amgen Inc Compuestos de indol/bencimidazol como inhibidores de quinasa mtor.
WO2010100127A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
SA111320519B1 (ar) * 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
WO2011157787A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
US9061028B2 (en) 2012-02-15 2015-06-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of Nilotinib
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
KR101469127B1 (ko) * 2013-03-11 2014-12-04 한양대학교 에리카산학협력단 신규 벤즈이미다졸 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US10287268B2 (en) * 2014-07-21 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
KR101850282B1 (ko) * 2014-11-26 2018-05-31 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제로 유용한 헤테로아릴아민 유도체
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US9890163B2 (en) 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
KR101840674B1 (ko) 2017-02-20 2018-03-21 한양대학교 에리카산학협력단 Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
KR20230084416A (ko) * 2021-12-03 2023-06-13 연세대학교 산학협력단 Wnk3 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역관문 억제용 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ511311A (en) * 1998-11-17 2002-10-25 Kumiai Chemical Industry Co Pyrimidinylbenzimidazole and triazinylbenzimidazole derivatives useful as agricultural, horticultural bactericides
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
DE60217322T2 (de) * 2001-04-27 2007-10-04 Zenyaku Kogyo K.K. Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält

Also Published As

Publication number Publication date
EP1899329B1 (en) 2011-10-05
ES2375151T3 (es) 2012-02-27
CN101213192B (zh) 2012-06-06
MX2007016066A (es) 2008-03-10
CA2614148A1 (en) 2007-01-11
WO2007005673A1 (en) 2007-01-11
RU2008103143A (ru) 2009-08-10
US8426404B2 (en) 2013-04-23
JP2009500348A (ja) 2009-01-08
PL1899329T3 (pl) 2012-03-30
PT1899329E (pt) 2012-01-13
RU2386630C2 (ru) 2010-04-20
CN101213192A (zh) 2008-07-02
EP1899329A1 (en) 2008-03-19
AU2006265840A1 (en) 2007-01-11
ATE527253T1 (de) 2011-10-15
JP5054004B2 (ja) 2012-10-24
US20080255112A1 (en) 2008-10-16
AU2006265840B2 (en) 2010-02-11
KR20080015475A (ko) 2008-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0613501A2 (pt) composto, composição farmacêutica e uso do mesmo
JP5160637B2 (ja) ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとしての化合物および組成物
CA2663366C (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
ES2381318T3 (es) Derivados de pirimidina y composiciones útiles como inhibidores de cinasas C-KIT y PDGFR
ES2396135T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas
ES2332423T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina quinasas.
BRPI0610278A2 (pt) compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
BRPI0618135A2 (pt) compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
BRPI0614578A2 (pt) composto, composição farmacêutica como inibidores de proteìna cinases, bem como seu método e uso
PT2099797E (pt) Compostos e composições como inibidores de proteína-quinase
BRPI0718677A2 (pt) Compostos e composições como inibidores de quinases proteicas
BRPI0707666A2 (pt) compostos e composiÇÕes como inibidores de proteÍna cinase
AU2008247500A1 (en) Compounds and compositions as c-kit and PDGFR kinase inhibitors
KR100935273B1 (ko) 단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 5A E 6A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.