ES2332423T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: Y se selecciona de N y CH; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo al que están unidos R1 y R2, forman un arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; R3 se selecciona de NR4R5 y X1R5; en el que X1 se selecciona de un enlace y alquileno C1-4; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6; R5 se selecciona de arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1-6, (heteroaril C5-10)-(alquilo C0-4) y (heterocicloalquil C3-8)-(alquilo C0-4); en los que dichos sustituyentes heteroarilo y heterocicloalquilo de R5 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6; y las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos y composiciones como inhibidores de
proteína quinasas.
La presente invención proporciona una nueva
clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden
dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos, para
tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la
actividad anormal o desreglada de quinasa, en particular
enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las
quinasas Abl, Hcr-A,bl, Aurorn-A,
Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3,
IKK\alpha, IR, INK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K,
PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1,
SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
Las proteína quinasas representan una gran
familia de proteínas, que tienen una función central en la
regulación de una amplia variedad de procesos celulares y en el
mantenimiento del control frente a la función celular. Una lista
parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: tirosina quinasas
receptores tales como quinasa receptor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF-R), receptor del factor
de crecimiento de nervios, trkB, Met y receptor del factor de
crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina quinasas no receptoras
tales como Abl y quinasas de fusión BCR-Abl, Lck,
Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina/treonina quinasas
tales como b-RAF, c-RAF, sgk, MAP
quinasas (p. ej., MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2\alpha, SAPK2\beta y
SAPK3. Se ha observado una actividad aberrante de las quinasas en
muchos estados patológicos incluyendo trastornos proliferativos
benignos y malignos, así como enfermedades que resultan de la
activación inadecuada de los sistemas inmunitario y nervioso.
Los nuevos compuestos de esta invención inhiben
la actividad de una o más proteínas quinasas y, por lo tanto, se
espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a
quinasas.
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula I:
en la
que:
Y se selecciona de N y CH;
R_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R_{2} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1-6}; o R_{1} y R_{2} junto con el anillo
de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman un arilo
C_{6-10} o heteroarilo
C_{5-10};
R_{3} se selecciona de NR_{4}R_{5} y
X_{1}R_{5}; en el que X_{1} se selecciona de un enlace y
alquileno C_{1-4}; R_{4} se selecciona de
hidrógeno y alquilo C_{1-6}; R_{5} se selecciona
de arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido con 1
a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6} sustituido con halógeno, alcoxi
C_{1-6}, (heteroaril
C_{5-10})-(alquilo C_{0-4}) y
(heterocicloalquil C_{3-8})-(alquilo
C_{0-4}); en los que dichos sustituyentes
heteroarilo y heterocicloalquilo de R_{5} están opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1-6}; y los
estereoisómeros individuales y mezcla de los estereoisómeros; y las
sales y solvatos (p. ej., hidratos) farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto
como se ha definido antes o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I para usar en un procedimiento
para tratar una enfermedad en un animal, en la que la inhibición de
la actividad de quinasa, en particular la actividad de Abl,
Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2,
c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR,
JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6F, PDGFR\alpha, PKA,
PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha,
SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y/o TrkB, puede prevenir,
inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de las
enfermedades.
En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación
de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal, en la que
la actividad de quinasa, en particular la actividad de Abl,
Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2,
c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR,
INK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA,
PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha,
SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y/o TrkB, contribuye a la
patología y/o sintomatología de la enfermedad.
"Alquilo" como grupo y como un elemento
estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con
halógeno y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi
C_{1-4} incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo
sustituido con halógeno incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y
similares.
"Arilo" significa un sistema anular
aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de 6 a 10
átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo
o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un
radical divalente derivado de un grupo arilo.
"Heteroarilo" es como se ha definido para
el arilo anterior en el que uno o más de los miembros del anillo es
un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo,
indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzopiranilo, benzotiopiranol, benzo[1,3]dioxol,
imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
"Cicloalquilo" significa un sistema anular
saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico
condensado o policíclico con puente, que contiene el número de
átomos en el anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-10} incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
"Heterocicloalquilo" significa
cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de
que uno o más de los carbonos del anillo indicados, se sustituyen
por un resto seleccionado de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-,
-S(O)- o -S(O)_{2}-, en el que R es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o un grupo protector de
nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo
C_{3-8} como se usa en esta solicitud para
describir compuestos de la invención incluye morfolino,
pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona,
piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo,
etc.
"Halógeno" representa preferiblemente cloro
o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.
El "panel de quinasas" es una lista de
quinasas que comprende Abl(humana), Abl(T315l), JAK2,
JAK3, ALK, JNKl\alphal, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck,
Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1,
CaMKII(rata), Met, CDKI/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CKI,
PDGFR\alpha, CK2, PDK1, c-kit,
Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK,
PKB\alpha, cSrc, PKC\alpha, DYRK2, Plk3, EGFR,
ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2\alpha,
Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3\beta, Syk, IGF-1R,
Tie-2, IKK8, TrKB, IR, WNK3, IRAK4,
ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LIMK1, Rsk2, Axl,
LKB1, SAPK2\beta, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK,
MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA,
MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25,
MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA,
CDK7/ciclinaH/
MATl; MRCK\beta, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1B\alpha, EphA1, PDGFR\beta, EphA2, Pim-1, EphA5, PKB\beta, EphB2, PKC\betaI, EphB4, PKC\delta, FGFR1, PKC\eta, FGFR2, PKC\theta, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1\beta, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKK\alpha, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2\alpha2, Rse, JNK3, Rskl(h), PI3 Ky, PI3 K\delta y PI3-K\beta. Los compuestos de la invención se seleccionan frente al panel de quinasas (de tipo natural y/o mutaciones de las mismas) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.
MATl; MRCK\beta, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1B\alpha, EphA1, PDGFR\beta, EphA2, Pim-1, EphA5, PKB\beta, EphB2, PKC\betaI, EphB4, PKC\delta, FGFR1, PKC\eta, FGFR2, PKC\theta, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1\beta, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKK\alpha, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2\alpha2, Rse, JNK3, Rskl(h), PI3 Ky, PI3 K\delta y PI3-K\beta. Los compuestos de la invención se seleccionan frente al panel de quinasas (de tipo natural y/o mutaciones de las mismas) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.
"Formas mutantes de
BCR-Abl" significa uno o múltiples cambios de
aminoácidos de la secuencia natural. Las mutaciones en
BCR-ABL actúan alterando puntos de contacto críticos
entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec y
similares), más a menudo, induciendo una transición del estado
inactivo al activo, es decir, a una conformación en la que
BCR-ABL y Gleevec no pueden unirse. Mediante el
análisis de muestras clínicas, el repertorio de mutaciones
encontradas asociadas con el fenotipo de resistencia ha crecido
lentamente pero de forma inexorable a lo largo del tiempo. Parece
que las mutaciones se agrupan en 4 regiones principales. Un grupo de
mutaciones (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) incluye aminoácidos que
forman el bucle de unión de fosfato para el ATP (también conocido
como bucle P). Se puede encontrar un segundo grupo (V289A, F311L,
T315I, F317L) en el sitio de unión de Gleevec e interacciona
directamente con el inhibidor por enlaces de hidrógeno o
interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones
(M351T, E355G) se agrupa en las proximidades del dominio catalítico.
El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) está situado en el bucle de
activación, cuya conformación es la llave molecular que controla la
activación/inactivación de quinasas. Las mutaciones puntuales de
BCR-ABL asociadas con la resistencia a Gleevec
detectadas en pacientes de LMC y LLA incluyen: M224V, L248V, G250E,
G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A,
V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V,
F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K
y F486S (las posiciones de los aminoácidos, indicadas por el código
de una letra, son las de la secuencia de GenBank, número de acceso
AAB60394, y corresponden a ABL tipo 1; Martinelli y col.,
Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April;
90-4). Salvo que se indique lo contrario,
Bcr-Abl se refiere a las formas de la enzima tanto
natural como mutante.
"Tratar" y "tratamiento" se refieren a
un procedimiento para aliviar o remitir una enfermedad y/o los
síntomas que la acompañan.
La presente invención proporciona compuestos,
composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con quinasas, en particular enfermedades relacionadas
con las quinasas Abl, Bcr-Abl,
Aurora-A, Ax1, BMX, CHK2, c-RAF,
cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met,
MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA, PKD2,
ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha, SAPK2\beta,
SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB. Por ejemplo, la leucemia y otros
trastornos proliferativos relacionados con BCR-Abl
se pueden tratar por la inhibición de las formas natural y mutante
de Bcr-Abl.
En una realización, con respecto a los
compuestos de fórmula I, R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno.
En otra realización, R_{1} y R_{2} junto con
el anillo de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2} forman
quinolinilo o naftalenilo.
En otra realización R_{3} se selecciona de
NHR_{5} y X_{1}R_{5}; en el que X_{1} se selecciona de un
enlace y metileno; R_{5} se selecciona de fenilo opcionalmente
sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados de
trifluorometilo, metoxi, imidazolilo y
piperazinil-metilo; en el que dichos sustituyentes
imidazolilo o piperazinilo de R_{5} están opcionalmente
sustituidos con metilo y etilo.
Los compuestos preferidos de la invención se
seleccionan de:
1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
1-[4-(4-Etilpiperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea;
1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea;
1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea;
1-[4-(9H-Purin-6-iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-urea;
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-urea;
1-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-quinolin-8-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida;
2-[3-(4-Metilimidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]-ace-
tamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-trifluorometilbenzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[5-(9H-Purin-6-iloxi)quinolin-8-il]-3-trifluorometilbenzamida.
tamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-trifluorometilbenzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[5-(9H-Purin-6-iloxi)quinolin-8-il]-3-trifluorometilbenzamida.
Se detallan compuestos preferidos adicionales de
la invención en los ejemplos y la tabla I, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención modulan la
actividad de quinasas, y como tales son útiles para tratar
enfermedades o trastornos en los que las quinasas contribuyen a la
patología y/o sintomatología de la enfermedad. Los ejemplos de
quinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones
descritos en el presente documento y contra las cuales son útiles
los procedimientos descritos en el presente documento incluyen, sin
limitación, Abl, Bcr-Abl (formas natural y
mutante), Aurora-A, Axl, BMX, CHK2,
c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR,
JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA,
PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha,
SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
La tirosina quinasa Abelson (es decir, Abl,
c-Abl) está implicada en la regulación del ciclo
celular, en la respuesta celular a estrés genotóxico, y en la
transmisión de información sobre el entorno celular a través de la
señalización por integrinas. En general, parece que la proteína Abl
tiene una función compleja como módulo celular que integra señales
de diferentes fuentes extracelulares e intracelulares y que influye
en decisiones relativas al ciclo y apoptosis celulares. La tirosina
quinasa Abelson incluye derivados de subtipos tales como la fusión
quimérica (oncoproteína) de BCR-Abl con actividad de
tirosina quinasa desregulada o la v-Abl.
BCR-Ab1 es crítica en la patogénesis de 95% de las
leucemias mieloides crónicas (LMC) y 10% de leucemias linfocíticas
agudas (LLA). STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de
la tirosina quinasa BCR-Abl onocogénica, y se usa
para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Sin
embargo, algunos pacientes en la etapa de explosión de crisis de la
LMC son resistentes a STI-571 debido a mutaciones en
la BCR-Abl quinasa. Se han descrito alrededor de 22
mutaciones hasta la fecha, siendo las más comunes G250E, E255V,
T315I, F317L y M351T.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la abl quinasa, en especial la v-abl quinasa. Los
compuestos de la presente invención también inhiben la
BCR-Abl quinasa natural y las mutaciones de la
BCR-Abl quinasa, y por lo tanto son adecuados para
el tratamiento del cáncer y enfermedades tumorales positivos para
BCR-Abl, tales como leucemias (en especial leucemia
mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, donde se encuentran
en especial mecanismos de acción apoptóticos), y también presentan
efectos en el subgrupo de las células madre leucémicas, así como
potencial para la purificación de estas células in vitro
después de sacar dichas células (por ejemplo, sacarlas de la médula
ósea) y reimplantar las células una vez se han quitado las células
cancerígenas (por ejemplo, reimplantación de células de la médula
ósea purificadas).
La malaria está causada por parásitos
protozoarios del género Plasmodium. Cuatro especies de Plasmodium
pueden producir esta enfermedad en sus diferentes formas:
Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax;
Plasmodium ovale; y Plasmodium malaria. P.
falciparum, la más extendida y peligrosa, puede conducir a la
malaria cerebral mortal si no se trata. La actividad de la proteína
tirosina quinasa está distribuida en todas las etapas de maduración
del parásito P. falciparum y los inhibidores de quinasa de la
presente invención se pueden usar para tratar las enfermedades
relacionadas con Plasmodium. Los inhibidores de tirosina quinasa de
la presente invención, en particular los inhibidores de
c-kit pueden ser una vía para tratar las
enfermedades relacionadas con Plasmodium mediante la inhibición del
crecimiento de Plasmodium falciparum. Se usa un ensayo in
vitro, véase más adelante, como medio para determinar la
actividad de los compuestos de la invención frente a una variedad de
cepas de parásitos de la malaria.
La ruta de señalización de
Ras-Raf-MEK-ERK
media la respuesta celular a las señales de crecimiento. Ras está
mutado a una forma oncogénica en \sim15% de los cánceres humanos.
La familia Raf pertenece a las serina/treonina proteína quinasas e
incluye 3 miembros, A-Raf, B-Raf y
c-Raf (o Raf-1). La atención en Raf
que es un objetivo para fármacos, se ha centrado en la relación de
Raf como un efector secuencia abajo de Ras. Sin embargo, datos
recientes sugieren que B-Raf puede tener una función
destacada en la formación de determinados tumores sin requerir un
alelo de Ras activado (Nature 417, 949 - 954 (1 de Julio,
2002). En particular, se han detectado mutaciones
B-Raf en un gran porcentaje de melanomas
malignos.
Los tratamientos médicos existentes para
melanomas son limitados en su eficacia, en especial para los
melanomas de fase avanzada. Los compuestos de la presente invención
también inhiben los procesos celulares que implican la quinasa
b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad
terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, en especial de
melanoma.
Los compuestos de la presente invención también
inhiben procesos celulares que implican la quinasa
c-Raf. c-Raf es activada por el
oncogén ras, que está mutado en un amplio número de cánceres
humanos. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de quinasa de
c-Raf puede proporcionar un camino para prevenir el
crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S.L.,
Oncogene 17, 1395 (1998)]. PDGF (0036) (factor de crecimiento
derivado de plaquetas) es un factor de crecimiento muy común, que
tiene una función importante tanto en el crecimiento normal como en
la proliferación de células patológicas, como se ve en la
carcinogénesis y en enfermedades de las células musculares lisas de
los vasos sanguíneos, por ejemplo, en la aterosclerosis y la
trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la
actividad del receptor de PDGF (PDGF-R) y, por lo
tanto, son adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales,
tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata y tumores de
colon, mama y ovario.
Los compuestos de la presente invención, se
pueden usar no solo como una sustancia inhibidora de tumor, por
ejemplo en el cáncer de pulmón de células pequeñas, si no también
como un agente para tratar trastornos proliferativos no malignos,
tales como la aterosclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma y
fibrosis, así como para la protección de las células madre, por
ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de los agentes
quimioterapéuticos, tales como el 5-fluorouracilo,
y en el asma. Los compuestos de la invención se pueden usar en
especial, para el tratamiento de enfermedades que responden a una
inhibición de la quinasa receptor del PDGF.
Los compuestos de la presente invención
presentan efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen
como resultado de un transplante, por ejemplo, transplante
alogénico, en especial rechazo de tejido, tal como en especial
bronquiolitis obliterante (BO), es decir, un rechazo crónico de
transplantes de pulmón alogénicos. A diferencia de los pacientes
sin BO, los que tienen BO presentan a menudo una concentración
elevada del PDGF en los líquidos de lavado bronquioalveolar.
Los compuestos de la presente invención también
son eficaces en enfermedades asociadas con la migración y
proliferación de células musculares lisas vasculares (donde el PDGF
y PDGF-R a menudo tienen una función), tales como
la reestenosis y aterosclerosis. Estos efectos y sus consecuencias
para la proliferación o migración de células musculares lisas
vasculares in vitro e in vivo, se puede demostrar por
la administración de los compuestos de la presente invención, y
también investigando su efecto en el engrosamiento de la íntima
vascular después de lesión mecánica in vivo.
La familia de trk de receptores de neurotrofina
(trkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia y diferenciación de
los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB es
expresada en células de tipo neuroendocrino en el intestino delgado
y el colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y
macrófagos de los nódulos linfáticos y del bazo y en las capas
granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión
de la proteína TrkB se ha asociado con un avance no favorable de
tumores de Wilms y de neuroblastomas. Además, TrkB es expresado en
células de próstata cancerosas pero no en células normales. La ruta
de señalización corriente abajo de los receptores trk implica la
cascada de activación de MAPK a través de los genes Shc, Ras
activado, ERK-1 y ERK-2, y la ruta
de transducción de PLC-gamma (Sugimoto y col.,
2001).
Las quinasas c-Src transmiten
señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la
sobreexpresión de EGFR o BER2/neu en tumores conduce a la
activación constitutiva de c-src, que es
característica para la célula maligna pero está ausente en la
célula normal. Por otra parte, los ratones deficientes en la
expresión de c-src presentan un fenotipo
osteopetrótico, que indica una participación clave de
c-src en la función de los osteoclastos y una
posible implicación en trastornos relacionados.
La quinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína
tirosina quinasa no receptor, controla la proliferación de células
de cáncer epitelial de mamífero.
El receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos 3 ha mostrado que ejerce un efecto regulador negativo
en el crecimiento óseo y una inhibición de la proliferación de
condrocitos. La displasia tanatofórica es causada por diferentes
mutaciones en el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos
3, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una actividad de tirosina
quinasa constitutiva que activa el factor de transcripción Stat1,
conduciendo a la expresión de un inhibidor del ciclo celular,
detención del crecimiento y desarrollo óseo anormal (Su y col.,
Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 a menudo
también es expresado en múltiples cánceres de tipo mieloma. Los
inhibidores de la actividad de FGFR3 son útiles en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T,
incluyendo, sin limitación, artritis reumatoide (AR), artritis
inducida por colágeno II, esclerosis múltiple (EM), lupus
eritematoso sistémico (LES), psoriasis, diabetes de aparición
juvenil, enfermedad de Sjogren, enfermedad tiroidea, sarcoidosis,
uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria del intestino (Crohn y
colitis ulcerativa), enfermedad celiaca y miastenia grave.
La actividad de la quinasa regulada por suero y
glucocorticoides (SKG) está correlacionada con las actividades de
canales iónicos perturbadas, en particular, las de los canales de
sodio y/o potasio, y los compuestos de la invención pueden ser
útiles para tratar la hipertensión.
Lin y col. (1997) J. Clin. Invest. 100,
8: 2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95,
8829-8834, han mostrado una inhibición del
crecimiento tumoral y vascularización y también una disminución de
la metástasis pulmonar durante las infecciones adenovíricas o
durante inyecciones del dominio extracelular de
Tie-2 (Tek) en modelos de tumor de mama y de
xenoinjerto de melanoma. Los inhibidores de Tie2 se pueden usar en
situaciones en las que la neovascularización tiene lugar de forma
inadecuada (es decir, en la retinopatía diabética, inflamación
crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica
debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma
infantil y
cáncer).
cáncer).
Lck tiene una función en la señalización de
linfocitos T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen una
capacidad baja de desarrollar timocitos. La función de Lck como un
activador positivo de la señalización de linfocitos T sugiere que
los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades
autoinmunes tales como la artritis reumatoide.
JNK, junto con otras MAPK, se han implicado en
una función en la medicación de la respuesta celular al cáncer,
agregación de plaquetas inducida por trombina, trastornos de
inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular,
alergias, osteoporosis y enfermedad cardiaca. Las dianas
terapéuticas relacionadas con la activación de la ruta de JNK
incluyen la leucemia mieloide crónica (LMC), artritis reumatoide,
asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades
neurodegenerativas. Como resultado de la importancia de la
activación de JNK asociada con la enfermedad hepática o episodios
de isquemia hepática, los compuestos de la invención pueden ser
útiles para tratar diferentes trastornos hepáticos. También se ha
descrito una función de JNK en la enfermedad cardiovascular tal
como el infarto de miocardio o la insuficiencia cardiaca congestiva,
ya que se ha mostrado que JNK media las respuestas hipertróficas a
diferentes formas de estrés cardiaco. Se ha demostrado que la
cascada de JNK también tiene una función en la activación de los
linfocitos T, incluyendo la activación del promotor de
IL-2. Por lo tanto, los inhibidores de JNK pueden
tener valor terapéutico en la alteración de las respuestas
inmunitarias patológicas. También se ha establecido una función de
la activación de JNK en diferentes cánceres, sugiriendo el uso
potencial de los inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, JNK
constitutivamente activada está asociada con la tumorigénesis
mediada por HTLV-1 [Oncogene
13:135-42 (1996)]. JNK puede tener una función en
el sarcoma de Kaposi (SK). Otros efectos proliferativos de otras
citoquinas implicadas en la proliferación del SK, tales como el
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
IL-6 y TNF\alpha, también pueden estar mediados
por JNK. Además, la regulación del gen c-jun en
células transformadas con BCR-ABL p210 se
corresponde con la actividad de JNK, sugiriendo una función para los
inhibidores de JNK en el tratamiento de la leucemia mieloide
crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)].
Se cree que algunas afecciones proliferativas
anormales están asociadas con la expresión de raf, y por lo tanto,
se cree que son sensibles a la inhibición de la expresión de raf.
También están implicados niveles de expresión anormalmente altos de
la proteína raf en la transformación y proliferación de células
anormales. También se cree que estas afecciones proliferativas
anormales son sensibles a la inhibición de la expresión de raf. Por
ejemplo, la expresión de la proteína c-raf tiene una
función en la proliferación anormal de células, puestos que se ha
descrito que 60% de todas las líneas celulares de carcinoma de
pulmón expresan niveles altos no habituales de ARNm de
c-raf y proteína. Ejemplos adicionales de afecciones
proliferativas anormales son trastornos hiperproliferativos tales
como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar,
angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación de células
musculares lisas en los vasos sanguíneos, tales como la estenosis o
reestenosis después de angioplastia. La ruta de señalización celular
de la cual raf es una parte, también se ha implicado en trastornos
inflamatorios caracterizados por la proliferación de linfocitos T
(activación y crecimiento de linfocitos T), tales como rechazo de
injerto de tejido, choque endotóxico y nefritis glomerular, por
ejemplo.
Las proteína quinasas activadas por estrés
(SAPK) son una familia de proteína quinasas que representan la
penúltima etapa en las rutas de transducción de señales que dan como
resultado la activación del factor de transcripción de
c-jun y expresión de genes regulados por
c-jun. En particular, c-jun está
implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas
implicadas en la reparación de ADN que está dañado debido a daños
genotóxicos. Por lo tanto, los agentes que inhiben la actividad de
SAPK en una célula, previenen la reparación del ADN y sensibilizan
a la célula frente a agentes que inducen daño al ADN o inhiben la
síntesis de ADN e inducen la apoptosis de una célula o inhiben la
proliferación celular.
Las proteína quinasas activadas por mitógeno
(MAPK) son miembros de las rutas de transducción de señales
conservadas que activan factores de transcripción, factores de
traducción y otras moléculas diana en respuesta a una variedad de
señales extracelulares. Las MAPK son activadas por fosforilación en
un patrón de fosforilación doble que tiene la secuencia
Thr-X-Tyr, por quinasas proteína
quinasa activada por mitógeno (MKK). En eucariotas superiores, la
función fisiológica de la señalización de MAPK se ha correlacionado
con sucesos celulares tales como la proliferación, oncogénesis,
desarrollo y diferenciación. Por consiguiente, la capacidad para
regular la transducción de señales por estas vías (en particular
vía MKK4 y MKK6) podría conducir al desarrollo de tratamientos y
tratamientos preventivos para enfermedades humanas asociadas con la
señalización de MAPK, tales como enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes y cáncer.
La familia de las proteína quinasas S6
ribosómicas humanas consiste en al menos 8 miembros (RSK1, RSK2,
RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteína quinasas
S6 ribosómicas tienen una función pleotrópica importante, entre las
que está una función clave en la regulación de la traducción del
ARNm durante la biosíntesis de proteínas (Eur. J. Biochem.,
noviembre 2000; 267(21): 6321-30, Exp.
Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol.
Cell Endocrinol. Mayo 25, 1999;
151(1-2):65-77). La
fosforilación de la proteína S6 ribosómica por p70S6 también se ha
implicado en la regulación de la movilidad celular (Immunol. Cell
Biol. agosto 2000; 78(4):447-51) y
crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol.,
2000; 65:101-27), y por lo tanto, puede ser
importante en la metástasis de tumor, la respuesta inmunitaria y la
reparación tisular, así como otras afecciones patológicas.
Las SAPK (también llamadas "quinasas jun
N-terminales" o "JNK") son una familia de
proteína quinasas que representan la penúltima etapa en las rutas
de transducción de señales que dan como resultado la activación del
factor de transcripción de c-jun y expresión de
genes regulados por c-jun. En particular,
c-jun está implicado en la transcripción de genes
que codifican proteínas implicadas en la reparación de ADN que está
dañado debido a daños genotóxicos. Los agentes que inhibe la
actividad de SAPK en una célula, previenen la reparación del ADN y
se sensibilizan a la célula para las modalidades terapéuticas del
cáncer que actúan induciendo el daño al ADN.
La BTK tiene una función en las enfermedades
autoinmunes y/o inflamatorias tales como el lupus eritematoso
sistémico (LES), artritis reumatoide, vasculitis múltiple,
trombocitopenia púrpura idiopática (TPI), miastenia grave y asma.
Debido a la función de BTK en la activación de linfocitos B, los
inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad
patogénica mediada por linfocitos B, tal como la producción de
autoanticuerpos, y son útiles para el tratamiento de linfoma de
linfocitos B y leucemia.
CHK2 es un miembro de la familia de quinasas de
punto de control de las serina/treonina proteína quinasas y está
implicada en un mecanismo usado para la vigilancia del daño del ADN,
tal como el daño causado por mutágenos del entorno y especies
endógenas reactivas al oxígeno. Como resultado, está implicada como
supresor tumoral y como diana para la terapia del cáncer.
CSK incluye en el potencial metastático de las
células de cáncer, en particular del cáncer de colon.
Fes es una proteína tirosina quinasa no receptor
que se ha implicado en una variedad de rutas de transducción de
señales de citoquinas, así como diferenciación de células mieloides.
Fes también es un componente clave de la maquinaria de
diferenciación de granulocitos.
La actividad de la tirosina quinasa receptor
Flt3 está implicada en leucemias y en el síndrome mielodisplásico.
En aproximadamente 25% de las LMA las células expresan una forma
constitutivamente activa de tirosina quinasa FLT3 (p)
autofosforilada en la superficie celular. La actividad de
p-FLT3 confiere ventaja de crecimiento y
supervivencia a las células leucémicas. Los pacientes con leucemia
aguda, cuyas células leucémicas expresan actividad de quinasa
p-FLT3 tienen un resultado clínico general pobre. La
inhibición de la actividad de quinasa p-FLT3 induce
la apoptosis (muerte celular programada) de las células
leucémicas.
Los inhibidores de IKK\alpha e IKK\beta (1 y
2) son productos terapéuticos para enfermedades que incluyen
artritis reumatoide, rechazo de transplante, enfermedad inflamatoria
del intestino, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, aterosclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, accidente
cerebrovascular, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de
Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad
de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia
subaracnoidea u otras enfermedades o trastornos asociados con la
producción excesiva de mediadores inflamatorios en el cerebro y el
sistema nervioso central.
Met está asociada con la mayoría de los tipos de
cánceres humanos principales y la expresión está correlacionada a
menudo con la prognosis y metástasis pobre. Los inhibidores de Met
son productos terapéuticos para enfermedades que incluyen cánceres
tales como cáncer de pulmón, CPCNP (cáncer de pulmón de células no
pequeñas), cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer
de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino,
cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de
estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos
(p. ej., sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio,
carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello de útero, carcinoma
de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgking,
cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema
endocrino (p. ej., cáncer de tiroides, paratiroides o glándulas
suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra,
cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda,
tumores sólidos en la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de
vejiga, cáncer del riñón o uretra (p. ej., carcinoma de células
renales, carcinoma de pelvis renal), tumores malignos pediátricos,
neoplasmas del sistema nervioso central (p. ej., linfoma primario
del SNC, tumores espinales, glioma del tronco encefálico o adenomas
hipofisarios), cánceres de la sangre tales como leucemia mieloide
aguda, leucemia mieloide crónica, etc., esófago de Barrett,
enfermedad cutánea neoplásica (síndrome premaligno), psoriasis,
micosis fungoide e hipertrofia prostática benigna, enfermedades
relacionadas con la diabetes tales como retinopatía diabética,
isquemia retinal y neovascularización retinal, cirrosis hepática,
enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis, enfermedad
inmunológica y enfermedad renal. Preferiblemente, la enfermedad es
cáncer tal como leucemia mieloide aguda y cáncer colorrectal.
La quinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una
proteína quinasa regulada por el ciclo celular con actividad máxima
al inicio de la mitosis que se localiza en el centrosoma. Los
estudios funcionales han implicado a Nek2 en la regulación de la
separación del centrosoma y formación de los husos. La proteína Nek2
está elevada 2 a 5 veces en las líneas celulares derivadas de una
variedad de tumores humanos incluyendo los de cuello de útero,
ovario, próstata, y en particular mama.
Las enfermedades o afecciones mediadas por
p70S6K incluyen, pero no se limitan, a trastornos proliferativos,
tales como cáncer y esclerosis tuberosa.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona además, un procedimiento para prevenir o
tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos antes,
en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo procedimiento
comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz (Véase "Administración y composiciones farmacéuticas",
más adelante) de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable. Para cualquiera de los usos
anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo
de administración, de la afección particular que se va a tratar y
del efecto deseado.
En general, los compuestos de la invención se
administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces por cualquiera
de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, sea
solos o combinados con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad
terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la
gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto,
la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se
obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones
diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una
dosificación diaria indicada en mamíferos mayores, p. ej. seres
humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 104 mg, administrados de forma conveniente, p. ej.,
en dosis divididas de hasta 4 veces al día o en forma retardada. Las
formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración
oral comprenden aproximadamente 1 a 50 mg de principio activo.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de composiciones farmacéuticas por cualquier
ruta convencional, en particular por vía entérica, p. ej., oral, p.
ej., en forma de comprimidos o cápsulas, o vía parenteral, p. ej.,
en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, vía tópica, p.
ej., en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma
nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en
una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al
menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden
fabricar de una forma convencional por métodos de mezclamiento,
granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales
pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el
principio activo junto con a) diluyentes, p. ej., lactosa,
dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b)
lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de
magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c)
aglutinantes, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica y/o polivinilpirolidona; si se desea d) disgregantes, p. ej.,
almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas
efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, agentes de sabor y
edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser disoluciones
o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se pueden
preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las
composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes,
tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o
emulsionantes, promotores de disolución, sales para regular la
presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener
otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones
adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad
eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un
vehículo puede incluir disolventes farmacológicamente aceptables
absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por
ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de un
vendaje que comprende un elemento de soporte, un depósito que
contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una
barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto a
la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada a lo
largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios par asegurar el
dispositivo a la piel. También se pueden usar formulaciones
transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación
tópica, p. ej., a la piel y los ojos, son preferiblemente
disoluciones acuosas, pomadas, cremas o geles conocidas en la
técnica. Pueden contener agentes de solubilización, estabilizantes,
agentes de potenciación de la tonicidad, tampones y
conservantes.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en cantidades terapéuticamente eficaces combinados con
uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por
ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otras sustancias
inmunomoduladoras o antiinflamatorias, por ejemplo, cuando se usan
en combinación con ciclosporina, rapamicina o ascomicina, o
análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo, ciclosporina
A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o
compuestos comparables, corticoesteroides, ciclofosfamida,
azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido
micofenólico, micofenolato de mofetilo,
15-desoxiespergualina, anticuerpos inmunosupresores,
en especial anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos,
por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o
sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como
CTLA41g. Cuando los compuestos de la invención se administran junto
con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos
coadministrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de
cofármaco usado, del fármaco específico usado, de la afección que se
va a tratar y demás.
La invención también proporciona combinaciones
farmacéuticas, p. ej., un kit que comprende a) un primer agente que
es un compuesto de la invención como se describe en el presente
documento, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, y b) al menos un coagente. El kit comprende instrucciones
para la administración.
Las expresiones "coadministración" y
"administración combinada" o similares como se usan en el
presente documento, abarcan la administración de los agentes
terapéuticos seleccionados a un solo pacientes, y se pretende que
incluyen regímenes de tratamiento en los que los agentes no se
administran necesariamente por la misma vía de administración o al
mismo tiempo.
La expresión "combinación farmacéutica"
como se usa en el presente documento significa un producto que
resulta de mezclar o combinar más de un principio activo e incluye
tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos.
La expresión "combinación fija" significa que los principios
activos, p. ej., un compuesto de fórmula I o un coagente, se
administran ambos a un pacientes simultáneamente en forma de una
sola entidad o dosificación. La expresión "combinación no
fija" significa que los principios activos, p. ej., un compuesto
de fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente como
entidades separadas, sea simultánea, concurrente o secuencialmente,
sin límites de tiempo específicos, en los que dicha administración
proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos
en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la
terapia de tipo cóctel, p. ej., la administración de 3 o más
principios activos.
La presente invención también incluye
procedimiento para preparar los compuestos de la invención. En las
reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos
funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino,
tio o carboxi, cuando se desea que estos estén en el producto final,
para evitar la participación indeseada en las reacciones. Se pueden
usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica
estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en
"Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons,
1991.
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Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
procediendo como en el siguiente esquema de reacción I:
Esquema de reacción
I
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en el que Y, T_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen en el resumen de la invención. Un
compuesto de fórmula I se puede sintetizar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 en presencia
de un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF, diclorometano, tolueno
y similares), una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, DIPEA,
Na_{2}CO_{3}, y similares) y un agente de acoplamiento adecuado
(por ejemplo, DCC, HATU y similares). La reacción procede en un
intervalo de temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
50ºC, y puede tardar hasta aproximadamente 24 horas en
completarse.
Se pueden encontrar ejemplos detallados de la
síntesis de un compuesto de fórmula I en los siguientes
ejemplos.
Un compuesto de la invención se puede preparar
en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un
ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, la sal de adición de base farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la invención, se puede preparar
haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una
base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, las formas de sales de los
compuestos de la invención se pueden preparar usando sales de los
materiales de partida o los productos intermedios.
Las formas de ácido libre o base libre de los
compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la
correspondiente sal de adición de base o sal de adición de ácido,
respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una
forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la
correspondiente base libre por tratamiento con una base adecuada
(p. ej., disolución de hidróxido de amonio, hidróxido sódico y
similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de
adición de base se puede convertir en el correspondiente ácido
libre por tratamiento con un ácido adecuado (p. ej., ácido
clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención en forma no
oxidada se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los
compuestos de la invención por tratamiento con un agente de
reducción (p. ej., azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina,
borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo,
tribromuro, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado
(p. ej., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0 a
80ºC.
Los profármacos derivados de los compuestos de
la invención se pueden preparar por procedimientos conocidos para
los expertos en la técnica (p. ej., para más detalles véase,
Saulnier y col., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry
Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, se pueden preparar
profármacos adecuados haciendo reaccionar un compuesto no
derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado
(p. ej., 1,1-aciloxialquilcarbonato clorhidrato,
carbonato de para-nitrofenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la
invención se pueden hacer por medios conocidos para los expertos en
la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las
técnicas aplicables para crear grupos protectores y su eliminación,
en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª
edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar de forma conveniente, o se pueden formar durante el
procedimiento de la invención, como solvatos (p. ej., hidratos). Los
hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de forma conveniente por recristalización de una mezcla de
disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales
como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar en forma de sus estereoisómeros individuales
haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente
de resolución ópticamente activo, para formar una pareja de
compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y
recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la
resolución de enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados
diastereoisómeros covalentes de los compuestos de la invención, se
prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoisómeras
cristalinas). Los diastereoisómeros tienen propiedades físicas
distintas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición,
solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente
aprovechando estas diferencias. Los diastereoisómeros se pueden
separar por cromatografía o preferiblemente por técnicas de
separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad.
Después se recupera el enantiómero ópticamente puro junto con el
agente de resolución, por cualquier medio práctico que no de como
resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más
detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los
estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en
Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers,
Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de fórmula I se
pueden hacer por un procedimiento que implica:
(a) el del esquema de reacción I; y
(b) opcionalmente convertir un compuesto de la
invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c) opcionalmente convertir una forma de sal de
un compuesto de la invención en una forma no salina;
(d) opcionalmente convertir una forma no oxidada
de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente
aceptable;
(e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido
de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
(f) opcionalmente resolver un isómero individual
de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de
isómeros;
(g) opcionalmente convertir un compuesto no
derivatizado de la invención en un derivado profármaco
farmacéuticamente aceptable; y
(h) opcionalmente convertir un derivado de
profármaco de un compuesto de la invención en su forma no
derivatizada.
Cuando la producción de los materiales de
partida no se describe en particular, los compuestos son conocidos
o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos en
la técnica o como se describe en los ejemplos en lo sucesivo.
Un experto en la materia apreciará que las
transformaciones anteriores son solo representativas de los
procedimientos para preparar los compuestos de la presente
invención, y que se pueden usar de forma similar otros
procedimientos bien conocidos.
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La presente invención se ilustra mejor, pero no
se limita, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la
preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
invención.
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Ejemplo
1
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A una disolución de
4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(3,1 g, 20 mmol) disuelta en DMF (60 ml) se añaden
4-nitrofenol (4,9 g, 35 mmol) y carbonato de potasio
(5,3 g, 38 mmol). La disolución resultante se calienta a 110ºC
durante la noche. Después de completarse la reacción, indicado por
la desaparición del material de partida, la mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua fría. Los sólidos
resultantes se recogen por filtración y se lavan con agua (3 x 100
ml). El producto bruto se purifica por cromatografía en columna
ultrarrápida usando hexanos:acetato de etilo (1/1 v/v) como eluyente
para dar el compuesto del título en forma de un sólido: RMN ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,34 (s ancho, 1H),
8,35 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 6,61 (m, 1H); HRMS
(MALDI-FTMS) calculado para
C_{12}H_{9}N_{4}O_{3} [MH]^{+} 257,0669,
encontrado 257,0670.
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Este compuesto se obtiene por reducción del
correspondiente grupo nitro usando procedimientos conocidos en la
materia. MS m/z 227,1 (M + 1).
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A una disolución de
3-(trifluorometil)anilina (0,013 ml, 1 mmol) en diclorometano
(2 ml) se añaden cloroformiato de 4-nitrofenilo
(0,020 ml, 1 mmol) y piridina (0,008 ml, 1 mmol). La mezcla de
reacción se agita durante 5 minutos, después de lo cual se añaden
el compuesto 4 (0,018 g, 0,78 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,134 ml, 0,78 mmol). La
reacción resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente,
después de lo cual el análisis por LC-MS pone de
manifiesto la desaparición del compuesto 3. El disolvente se separa
a vacío y el residuo resultante se disuelve en DMSO (1 ml). La
disolución resultante se purifica por LC-MS de fase
inversa para dar el compuesto del título en forma de la sal de
ácido trifluoroacético: RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 12,19 (s, 1H), 8,98 (s,
1H), 9,1 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,58
(m, 1H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51-7,50
(m, 1H), 7,43 (t, J=2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H); HRMS (MALDI-FTMS)
calculado para C_{20}H_{15}F_{3}N_{5}O_{2}
[MH]^{+} 414,1172, encontrado 414,1169.
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Ejemplo
2
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\newpage
A una disolución del compuesto 3 (0,020 g, 0,088
mmol), ácido (3-trifluorometilfenil)acético
(0,020 g, 0,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (17,2
\mul, 0,1 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) se añade
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,036 g, 0,096 mmol). Después de agitar 1 h a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción bruta se reparte entre acetato de
etilo y agua. Se separan las capas orgánicas, se secan sobre
sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran a vacío para dar
el producto bruto. El residuo se disuelve en DMSO (1 ml) y la
disolución resultante se purifica por LC-MS de fase
inversa para dar el compuesto del título en forma de una sal del
ácido trifluoroacético: RMN ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta 12,13 (s ancho, 1H), 10,38
(s ancho, 1H), 8,27(s, 1H), 7,71 (s, 1H),
7,6-7,66 (m, 5H), 7,43 (m, 1H), 7,19 (d, J= 9,2 Hz,
2H), 6,41 (m, 1H) 3,82 (s, 2H); HRMS (MALDI-FTMS)
calculado para C_{21}H_{16}F_{3}N_{4}O_{2} [MH]+
413,1220, encontrado 413,1222.
Repitiendo los procedimientos descritos en los
ejemplos anteriores, usando los materiales de partida adecuados, se
obtienen los siguientes compuestos de fórmula I, identificados en la
tabla 1.
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Los compuestos de la presente invención se
ensayan para medir su capacidad para inhibir selectivamente la
proliferación celular de células 32D que expresan
BCR-Ab1 (32D-p210) comparado con las
células 32D parentales. Se ensaya en los compuestos que inhiben
selectivamente la proliferación de estas células transformadas con
BCR-Ab1, la actividad antiproliferativa en células
Ba/F3 que expresan formas naturales o mutantes de
Bcr-ab1. Además, se ensayan los compuestos para
medir su capacidad para inhibir las quinasas Abl,
Bcr-Ab1, Aurora-A, Axl, BMX, CHK2,
c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR,
JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA,
PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha,
SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
La línea celular murina usada es la línea
celular progenitora hemopoyética 32D transformada con el ADNc de
BCR-Abl (32D-p210). Estas células se
mantienen en RPMI/suero ternero fetal al 10% (RPMI/FCS)
complementado con penicilina 50 \mug/ml, estreptomicina 50
\mug/ml y L-glutamina 200 mM. Las células 32D no
transformadas se mantienen de forma similar con la adición de 15%
de medio condicionado WEHI como fuente de IL3.
Se siembran 50 \mul de una suspensión de
células 32D o 32D-p210 en microplacas de 384
pocillos Greiner (negras) con una densidad de 5000 células por
pocillo. Se añaden 50 nl de compuesto de ensayo (disolución madre 1
mM en DMSO) a cada pocillo (se incluye STI571 como control
positivo). Las células se incuban durante 72 horas a 37ºC, CO_{2}
al 5%. Se añaden 10 \mul de una disolución de colorante AlamarBlue
al 60% (Tek diagnostics) a cada pocillo y las células se incuban
durante 24 horas adicionales. Se cuantifica la intensidad de
fluorescencia (excitación a 530 nm, emisión a 580 nm) usando el
sistema Acquest^{TM} (Molecular Devices).
Se siembran células 32D-p210 en
placas TC de 96 pocillos con una densidad de 15.000 células por
pocillo. Se añaden 50 \mul de diluciones seriadas de dos veces
del compuesto de ensayo (C_{máx} es 40 \muM) a cada pocillo (se
incluye STI571 como control positivo). Después de incubar las
células durante 48 horas a 37ºC, CO_{2} al 5%, se añaden 15
\mul de MTT (Promega) a cada pocillo y las células se incuban
durante 5 horas adicionales. Se cuantifica por espectrofotometría
la densidad óptica a 570 nm y se determinan los valores de
CI_{50}, la concentración de compuesto necesaria para 50% de
inhibición, a partir de una curva de respuesta a la dosis.
Se siembran en placa células 32D y
32D-p210 en placas TC de 6 pocillos con 2,5 x
10^{6} células por pocillo en 5 ml de medio y se añade compuesto
de ensayo 1 o 10 \muM (se incluye STI571 como control positivo).
Después las células se incuban durante 24 ó 48 horas a 37ºC,
CO_{2} al 5%. Se lavan 2 ml de suspensión celular con PBS, se
fija en EtOH al 70% durante 1 h y se trata con PBS/EDTA/RNasa A
durante 30 minutos. Se añade yoduro de propidio (Cf = 10 \mug/ml)
y se cuantifica la intensidad de fluorescencia por citometría de
flujo en el sistema FACScalibur^{TM} (BD Biosciences). Los
compuestos de ensayo de la presente invención demuestran un efecto
apoptótico en las células 32D-p210 pero no inducen
apoptosis en las células parentales 32D.
La autofosforilación de BCR-Abl
se cuantifica con Elisa de captura usando un anticuerpo de captura
específico para c-abl y un anticuerpo
antifosfotirosina. Se siembran en placa células
32D-p210 en placas TC de 96 pocillos con 2 x
10^{5} células por pocillo en 50 \mul de medio. Se añaden 50
\mul de diluciones seriadas de dos veces de los compuestos de
ensayo (C_{máx} es 10 \muM) a cada pocillo (se incluye STI571
como control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a
37ºC, CO_{2} al 5%. Después, las células se tratan durante 1 h en
hielo con 150 \mul de tampón de lisis (Tris-HCl 50
mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM y
NP-40 al 1%) que contiene inhibidores de proteasa y
fosfatasa. Se añaden 50 \mul de lisato de células a placas
OptiPlates de 96 pocillos previamente revestidas con anticuerpo
específico anti-Ab1 y bloqueadas. Las placas se
incuban durante 4 horas a 4ºC. Después de lavar con tampón
TBS-Tween 20, se añaden 50 \mul de fosfatasa
alcalina conjugada con anticuerpo antifosfotirosina y la placa se
incuba más durante la noche a 4ºC. Después de lavar con tampón
TBS-Tween 20, se añaden 90 \mul de un sustrato
luminiscente y la luminiscencia se cuantifica usando el sistema
Acques^{TM} (Molecular Devices). Los compuestos de ensayo de la
invención que inhiben la proliferación de células que expresan
BCR-Abl, inhiben la autofosforilación de
BCR-Abl de una forma dependiente de la dosis.
Se ensaya el efecto antiproliferativo de los
compuestos de la invención en células Ba/F3 que expresan la forma
natural o mutantes de BCR-Ab1 (G250E, E255V, T315I,
F317L, M351T) que confieren resistencia o menor sensibilidad a
STI571. Se ensayó el efecto antiproliferativo de estos compuestos en
las células que expresan BCR-Ab1 mutante y en las
células no transformadas con 10, 3,3, 1,1 \muM como se ha descrito
antes (en medio que carece de IL3). Los valores de CI_{50} de los
compuestos que carecían de toxicidad en las células no transformadas
se determinaron a partir de las curvas de respuesta a la dosis
obtenidas como se ha descrito antes.
El ensayo de actividad de quinasa con FGFR3
purificado (Upstate) se lleva a cabo en un volumen final de 10
\mul que contiene 0,25 \mug/ml de la enzima en tampón de quinasa
(Tris-HCl 30 mM pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM,
MnCl_{2} 4,5 mM, Na_{3}VO_{4} 15 \muM y BSA 50 \mug/ml), y
sustratos
(biotina-poly-EY(Glu, Tyr) 5
mg/ml (CIS-US, Inc.) y ATP 3 \muM). Ser hacen dos
disoluciones: la primera disolución de 5 \mul contiene la enzima
FGFR3 en tampón de quinasa y se dispensó primero en una placa
ProxiPlate® de formato de 384 (Perkin-Elmer)
seguido de la adición de 50 nl de los compuestos disueltos en DMSO,
después se añadió a cada pocillo 5 \mul de la segunda disolución
que contiene el sustrato (poly-EY) y ATP en tampón
de quinasa. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente
durante 1 h, se pararon por adición de 10 \mul de mezcla de
detección HTRF, que contiene Tris-HCl 30 mM pH 7,5,
KF 0,5 M, ETDA 50 mM, BSA 0,2 mg/ml,
estreptavidina-XL665 15 \mug/ml
(CIS-US, Inc.) y anticuerpo antifosfotirosina
conjugado con criptato 150 ng/ml (CIS-US, Inc.).
Después de 1 h a de incubación a temperatura ambiente para permitir
la interacción estreptavidina-biotina, se leen las
señales de fluorescencia resueltas en el tiempo en un dispositivo
Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de CI_{50} se
calculan por análisis de regresión lineal del porcentaje de
inhibición de cada compuesto en 12 concentraciones (dilución 1:3
desde 50 \muM a 0,28 nM). En este ensayo, los compuestos de la
invención tienen CI_{50} en el intervalo de 10 nM a 2 \muM.
Se ensaya en los compuestos de la invención su
capacidad para inhibir la proliferación de células transformadas
Ba/F3-TEL-FGFR3, que depende de la
actividad de quinasa celular de FGFR3. Se cultivan
Ba/F3-TEL-FGFR3 hasta 800.000
células/ml en suspensión, con RPMI 1640 complementado con suero
bovino fetal al 10% como medio de cultivo. Las células se dispensan
en una placa de formato de 384 pocillos con 5000 células/pocillo, en
50 \mul de medio de cultivo. Los compuestos de la invención se
disuelven y se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO). Se hacen 12
puntos de diluciones seriadas 1:3 en DMSO para crear un gradiente de
concentraciones en el intervalo típico de 10 mM a 0,05 \muM. Las
células se añaden con 50 nl de los compuestos diluidos y se incuban
durante 48 horas en un incubador de cultivo celular. Se añade a las
células AlamarBlue® (TREK Diagnostic Systems), que se puede usar
para hacer el seguimiento del entorno reductor creado por las
células que proliferan, con una concentración final de 10%. Después
de 4 horas adicionales de incubación en un incubador de cultivo
celular a 37ºC, se cuantifican las señales de fluorescencia de
AlamarBlue® (excitación a 530 nm, emisión a 580 nm) en el
dispositivo Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de
CI_{50} se calculan por análisis de regresión lineal del
porcentaje de inhibición de cada compuesto con las 12
concentraciones.
Los efectos de los compuestos de la invención en
la actividad celular de FLT3 y PDGFR\beta se estudian usando
procedimientos idénticos a los descritos antes para la actividad
celular de FGFR3, excepto que en lugar de usar
Ba/F3-TEL-FGFR3 se usan
Ba/F3-FLT3-ITD y
Ba/F3-Tel-PDGFR\beta,
respectivamente.
Se ensaya la capacidad de los compuestos de la
invención para inhibir la actividad de b-Raf. El
ensayo se lleva a cabo en placas de 384 pocillos MaxiSorp (NUNC)
con paredes negras y fondo transparente. El sustrato,
I\kappaB\alpha se diluye en DPBS (1:750) y se añaden 15 \mul a
cada pocillo. Las placas se incuban a 4ºC durante la noche y se
lavan 3 veces con TBST (Tris 25 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM y
Tween-20 al 0,05%) usando un lavador de placa
EMBLA. Las placas se bloquean con Superblock (15 \mul/pocillo)
durante 3 horas a temperatura ambiente, se lava 3 veces con TBST y
se secan con golpecitos. Se añade tampón de ensayo que contiene ATP
20 \muM (10 \mul) a cada pocillos seguido de 100 nl o 500 nl de
compuesto. Se diluye b-Raf en el tampón de ensayo
(1 \mul en 25 \mul) y se añaden 10 \mul de
b-Raf diluido a cada pocillo (0,4 \mug/pocillo).
Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La
reacción de quinasa se para lavando las placas 6 veces con TBST. Se
diluye anticuerpo Phosph- I\kappaBa (Ser32/36) en Superblock
(1:10.000) y se añaden 15 \mul a cada pocillo. Las placas se
incuban a 4ºC durante la noche y se lavan 6 veces con TBST. Se
diluye IgG anti-ratón de cabra conjugado con AP en
Superblock (1:1.500) y se añaden 15 \mul a cada pocillo. Las
placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 h y se lavan 6
veces con TBST. Se añaden 15 \mul de sustrato Attophos AP
fluorescente (Promega) a cada pocillo y las placas se incuban a
temperatura ambiente durante 1 minuto. Las placas se leen en un
dispositivo Acquest o Analyst GT usando un programa de intensidad
de fluorescencia (excitación 455 nm, emisión 580 nm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensaya la capacidad de los compuestos de la
invención en células A375 para inhibir la fosforilación de MEK. La
línea celular A375 (ATCC) se obtiene de un paciente con melanoma
humano y tiene una mutación V599E en el gen B-Raf.
Los niveles de MEK fosforilados son elevados debido a la mutación de
B-Raf. Se incuban células A375 de subconfluentes a
confluentes con compuestos durante 2 horas a 37ºC en medio exento de
suero. Después, las células se lavan una vez con PBS frío y se
lisan con el tampón de lisis que contiene Triton X100 al 1%.
Después de centrifugación, los líquidos sobrenadantes se someten a
SDS-PAGE y después se transfieren a membranas de
nitrocelulosa. Después, las membranas se someten a transferencia
western con anticuerpo
anti-fosfo-MEK (ser217/221)
(señalización celular). La cantidad de MEK fosforilada se sigue por
la densidad de las bandas de fosfo-MEK en las
membranas de nitroelulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden ensayar los compuestos de la presente
invención para medir su capacidad para inhibir la proliferación de
la parasitemia en glóbulos rojos infectados. La proliferación se
cuantifica por adición del colorante SYBR Green I (Invitrogen)® que
tiene una afinidad alta por el ADN bicatenario.
Para el cribado de fármacos, se dispensan 20
\mul de medio de cribado que contiene suero no humano, en 3
placas de ensayo. Después se transfieren 50 nl de cada uno de los
compuestos de la invención, incluyendo controles antimaláricos
(cloroquina y artimesinina) a las placas de ensayo. Se transfieren
50 nl de DMSO en las placas de control de la situación basal y de
fondo. Después, se dispensan 30 \mul de una suspensión de glóbulos
rojos humanos infectados por P. falciparum en medio de
cribado, en las placas de ensayo y la placa de control de la
situación basal, de modo que el hematocrito final es 2,5% con una
parasitemia final de 3%. Se dispensan glóbulos rojos no infectados
en la placa de control de fondo de modo que el hematocrito final es
2,5%. Las placas se ponen en un incubador a 37ºC durante 72 h con
una mezcla de gases de N_{2} al 93%, CO_{2} al 4% y O_{2} al
3%. Se dispensan 10 \mul de una disolución 10X de SYBR Grenn I® en
las placas. Las placas se cierran y se ponen en un refrigerador a
-80ºC durante la noche para la lisis de los glóbulos rojos. Las
placas se descongelan y se dejan a temperatura ambiente durante la
noche para la tinción óptima. Se mide la intensidad de
fluorescencia (excitación a 497 nm, emisión a 520 nm) usando el
sistema Acquest (Molecular Devices). Se calcula el porcentaje de
inhibición para cada compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensaya en los compuestos de la invención su
capacidad para inhibir miembros individuales del panel de quinasas.
Los compuestos se ensayan por duplicado con una concentración final
10 \muM siguiendo este protocolo genérico. Obsérvese que la
composición del tampón de quinasa y los sustratos varían para las
diferentes quinasas incluídas en el panel "Upstate
KinaseProfiler^{TM}". Se mezclan el tampón de quinasa (2,5
\mul, 10x que contiene MnCl_{2} cuando es necesario), quinasa
activa (0,001-0,01 unidades; 2,5 \mul), péptido
específico o Poly(Glu4-Tyr)
(5-500 \muM o 01 mg/ml) en tampón de quinasa y
tampón de quinasa (50 \muM; 5 \mul) en un tubo eppendorf sobre
hielo. Se añade una mezcla de Mg/ATP (10 \mul; MgCl_{2} 67,5 (o
33,75) mM, ATP 450 (o 225) \muM y
[\gamma-^{32}P]-ATP 1
\muCi/\mul (3000 Ci/mmol)) y la reacción se incuba a
aproximadamente 30ºC durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla
de reacción se transfiere en manchas (20 \mul) a un cuadrado de
papel de 2 cm x 2 cm P81 (fosfocelulosa, para sustratos peptídicos
cargados positivos) o Whatman No. 1 (para sustrato peptídico
Poly(Glu4-Tyr)). Los cuadrados de ensayo se
lavan 4 veces, durante 5 minutos cada vez, con ácido fosfórico al
0,75% y se lavan una vez con acetona durante 5 minutos. Los
cuadrados de ensayo se transfieren a un vial de centelleo, se
añaden 5 ml de cóctel de centelleo y se cuantifica la incorporación
de ^{32}P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de centelleo
Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada
reacción.
Los compuestos de fórmula I, en forma libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades
farmacológicas valiosas, como indican, por ejemplo, los ensayos
in vitro descritos en esta solicitud. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula I preferiblemente presentan una CI_{50} en
el intervalo de 1 x 10^{-10} a 10^{-5} M, preferiblemente menos
de 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM para BCR-Ab1
natural y mutantes de BCR-Ab1 G250E, E255V, T315I,
F317L y M351T. Los compuestos de fórmula I, en una concentración 10
\muM, presentan preferiblemente un porcentaje de inhibición mayor
que 50%, preferiblemente mayor que aproximadamente 70%, contra las
quinasas Ab1, Bcr-Ab1, Aurora-A,
Ax1, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, FIt3,
IKK\alpha, IR, JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K,
PDGFR\alpha, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1,
SAPK2\alpha, SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
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Claims (8)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que:
Y se selecciona de N y CH;
R_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
R_{2} se selecciona de hidrógeno y alquilo
C_{1-6}; o R_{1} y R_{2} junto con el anillo
de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman un arilo
C_{6-10} o heteroarilo
C_{5-10};
R_{3} se selecciona de NR_{4}R_{5} y
X_{1}R_{5}; en el que X_{1} se selecciona de un enlace y
alquileno C_{1-4}; R_{4} se selecciona de
hidrógeno y alquilo C_{1-6}; R_{5} se selecciona
de arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido con 1
a 3 radicales independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6} sustituido con halógeno, alcoxi
C_{1-6}, (heteroaril
C_{5-10})-(alquilo C_{0-4}) y
(heterocicloalquil C_{3-8})-(alquilo
C_{0-4}); en los que dichos sustituyentes
heteroarilo y heterocicloalquilo de R_{5} están opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1-6}; y las sales,
hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno, o R_{1} y R_{2}
junto con el anillo de fenilo al que están unidos R_{1} y R_{2},
forman quinolinilo o naftalenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{3} se selecciona de NHR_{3} y X_{1}R_{5}; en el que
X_{1} se selecciona de un enlace y metileno; R_{5} se selecciona
de fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales
independientemente seleccionados de trifluorometilo, metoxi,
imidazolilo y piperazinilmetilo; en el que dichos sustituyentes
imidazolilo o piperazinilo de R_{5} están opcionalmente
sustituidos por metilo y etilo.
4. Compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado de
1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea;
1-[4-(4-Etil-piperazin-ilmetil)-3-trifluorometilfenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-urea;
1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-urea;
1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]urea;
1-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea;
1-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)fenil]urea;
1-[4-(4-Etil-pipera-
zin-1-ilmetil)3-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]urea; 1-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-quinolin-8-il]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-trifluoro-metilfenil)acetamida; 2-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-acetamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[5-(9H-Purin-6-iloxi)-quinolin-8-il]-3-trifluorometil-benzamida.
zin-1-ilmetil)3-trifluorometilfenil]-3-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]urea; 1-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-quinolin-8-il]-3-(3-trifluorometilfenil)urea; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-2-(3-trifluoro-metilfenil)acetamida; 2-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-acetamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iloxi)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-iloxi)fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-iloxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; y N-[5-(9H-Purin-6-iloxi)-quinolin-8-il]-3-trifluorometil-benzamida.
5. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para usar en un procedimiento para tratar
una enfermedad en un animal, en la que la inhibición de la actividad
de quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o
sintomatología de la enfermedad.
7. Compuesto para usar en un procedimiento de
tratamiento según la reivindicación 6, en el que la quinasa se
selecciona de Abl, Bcr-Abl, Axl, BMX, CHK2,
c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR,
JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA,
PKD2, ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2\alpha,
SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento
para tratar una enfermedad en un animal, en la que la actividad de
quinasa de Abl, Bcr-Abl, Axl, BMX, CHK2,
c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK\alpha, IR,
JNK2\alpha2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR\alpha, PKA,
PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2\alpha,
SAPK2\beta, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 y TrkB, contribuye a la
patología y/o sintomatología de la enfermedad.
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