JP2009513632A - タンパク質キナーゼとしての化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C. §119(e)の下に2005年10月28日出願の米国仮特許出願60/731,179の優先権の利益を主張する。優先権主張の基礎の出願の記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にAbl、Bcr−Abl、Aurora−A、Axl、BMX、CHK2、c−RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK−II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2およびTrkBキナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用法を提供する。
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞過程の制御ならびに細胞機能の制御の維持の中心的役割を有する、タンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼの部分的、非限定的リストは下記を含む:受容体チロシンキナーゼ、例えば、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、神経増殖因子受容体、trkB、Met、および繊維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ、例えば、Ablおよび融合キナーゼBCR−Abl;ならびにセリン/スレオニンキナーゼ、例えばb−RAF、SGK、MBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc−src;ならびにセリン/スレオニンキナーゼ例えば、b−RAF、c−RAF、sgk、MAPキナーゼ(例えば、MKK4、MKK6、など)ならびにSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3。異常なキナーゼ活性は良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化に由来する疾患を含む、多くの疾患状態で観察されている。
第1の局面において、本発明は、式I:
YはNおよびCHから選択され;
R1は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR1およびR2はR1およびR2が結合しているフェニル環と一緒にC6−10アリールもしくはC5−10ヘテロアリールを形成し;
R3はNR4R5およびX1R5から選択され;ここでX1は結合およびC1−4アルキレンから選択され;R4は水素およびC1−6アルキルから選択され;R5は所望により独立してハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される1から3個のラジカルで置換されているC6−10アリールから選択され;ここで、R5の該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基は所望によりC1−6アルキルで置換されている〕
で示される化合物ならびにそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を提供する。
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造成分としての“アルキル”は、直鎖または分岐鎖であり得る。C1−4−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にAbl、Bcr−Abl、Aurora−A、Axl、BMX、CHK2、c−RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK−II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2およびTrkBキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物ならびに方法を提供する。例えば、白血病およびBCR−Ablに関連する他の増殖疾患は野生型およびBcr−Ablの変異型の阻害を介して処置され得る。
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼがその疾患の病状および/または総体症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本明細書に記載の化合物および組成物ならびに本明細書に記載の方法で有用である薬剤により阻害されるキナーゼの例は、限定しないが、Abl、Bcr−Abl(野生型および変異型)、Aurora−A、Axl、BMX、CHK2、c−RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK−II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2およびTrkBを含む。
Fesは様々なサイトカインシグナル伝達経路、ならびに骨髄細胞の分化に関連している非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Fesはまた顆粒球分化機構の重要な要素である。
である。
一般に、本発明の化合物は単独でまたは1種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約0.03から2.5mg/kgの1日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、例えば1日に4回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約0.5mgから約100mgの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約1から50mgの活性成分を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
反応スキームI
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
(a)反応スキームIの工程;ならびに
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換;
(f)所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離;
(g)所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
本発明は、本発明による式Iの化合物の製造を説明する下記実施例により限定されることなく、さらに例示される。
実施例1
1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア(4)の合成
N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの合成
本発明の化合物を、親32D細胞と比較してBcr−Abl(32D−p210)を発現する32D細胞の細胞増殖を選択的に阻害する能力についてアッセイする。これらのBCR−Abl形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物は野生型または変異形のBcr−ablのいずれかを発現するBa/F3細胞における抗増殖性活性に対して試験する。加えて、化合物をAbl、Bcr−Abl、Aurora−A、Axl、BMX、CHK2、c−RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK−II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2およびTrkBキナーゼを阻害する能力についてアッセイする。
使用するマウス細胞系は、BCR−Abl cDNAで形質転換した32D造血前駆細胞系(32D−p210)である。これらの細胞を、ペニシリン50μg/mL、ストレプトマイシン50μg/mLおよびL−グルタミン200mMを添加したRPMI/10%胎児ウシ血清(RPMI/FCS)に維持する。形質転換されていない32D細胞を、IL3の源として15%のWEHI馴化培地を添加して同様に維持する。
32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播種する。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは40μM)をそれぞれのウェルに添加する(STI571を陽性対照として包含する)。細胞を48時間、37℃、5%CO2でインキュベート後、15μLのMTT(Promega)をそれぞれのウェルに添加し、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmの光学密度を分光測光により定量し、IC50値、50%阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
32Dおよび32D−p210細胞を6ウェルTCプレートに、5mlの培地中2.5×106細胞/ウェルで播種し、1または10μMの試験化合物を添加する(STI571を対照として包含する)。細胞を次いで24時間または48時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。2mlの細胞懸濁液をPBSで洗浄し、70%EtOHに1時間固定し、PBS/EDTA/RNase Aで30分処置する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を添加し、蛍光強度をFACScaliburTMシステム(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、32D−p210細胞に対してアポトーシス作用を証明するが、32D親細胞ではアポトーシスを誘発しない。
BCR−Abl自己リン酸化を、c−abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した、捕捉Elisaで定量する。32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに、50μLの培地中2×105細胞/ウェルで播種する。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは10μM)をそれぞれのウェルに添加する(STI571を陽性対照として包含する)。細胞を、90分、37℃、5%CO2でインキュベートする。次いで、細胞を1時間、氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む150μLの融解緩衝液(50mMのTris HCl、pH7.4、150mMのNaCl、5mMのEDTA、1mMのEGTAおよび1%NP−40)で処理する。50μLの細胞融解物を、予め抗abl特異的抗体でコーティングし、ブロックした96ウェルoptiplateに添加する。プレートを、4時間、4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、50μLのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートをさらに一晩4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、90μLの発光基質を添加し、発光をAcquestTMシステム(Molecular Devices)を使用して定量する。BCR−Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性BCR−Abl自己リン酸化を用量依存的方法で阻害する。
本発明の化合物を、BCR−Ablの野生型または、STI571に対する耐性を付与するか感受性を低下させる変異型(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)のいずれかを発現するBa/F3細胞に対するそれらの抗増殖効果を試験する。変異体BCR−Abl発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、上記のとおり(IL3欠如培地中で)10、3.3、1.1および0.37μMで試験した。非形質転換細胞に対して毒性がない化合物のIC50値を、上記のとおりに得た用量応答曲線から決定した。
精製FGFR3(Upstate)でキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー(30mMのTris−HCl pH7.5、15mMのMgCl2、4.5mMのMnCl2、15μMのNa3VO4および50μg/mLのBSA)中の0.25μg/mLの酵素、および基質(5μg/mLのビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μMのATP)を含む最終容量10μLで行う。2つの溶液を作る:5μlの第1の溶液はキナーゼバッファー中にFGFR3酵素を含み、まず384フォーマットProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、次いでDMSO中に溶解させた50nLの化合物を加え、次いで5μlの第2の溶液はキナーゼバッファー中に基質(ポリ−EY)およびATPを含み、それぞれのウェルに加えた。室温で1時間インキュベートして反応させ、30mMのTris−HCl pH7.5、0.5MのKF、50mMのETDA、0.2mg/mLのBSA、15μg/mLのストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mLのクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む10μLのHTRF検出混合物の添加により停止する。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をするため室温で1時間インキュベーション後、時間分解蛍光シグナルはAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。IC50値は12個の濃度(50μMから0.28nMの1:3希釈)でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は10nMから2μMの範囲のIC50を有する。
本発明の化合物をFGFR3細胞キナーゼ活性に依存している形質転換Ba/F3−TEL−FGFR3細胞増殖を阻害する能力に対して試験する。Ba/F3−TEL−FGFR3を培養培地として10%の胎児ウシ血清を補ったRPMI 1640を含む懸濁液中に800,000細胞/mLまで培養する。細胞を50μLの培養培地中に5000細胞/ウェルで384ウェル形式のプレート中に分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、希釈する。一般的に10mMから0.05μMの範囲の濃度勾配を作るため、1:3連続希釈で12点をDMSO中に作る。細胞を50nLの希釈化合物と加え、48時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニタリングするために使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を最終濃度10%で細胞に加える。37℃で細胞培養インキュベーター内でさらに4時間インキュベーション後、還元AlamarBlue(登録商標)(530nmで励起、580nmで放射)からの蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量化する。IC50値は12個の濃度でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。
FLT3およびPDGFRβの細胞活性における本発明の化合物の効果を、Ba/F3−TEL−FGFR3を使用する代わりに、Ba/F3−FLT3−ITDおよびBa/F3−Tel−PDGFRβを使用することを除いて上記FGFR3細胞活性と同一の方法を使用して実施する。
本発明の化合物を、それらのb−Rafの活性を阻害する能力について試験する。アッセイを、黒色壁かつ透明底の384ウェルMaxiSorpプレート(NUNC)で行う。基質、IκBαをDPBS(1:750)で希釈し、15μlをそれぞれのウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、EMBLAプレート洗浄機を使用して、3回TBST(25mMのTris、pH8.0、150mMのNaClおよび0.05%Tween−20)で洗浄する。プレートをSuperblock(15μl/ウェル)で3時間、室温でブロックし、TBSTで3回洗浄し、軽く叩いて乾燥させる。20μMのATP(10μl)含有アッセイ緩衝液、続いて100nlまたは500nlの化合物をそれぞれのウェルに添加する。B−Rafをアッセイ緩衝液で希釈し(25μl中に1μl)、10μlの希釈したb−Rafをそれぞれのウェルに添加する(0.4μg/ウェル)。プレートを室温で2.5時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを6回TBSTで洗浄することにより停止させる。Phosph−IκBα(Ser32/36)抗体をSuperblock中で希釈し(1:10,000)、15μlをそれぞれのウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。AP結合ヤギ抗マウスIgGをSuperblockで希釈し(1:1,500)、15μlをそれぞれのウェルに添加する。プレートを室温で1時間インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。15μlの蛍光Attophos AP基質(Promega)をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で15分インキュベートする。プレートをAcquestまたはAnalyst GTで、Fluorescence Intensity Program(励起455nm、放射580nm)を使用して読み取る。
本発明の化合物をA375細胞でMEKのリン酸化を阻害する能力に対して試験する。A375細胞系(ATCC)はヒト黒色腫患者由来であり、B−Raf遺伝子にV599E変異を有する。リン酸化MEKのレベルがB−Raf変異のため上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントA375細胞を化合物と2時間37℃で無血清培地中でインキュベーションする。次いで細胞を冷PBSで1回洗浄し、1%のTriton X100を含む溶解バッファーで溶解する。遠心分離後、上清をSDS−PAGEに付し、次いでニトロセルロース膜に移す。次いで膜を抗−リン酸−MEK抗体(ser217/221)(細胞シグナル)でウエスタンブロッティングに付す。リン酸化MEKの量はニトロセルロース膜のリン酸−MEKバンドの密度によりモニタリングする。
本発明の化合物を、感染赤血球における寄生虫血症の増殖を阻害するそれらの能力を測定するためにアッセイできる。増殖を2本鎖DNAに対して高親和性を有するSYBRグリーンI(Invitrogen)(登録商標)色素の添加により定量化する。
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバーを阻害する能力についてアッセイする。化合物を、10μMの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成物および基質は一連の“Upstate KinaseProfilerTM”を含んでいる異なるキナーゼに対して変化することを留意する。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10×−必要であればMnCl2含有)、キナーゼ緩衝液中の活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフで混合する。Mg/ATPミックス(10μL;67.5(または33.75)mMのMgCl2、450(または225)μMのATPおよび1μCi/μl[γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol)を添加し、反応物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を2cm×2cmのP81(ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質のため)試験紙升目にスポット(20μL)する。アッセイ升目を4回、それぞれ5分、0.75%リン酸で、そして1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで計数する。それぞれの反応について阻害パーセントを計算する。
Claims (8)
- 式I:
YはNおよびCHから選択され;
R1は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR1およびR2はR1およびR2が結合しているフェニル環と一緒にC6−10アリールもしくはC5−10ヘテロアリールを形成し;
R3はNR4R5およびX1R5から選択され;ここでX1は結合およびC1−4アルキレンから選択され;R4は水素およびC1−6アルキルから選択され;R5は所望により独立してハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される1から3個のラジカルで置換されているC6−10アリールから選択され;ここで、R5の該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基は所望によりC1−6アルキルで置換されている〕
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。 - R1およびR2の両方が、水素であるか、またはR1およびR2がR1およびR2が結合しているフェニル環と一緒にキノリニルまたはナフタレニルを形成する、請求項1に記載の化合物。
- R3がNHR5およびX1R5から選択され;ここで、X1が結合およびメチレンから選択され;R5が所望により独立してトリフルオロ−メチル、メトキシ、イミダゾリルおよびピペラジニル−メチルから選択される1から3個のラジカルで置換されているフェニルから選択され;ここで、R5の該イミダゾリルまたはピペラジニル置換基が所望によりメチルおよびエチルで置換されている、請求項2に記載の化合物。
- 1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;1−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;1−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;1−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;1−[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;1−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;1−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;1−[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−キノリン−8−イル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;2−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−N−[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド;N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−(9H−プリン−6−イルオキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;およびN−[5−(9H−プリン−6−イルオキシ)−キノリン−8−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物。
- キナーゼ活性の阻害が疾患の病状および/または総体症状を予防、阻害または改善することができる動物の疾患を処置する方法であって、該動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- キナーゼがAbl、Bcr−Abl、Axl、BMX、CHK2、c−RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK−II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2およびTrkBから選択される、請求項6に記載の方法。
- Abl、Bcr−Abl、Axl、BMX、CHK2、c−RAF、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IR、JNK2α2、Lck、Met、MKK6、MST2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKD2、ROCK−II、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、Syk、Tie2およびTrkBのキナーゼ活性が疾患の病状および/または総体症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
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