BRPI0618135A2 - compostos e composições como inibidores da proteìna quinase - Google Patents

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BRPI0618135A2
BRPI0618135A2 BRPI0618135-0A BRPI0618135A BRPI0618135A2 BR PI0618135 A2 BRPI0618135 A2 BR PI0618135A2 BR PI0618135 A BRPI0618135 A BR PI0618135A BR PI0618135 A2 BRPI0618135 A2 BR PI0618135A2
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amino
pyrimidinyl
amide
trifluoromethyl
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Qiong Zhang
Nathanael S Gray
Yi Liu
Qiang Ding
Tetsuo Uno
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Irm Llc
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Abstract

<b>COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO INIBIDORES DA PROTEìNA QUINASE<d>. A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos, e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos de usar tais compostos, para tratar ou evitar as doenças ou os distúrbios associados com a atividade anormal ou desregulada da quinase, particularmente as doenças ou os distúrbios envolvendo a ativação anormal das quinases Lck, IR, IGF-1R, JNK1a, Flt3, Fes, EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK, Bmx, AxI, Aurora-A, Abi, BOR-AbI, TrkB, Tie2, Syc, SGK, SAPK2a, Rsk1 e Met.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE".
Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados.
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do PedidoProvisório de Patente Número US 60/733.570, arquivado em 03 de novem-bro de 2003. A divulgação completa do presente pedido é aqui incorporadapela referência em sua totalidade e para todas as finalidades.Antecedentes da InvençãoCampo da Invenção.
A presente invenção fornece uma nova classe de compostos,composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos parausar tais compostos para tratar ou evitar as doenças ou os distúrbios associ-adas com a atividade anormal ou desregulada da quinase, particularmenteas doenças ou os distúrbios envolvendo a ativação anormal das quinasesLck, IR, IGF-1R, JNK1a, Flt3, Fes1 EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC,CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK, Bmx, Axl, Aurora-A, Abi, BCR-Abl, TrkB, Tie2,Syc, SGK1 SAPK2a, Rskl e Met.Antecedentes.
As quinases das proteínas representam uma grande família dasproteínas, que desempenham um papel central na regulação de uma amplavariedade de processos celulares e em manter o controle sobre as funçõescelulares. Uma lista parcial, não limitante, dessas quinases inclui: as quina-ses do receptor da tirosina tais como a quinase do receptor do fator de cres-cimento derivado das plaquetas (PDGF-R), o receptor do fator do crescimen-to dos nervos, trkB, Met e o receptor do fator do crescimento do fibroblasto,FGFR3; quinases do não receptor da tirosina tal como a Abl e a quinase fu-são BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx e c-src; e quinases da serina/treonina taiscomo qinases da b-RAF, c-RAF, sgk, MAP (por exemplo, MKK4, MKK6,etc..) e SAPK2a, SAPK2p e SAPK3. Uma atividade aberrante da quinase foiobservada em muitos estados da doença incluindo distúrbios proliferativosbenignos e malignos bem como doenças resultantes da ativação imprópriados sistemas imunes e nervosos.Os novos compostos de acordo com a presente invenção inibema atividade de uma ou mais quinases de proteína e, espera-se conseqüen-temente que sejam úteis para o tratamento de doenças assoC1adas com aquinase.
Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos deacordo com a Fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
n é seleC1onado de 1, 2 e 3;
m é seleC1onados de 1, 2 e 3;
Xi é seleC1onado de uma ligação O, NH e N(CH3);
X2 é seleC1onado de O e NH;
I é seleC1onado de N e CH;
R1 é seleC1onado de alquila(C1-C4) halo substituída, alcóxi(C1-C4)halo substituído, alquila(C1-C4), halogênio e alcóxi(C1-C4);
R2 é seleC1onado de alquila(C1-C4) halo substituída, alcóxi(C1-C4)halo substituído, alquila(C1-C4), halogênio, alcóxi(C1-C4) e -NHC(O)R3; emque R3 é C1cloalquil(C3-C-12); e os derivados dos óxidos de N, derivados deprodroga, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura dos isômerosdos mesmos; e os sais e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por e-xemplo, hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica contendo um composto de acordo com a Fórmula Iou um derivado do óxido de N, isômeros individuais dos mesmos; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um ou mais exC1pi-entes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal em que inibição da atividade da qui-nase, particularmente da atividade das quinases Lck, IR, IGF-1R, JNK1a,Flt3, Fes, EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK, Bmx1Axl, Aurora-A1 Abi, BCR-Abl, TrkB1 Tie2, Syc, SGK, SAPK2a, Rskl e/ou Met1podem evitar, inibir ou melhorar a patologia e/ou a sintomatologia das doen-ças, cujo método compreende a administração ao animal de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I ou umderivado do oxido de N, isômeros individuais e misturas de isômeros dosmesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto de acordo com a Fórmula I na produção de um medicamentopara o tratamento de uma doença em um animal em que atividade da quina-se, particularmente as atividades das quinases Lck, IR, IGF-1R, JNK1a, Flt3,Fes, EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK, Bmx, Axl,Aurora-A, Abi, BCR-Abl, TrkB, Tie2, Syc, SGK, SAPK2a, Rskl e/ou Met,contribuam para a patologia e/ou a sintomatologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para a preparação dos compostos de acordo com a Fórmula I e dos deri-vados do N-óxido, dos derivados do prodroga, dos derivados protegidos, dosisômeros individuais e das misturas de isômeros dos mesmos, e dos saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições
O termo "alquil" como um grupo e como um elemento estruturalde outros grupos, por exemplo, alquil e alcóxi halo substituídos, pode de ca-deia reta ou ramificada. O alcóxi(C1-C4) inclui, metóxi, etóxi, e assemelha-dos. O alquil halo substituído inclui o trifluorometil, o pentafluoroetil, e asse-melhados.
O termo "aril" significa uma estrutura de anel aromático monocí-clico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono do anel.Por exemplo, o aril pode ser fenil ou naftil, preferivelmente fenil. "Arileno"significa um radical divalente derivado de grupo aril.
"Heteroaril" é tal como definido para o aril acima onde ou maisdos membros do anel são um heteroátomo. Por exemplo, o heteroaril inclui opiridil, o indolil, ο indazolil, ο quinoxalinil, ο quinolinil, ο benzofuranil, ο ben-zopiranil, ο benzothiopiranil, ο benzo[1,3]dioxol, ο imidazolil, ο benzo-imidazolil, pirimidinil, furanil, oxazolil, isoxazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil,thienil, etc.
"cicloalquil" significa uma estrutura saturada ou insaturada de
anel monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado por ponte contendo onúmero de átomos do anel indicado. Por exemplo, cicloalquil(C3-Cio) inclui ociclopropil, o ciclobutil, o ciclopentil, o cicloexil, etc.
"Heterocicloalquil" significa o cicloalquil, tal como definido nopresente pedido, contanto que um ou mais dos carbonos indicados do anel,sejam substituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou de -S(O)2-, em que R é hidrogênio, alquil(CrC4) ou um grupo pro-tetor do nitrogênio. Por exemplo, heterocicloalquil(C3-C8) tal como usado nopresente pedido descreve compostos de acordo com a presente invençãoinclui o morfolino, o pirrolidinil, o pirrolidinil-2-ona, o piperazinil, piperidinil,piperidinilona, 1,4-dioxo-8-azo-spiro[4.5]decil-8, etc.
O termo "halogênio" (ou halo) representa preferivelmente cloroou flúor, mas podem também ser bromo ou iodo.
O termo "painel de quinase" é uma lista das quinases compre-endendo Abl(humana), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNK1a1, ALK4, KDR,Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rato),Met, CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRa, CK2, PDK1, c-Kitf Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSRC, PKCa, DIRK2, Plk3, EGFR,ROCK-I1Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2p, Fms, SGK, Fin, SYC,GSK33, Syc, IGF-1R, Tie-2, IKKss, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK,AMPK(rato), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK23, BrSK2, Lin (h), SAPK3, BTK,MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1,CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1,CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCKp, TSSK1, CHK1,30 MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), muSK, DAPK2, NEK2, D-DR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-ΙΒα, EphAI, PDGFRp, EphA2,Pim-1, EphA5, ΡΚΒβ, EphB2, PKCpl, EphB4, PKCõ, FGFR1, PKCq, FGFR2,PKCθ FGFR4, PKD2, Fgr1 ΡΚG1β, Rltl, PRK2, Hck, ΡΙΚ2, ΗΙΡΚ2, Ret, IK-Κα, RIPK2, IRR, ROCK-II(humano), JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 Κγ,PI3 Κδ e ΡΙ3 Κβ. Os compostos de acordo com a presente invenção são se-lecionados em relação a um painel de quinases (tipo selvagem e/ou mutaçãodo mesmo) e inibem a atividade de pelo menos um dos membros do ditopainel.
O termo "formas mutantes da BCR-Abl" significa uma única oumúltiplas alterações da seqüência de aminoácidos do tipo selvagem. As mu-tações em BCR-ABL agem rompendo pontos críticos de contato entre a pro-teína e o inibidor (por exemplo, Gleevec, e assemelhados), mais freqüente-mente, induzindo uma transição do estado inativo ao estado ativo, isto é,para uma conformação em que BCR-ABL e Gleevec sejam incapazes de seligar. Das análises das amostras clínicas, o repertório das mutações encon-tradas em associação com o fenótipo resistente tem aumentado lentamente,mas de forma irreversível em relação ao tempo. As mutações parecem seaglomerar em quatro regiões principais. Um grupo de mutações (G250E,Q252R, I253F/H, E255K/V) inclui os aminoácidos que formam o laço de liga-ção fosfato para o ATP (conhecido também como laço P). Um segundo gru-po (V289A, F311L, T315I, F317L) pode ser encontrado no sítio de ligação deGleevec e interage diretamente com o inibidor através das pontes de hidro-gênio ou das interações de Van der Waals. O terceiro grupo de mutações(M351T, E355G) aglomera-se na proximidade próxima ao domínio catalítico.O quarto grupo de mutações (H396R/P) está situado no laço de ativação,cuja conformação é o interruptor molecular que controla a ativa-ção/inativação da quinase. Os pontos de mutação BCR-ABL associados coma resistência Gleevec detectada nos pacientes de CML e de ALL incluem:M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, I253H, I253F, E255K,E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T,M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P,H396R, A397P, S417I, E459K, e F486S (as posições dos aminoácidos, indi-cadas pelo código de uma única letra, são aquelas escolhidas para a se-qüência do GenBank, número de acesso AAB60394, e correspondem ao tipo1a da ABL; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005,abril; 90-4). A menos que indicado de outra maneira para a presente inven-ção, Bcr-Abl se refere às formas do selvagem-tipo e do mutante da enzima.
Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a ummétodo para aliviar ou diminuir uma doença e/ou seus sintomas presentes.
Descrição das Modalidades Preferidas.
A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de uma doença relacionada quinase, particularmenteas doenças relacionadas com as quinases Lck, IR, IGF-1R, JNK1a, Flt3,Fes, EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK, Bmx, Axl,Aurora-A, Abi, BCR-Abl, TrkB, Tie2, Syc, SGK, SAPK2a, Rskl e Met. Porexemplo, a leucemia e outros distúrbios de proliferação relacionados a BCR-Abl podem ser tratados através da inibição do tipo selvagem e das formasmutantes da Bcr-Abl.
Em uma modalidade, com referência aos compostos de acordocom a Fórmula I, η é selecionado entre 1 e 2; m é selecionado entre 1 e 2;Xi é selecionado de uma ligação, O, NH e N(CH3); X2 é selecionado de O eNH; Y é selecionado de N e CH; R1 é selecionado de alquil(C1-C4) halo subs-tituído, de alquil(C1-C4), de halo e de alkóxi(C1-C4); e R2 é selecionado dealquil(C1-C4) halo substituído, -NHC(O)R3 e alkóxi(C1-C4); em que R3 é ciclo-alquil(C3-C12).
Em uma outra modalidade, Ri é selecionado de ciclopropil-carbonil-amino, de cicloexil-carbonil-amino, de trifluorometil e de metóxi.
Em uma outra modalidade, R2 é selecionado dé trifluorometil, demetil, de halogênio e de metóxi.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invençãosão selecionados de: ácido ciclopropano carboxílico {3-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4amino]-fenil}-amida; N,N'-Bis-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-4,6-diamina; ácido ciclopropano carboxílico{2-metóxi-5-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido cicloexano-carboxílico{2-metóxi-5-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxílico[3-(6-o-tolilamino-pirimidinil-4-amino)-fenil]-amida; ácido ciclopropano carboxílico {3-[6-(2-cloro-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxílico(3-{6-[metil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-pirimidinil-4-amino}-fenil)-amida; ácido ciclopro-pano carboxílico {3-[6-(3-trifluorometil-fenóxi)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxílico{2-metóxi-5-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxílico{3-[6-(2,5-dimetóxi-fenil)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropanocarboxílico{3-[6-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; áci-do ciclopropano carboxílico(3-{metil-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4]-amino}-fenil)-amida; ácido ciclopropano carboxílico {3-[2-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxíli-co{3-[4-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-2-amino]-fenil}-amida; 4,6-Bis-(3-trifluorometil-fenóxi)-pirimidina; e N,N'-Bis-(3-trifluorometil-fenil)-piridina-2,4-diamina.
Uns compostos preferidos adicionais de acordo com a presenteinvenção são detalhados nos exemplos e Tabela I, abaixo.Farmacologia e Utilidade.
Os compostos de acordo com a presente invenção modulam aatividade das quinases e, sendo assim, são úteis para tratar as doenças ouos distúrbios em que as quinases, contribuem para a patologia e/ou para asintomatologia da doença. Exemplos das quinases que são inibidas peloscompostos e as composições aqui descritas e contra as quais os métodosaqui descritos são úteis incluem, mas não estão limitados às quinases Lck,IR1 IGF-1R, JNK1a, Flt3, Fes, EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB,c-RAF, BTK, Bmx, Axl, Aurora-A, Abi, BCR-Abl, TrkB, Tie2, Syc, SGK,SAPK2a, Rskl e Met.
A quinase tirosina Abelson (isto é a Abi, c-Abl) está envolvida naregulação do ciclo celular, na resposta celular ao estresse genotóxico, e natransmissão da informação sobre o ambiente celular através da sinalizaçãoda integrina. Resumidamente, parece que a proteína Abl desempenha umpapel complexo como um módulo celular que integra os sinais das váriasfontes extracelulares e intracelulares e que influencia nas decisões em rela-ção ao ciclo e à apoptose celular. A quinase tirosina de Abelson inclui deri-vados dos subtipos tais como a fusão quimérica (oncoproteína) BCR-AbIcom atividade desregulada da quinase tirosina ou a v-Abl. A BCR-AbI é críti-ca na patogênese de 95% da leucemia mieloide crônica (CML) e de 10% daleucemia linfocítica aguda. O STI 571 (GIeevec) é um inibidor da quinaseoncogênica da tirosina de BCR-AbI e é usado para o tratamento da leucemiamieloide crônica (CML). Entretanto, alguns pacientes no estágio intenso dacrise de CML são resistentes a STI-571 devido às mutações na quinaseBCR-Abl. Mais de 22 mutações foram relatadas até a presente data com asmais comuns sendo as G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.
Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a qui-nase abi, especialmente a quinase v-abl. Os compostos de acordo com apresente invenção também inibem a quinase BCR-AbI do tipo selvagem e asmutações da quinase BCR-AbI e são assim adequados para o tratamento dedoenças de câncer e de tumor Bcr-abl-positivas, tais como as Ieucemias(especialmente a leucemia mieloide crônica e a leucemia linfoblástica aguda,onde especialmente são encontrados os mecanismos de ação apoptótica), emostram também que os efeitos no subgrupo de células tronco leucêmicasbem como o potencial para a purificação dessas células in vitro após a re-moção das ditas células (por exemplo, a remoção da medula óssea) e o re-implante das células uma vez que tenham ficado livres das células do câncer(por exemplo, o reimplante de células purificadas da medula óssea).
O Ras-Raf-MEK-ERK que sinaliza a via medeia a resposta celu-lar aos sinais do crescimento. Ras é mutada para uma forma oncogênica em~15% dos cânceres humanos. A família da Raf pertence à proteína quinaseserina/treonina e inclui três membros, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ou Raf-1). Ofoco na Raf que é um alvo da droga foi centrado no relacionamento da Rafcomo um ativador a jusante da Ras. Entretanto, dados recentes sugeremque a B-Raf pode ter um papel proeminente na formação de determinadostumores sem qualquer exigência para um alelo ativado da Ras (Nature 417,949-954 (01 julho 2002)). Particularmente, as mutações B-Raf foram detec-tadas em uma grande porcentagem de melanomas malignos.Os tratamentos médicos existentes para o melanoma são limita-dos em sua eficácia, especialmente para melanomas nos últimos estágios.Os compostos de acordo com a presente invenção também inibem os pro-cessos celulares envolvendo a quinase b-Raf, fornecendo uma nova oportu-nidade terapêutica para o tratamento de cânceres humanos, especialmentepara o melanoma.
Os compostos de acordo com a presente invenção inibem tam-bém os processos celulares envolvendo a quinase c-Raf. A c-Raf é ativadapelo oncogene da ras, que é mutado em uma grande quantidade de cânce-res humanos. Conseqüentemente a inibição da atividade da quinase da c-Raf pode fornecer uma maneira evitar o crescimento de tumor mediado pelaras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].
O PDGF (fator de crescimento derivado da plaqueta) é um fatorde crescimento de ocorrência muito comum, que desempenha um papel im-portante no crescimento normal e também na proliferação patológica celular,tal como é visto na carcinogênese e nas doenças das células da musculatu-ra lisa dos vasos sangüíneos, por exemplo, na aterosclerose e na trombose.Os compostos de acordo com a presente invenção podem inibir a atividadedo receptor da PDGF (PDGFR) e, conseqüentemente, são apropriados parao tratamento de doenças tumorais, tais como os gliomas, sarcomas, tumoresda próstata, e tumores do cólon, da mama, e dos ovários.
Os compostos de acordo com a presente invenção, podem serusados não somente como uma substância inibidora de tumor, por exemplo,no câncer da célula pequena do pulmão, mas também como um agente paratratar distúrbios proliferativos não malignos, tais como a aterosclerose, atrombose, a psoríase, o escleroderma e a fibrose, bem como para a prote-ção das células tronco, por exemplo, para combater o efeito hemotóxico deagentes quimioterapêuticos, tais como a 5-fluoruracila, e na asma. Os com-postos de acordo com a presente invenção podem ser usados especialmen-te para o tratamento das doenças, que respondam a uma inibição da quina-se do receptor da PDGF.
Os compostos de acordo com a presente invenção mostram e-feitos úteis no tratamento dos distúrbios que surgem em conseqüência dotransplante, por exemplo, do transplante alogênico, especialmente da rejei-ção de tecido, tais como, especialmente, a bronquiolite obliterativa (OB), istoé uma rejeição crônica de transplantes alogênicos do pulmão. Em contraste,aos pacientes sem OB, aqueles com de OB mostram freqüentemente umaconcentração elevada de PDGF em líquidos de lavagem bronquioalveolar.
Os compostos de acordo com a presente invenção são tambémeficazes nas doenças associadas com a migração e a proliferação vasculardas células da musculatura lisa (onde PDGF e PDGF-R desempenham fre-qüentemente também seu papel), como a reestenose e a aterosclerose. Es-tes efeitos e as conseqüências dos mesmos para a proliferação vascular oua migração de células da musculatura lisa in vitro e in vivo podem ser de-monstrados pela administração dos compostos de acordo com a presenteinvenção, e também investigando seu efeito na espessura da íntima vascular que se segue ao ferimento mecânico in vivo.
A família trk dos receptores da neurotrofina (trkA, trkB, trkC)promove a sobrevivência, o crescimento e a diferenciação dos tecidos neu-ronial e não neuronial. A proteína TrkB é expressada na células do tipo neu-roendócrinas no intestino delgado e no cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monócitos e nos macrófagos dos nódulos linfáticos e do baço, e nascamadas granulares da epiderme (Shibaiama e Koizumi, 1996). A expressãoda proteína TrkB foi associada com uma progressão desfavorável de tumo-res de Wilms e dos neuroblastomas. A TkrB, além disso, é expressada emcélulas cancerosas da próstata mas não em células normais. A via de sinali- zação a jusante dos receptores da trk envolve a cascata da ativação deMAPK através de Shc, o Ras ativado, os genes ERK-1 e ERK-2, e a via detransdução PLC-gamal (Sugimoto et al., 2001).
A quinase, c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recep-tores. Por exemplo, a sobre-expressão de EGFR ou HER2/neu nos tumores conduzem à ativação constitutiva da c-src, que é característica para e célulamaligna, mas ausente para a célula normal. Por outro lado, os ratos deficien-tes na expressão da c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indicando umaparticipação chave da c-src na função do osteoclasto e de uma possível par-ticipação nos distúrbios relacionados.
A família da quinase Tec, Bmx1 uma quinase do não receptor daproteína tirosina, controla a proliferação de células de câncer epitelial damama.
O receptor 3 do fator do crescimento do fibroblasto foi mostradoexercendo um efeito regulador negativo no crescimento dos ossos e em umainibição da proliferação dos condrócitos. A displasia tanatofórica é causadapor mutações diferentes no receptor 3 do fator de crescimento do fibroblasto,e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade constitutiva da quinase datirosina que ativa o fator Statl da transcrição, conduzindo à expressão doinibidor do ciclo celular, de uma retenção do crescimento e do desenvolvi-mento anormal dos ossos (Su et ai., Nature, 1997, 386, 288-292). A GFR3 éexpressada também freqüentemente em múltiplos cânceres do tipo mieloma.Os inibidores da atividade FGFR3 são úteis no tratamento das doenças in-flamatórias ou autoimunes mediadas pela Célula T que incluem, mas nãoestão limitadas à artrite reumatóide (RA), a artrite do colágeno II, à esclerosemúltipla (MS), ao lúpus eritematoso sistêmico (SLE), à psoríase, ao início dadiabetes juvenil, à doença de Sjogren, à doença da tireóide, à sarcoidose, àuveíte autoimune, à doença inflamatória do intestino (colite de Crohn e coliteulcerativa), à doença celíaca e à miastenia gravis.
A atividade da quinase do soro regulada pelo glicocorticóide(SGK), está correlacionada às atividades perturbadas do canal iônico, parti-cularmente, àquelas dos canais de sódio e/ou potássio e os compostos deacordo com a presente invenção podem ser úteis no tratamento da hiperten-são.
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100. 8: 2072-2078 e P. Lin (1998)PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição do crescimento e da vascula-rização do tumor e também uma diminuição das metástases do pulmão du-rante infecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular daTie-2 (Tek) em modelos de xenoenxerto do tumor e do melanoma da mama.Os inibidores da Tie2 podem ser usados nas situações onde a neovasculari-zação ocorre impropriamente (isto é na inflamação da retinopatia, na diabe-tes crônica, na psoríase, no sarcoma de Kaposi1 na neovascularização crô-nica devido à degeneração macular, na artrite reumatóide, no hemangiomainfantil e nos cânceres).
A Lck desempenha um papel na sinalização da Célula T. Os ra-tos nos quais faltam o gene da Lck têm uma capacidade pobre de desenvol-ver timócitos. A função da Lck como um ativador positivo da sinalização daCélula T sugere que os inibidores da Lck podem ser úteis para tratar umadoença autoimune tal como a artrite reumatóide.
As JNKs, junto com outras MAPKs, foram implicadas como de-sempenhando um papel em mediar a resposta celular ao câncer, à doençade agregação plaquetária induzida por trombina, aos distúrbios de imunode-ficiência, das doenças autoimune, da morte celular, das alergias, da osteo-porose e do coração. Os alvos terapêuticos relacionados à ativação da viada JNK incluem a leucemia mielogênica crônica (CML), a artrite reumatóide,a asma, a osteodistrofia, a isquemia, o câncer e as doenças neuro degene-rativas. Em conseqüência da importância da ativação da JNK associada coma doença do fígado ou com os episódios da isquemia hepática, os compos-tos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis para tratarvários distúrbios hepáticos. Um determinado papel para a JNK na doençacardiovascular tal como no infarto do miocárdio ou na falência cardíaca con-gestiva foi relatado também enquanto se demonstrou que a JNK medeiarespostas hipertróficas às várias formas do estresse cardíaco. Demonstrou-se que a cascata da JNK desempenha também um papel na ativação daCélula T, incluindo a ativação do promotor da IL-2. Assim, os inibidores daJNK podem ter um valor terapêutico por alterarem as respostas imunes pato-lógicas. Também foi estabelecido um papel desempenhado pela ativação daJNK em vários cânceres, sugerindo o uso potencial de inibidores da JNKpara tratamento do câncer. Por exemplo, a JNK constitutivamente ativadaestá associada com a gênese tumoral mediada pelo HTLV-1 [Oncogene13:135-42 (1996)]. A JNK pode desempenhar um certo papel no sarcoma deKaposi (KS). Outros efeitos proliferativos de outras citoquinas implicadas naproliferação da KS1 tal como o fator do crescimento vascular endotelial(VEGF)5 na IL-6 e na TNFa podem também ser mediados pela JNK. Alémdisso, a regulação do gene c-jun nas células transformadas p210 BCR-ABLcorresponde com a atividade da JNK, sugerindo um papel para os inibidoresda JNK no tratamento para a leucemia mielogênica crônica (CML) [Blood92:2450-60(1998)].
Determinadas condições proliferativas anormais são acreditadascomo estando associadas com a expressão da Raf e, são acreditadas, con-seqüentemente, como sendo responsivas à inibição da expressão da Raf.Os níveis anormalmente elevados de expressão da proteína Raf estão impli-cados também na transformação e na proliferação anormal celular. Estascondições proliferativas anormais são acreditadas também como sendo res-ponsivas à inibição da expressão da Raf. Por exemplo, a expressão da pro-teína c-raf é acreditada como desempenhando um papel na proliferação a -normal celular desde que se relatou que 60% de todas as linhagens celula-res de carcinoma do pulmão expressam níveis raramente elevados de mR-NA da c-raf e da proteína. Alguns exemplos adicionais de condições prolife-rativas anormais são os distúrbios hiperproliferativos tais como cânceres,tumores, hiperplasias, a fibrose pulmonar, a angiogênese, a psoríase, a ate-rosclerose e a proliferação das células da musculatura lisa nos vasos san-güíneos, tais como a estenose ou a re-estenose depois da angioplastia. Avia de sinalização celular da qual a Raf é parte integrante foi implicada tam-bém nos distúrbios inflamatórios caracterizados pela proliferação da Célula T(ativação e crescimento da Célula T), como, por exemplo, na rejeição de en-xerto de tecido, no choque de endotoxinas, e na glomerulo-nefrite.
As quinases de proteína ativadas por estresse (SAPKs) são umafamília das quinases de proteína que representam a penúltima etapa nasvias de transdução do sinal que resultam na ativação do fator da transcriçãode c-jun e da expressão dos genes regulados por c-jun. Particularmente, a c-jun está envolvida na transcrição dos genes que codificam as proteínas en-volvidas no reparo de DNA danificado devido a ataques genotóxicos. Con-seqüentemente, os agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célulaimpedem o reparo do DNA e sensibilizam a célula aos agentes que induzemaos danos do DNA ou inibem a síntese do DNA e induzem à apoptose deuma célula ou inibem a proliferação celular.
As quinases de proteína ativadas por mitógenos (MAPKs) sãomembros das vias conservadas de transdução do sinal que ativa os fatoresda transcrição, fatores da tradução e outras moléculas alvo em resposta adiversos sinais extracelulares. A MAPKs é ativada pela fosforilação em umpadrão duplo da fosforilação tendo a seqüência Thr-X-Tyr para as quinasesde proteína ativadas por mitógenos (MKKs). Em eucariotas superiores, opapel fisiológico da sinalização da MAPK foi correlacionado com eventoscelulares tais como a proliferação, a oncogênese, o desenvolvimento e adiferenciação. Desse modo, a capacidade de regular o transdução do sinalatravés dessas vias (particularmente através da MKK4 e da MKK6) poderiaconduzir ao desenvolvimento de tratamentos e de terapias preventivas paraas doenças humanas associadas com a sinalização da MAPK, tais comodoenças inflamatórias, doenças autoimune e câncer.
A família das quinases da proteína S6 ribossômica humana con-siste pelo menos de 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2,p70S6K e p70S6 Kb). As quinases de proteína da proteína S6 ribossômicadesempenham funções pleotróficas importantes, entre elas está um papelchave na regulação da tradução do mRNA durante a biossíntese de proteína(Eur. J. Biochem 2000 Novembro; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25,1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinoi Maio 25, 1999;151(1-2):65-77). Afosforilação da proteína S6 ribossômica pela p70S6 foi implicada também naregulação dá mobilidade celular (Immunol. CeUBiol 2000 Agosto; 78(4):447-51) e no crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27), e assim, podem ser importantes na metástase de tumores, naresposta imune e no reparo de tecido bem como em outras condições dadoença.
As SAPKs (também chamadas de "quinases do jun da termina-ção N" ou "JNKs") é uma família das quinases de proteína que representama penúltima etapa das vias de transdução do sinal que resultam na ativaçãodo fator de transcrição de c-jun e na expressão dos genes regulados pela c-jun. Particularmente, a c-jun está envolvida na transcrição dos genes quecodificam as proteínas envolvidas no reparo do DNA que foi danificado devi-do aos ataques genotóxicos. Os agentes que inibem a atividade da SAPKem uma célula impedem o reparo do DNA e sensibilizam a célula à aquelasmodalidades terapêuticas de câncer que agem induzindo os danos do DNA.
A BTK desempenha um papel nas doenças autoimunes e/ou in-flamatórias tais como o lúpus eritematoso sistêmico (SLE), a artrite reuma-tóide, as vasculites múltiplas, a púrpura idiopática trombocitopênica (ITP), amiastenia gravis, e a asma. Por causa do papel da BTK na ativação da célu-la B, os inibidores da BTK são úteis como inibidores da atividade patogênicamediada pela célula B, tal como a produção da auto-anticorpo, e são úteispara o tratamento do Iinfoma e da leucemia da célula B.
A CHK2 é um membro da família da quinase de verificação dasquinases das proteínas serina/treonina e está envolvida em um mecanismousado para a avaliação dos danos do DNA, tais como os danos causadospor mutações ambientais e pelas espécies endógenas reativas ao oxigênio.Em conseqüência disso, ela está implicada como um supressor de tumor ecomo um alvo para a terapia do câncer.
A CSK influencia o potencial metastásico das células do câncer,particularmente do câncer do cólon.
A Fes é uma quinase do não receptor da proteína tirosina queseja implicada em uma variedade de vias de transdução do sinal da citoqui-na, bem como na diferenciação de células mielóides. A Fes também é umcomponente-chave da engrenagem de diferenciação do granulócito.
A atividade do receptor Flt3 da quinase da tirosina está envolvi-da nas leucemias e na síndrome mielodisplásica. Em aproximadamente 25%das AML as células de leucemia expressam uma forma constitutivamenteativa (p) de FLT3 da quinase autofosforilada da tirosina na superfície celular.A atividade da p-FLT3 confere vantagem do crescimento e da sobrevivêncianas células leucêmicas. Os pacientes com leucemia aguda, cujas célulasleucêmicas expressam a atividade da quinase p-FLT3, têm um resultadoclínico total pobre. A inibição da atividade da quinase p-FLT3 induz a apop-tose (morte celular programada) das células leucêmicas.
Os inibidores da IKKa e da ΙΚΚβ (1 & 2) são terapêuticos para asdoenças que incluem a artrite reumatóide, a rejeição de transplante, doençainflamatória do intestino, osteodistrofia, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, aterosclerose, psoríase, esclerose múltipla, curso, lúpus eritematososistêmico, mal de Alzhéimer, isquemia do cérebro, ferimento traumático docérebro, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, hemorragiasubaracnóidea ou outras doenças ou distúrbios associados com a produçãoexcessiva de mediadores inflamatórios no cérebro e no sistema nervosocentral).
A Met está associada com a maioria dos principais tipos de cân-cer humanos e a expressão está correlacionada freqüentemente com umprognóstico pobre e a metástase. Os inibidores da Met são terapêuticos paraas doenças que incluem cânceres tais como o câncer de pulmão, o NSCLC(câncer das células não pequenas do pulmão), o câncer dos ossos, câncerpancreático, câncer da pele, câncer da cabeça e da garganta, melanomacutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncer dos ovários, câncer retal,câncer da região anal, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer damama, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinomados tubos de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero,carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, câncer doesôfago, câncer do intestino delgado, o câncer do sistema endócrino (porexemplo, câncer das glândulas tireóides, as paratireóides ou as adrenais),sarcomas de tecidos macios, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer dapróstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos da infância, Iinfomaslinfocíticos, câncer da bexiga, câncer dos rins ou do ureter (por exemplo, ocarcinoma das células renais, o carcinoma do pélvis renal), tumores malig-nos pediátricos, neoplasias do sistema nervoso central (por exemplo, Iinfomaprimário do CNS, tumores da medula espinhal, glioma da haste cerebral ouadenomas da pituitária), cânceres do sangue tais como a leucemia mieloideagudo, a leucemia mieloide crônica, etc., esôfago de Barrett (síndrome pré-maligna), doença cutânea neoplásica, psoríase, micoses fungoides e hiper-trofia prostática benigna, doenças relacionadas com a diabete tais como aretinopatia diabética, isquemia da retina, neovascularização da retina, cirrosehepática, doença cardiovascular tal como a aterosclerose, doença imunoló-gica tal como a doença autoimune e a doença renal. Preferivelmente, a do-ença é um câncer tal como a leucemia mieloide aguda e o câncer colo-retal.
A quinase 2 relacionada com Nima (Nek2) é uma proteína qui-nase regulada pelo ciclo celular com atividade máxima no início da mitoseque localiza ao centrossoma. Os estudos funcionais implicaram a Nek2 naregulação da separação do centrossoma e na formação do eixo. A proteínaNek2 é elevada de 2 a 5 vezes nas linhagens celulares derivadas de umafaixa de variação de tumores humanos incluindo os cervicais, os do ovário, oda próstata, e particularmente da mama.
As doenças ou as condições mediadas pela p70S6K incluem,mas não estão limitadas a, distúrbios proliferativos, tais como o câncer e aesclerose tuberosa. De acordo com o anteriormente citado, a presen-te invenção também fornece um método para prevenir ou tratar algumas dasdoenças ou os distúrbios descritos acima em um paciente que esteja neces-sitando de tal tratamento, cujo método compreende a administração ao ditopaciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz (veja, "Administrationand Pharmaceutical Compositionsn, abaixo) de um composto de acordo coma Fórmula I ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para algunsdos usos acima, a dosagem necessária variará dependendo da modalidadeda administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado.Administração e Composições Farmacêuticas.
Em geral, os compostos de acordo com a presente invenção se-rão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através dealgumas das modalidades usuais e aceitáveis conhecidas na técnica, ou naforma de um composto único ou em combinação com um ou mais agentesterapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar ampla-mente dependendo da severidade da doença, da idade e da saúde relativado paciente, da potência do composto utilizado e de outros fatores. Em ge-ral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos sistematica-mente em dosagens diárias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por pesocorporal. Uma dosagem diária indicada para mamíferos de grande porte, porexemplo, seres humanos, está na faixa de aproximadamente de 0,5 mg a-proximadamente a 100 mg, administrado convenientemente, por exemplo,em doses divididos até quatro vezes ao dia ou na forma de liberação porretardo. Formas de unidades de dosagem adequadas para a administraçãooral compreendem cerca de 1 mg a 50 mg do componente ativo.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem seradministrados como composições farmacêuticas por qualquer rota conven-cional, particularmente por via enteral, por exemplo, oral, por exemplo, naforma de pílulas ou de cápsulas, ou por via parenteral, por exemplo, na for-ma de soluções ou de suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, naforma dos loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou desupositório. As composições farmacêuticas compreendendo um compostode acordo com a presente invenção na forma livre ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo oudiluente farmaceuticamente aceitável podem ser produzidas de uma maneiraconvencional por métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por e-xemplo, as composições orais podem estar na forma de pílulas ou cápsulasde gelatina compreendendo o componente ativo juntamente com (a) diluen-tes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ouglicina; (b) lubrificantes, por exemplo, silicone, talco, ácido esteárico, seu salde magnèsio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para das pílulas (c) ligantes, porexemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, traga-canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona;se desejável (d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínicoou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou (e) absorventes, coran-tes, aromas e adoçantes. As composições injetáveis podem estar na formade soluções ou suspensões aquosas isotônicas, e os supositórios podem serpreparados a partir das emulsões ou das suspensões graxas. As composi-ções podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como preservati-vos, estabilizantes, umectantes ou agentes emulsificantes, promotores dasolução, sais para regular a pressão osmótica e/ou os tampões. Adicional-mente, podem conter também outras substâncias terapeuticamente valiosas.As formulações apropriadas para aplicações transdérmicas incluem umaquantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção comum veículo. Um veículo pode incluir solventes absorvíveis farmaceuticamen-te aceitáveis para ajudar à passagem através da pele do portador. Por e-xemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma dé uma bandagemque compreende o membro do revestimento protetor, um reservatório con-tendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreirapara controle da taxa de liberação do composto na pele do portador em umataxa controlada e pré-determinada durante um período prolongado de tem-po, e contendo meios para fixar o dispositivo na pele. Também podem serusadas formulações colocadas na matriz transdérmica. As formulações a-propriadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e nos olhos, são so-luções preferivelmente aquosas, pomadas, cremes ou géis bem conhecidosna técnica. Tais formulações podem conter solubilizantes, estabilizadores,agentes de tonicidade, tampões e preservativos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem seradministrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinaçãocom um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Porexemplo, os efeitos sinergísticos podem ocorrer com outras substâncias i-munomoduladoras ou anti-inflamatórias, por exemplo, quando usados emcombinação com a ciclosporina, a rapamicina, ou a ascomicina, ou os imu-nossupressores análogos dos mesmos, por exemplo, a ciclosporina A (CsA),a ciclosporina G, o FK-506, a rapamicina, ou os compostos comparáveis,corticosteróides, ciclofosfamida, azotioprina, metotrexato, brequinar, leflu-nomida, mizoribina, ácido micofenólico, o mofetil micofenolato, 15-deoxispergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente anticorposmonoclonais para os receptores dos leucócitos, por exemplo, MHC, CD2,CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligantes, ou outroscompostos imunomoduladores, tais como o CTLA41g. Onde os compostosde acordo com a presente invenção são administrados conjuntamente comoutras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados naturalmentevariarão dependendo do tipo da co-droga empregada, da droga especifica-mente empregada, da condição que está sendo tratada e assim por diante.
A presente invenção fornece também para as combinações far-macêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente queseja um composto de acordo com a presente invenção tal como aqui divul-gado, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, eb) ao menos um co-agente. O kit pode compreender instruções para suaadministração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ouassemelhados, tal como aqui utilizados possuem significados que abrangema administração dos agentes terapêutico selecionados a um único paciente,e pretendem incluir os regimes de tratamento em que os agentes não sãoadministrados necessariamente pela mesma rota de administração e nemmesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" tal como aqui utilizado signi-fica um produto que resulta da mistura ou da combinação de mais do queum componente ativo e inclui tanto combinações fixas e não fixas dos com-ponentes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os componentesativos, por exemplo, um composto de acordo com a Fórmula I e um co-agente, são administrados a um paciente simultaneamente na forma de umaúnica entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que oscomponentes ativos, por exemplo, um composto de acordo com a Fórmula Ie um co-agente, são ambos administrados a um paciente como entidadesseparadas ou simultaneamente, ou sincronizadamente, ou seqüencialmentesem qualquer limitação específica de tempo, em que tal administração for-nece terapeuticamente níveis eficazes dos 2 compostos no corpo do pacien-te. Essa última aplica-se também à terapia com coquetel, por exemplo, aadministração de 3 ou mais componentes ativos.
Processos para Produção dos Compostos da Invenção.
A presente invenção inclui também processos para a preparaçãodos compostos de acordo com a invenção. Nas reações descritas, pode sernecessário proteger os grupos funcionais reativos, por exemplo, os gruposhidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes são desejados no produtofinal, para evitar sua participação não desejada nas reações. Os grupos pro-tetores convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão,por exemplo, veja T.W. Greene e P.G.M. Wuts, em nProtective Groups inOrganinc ChemistryJohn Wiley & Sons, 1991.
Os compostos de acordo com a Fórmula I, onde X2 é NH ouNCH3, podem ser preparados procedendo como no seguinte Esquema I daReação:
Esquema I:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Na qual n, m, X1, 1, R-1 e R2 são tais como definidos no Sumárioda Invenção. Um composto de acordo com a Fórmula I pode ser sintetizadopela reação de um composto de acordo com a Fórmula 2 com um compostode acordo com a Fórmula 3 na presença de solvente apropriado (por exem-plo, n-butanol, e assemelhados), e um ácido apropriado (por exemplo, o HClconc., e assemelhados). A reação ocorre em uma faixa de temperaturas deaproximadamente de 80°C a aproximadamente 180°C e pode levar até a-proximadamente uma hora para se completar (baseado em radiação de mi-croondas; o aquecimento convencional teria faixas de temperaturas e tem-pos adequados, conforme conhecido na técnica).
Exemplos detalhados da síntese de um composto de acordocom a Fórmula I podem ser encontrados nos exemplos, abaixo.Processos Adicionais para A Produção de Compostos de Acordo com a Pre-sente Invenção.
Um composto de acordo com a presente invenção pode ser pre-parado como um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável reagindoa forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânicofarmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição básicafarmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com a presenteinvenção pode ser preparado reagindo a forma de ácido livre do compostocom uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas salinas dos compostos de acordocom a presente invenção podem ser preparadas usando sais dos materiaisde partida ou dos intermediários.
O ácido livre ou a forma de base livre dos compostos de acordocom a presente invenção podem ser preparados do sal de adição básicacorrespondente ou do sal da adição ácida, respectivamente. Por exemplo,um composto de acordo com a presente invenção em uma forma de sal deadição ácida pode ser convertido na base livre correspondente tratando-ocom uma base apropriada (por exemplo, solução do hidróxido de amônio,hidróxido de sódio, e assemelhados). Um composto de acordo com a pre-sente invenção na forma de um sal de adição básica pode ser convertido noácido livre correspondente tratando-o com um ácido apropriado (por exem-plo, ácido hidroclorídrico, etc.).
Os compostos de acordo com a presente invenção nas formasnão oxidadas podem ser preparados a partir dos óxidos de N dos compostosde acordo com a presente invenção tratando com um agente de redução(por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto do lítio,boroidreto do sódio, tricloreto de fósforo, tribromina, ou assemelhados) emum solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, acetonitrila, etanol,dioxano aquoso, ou assemelhados) de 0°C a 80°C.
Os derivados da prodroga dos compostos de acordo com a pre-sente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos daquelescom habilidades comuns na técnica (por exemplo, para detalhes adicionaisveja Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p. 1985). Por exemplo, as prodrogas adequadsas podem ser preparadasreagindo um composto não derivado de acordo com a presente invençãocom um agente de carbamilação apropriado (por exemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, para-nitrofenil carbonato, ou assemelhados).
Os derivados protegidos dos compostos de acordo com a pre-sente invenção podem ser feitos por meios conhecidos daqueles com habili-dades comuns na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveisà criação de grupos protetores e a sua remoção pode ser encontrada em T.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3§ edição, John Wiley& Sonhs, Inc., 1999.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem serconvenientemente preparados, ou formados durante o processo de acordocom a presente invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Os hidra-tos dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser conveni-entemente preparados por recristalização de uma mistura de solventes a-quoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como a dioxina, o tetraidro-furano ou o metanol.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem serpreparados como seus estereoisômeros individuais pela reação de uma mis-tura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativopara formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diaste-reoisômeros e recuperando os enanciômeros oticamente puros. Enquanto adefinição dos enanciômeros puder ser realizada usando derivados diastere-oisoméricos covalentes dos compostos de acordo com a presente invenção,os complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoisomé-ricos cristalinos). Diastereoisômeros possuindo propriedades físicas distintas(por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reativida-des, etc.) podem ser prontamente separados fazendo uso das vantagensdessas diferenças. Os diastereoisômeros podem ser separados por croma-tografia, ou preferivelmente, pelas técnicas de separação/resolução basea-das em diferenças na solubilidade. O enanciômero ótico puro é então recu-perado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práti-cos que não resultem em racemização. Uma descrição mais detalhada dastécnicas aplicáveis à resolução dos estereoisômeros dos compostos a partirde sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Col-let, Samuel Η. Wilen1 "Enantiomers, Racemates and Resolutions?', John Wi-Iey & Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de acordo com a Fórmula I podemser feitos por um processo, que envolva:(a) Uma reação igual a do esquema I; e
(b) Converter opcionalmente um composto de acordo com apresente invenção em um sal farmaceuticamerite aceitável;
(c) Converter opcionalmente uma forma salina de um compostode acordo com a presente invenção em uma forma não salina;
(d) Converter opcionalmente uma forma não oxidada de umcomposto de acordo com a presente invenção em um oxido de N farmaceu-ticamente aceitável;
(e) Converter opcionalmente uma forma de óxido de N de umcomposto de acordo com a presente invenção na sua forma não oxidada;
(f) Resolver opcionalmente um isômero individual de um com-posto de acordo com a presente invenção a partir de uma mistura de isôme-ros;
(g) Converter opcionalmente um composto não derivado de a-cordo com a presente invenção em um composto derivado da prodroga far-maceuticamente aceitável; e
(h) Converter opcionalmente um composto derivado da prodrogade acordo com a presente invenção em seu formulário não derivado.
Na medida do possível a produção dos materiais de partida nãoé particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser pre-
parados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou tal como di-vulgado nos exemplos em seguida.
Uma pessoa versada na técnica apreciará que as transforma-ções acima são somente representativas dos métodos de preparação doscompostos de acordo com a presente invenção, e que outros métodos bem
conhecidos podem similarmente ser usados.Exemplos.
A presente invenção é também exemplificada, mas não limitada,pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação dos compostos de a-cordo com a Fórmula I, de acordo com a presente invenção. Consideraçõesgerais: A pureza dos compostos é avaliada por cromatografia líquida de fasereversa e espectrometria de massa (Agilent Series 1100 LC-MS) com umdetector UV a λ = 255 nm (referência a 360 nm) e uma fonte do ionizaçãoAPI-ES. Método de eluição da LC (usando uma coluna Betabasic-18): umfluxo de 1 ml/min com gradiente linear de 10% a 90% de acetonitrila em á-gua por mais de 3 minutos. A purificação dos compostos por cromatografialíquida de alta pressão foi realizada usando uma coluna Waters C18Q Série2487 com uma coluna Ultra 120 de 5 pm com um gradiente linear de 10% dosolvente A (acetonitrila com 0,035 % de ácido trifluoroacético) no solvente B(água com 0,05 % de ácido trifluoroacético) até 90% do solvente A em seteminutos e meio, seguidos por dois minutos e meio de eluição com 90% de A.Os espectros de RMN são gravados no instrumento Bruker-400MHz e cali-brado usando solvente residual não deuterado como uma referência interna.As seguintes abreviaturas são usadas para significar as multiplicidades: s =singlete, d = dublete, t = triplete, q = quartete, m = multiplete, b = largo, dd =duplo dublete. As reações com radiação de microondas são realizadas emum Emrys Optimizer da Personal Chemistri®. Os produtos químicos e os sol-ventes usados possuem grau de reagentes e foram comprados da Aldrich.
Exemplo 1.
Ácido ciclopropano carboxílico(3-í6-(3-trifluorometil-fenilamina)-PÍrimidinil-4-aminol-fenil) -amida.
A monossubstituição do 4,6-dicloropirimidina com 3-trifluorometilanilina é conseguida por refluxo em etanol. A irradiação de mi-croonda é usada para substituir o 6-cloro com o ácido ciclopropano carboxí-lico(3-amino-fenil)-amida que é preparado por si próprio em duas etapas apartir da 3-nitroanilina. As 4,6-dianilino pirimidinas adicionais são sintetiza-das analogamente.
Os procedimentos de síntese e os dados da caracterização dosderivados da 4,6-dianilino pirimidina estão disponíveis abaixo:
(6-cloro-pirimidinil-4)-(3-trifluorometil-fenil)-amina:
4,6-Dicloropirimidina (900 mg, 6 mmols), 3-trifluoro metilanilina(742 μΙ, 6 mmols) e Ν,Ν-diisopropil etilamina (DIEA) (1,26 ml, 7,2 mmols) sãomisturados em etanol (5 ml). A solução homogênea resultante é aquecida a80°C por 12 horas depois das quais a análise de LC-MS revela a conversãocompleta ao produto. O solvente é removido a vácuo e o óleo viscoso resul-tante é lavado com água (2x5 ml) e extraído com diclorometano (5 ml). De-pois do tratamento com Na2SO4 anidro, o diclorometano é removido a vácuopara produzir um sólido marrom: ChH8CIF3N3 LC-MS tempo de retenção2,511 minutos. Massa exata: 274,04. Encontrado MS m/z 275,0 (M+1).N-(3-nitrofenil) ciclopropano carboxamida:
3-Nitroanilina (690 mg, 5 mmols), cloreto de ciclopropano carbo-nila (504 μΙ, 5,5 mmols) e carbonato de potássio (760 mg, 5,5 mmols) sãocombinados em diclorometano (5 ml). A mistura de reação é agitada na tem-peratura ambiente por duas horas depois do que TLC (1:1, v/v EtOAc-Hexanos) e LC-MS indicam a reação completa. O produto é precipitado damistura de reação pela adição de água (5 ml) que é extraída então com di-clorometano (2x5 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados comuma solução aquosa saturada do cloreto de sódio e secos então usandoMgSO4 anidro. O diclorometano é removido a vácuo para produzir um póamarelo: C10H10N2O3 LC-MS tempo de retenção 1,868 minutos. Massa exata206,07. Encontrado MS m/z 207,1 (M+1).N-(3-aminofenil)-ciclopropano-carboxamida:
N-(3-nitrofenil) o ciclopropano carboxamida (1,1 g, mmol 5) édissolvido em etanol (5 ml) ao qual é o paládio adicionado a 10% no carbono(50 mg, 5% em mol). A reação é purgada com N2 e então retroalimentadacom H2 e agitada na temperatura ambiente por 12 horas sob a pressão dobalão de H2. O catalizador é removido por filtração. Os filtrados são removi-dos a vácuo para produzir o produto desejado: CioHi2N2O LC-MS temo deretenção 1,611 minutos. Massa exata 176,09. Encontrado MS m/z 177,1(M+1).
Ácido ciclopropano carboxílico {3-f6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4- aminol-feniD-amida (1):
(6-cloro-pirimidinil-4)-(3-trifluorometil-fenil)-amina (50 mg, 0,18 mmol),N-(3-aminofenil)-ciclopropano carboxamida (64,4 mg, 0,36 mmol), HCI conc.(30 μl, 0,36 mmol) e n-butanol (2 ml) são combinados em um vaso para areação de microondas. A mistura é aquecida usando a radiação da microon- da a 160°C por 10 minutos. A análise de LC-MS revela a conversão limpa ecompleta ao produto. O solvente é removido a vácuo e o produto é dissolvi-do em DMSO e purificado no preparativo para disparo do LC-MS para obtero produto desejado: C2IH18F3N5O LC-MS tempo de retenção de 1,943 minu-tos. Massa exata 413,15. Encontrado MS m/z414,2 (M+1). 1H RMN (DMSO-Gf6): δ 10,23(s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,46(s, 1H),8,38(s, 1H), 8,08(m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,53(í, 1H, J=8Hz), 7,32(d, 1H,J=8Hz), 7,24(m, 3H), 6,19(s, 1H), 1,73(m, 1H), 0,79(m, 4H).
Repetindo os procedimentos descritos no exemplo acima, e u-sando os materiais de partida apropriados, são obtidos os seguintes com- postos de acordo com a Fórmula I, tal como identificado na Tabela 1.
Tabela 1.
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>Testes
Os compostos de acordo com a presente invenção foram testa-dos para medir sua capacidade inibir as quinases Lck, IR, IGF-1R, JNK1a,Flt3, Fes1 EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK, Bmx,Axl, Aurora-A, Abl, BCR-Abl, TrkB, Tie2, Syc, SGK1 SAPK2a, Rskl e Met.
EGFR (Ensaio Enzimático)
O ensaio da atividade da quinase com EGFR purificado (estadosuperior) é realizado em um volume final de 10 μί contendo 0,25 pg/mL daenzima no tampão de quinase (30 mM Tris-HCI pH 7,5, 15 mM de MgCI2, 4,5mM MnCI2, 15 μΜ Na3VO4 e 50 pg/mL BSA), e nos substratos (5 pg/mL bio-tina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) e 3 μΜ de ATP). Duas soluções são fei-tas: a primeira solução de 5 μΙ que contém a enzima de EGFR no tampão dequinase foi dispensada primeiramente em microplacas de formato 384 Pro-xiPlate® (Perkin-EImer) seguido pela adição de 50 nL dos compostos dissol-vidos em DMSO1 então 5 μΙ da segunda solução contendo o substrato (poli-El) e o ATP no tampão da quinase foram adicionados em cada poços. Asreações foi incubada na temperatura ambiente por uma hora, parada pelaadição de 10 μΙ da mistura de detecção HTRF, contendo 30 mM Tris-HCI pH7,5, 0,5 M KF, 50 mM ETDA, 0,2 mg/mL BSA1 15 μg/mL de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL do criptado conjugado anticorpo anti-fosfotirosina (CIS-US, Inc.). Após uma hora de incubação na temperaturaambiente para permitir a interação da estreptavidina com a biotina, os sinaisde fluorescência resolvidos com o tempo são lidos no Analyst GT (MolecularDevices Corp.). Os valores de IC5o são calculados pela análise da regressãolinear da porcentagem de inibição de cada um composto em 12 concentra-ções (diluição de 1:3 de 50 μΜ a 0,28 nM). Neste ensaio, os compostos deacordo com a presente invenção têm um IC5o na faixa de 10 nM a 2 μΜ.EGFR (Ensaio Celular).
As células proliferativas U-20S são semeadas em microplacacom meio padrão de crescimento a 10% FBS-DMEM. Após 24 horas, as cé-lulas são transfectadas com os construtores que expressam a EGFR do tiposelvagem ou a T766M mutante. Vinte e quatro horas após a transfecção, ascélulas foram transferidas para um meio livre de soro por 4 horas. As célulascarentes de soro são então tratadas (ou não) por 60 minutos com 10 μΜ deum composto de acordo com a presente invenção ou com 1 μΜ de gefitinibantes da estimulação com EGF (16 nM) por 30 minutos. As células são en-tão Iisadas com tampão RIPA, e o Iisado é imunopreciptado com o anticorpomonoclonal anti-EGFR (Oncogene, Ab-1) e a Proteína A-Sepharose. Oscomplexos imunes são submetidos a eletroforese, corados e sondados comp-Tyr MAb (Zimed, PI20) ou anticorpo anti-EGFR (Santa Cruz, SC-03) para adetecção da EGFR total e da EGFR ativada (fosforilada).
Estado superior do QuinaseProfiler®-ensaio radio-enzimático de ligação comfiltro.
Os compostos de acordo com a presente invenção são avalia-dos em relação as suas capacidades de inibição dos membros individuais dopainel de quinases. Os compostos são testados em duplicata em uma con-centração final de 10 μΜ seguindo esse protocolo genérico. Note que acomposição do tampão da quinase e dos substratos variam para as diferen-tes quinases incluídas no "painel do Estado Superior do QuinaseProfiler®".Tampão da quinase (2,5 μL, 10x-contendo MnCI2 quando necessário), qui-nase ativa (0,001 a 0,01 Unidade; 2,5 μL), específico ou Polipeptídio (Glu4-Tyr)(5 a 500 μΜ ou 0,01 mg/ml) no tampão de quinase e o tampão da quina-se (50 μΜ; 5 μL) são misturados em um eppendorf em gelo. Uma mistura deMg/ATP (10 DL; 67,5 (ou 33,75) mM de MgCI2, 450 (ou 225) DM de ATP e 1□Ci/Dl [□-32P]-ATP (3000 Ci/mmol)) é adicionada e a reação é incubada aaproximadamente 30°C por aproximadamente 10 minutos. A mistura de rea-ção é gotejada (20 μL) sobre um papel de 2 cm χ 2 cm tipo P81 (fosfocelulo-se, para alguns substratos de peptídio positivamente carregados) ou em umquadrado de papel Whatman n° 1 (para um substrato de polipeptídio (Glu4-Tyr)). Os quadrados de teste são lavados 4 vezes, por 5 minutos cada lava-gem, com 0,75% de ácido fosfórico e lavados uma vez com acetona por 5minutos. Os quadrados do ensaio são transferidos para um frasco de sintila-ção, o coquetel de cintilação de 5 ml é adicionado e a incorporação do 32Pao substrato (com) do peptídio é quantificada com um contador de cintilaçãode Beckman. A porcentagem de inibição é calculada para cada reação.
Os compostos de acordo com a Fórmula I, na forma livre ou naforma de um sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farma-cológicas valiosas, por exemplo, tal como indicado pelos testes in vitro des-critos no presente pedido. Por exemplo, os compostos de acordo com aFórmula I, preferivelmente, em uma concentração de 10 μΜ, mostram prefe-rivelmente uma inibição percentual de mais dó que 50%, preferivelmente demais do que aproximadamente 70%, contra as quinases Lck, IR, IGF-1FÍ,JNK1a, Flt3, Fes, EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK,Bmx, Axl, Aurora-A, Abi, BCR-Abl, TrkB, Tie2, Syc, SGK, SAPK2a, Rskle/ou Met.
Por exemplo, o ácido ciclopropano carboxílico{3-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida (Exemplo 1) é uminibidor seletivo da EGFR. Em uma concentração de 10μΜ do exemplo 1, aatividade de quinase é menòr do que 50% para as Lck, Flt3, EGFR, Bmx eSAPK2a, com uma perda de 99% da atividade para a quinase EGFR.
Compreende-se que os exemplos e as modalidades aqui descri-tos são somente para finalidades ilustrativas e que as várias modificações oualterações à luz das mesmas serão sugeridas por pessoas versadas na téc-nica e devem ser incluídas dentro do espírito e do alcance do presente pedi-do e dentro do escopo das reivindicações em anexo. Todas as publicações,patentes, e pedidos de patente aqui citados, são aqui incorporados pela refe-rência para todas as finalidades.

Claims (8)

1. Composto de acordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 36</formula>em que:n é selecionado de 1, 2 e 3;m é selecionados de 1, 2 e 3;X1 é selecionado de uma ligação O, NH e N(CH3);X2 é selecionado de O e NH;I é selecionado de N e CH;R1 é selecionado de alquila(C1-C4) halo substituída, alcóxi(C1-C4)halo substituído, alquila(C1-C4), halogênio e alcóxi(C1-C4);R2 é selecionado de alquila(C1-C4) halo substituída, alcóxi(C1-C4)halo substituído, alquila(C1-C4), halogênio, alcóxi(C1-C4) e -NHC(O)R3; emque R3 é cicloalquil(C3-C12); e os sais, os hidratos, os solvatos e os isômerosfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:? é selecionado entre 1 e 2;m é selecionado entre 1 e 2;X1 é selecionado de uma ligação, de O, de NH e de N(CH3);X2 é selecionado de O e de NH;I é selecionado de N e de CH;R1 é selecionado de alquil(C1-C4) halo substituído, de alquil(C1C4), de halo e de Blcoxi(C1-C4);R2 é selecionado de alquil(C1-C4) halo substituído,-NHC(O)R3 ealcóxi(C1-C4); em que R3 é cicloalquil(C3-C12).
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é se-lecionado de ciclopropil-carbonil-amino, de cicloexil-carbonil-amino, de triflu-orometil e de metóxi; e R2 é selecionado de trifluorometil, de metil, de halo-gênio e de metóxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir de: ácido ciclopropano carboxílico{3-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; N.W-Bis-ÍS-trifluorometil-feniO-pirimidina-- 4,6-diamina; ácido ciclopropano carboxílico{2-metóxi-5-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido cicloexanocarboxílico {2-metóxi-5-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; áci-do ciclopropano carboxílico [3-(6-o-tolilamino-pirimidinil-4-amino)-fenil]-amida; ácido ciclopropano carboxílico {3-[6-(2-cloro-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxílico (3-{6-[metil-(3-trifluorometil-fenil)-amino]^irimidinil-4-amino}-fenil)-amida; ácido ciclopropa-no carboxílico {3-[6-(3-trifluorometil-fenóxi)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida;ácido ciclopropano carboxílico{2-metóxi-5-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxílico{3-[6-(2,5-dimetóxi-fenil)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxíli-co {3-[6-(5-cloro-2-metóxi-fenil)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclo-propano carboxílico (3-{metil-[6-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4]-amino}-fenil)-amida; ácido ciclopropano carboxílico {3-[2-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-4-amino]-fenil}-amida; ácido ciclopropano carboxílico{3-[4-(3-trifluorometil-fenilamina)-pirimidinil-2-amino]-fenil}-amida; 4,6-Bis-(3-trifluorometil-fenóxi)-pirimidina; e N.N^Bis-ÍS-trifluorometil-fenil)-piridina-2,4-diamina.
5. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1,em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Método para tratar uma doença em um animal em que a inibi-ção da atividade da quinase pode evitar, pode inibir ou pode melhorar a pa-tologia e/ou a sintomatologia da doença, cujo método compreende a admi-nistração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto de acordo com a reivindicação 1.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a quinase éselecionada de Lck, IR, IGF-1R, JNK1a, Flt3, Fes, EFGR (Her-1, erbB-1),cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK, Bmx, Axl1 Aurora-A, Abi, BCR-Abl, TrkB,Tie2, Syc, SGK, SAPK2a, Rskl e Met.
8. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, para aprodução de um medicamento para tratar uma doença em um animal emque a atividade das quinases Lck1 IR, IGF-1R da quinase, JNK1a, Flt3, Fes,EFGR (Her-1, erbB-1), cSRC, CDK1/ciclinaB, c-RAF, BTK1 Bmx1 Axl, Aurora-A, Abi, BCR-Abl, TrkB, Tie2, Syc1 SGK, SAPK2a, Rskl e/ou Met contribuempara a patologia e/ou para a sintomatologia da doença.
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