KR20070030848A - 단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 비정상 또는 조절되지 않는 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및 TrkB 키나제의 비정상적 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
Abl, BCR-Abl, FGFR3, b-RAF, 키나제 활성화, 아벨슨 티로신 키나제, 글리벡, 골수성 백혈병, 호산구 아폽토시스

Description

단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2004년 6월 23일 출원된 미국 가특허출원 제60/582,467호 및 2004년 7월 15일 출원된 미국 가특허출원 제60/588,563호에 대하여 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 모든 개시사항은 그 전문이 모든 목적으로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 신규한 부류의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 비정상 또는 조절되지 않는 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및 TrkB 키나제의 비정상적 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 다양한 세포 작용의 조절 및 세포 기능에 대해 조절을 유지하는데 중요한 역할을 하는 큰 단백질 부류를 나타낸다. 이러한 키나제들의 부분적이고 비제한적인 예로서 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-연관 성장인자 수 용체 키나제 (PDGF-R), 신경 성장인자 수용체, trkB, 섬유모세포 성장인자 수용체, FGFR3, B-RAF; 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제인 BCR-Abl, Lck, C나 Fes, Bmx 및 c-src; 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 c-RAF, sgk, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등) 및 SAPK2α와 SAPK2β가 있다. 양성 및 악성 증식성 장애 및 면역 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인하는 질환을 포함하는 많은 질환의 증상에서 비정상적인 키나제 활성이 관찰된다.
본 발명의 신규한 화합물은 1종 이상의 단백질 키나제의 활성을 억제하므로, 키나제-연관 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
<발명의 요약>
제1 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이러한 화합물의 제약적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물)을 제공한다.
Figure 112006095293592-PCT00001
상기 식에서,
Y는 C, P(O) 및 S(O)로부터 선택되고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3 - 10시클로알킬-C0 - 4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고; R2는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C3 -10헤테로시클로알킬 또는 C5 - 10헤테로아릴을 형성하고; 여기서 R1의 임의의 알킬은 임의로는 할로, C1 - 6알콕시 및 -XNR7R8로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환될 수 있으며; R1 또는 R1 및 R2의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, 히드록시, C1 -6알킬, -XOXNR7R8 및 -XR10로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며; R10은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 10시클로알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R10의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시 및 -XNR7R8 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있으며, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환될 수 있으며;
R3 및 R4는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1 - 4알콕시로부터 선택되고;
R6은 C1 - 6아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 10시클로알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR7R7, -XNR7XNR7R7, -XNR7C(O)R7, -XC(O)OR7, -XNR7S(O)2R7, -XNR7S(O)R7, XNR7SR7 및 -XR11로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R11은 C5-10헤테로아릴-C0-4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R11의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 -C(0)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼로 치환됨)로 치환된다.
제2 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별적인 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 제약적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 적절한 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 개별적 인 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 제약적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 Abl, Bcr-abl, Bmx, c- RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및(또는) TrkB 활성의 억제에 의해 질환의 병증 및(또는) 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는, 동물에서의 질환 치료 방법을 제공한다.
제4 국면에서, 본 발명은 동물에서 Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및(또는) TrkB 키나제 활성이 질환의 병증 및(또는) 증상에 기여하는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별적인 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 제약적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
단일기, 및 다른 기, 예를 들어 할로-치환된-알킬 및 알콕시기의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 -4-알콕시로는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 할로-치환된 알킬로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 구성원 중 1개 이상이 헤테로원자인 상기와 같은 아릴로 정의된다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티아피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 고리 원자수를 함유하는 포화되거나 부분 불포화된 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 본 명세서에서 정의된 시클로알킬에서, 명시된 고리 탄소 중 1개 이상이 -0-, -N-, -NR-(여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기임), -C (O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 잔기로 대체된 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 본 발명의 화합물을 설명하기 위해 사용되는 C3 - 8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등을 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내나, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"키나제 목록"은 Abl(인간), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, 오로라-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEKI, CaMKII (래트), Met, CDK1/사이클린B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA (인간), CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(래트), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2β, BrSK2, Lyn (인간), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/사이클린A, MINK, SRPK1, CDK3/사이클린E, MKK4 (마우스), TAK1, CDK5/p25, MKK6 (인간), TBK1, CDK6/사이클린D3, MLCK, TrkA, CDK7/사이클린H/MAT1, MRCKβ, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1Bα, EphA1, PDGFRβ, EphA2, Pim-1, EphA5, PKBβ, EphB2, PKCβI, EphB4, PKCδ, FGFR1, PKCη, FGFR2, PKCθ, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1β, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKα, RIPK2, IRR, ROCK-II (인간), JNK2α2, Rse, JNK3, Rsk1(인간), PI3 Kγ, PI3 Kδ 및 PI3-Kβ를 포함하는 키나제의 목록이다. 본 발명의 화합물은 상기 키나제 목록 (야생형 및(또는) 그의 돌연변이형)에 대하여 스크리닝되고, 상기 목록의 구성원 중 1종 이상의 활성을 억제한다.
"BCR-Abl의 돌연변이형"은 야생형 서열에서 단일 또는 다수개의 아미노산 변이가 발생한 것을 의미한다. BCR-ABL 내의 돌연변이는 단백질과 억제제 사이의 중요한 접촉점을 파괴함으로써 (예를 들어, 글리벡 등), 더욱 빈번하게 비활성에서 활성인 상태, 즉, BCR-ABL와 글리벡이 결합하지 못하는 구조로 전환을 유도함으로써 작용한다. 임상 표본의 분석으로부터, 내성 표현형과 함께 발견되는 돌연변이형의 종류가 천천히, 그러나 엄연히 시간에 따라 증가해 왔다. 돌연변이는 4개의 주요 영역에 클러스터링하는 것으로 보인다. 돌연변이 제1 군 (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V)은 ATP를 위한 포스페이트-결합 고리 (P-고리로도 알려짐)를 형성하는 아미노산을 포함한다. 제2 군 (V289A, F311L, T315I, F317L)은 글리벡 결합 부위에서 발견될 수 있으며, 수소 결합 또는 반데르발스 상호 작용을 통해 억제제와 직접 상호 작용한다. 돌연변이 제3 군 (M351T, E355G)은 효소활성 도메인에 가까이에 클러스터링한다. 돌연변이 제4 군 (H396R/P)은 그 구조가 키나제 활성/비활성을 조절하는 분자적 스위치인 활성 고리에 위치한다. CML 및 ALL 환자에서 탐지되는 글리벡 내성과 연관된 BCR-ABL 점 돌연변이로는 M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K 및 F486S을 포함한다 (한 글자 코드로 나타내는 아미노산 위치는 진뱅크 서열, 수탁 번호 AAB60394에 대한 것이며, ABL 타입 1a에 대응함; 참고 문헌 : Martinelli et al. , Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4). 본 발명에서 달리 명시하지 않는 한, Bcr-Abl은 상기 효소의 야생형 및 돌연변이형을 지칭한다.
"치료"란 질환 및(또는) 그에 수반하는 증상을 경감시키거나 완화시키는 것을 말한다.
바람직한 실시태양의 기술
융합 단백질 BCR-Abl은 Abl 원-발암유전자를 Bcr 유전자와 융합시키는 상호전위의 결과이다. 그 결과 BCR-Abl은 유사분열 활성을 증가시켜 B-세포를 전환시킬 수 있게 된다. 이러한 활성 증가는 아폽토시스에 대한 민감성의 감소를 유발하고, CML 전구세포의 부착 및 안착을 변화시킨다. 본 발명은 키나제, 특히 Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및 TrkB 관련 질환을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 키나제 관련 질환, 예를 들어, 백혈병 및 다른 BCR-Abl 관련 증식성 장애는 BCR-Abl의 야생형 및 돌연변이형의 억제를 통해 치료될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 관한 한 실시태양에서,
Y는 C이고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3 - 10시클로알킬-C0 - 4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고; R2는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C3 -10헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서 R1의 임의의 알킬은 임의로는 할로, C1 - 6알콕시 및 -XNR7R8로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환될 수 있으며; R1 또는 R1 및 R2의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 히드록시, C1 - 6알킬, -XOXNR7R8 및 -XR10로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며; R10은 C6 - 10아릴 및 C3 - 10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R10의 임의의 아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, C1 - 6알킬 및 -XNR7R8 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환된다.
다른 실시태양에서, R3, R4 및 R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6은 임의로는 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 -XR11로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 치환된 C1 - 6아릴이며; 여기서, X는 상기 정의된 바와 같고, R11은 C5-10헤테로아릴-C0-4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 C1 - 6알킬로 치환된다.
다른 실시태양에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 6-메틸-피리미딘-3-일, 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필, 피리미딘-3-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 메톡시-에틸, 이소프로필, 메틸-페닐, 모르폴리노-에틸, 시클로프로필, 디에틸-아미노-에틸, 피롤리디닐-에틸, 피리미디닐-메틸, 4-히드록시-시클로헥실, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4-모르폴리노-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐 및 디에틸-아미노-에톡시로부터 선택되고; R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-에틸-피페라지닐 또는 4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일을 형성한다.
또다른 실시태양에서, R3은 메틸이고, R4는 메틸이고, R5는 수소이고, R6은 임의로는 트리플루오로메틸, 모르폴리노, 메틸-이미다졸릴, 메틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐 및 메틸-피페라지닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 페닐이다.
바람직한 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-(6-메틸-피리미딘-3-일아미노)7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-메틸-3-[8-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)페닐아미노]-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일]-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-이소프로필아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-메틸-3-(8-메틸-7-옥소-2-p-톨릴아미노-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-시클로프로필아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(4-메틸-3-[8-메틸-7-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(4-메틸-3-{8-메틸-7-옥소-2-[(피리미딘-4-일메틸)-아미노]-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N(3-{2-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(4-메틸-3-(8-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[2-메틸아미노-8-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(4-메틸-3-{8-메틸-7-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[8-메틸-7-옥소-2-(피리미딘-3-일아미노)-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
3-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-S-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(2,6-디메틸-피리미딘-3-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(2-메틸-피리미딘-3-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{3-[2-(4,6-디메틸-피리미딘-3-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및
N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드.
추가적인 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예 및 표 1에 상술한다.
약리활성 및 용도
본 발명의 화합물은 키나제의 활성을 조절하며, 그러므로 키나제가 질환의 병증 및(또는) 증상에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물로 억제되고, 본 명세서에 기재된 방법이 유용하게 작용하는 키나제의 예로는 Abl, BCR-Abl (야생형 및 돌연변이형), PBmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및 TrkB를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
아벨슨 티로신 키나제 (즉, Abl, c-Abl)는 세포 주기 조절, 유전자 독성 스트레스에 대한 세포 반응, 및 내부 신호 전달을 통한 세포 내 환경에 대한 정보 전달에 관여한다. 전체적으로, Abl 단백질은 다양한 세포 내/외부 출처로부터의 신호를 통합하고, 세포 주기 및 아폽토시스에 관한 결정에 영향을 미치는 세포 조절자로서의 복잡한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 아벨슨 티로신 키나제는 아형 유도체, 예컨대 조절되지 않는 티로신 키나제 활성을 가지는 키메라 융합체 (발암단백질) BCR-Abl, 또는 v-Abl을 포함한다. BCR-Abl은 만성 골수성 백혈병 (CML)의 95% 및 급성 림프성 백혈병의 10%의 발병기작에 중요하다. STI-571 (글리벡)은 발암성 BCR-Abl 티로신 키나제의 억제제이고, 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용된다. 그러나, CML의 모구성 발증 단계에 있는 일부 환자는 BCR-Abl 키나제에 돌연변이가 생성되어 STI-571에 내성을 가진다. 현재까지 22종이 넘는 돌연변이체가 보고되었으며, 그 중 250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T가 가장 흔하다.
본 발명의 화합물은 abl 키나제, 특히 v-abl 키나제를 억제한다. 본 발명의 화합물은 또한 야생형 BCR-Abl 키나제 및 BCR-Abl 키나제의 돌연변이체도 억제하며, 따라서 BCR-Abl-양성 암 또는 종양성 질환, 예컨대 백혈병 (특히 아폽토시스 기작이 작용하는 것으로 알려진 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프성 백혈병)의 치료에 적합하며, 백혈병 줄기 세포의 하위군에 대해 효과가 있을 뿐만 아니라, 상기 세포를 제거하여 (예를 들어, 골수 제거) 시험관 내에서 이들 세포를 정제하고, 이들 세포로부터 암세포를 제거한 뒤 재이식하는 것에 대한 잠재성을 보여준다 (예를 들어, 정제된 골수 세포의 재이식).
PDGF (혈소판-연관 성장인자)는 정상적인 성장과 병리학적 세포 증식 양자 모두에 중요한 역할을 하는 흔히 분비되는 성장인자로서, 예컨대 발암현상 및 혈관의 평활근 세포의 질환, 예를 들어 죽상동맥경화증 및 혈전증에서 나타난다. 본 발명의 화합물은 PDGF 수용체 (PDGFR) 활성을 억제할 수 있고, 따라서 종양 질환, 예컨대 신경아교종, 육종, 전립선 종양, 및 결장, 유방 및 난소 종양의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 소세포 폐암에서 종양 억제제로 사용될 뿐만 아니라, 비-악성 증식성 장애, 예컨대 죽상동맥경화증, 혈전증, 건선, 공피증 및 섬유증, 및 화학요법제, 예컨대 5-플루오로우라실의 혈액독성 효과에 대항하는 줄기 세포의 보호, 및 천식에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이식의 결과로 발생하는 장애, 예를 들어, 동종 이식, 특히 조직 거부 반응, 예컨대, 동종 폐 이식체의 만성 거부반응인 폐색 세기관지염 (OB)의 치료에 유효한 효과를 나타낸다. OB를 나타내지 않는 환자와 달리, OB를 가진 환자들은 종종 기관지 폐포액에 상승된 PDGF 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (PDGF 및 PDGF-R도 종종 중요한 역할을 수행함)과 연관된 질환, 예컨대 재협착 및 죽상동맥경화증에도 효과적이다. 본 발명의 화합물을 투여하고, 생체내의 기계적 손상에 따르는 혈관 내막의 비후에 대한 그 효과를 조사함으로써, 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 이러한 효과 및 그 시험관내 및 생체내 결과가 예증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 줄기 세포 인자 (SCF; c-kit 리간드 또는 스틸 인자로도 알려짐)가 관여하는 세포 기작, 예컨대 SCF 수용체 (kit) 자가인산화의 억제 및 SCF가 MAPK 키나제 (미토겐-활성화 단백질 키나제)의 활성화를 촉진하는 것 등을 억제한다. M07e 세포는 인간 전거핵구 백혈병 세포주이며, SCF에 그 증식이 의존한다. 본 발명의 화합물은 SCF 수용체의 자가인산화를 억제할 수 있다.
뉴로트로핀 수용체 (trkA, trkB, trkC)의 trk 일족은 신경 및 비-신경 조직의 생존, 성장 및 분화를 촉진한다. TrkB 단백질은 소장 및 결장, 이자의 알파 세포, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포, 및 표피의 과립층의 신경내분비형 세포에서 발현된다 (Shibayama and Koizumi, 1996). TrkB 단백질의 발현은 윌름즈 종양 및 신경모세포종의 부정적인 진행과 연관되어 있다. 또한, TkrB는 정상 세포가 아니라 암성 전립선 세포에서 발현된다. trk 수용체의 신호 전달 경로는 Shc, 활성화된 Ras, ERK-1 및 ERK-2 유전자, PLC-감마 전달 경로를 통한 MAPK 활성화 캐스캐이드를 포함한다 (Sugimoto et al., 2001).
키나제인 c-Src는 많은 수용체의 발암성 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과발현은 정상 세포에서는 나타나지 않는 악성 세포의 특징인 c-src의 활성화 유지로 이어진다. 반면, c-src가 발현되지 않는 마우스는 골화 표현형을 나타내고, 이는 c-src가 파골세포 기능에 중요한 역할을 하며, 관련 장애에도 관여할 수 있음을 나타낸다.
Tec 일족 키나제, Bmx, 비-수용체 단백질-티로신 키나제는 유선 상피 암 세포의 증식을 조절한다.
섬유모세포 성장인자 수용체 3은 골 성장 및 연골세포 증식의 억제에 음성 조절 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 치사성 형성이상은 섬유모세포 성장인자 수용체 3에 발생하는 상이한 돌연변이에 의하여 발생하며, 그 중 TDII FGFR3은 전사 인자 Stat1을 활성화하여 세포-주기 억제제의 발현, 성장 멈춤 및 비정상적인 골 형성을 야기하는, 계속적인 티로신 키나제 활성을 가진다 (Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3는 또한 종종 다발성 골수종-형 암에서도 발현된다.
혈청 및 글루코코르티코이드-조절 키나제 (SGK)의 활성은 변동적인 이온 채널, 특히 나트륨 및(또는) 칼륨 채널 활동과 연관이 있으며, 본 발명의 화합물은 고혈압을 치료하는데 유용할 수 있다.
문헌[Lin et al(1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 and P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834]은 유방 종양 및 흑색종 이종이식 모델에 Tie-2 (Tek) 세포외부 도메인을 주사하거나, 아데노 바이러스를 감염시킬 때, 종양 성장 및 혈관화의 억제 및 폐 전이의 감소를 보인 바 있다. Tie2 억제제는 부적절한 혈관신생증식 일어나는 상황 (즉, 당뇨성 망막병증, 만성 염증, 건선, 카포시 육종, 및 류마티스 관절염, 유아 혈관종 및 암으로 인해 만성 혈관신생증식이 일어나는 경우)에 사용될 수 있다.
Lck는 T-세포 신호 전달에 참여한다. Lck 유전자가 없는 마우스에서는 흉선세포가 제대로 발달되지 않았다. T-세포 신호 전달의 양성 활성화제로서의 Lck의 기능은 Lck 억제제가 자가면역성 질환, 예컨대 류마티스 관절염을 치료하는데 유용할 수 있다는 것을 암시한다.
JNK 및 기타 MAPK는 암, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 면역결핍성 장애, 자가면역성 질환, 세포 사멸, 알레르기, 골다공증 및 심장 질환으로의 세포 반응을 매개하는데 관여하는 것으로 알려졌다. JNK 경로의 활성화와 관련된 치료적 표적은 만성 골수성 백혈병 (CML), 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 허혈, 암 및 신경퇴행성 질환을 포함한다. 간 질환 또는 간 허혈과 연관된 JNK 활성화의 중요성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 다양한 간 장애를 치료하는데도 유용할 수 있다. 심혈관 질환, 예컨대 심근경색증 또는 울혈성 심부전증에서, JNK의 역할은 다양한 형태의 심장 스트레스로의 비대 반응을 매개하는 것임이 보고되었다. JNK 캐스캐이드는 또한 IL-2 프로모터 불활성화를 포함하는 T-세포 활성화에도 관여하는 것이 예증되었다. 따라서, JNK 억제제는 병리학적 면역 반응을 개선하는 치료적 가치를 가질 수 있다. 다양한 암에서 JNK 활성화의 역할 또한 확립되었는데, 암에서 JNK 억제제가 사용될 수 있음을 암시한다. 예를 들어서, 항상 활성화되는 JNK는 HTLV-1 매개 종양발생과 연관되어 있다 (Oncogene 13:135-42 (1996)). JNK는 카포시 육종 (KS)에 관여할 수 있다. KS 증식에 관여하는 다른 시토킨, 예컨대 혈관 상피 성장인자 (VEGF), IL-6 및 TNFα의 기타 증식 효과도 JNK에 의하여 매개되는 것일 수도 있다. 또한, p210 BCR-ABL 변형된 세포에서 c-jun 유전자의 조절은 JNK 활성에 상응하며, 이는 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 JNK 억제제의 역할을 암시하는 것이다 (Blood 92: 2450-60 (1998)).
특정 비정상적인 증식 증상은 raf 발현과 연관되어 있다고 보이며, 따라서 raf 발현 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 비정상적으로 높은 수준의 raf 단백질 발현 또한 변형 및 비정상적인 세포 증식과 연관되어 있다. 이러한 비정상적인 증식 증상은 또한 raf 발현 억제에 반응할 것으로 여겨진다. 예를 들어, c-raf 단백질의 발현은 모든 폐 암종 세포주의 60%가 비정상적으로 높은 수준의 c-raf mRNA 및 단백질을 발현한다고 보고 되었기 때문에, 비정상적 세포 증식에 관여할 것으로 여겨진다. 비정상적 증식 증상의 다른 예로는, 과증식성 장애, 예컨대 암, 종양, 과다형성, 폐 섬유증, 혈관신생, 죽상동맥경화증 및 혈관벽에서의 평활근 세포 증식, 예컨대 혈관성형술 후의 협착증 또는 재협착이다. raf가 관여하는 세포적 신호 전달 경로는 또한 T-세포 증식 (T-세포 활성화 및 성장)으로 특징지워지는 염증성 장애, 예컨대 조직 이식편 거부 반응, 내독소 쇼크 및 사구체 신염과도 연관된다.
스트레스-활성화 단백질 키나제 (SAPK)는 c-jun 전사 인자의 활성화 및 c-jun에 의해 조절되는 유전자 발현을 야기하는 신호 전달 경로에서 마지막에서 두번째 단계인 단백질 키나제의 일족이다. 특히, c-jun은 유전자 독성에 의하여 손상되는 DNA의 복구에 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자의 전사에 관여한다. 따라서, 세포에서 SAPK 활성을 억제하는 약물은 DNA 복구를 막고, DNA 손상을 유도하거나 DNA 합성을 막고 세포의 아폽토시스를 유도하는 약물 또는 세포 증식을 억제하는 약물에 세포가 감작되도록 한다.
미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)는 다양한 세포외부 신호에 대응하여 전사 인자, 번역 인자 및 다른 표적 분자를 활성화하는 보존적인 신호 전달 경로의 구성원이다. MAPK는 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 (MKK)에 의하여, Thr-X-Tyr의 서열을 가지는 2개의 인산화 모티프에 인산화됨으로서 활성화된다. 고등 진핵생물에서, MAPK 신호 전달의 생리학적 역할은 세포성 사건, 예컨대 증식, 발암, 발생 및 분화와 연관되어 있다. 따라서, 이들 경로 (특히, MKK4 및 MKK6)를 통한 신호 전달을 조절하는 능력은 MAPK 신호 전달과 연관된 인간 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역성 질환 및 암의 치료 및 예방 방법을 제공할 수 있다.
Syk는 비만세포 탈과립과 호산구 증가증 활성화에 중요한 역할을 하는 티로신 키나제이다. 따라서, Syk 키나제는 다양한 알레르기 장애, 특히 천식에 관여한다. Syk가 FcsR1 수용체의 인산화된 감마쇄에 N-말단 SH2 도메인을 통하여 결합한다는 것과, 후속 신호 전달에 필수적이라는 것이 밝혀졌다.
호산구 아폽토시스의 억제는 천식에서 혈액 및 조직 호산구 증가증의 발병의 핵심적인 기작으로 제안되었다. IL-5 및 GM-CSF는 천식에서 상향조절되고, 호산구 아폽토시스를 억제하여 혈액 및 조직 호산구 증가증을 일으키는 것으로 제안되었다. 호산구 아폽토시스의 억제는 천식에서 혈액 및 조직 호산구 증가증의 발병의 핵심적인 기작으로 제안되었다. Syk 키나제는 시토킨 (안티센스 이용)에 의한 호산구 아폽토시스의 예방에 필요한 것으로 보고 되었다 [Yousefi, et al., J. Exp. Med. 1996,183, 1407].
인간 리보솜 S6 단백질 키나제 일족은 8개 이상의 구성원 (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSKI, MSK2, p70S6K 및 p70S6 Kb)으로 이루어진다. 리보솜 S6 단백질 키나제는 중요한 다면성발현 작용을 하며, 특히 단백질 생합성 중 mRNA 번역의 조절에 중요한 역할을 한다 (Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25,1999; 253 (1) :100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25,1999;151(1-2):65-77). p70S6에 의한 리보솜 S6 단백질의 인산화는 세포 사멸 (Immunol. Cell Biol. 2000 August; 78(4):447-51) 및 세포 성장 (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27) 조절에도 연관되므로, 종양 전이, 면역 반응 및 조직 회복과 기타 질환 증상에 중요할 수 있다.
SAPK ("jun N-말단 키나제" 또는 "JNK"로도 불리움)은 c-jun 전사 인자의 활성화와 c-jun에 의해 조절되는 유전자 발현을 일으키는 신호 전달 경로의 끝에서 두번째 단계에 해당하는 단백질 키나제 일족이다. 특히, c-jun은 유전자 독성에 의하여 손상되는 DNA의 복구에 관여하는 단백질을 코딩하는 유전자의 전사에 관여한다. 세포에서 SAPK 활성을 억제하는 약물은 DNA 복구를 막고, DNA 손상을 유도하거나 DNA 합성을 막고 세포의 아폽토시스를 유도하는 약물 또는 세포 증식을 억제하는 약물에 세포가 감작되도록 한다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물"을 참조)을 상기 기재한 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 기재한 것 중 임의의 용도를 위하여, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 증상 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 알려진 통상의 허용가능한 임의의 방식으로 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 것이다. 치료적 유효량은 질환의 중함, 대상의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용할 화합물의 효능 및 기타 요소들에 따라 크게 달라질 것이다. 일반적으로, 체중 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량에서 전신적으로 만족할만한 결과가 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서, 일일 투여량은 편리하게는 하루에 4회까지 분할하거나 서방형으로서 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위투여형은 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 장관적으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구적으로; 또는 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액으로 비경구적으로; 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로 국소적으로; 또는 비내 또는 좌약 형태로 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유리형 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태를 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅법에 의하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물은
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및(또는) 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜;
정제를 위해서는 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈;
필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및(또는)
e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료
를 활성 성분과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다.
주사가능한 조성물은 등이온성 수용액 또는 수현탁액일 수 있고, 좌약은 지방 유액 또는 현탁액으로부터 제조할 수 있다. 조성물은 멸균되고(되거나) 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용액화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충액을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 다른 치료적 활성 물질을 포함할 수도 있다. 경피적 적용을 위한 적합한 제제는 본 발명의 화합물의 유효량과 담체를 포함한다. 담체는 숙주 피부를 통한 침투를 돕는 약리학적으로 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피적 장치는 지지재, 화합물 및 임의로는 담체를 함유하는 저장고, 임의로는 상기 화합물을 숙주 피부에 조절되는 소정의 속도로 연장된 기간에 걸쳐 전달하는 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제제 또한 사용될 수 있다. 국소, 예를 들어 피부 및 안구 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 것들은 가용화제, 안정화제, 긴장성 강화제, 완충액 및 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 치료적 유효량이 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 다른 면역 조절성 또는 항-염증성 물질과의 사이에서, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제적 유사체, 예를 들어, 시클로스포린 A (CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신 또는 그에 상응하는 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르쿠알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 예컨대 CTLA41g와 같은 다른 면역조절성 화합물과 함께 사용할 때 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 화합물의 투여량은 사용되는 병용 치료제의 종류, 사용되는 특정 약물, 치료할 증상 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 예를 들어, 본 명세서에 개시한 바와 같은 본 발명의 화합물의 유리형 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태인 제1 제제; 및 b) 1종 이상의 병용 투여제를 포함하는 키트와 같은 제약 조합물을 제공한다. 상기 키트는 투여를 위한 지시사항을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "병용 투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 1명의 환자에게 선택한 치료제를 투여하는 것을 포괄하며, 약제들이 반드시 동일한 투여 경로로, 또는 동시에 투여되는 치료 방법을 포함하려는 의도는 아니다.
본 명세서에서 "제약 조합물"은 1종 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성된 결과물을 의미하며, 활성 성분들의 고정적 및 비고정적 조합 양자 모두를 포함한다. "고정적 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 병용 투여제가 단일체 또는 투여형으로서 환자에게 동시에 투여되는 것이다. "비고정적 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물과 병용 투여제가 별도의 개체로서, 동시에 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것이며, 이러한 투여는 환자의 체내에 2종의 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 상술한 반응에서는, 최종 생성물에서 원하지 않는 반응에의 참여를 피하는 것이 바람직한 경우, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기와 같은 반응성 관능기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 통상의 보호기는 표준 방법, 예를 들어 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 바에 따라 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006095293592-PCT00002
상기 식에서, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 발명의 요약에서 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과, 적합한 커플링 시약 (예를 들어, HATU 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, THF, DMF 등)의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 약 실온 내지 약 80℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료되는데 약 20 시간 정도 걸릴 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006095293592-PCT00003
상기 식에서, Y, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 발명의 요약에서 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 세가지 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다. 헤테로아릴 아민 또는 아릴 아민을 위하여, 반응은 적절한 촉매 (예를 들어, Pd (II) 염 등) 및 적절한 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산 등)의 존재하에서, 약 80 내지 약 150℃의 온도 범위에서 진행되고, 완료되는데 약 20 시간 정도 걸릴 수 있다. 알킬 아민 이탈을 위한 반응 조건으로는 화학식 4의 화합물을 5 내지 10 당량의 아민과 적절한 용매 (예를 들어, DMSO, DMF 등) 중에서 가열하는 것을 포함한다. 화학식 4의 화합물과 아릴 아민의 축합은 적절한 용매 (예를 들어, DMSO, DMF, 알콜 등) 중에서 산 (예를 들어, TsOH, HOAc, HCl 등)의 존재하에서 최상으로 실시된다.
화학식 I의 화합물의 합성의 자세한 예는 하기 실시예에 기재하였다.
본 발명의 화합물의 다른 제조 방법
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유리 염기형을 제약적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜, 제약적으로 허용가능한 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약적으로 허용가능한 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 산 형태를 제약적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 각각 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 산 부가염 형태는 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염기 부가염 형태는 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 비-산화된 형태는 본 발명의 화합물의 N-옥시드를 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드리드, 소듐 보로히드리드, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 디옥산 수용액 등) 중에서 0 내지 80 ℃에서 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 상세한 사항은 문헌[Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]를 참조)으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 화합물의 비-유도체를 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용가능한 기법에 대한 상세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 방법 중 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 수성, 또는 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용한 유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학적 활성있는 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하여, 그들의 개별적인 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할이 본 발명의 화합물의 공유적 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 실시될 수 있는 경우, 분리될 수 있는 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 구별되는 물성을 가지며 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등), 이러한 차이점을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의하여, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초하는 분리/분할법에 의하여 분리될 수 있다. 그후 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실험 방법으로서 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 분할제와 함께 회수할 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물로부터의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기법에 대한 더욱 상세한 설명은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에 기재되어 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은,
(a) 반응식 1 및 II의 단계;
(b) 임의로는 본 발명의 화합물을 제약적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환하는 단계;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태를 제약적으로 허용가능한 N-옥시드로 전환하는 단계;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비-산화된 형태로 전환하는 단계;
(f) 임의로는 본 발명의 화합물의 이성질체의 혼합물로부터 개별적인 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-유도된 형태를 제약적으로 허용가능한 전구약물 유도체로 전환하는 단계; 및
(h) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도된 형태로 전환하는 단계
를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조에 관하여는 특별히 기재하지 않았고, 상기 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라, 또는 하기 실시예에 개시된 바에 따라 제조할 수 있다.
당업자는 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표예이고, 다 른 널리 공지된 방법도 유사하게 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의하여 본 발명을 추가로 예시하나, 이에 한정하지는 않는다.
실시예 1
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006095293592-PCT00004
2-클로로-4-(메틸-아미노)-5-니트로피리미딘
THF (100 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (7.26 g, 37.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 메틸 아민 (메탄올 중 8M, 9.35 mL, 74.8 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과 및 농축하여 표제 생성물 (7.0 g)을 수득하였다. (생성물은 위치이성질체인 4-클로로-2-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘 5%를 함유하였다). 잔류물을 추가의 정제 없이 다 음 단계에서 사용하였다.
2,4-(디메틸아미노)-5-니트로피리미딘
Figure 112006095293592-PCT00006
에탄올 (20 mL) 중 2-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘 (0.644 g, 3.42 mmol, 상기 단계에서 합성됨)의 용액에 THF (10 mL) 중 2M 메틸 아민을 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 뒤, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 고체를 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (620 mg, 99%)을 수득하였다.
5-아미노-2,4-(디메틸아미노)-피리미딘
2,4-(디메틸아미노)-5-니트로피리미딘을 목탄 상 팔라듐 (Pd/C), H2 1 기압으로 수소화한 뒤, 표제 화합물을 HCl 염 형태로 만들어 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
N-아세틸-3-브로모-4-메틸아닐린
Figure 112006095293592-PCT00008
DCM (20 mL) 중 3-브로모-4-메틸아닐린 (1.27 g, 6.82 mmol)의 용액에 0℃에서 무수 아세트산 (0.676 mL, 7.16 mmol)을 적가하였다. 30분 뒤, 혼합물을 DCM과 포화 탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (1.55 g, 99%)을 수득하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 2-(5-아세틸아미노-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트
Figure 112006095293592-PCT00009
THF (50 mL) 중 N-아세틸-3-브로모-4-메틸아닐린 (1.43 g, 6.27 mmol)의 용액에 -78℃에서 펜탄 중 2M BuLi (7.83 mL, 15.66 mmol)을 적가하였다. 1시간 뒤, 디에틸 옥살레이트 (4.26 mL, 31.3 mmol)를 가하였다. -78℃에서 4시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제 (실리카 겔; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1 내지 2:1로 용리)하여 표제 화합물 (0.82 g, 52%)을 수득하였다.
6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-메틸-2-메틸아미노-8H-프테리딘-7-온
Figure 112006095293592-PCT00010
밀봉된 튜브 내에서 에탄올 (20 mL) 중 에틸 2-(5-아세틸아미노-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 mg, 0.85 mol) 및 5-아미노-2,4-(디메틸아미노) (211 mg, HCl 염)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1일간 가열한 뒤, 이소프로판올 (5 mL) 중 5N HCl을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열환류한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 그런 다음, 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 염기화하였다. 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 연두색 분말 120 mg로 수득하였다.
여액을 EtOAc로 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1, 그후 에틸 아세테이트로 용리)로 추가로 정제하여, 표제 화합물 80 mg을 다른 형태로 수득하였다.
DMF (3mL) 중 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-8-메틸-8H-프테리딘-7-온 (19.8 mg, 0.067 mmol), 3-(4-모르폴린-4-일)-5-트리플루오로메틸벤조산 (22 mg, 0.08 mmol) 및 DIEA (46 L, 0.26 mmol)의 용액에 HATU (30 mg, 0.08 m mol)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1 mL)에 용해하였다. 생성된 용액을 역상 LC-MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.76 (s, 0.3H), 8.68 (s, 0.7 H), 8.04 (s, 0.7 H), 7.94 (s, 0.3 H), 7.77 (dd, 1H, J = 8.3, 3.0 Hz), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.77 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS m/z 554.2 (M + 1).
실시예 2
N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(6-메틸-피리미딘-3-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006095293592-PCT00011
5-아미노-2-클로로-4-(메틸 아미노)-피리미딘
Figure 112006095293592-PCT00012
에탄올 (200 mL) 중 2-클로로-4-(메틸아미노)-5-니트로피리미딘 (3.76 g, 20 mmol, 상기 단계에서 합성됨) 및 염화 주석 (II) 이수화물 (18.0 g, 80 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 동안 가열한 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 셀라이트를 잔류물에 가하고, 혼합물을 포 화 탄산나트륨 용액으로 pH 9 내지 10으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트로 용리)로 추가로 정제하여 표제 생성물 (1.72 g, 54%)을 수득하였다.
N-[4-메틸-3-(2-클로로-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006095293592-PCT00013
이소프로판올 (15 mL) 중 에틸 2-[5-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)-2-메틸페닐)-2-옥소아세테이트 (840 mg, 2.21 mmol), 5-아미노-2-클로로-4-(메틸아미노)- 피리미딘 (702 mg, 4.42 mmol) 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 가열하였다. 32시간 가열한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 그런 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 용액으로 분할하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; EtOAc/헥산 구배로 용리)로 정제하여 표제 생성물 (550 mg, 52%)을 수득하였다.
스미스 바이알 (2 내지 5 mL)에 N-[4-메틸-3-(2-클로로-8-메틸- 7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (31 mg, 0.065 mmol), 5-아미노-2-메틸피리미딘 (14 mg, 0.13 mmol), Pd(OAc)2 (1.5 mg, 0.0065 mmol), 산트포스(Xantphos) (5.7 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3 (43 mg, 0.13 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 충전하였다. 아르곤으로 퍼징한 뒤, 바이알을 밀봉하고 스미스 합성기에서 150℃, 15분간 조사하였다. 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006095293592-PCT00014
실시예 3
N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006095293592-PCT00015
스미스 바이알 (2 내지 5 mL)에 N-[4-메틸-3-(2-클로로-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (15 mg, 0.032 mmol), THF (160 L, 0.32 mmol) 중 2M 메틸 아민 용액 및 DMSO (0.5 mL)를 충전하 였다. 아르곤으로 퍼징한 뒤, 바이알을 밀봉하고 스미스 합성기에서 100℃, 45분간 조사하였다. 생성된 용액을 역상 LC-MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS m/z 469.3 (M + 1).
실시예 4
N-(4-메틸-3-{8-메틸[4-(모르폴린-4-일)페닐]-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112006095293592-PCT00016
스미스 바이알 (2 내지 5 mL)에 N-[4-메틸-3-(2-클로로-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (12 mg, 0.025 mmol), 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (14 mg, 0.078 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (5 mg, 0.026 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)를 충전하였다. 아르곤으로 퍼징한 뒤, 바이알을 밀봉하고 스미스 합성기에서 100℃, 1.5시간 조사하였다. 생성된 용액을 역 상 LC-MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006095293592-PCT00017
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 과정을 반복하여, 하기 표 1에 제시한 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
Figure 112006095293592-PCT00018
Figure 112006095293592-PCT00019
Figure 112006095293592-PCT00020
Figure 112006095293592-PCT00021
Figure 112006095293592-PCT00022
Figure 112006095293592-PCT00023
Figure 112006095293592-PCT00024
Figure 112006095293592-PCT00025
Figure 112006095293592-PCT00026
Figure 112006095293592-PCT00027
Figure 112006095293592-PCT00028
Figure 112006095293592-PCT00029
검정
본 발명의 화합물이 모(母) 32D 세포에 비하여 BCR-Abl (32D-p210)을 발현하는 32D 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 능력을 측정하기 위하여 본 발명의 화합물을 검정하였다. 이러한 BCR-Abl로 형질전환된 세포의 증식을 선택적으로 억제하는 화합물을 야생형 또는 돌연변이형 BCR-Abl을 발현하는 Ba/F3 세포 상에서의 항-증식성 활성에 대하여 시험하였다. 또한, 화합물이 FGFR3 (효소 및 세포 검정), FLT3, PDGFRβ, trkB, c-SRC, BMX, SGK, Tie2, Lck, JNK2α2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPK2α 및 SAPK2β 키나제를 억제하는 능력을 측정하기 위하여 화합물을 검정하였다.
BCR - Abl 의존적 세포 증식의 억제 (대량 검정법)
사용된 쥐 세포주는 BCR-Abl cDNA(32D-p210)로 형질전환된 32D 조혈 전구세포주이다. 이 세포를 페니실린 50 g/mL, 스트렙토마이신 50 g/mL 및 L-글루타민 200 mM로 보충한 RPMI/10% 소 태아 혈청 (RPMI/FCS)에서 배양하였다. 형질전환되지 않은 32D 세포를 유사하게, IL3 공급원으로서 WEHI 조절된 배지 15%를 첨가하여 배양하였다.
32D 또는 32D-p210 세포 현탁액 50 ㎕을 그레이너(Greiner) 384 웰 마이크로플레이트 (검정색)에 웰 당 세포 5000개의 밀도로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (DMSO 스톡 용액 중 1 mM) 50 nl을 각 웰에 가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함시켰다). 세포를 37 ℃, 5% CO2 하에서 72시간 동안 배양하였다. 60% 알라마르 블루 용액 (Alamar Blue; Tek diagnostics) 10 ㎕을 각 웰에 가한 뒤, 세포를 추가로 24시간 인큐베이션하였다. 아퀘스트(Acquest)TM 시스템 (Molecular Devices)을 사용하여 형광 강도 (530 nm에서 여기, 580 nm에서 방출)를 측정하였다.
BCR - Abl 의존적 세포 증식의 억제
32D-p210 세포를 웰 당 세포 15000개의 밀도로 96 웰 TC 플레이트에 플레이팅하였다. 시험 화합물의 2배 순차 희석액 50 ㎕ (Cmax는 40 μM)을 각 웰에 가하였다 (STI571은 양성 대조군으로서 포함시켰다). 세포를 37 ℃, 5% CO2 하에서 48시간 동안 배양한 뒤, MTT (Promega) 15 ㎕을 각 웰에 가하고, 세포를 추가로 5시간 인큐베이션하였다. 570 nm에서의 광학 밀도를 분광 측정기로 측정하고, 사용량-반응성 곡선으로부터 IC50 값, 즉 50% 억제를 위해 필요한 화합물의 농도를 측정하였다.
세포 주기 분배에 대한 효과
32D 및 32D-p210 세포를 6웰 TC 플레이트에, 웰 당 배지 5 ml 중 2.5 x 106 세포의 밀도로 플레이팅하고, 1 또는 10 μM의 시험 화합물을 가하였다 (STI571은 대조군으로서 포함시켰다). 그런 다음 세포를 37 ℃, 5% CO2 하에서 24 내지 48시간 동안 인큐베이션 하였다. 세포 현탁액 2 ml을 PBS로 세척하고, 70% EtOH로 1시간 동안 고정시키고, PBS/EDTA/RNA 분해효소 A로 30분간 처리하였다. 프로피듐 요오드 (Cf = 10 ㎍/ml)를 가한 뒤, 형광 강도를 팩스칼리버(FACScalibur)TM 시스템 (BD Biosciences)에서 유세포 분석법으로 측정하였다. 본 발명의 시험 화합물은 32D-p210 세포에 대하여 아폽토시스 효과를 나타냈으나, 32D 모 세포에서는 아폽토시스를 유도하지 않았다.
세포적 BCR - Abl 자가인산화에 대한 효과
BCR-Abl 자가인산화를 c-abl 특이적 포획(capture) 항체 및 항-포스포티로신 항체를 사용하여, 포획 엘라이자(ELISA)로 측정하였다. 32D-p210 세포를 96 웰 TC 플레이트 상에, 웰 당 배지 50 ㎕ 중 2 x 105로 플레이팅하였다. 시험 화합물 (Cmax는 10 μM)의 2배 순차 희석액을 각 웰에 가하였다 (STI571은 양성 대조군으로 포함시켰다). 세포를 37 ℃, 5% CO2 하에서 90시간 동안 인큐베이션 하였다. 그런 다음, 세포를 얼음 상에서 프로테아제 및 포스파타아제 억제제를 함유하는 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 1% NP-40) 150 ㎕로 처리하였다. 세포 용해물 50 ㎕를 항-abl 특이적 항체로 미리 코팅시키고, 블록킹 해 둔 96 웰 광학플레이트에 가하였다. 플레이트를 4℃에서 4시간 인큐베이션하였다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 뒤, 알칼리-포스파타제-접합된 항-포스포티로신 항체를 가하고, 플레이트는 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. TBS-트윈 20 완충액으로 세척한 뒤, 발광성 기질 90 ㎕을 가한 뒤, 발광을 아퀘스트TM 시스템 (Molecular Devices)으로 정량화하였다. BCR-Abl 발현 세포의 증식을 억제하는 본 발명의 시험 화합물은 세포적 BCR-Abl 자가인산화를 사용량 의존적인 방식으로 억제하였다.
돌연변이형 Bcr - abl 을 발현하는 세포의 증식에 대한 효과
본 발명의 화합물을 야생형 또는 STI571에 대하여 내성 또는 감소된 민감성을 지니는 돌연변이형 BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T)을 발현하는 Ba/F3 세포에서 그들의 항증식성 효과에 대하여 시험하였다. 돌연변이형 BCR-Abl-발현 세포 및 비-형질전환된 세포에 대한 이들 화합물의 항증식성 효과를 상기 기재한 바와 같이 10, 3.3, 1.1 및 0.37 μM에서 시험하였다 (IL3를 포함하지 않는 배지 중에서). 비-형질전환된 세포에 대하여 독성을 가지지 않는 상기 화합물의 IC50 값을 상기 기재한 바와 같이 수득한 사용량-반응성 곡선으로부터 결정하였다.
FGFR3 (효소 검정)
정제된 FGFR3 (Upstate)를 이용한 키나제 활성 검정을 키나제 완충액 (30 mM 트리스-HCl pH 7.5, 15 mM MgCl2, 4.5 mM MnCl2, 15 M Na3V04 및 50 g/mL BSA) 및 기질 (5 g/mL 바이오틴-폴리-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) 및 3 M ATP) 중에 효소 0.25 ㎍/mL을 포함하는 최종 부피 10 ㎕로 실시하였다. 2종의 용액을 제조하였는데, 키나제 완충액 중 FGFR3 효소를 함유하는 제1 용액 5 ㎕을 먼저 384 포맷 프록시플레이트(ProxiPlate)® (퍼킨-엘머)에 분산시킨 뒤, DMSO에 용해된 화합물 50 nL을 가하고, 그후 키나제 완충액 중 기질 (폴리-EY) 및 ATP를 함유하는 제2 용액 5 ㎕을 각 웰에 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 하고, 30 mM 트리스-HCl pH7.5, 0.5 M KF, 50 mM ETDA, 0.2 mg/mL BSA, 15 g/mL 스트렙타비딘-XL665 (CIS-US, Inc.) 및 150 ng/mL 크립테이트 접합된 항-포스포티로신 항체 (CIS-US, Inc.)를 함유하는 HTRF 탐지 혼합물 10 ㎕을 가하여 중지하였다. 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하여 스트렙타비딘-바이오틴이 상호작용하도록 한 뒤, 아날리스트(Analyst) GT (Molecular Devices Corp.)로 시간에 따른 발광 신호를 읽었다. 12개의 농도 (50 μM 내지 0.28 nM의 1:3 희석)에서의 각 화합물의 억제 백분율에 대한 직선 회귀 분석에 의하여 IC50 값을 계산하였다. 이 검정에서, 본 발명의 화합물은 10 nM 내지 2 μM 범위의 IC50 값을 나타냈다.
FGFR3 (세포 검정)
본 발명의 화합물을 FGFR3 세포적 키나제 활성에 의존적인, 형질전환된 Ba/F3-TEL-FGFR3 세포의 증식을 억제하는 그들의 능력에 대하여 시험하였다. Ba/F3-TEL-FGFR3을 배양 배지로서 10% 소 태아 혈청을 보충한 RPMI 1640을 사용하여 현탁액 중에서 800,000 세포/mL까지 배양하였다. 세포를 384-웰 포맷 플레이트에 50 ㎕ 배양 배지 중 5000 세포/웰로 분산시켰다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 용해하고 희석하였다. 12 지점의 1:3 순차 희석액을 DMSO로 제조하여 전형적으로 10 mM 내지 0.05 μM 범위의 농도 구배를 형성하였다. 세포에 희석한 화합물 50 ㎕를 가한 뒤, 세포 배양 인큐베이터에서 48시간 인큐베이션하였다. 증식하는 세포에 의해 형성되는 환경 감소를 모니터하는데 사용될 수 있는 알라마르 블루 (TREK Diagnostic Systems)를 세포에 최종 농도 10%로 가하였다. 37 ℃ 세포 배양 인큐베이터에서 추가로 4시간 더 인큐베이션 한 뒤, 감소된 알라마르 블루 (530 nm에서 여기, 580 nm에서 방출)로부터의 형광 신호를 아날리스트 GT (Molecular Devices Corp.)로 정량화하였다. 12 농도점에서의 각 화합물의 억제 백분율에 대한 직선 회귀 분석에 의하여 IC50 값을 계산하였다.
FLT3 및 PDGFR β (세포 검정)
본 발명의 화합물의 FLT3 및 PDGFR의 세포적 활성에 대한 효과에 대한 검정을, Ba/F3-TEL-FGFR3 대신 Ba/F3-FLT3-ITD 및 Ba/F3-Tel-PDGFRβ를 각각 사용한 것을 제외하고는 상기 FGFR3 세포적 활성에 대하여 기술한 바와 동일한 방법으로 실시하였다.
업스테이트 키나제프로파일러 ( Upstate KinaseProfiler ) TM - 방사능- 효소적 필터 결합 검정
본 발명의 화합물에 대하여 키나제 패널의 개별적인 구성원을 억제하는 능력을 평가하였다. 다음의 포괄적인 방법에 따라, 최종 농도 10 μM에서 화합물을 두 세트로 시험하였다. 키나제 완충액 조성물 및 기질은 "업스테이트 키나제프로파일러TM" 패널에 포함된 상이한 키나제에 따라 다르다는 것을 주지해야 한다. 키나제 완충액 (2,5 ㎕, 1Ox - 필요한 경우 MnCl2 함유), 활성 키나제 (0.001-0.01 유닛; 2.5 ㎕), 키나제 완충액 중 특이적 또는 폴리(Glu4-Tyr) 펩티드 (5 내지 500 μM 또는 0.01 mg/ml) 및 키나제 완충액 (50 μM; 5 ㎕)을 얼음 상에서 에펜도르프 튜브에 혼합하였다. Mg/ATP 믹스 (10 ㎕; 67.5 (또는 33.75) mM MgCl2, 450 (또는 225) μM ATP 및 1 μCi/㎕[γ-32P]-ATP (3000 Ci/mmol))을 가하고, 반응물을 약 30 ℃에서 약 10분간 인큐베이션하였다. 2 cm x 2 cm P81 (양성 전하를 띠는 펩티드 기질을 위한 포스포셀룰로스) 또는 왓맨(Whatman) 1번 (폴리 (Glu4-Tyr) 펩티드 기질을 위함) 페이퍼 상에 반응 혼합물을 스포팅 (20 ㎕)하였다. 검정용 페이퍼를 0.75% 인산으로 4회 각 5분씩 세척한 뒤, 아세톤으로 5분간 1회 세척하였다. 검정용 페이퍼를 섬광 바이알로 옮기고, 섬광 혼합물 5 ml을 가한 뒤, 펩티드 기질에 대한 P 혼입 (cpm)을 벡맨(Beckman) 섬광 계수계로 정량화하였다. 억제 백분율을 각 반응에 대하여 계산하였다.
화학식 I의 화합물의 유리형 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태는 예를 들어, 본 명세서에 기재한 시험관내 시험에 의해 나타낸 바와 같은 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다. 예를 들어, 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 야생형 BCR-Abl 및 G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T BCR-Abl 돌연변이체에 대하여 1 x 10-10 내지 1 x 10-5 M 범위, 바람직하게는 50 nM 미만의 IC50을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 바람직하게는, Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및 TrkB 키나제에 대하여 10 mM의 농도에서 50%를 넘는, 바람직하게는 약 70%를 넘는 억제 백분율을 나타낸다. 예를 들어:
a) N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(6-메틸-피리미딘-3-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (실시예 2)는 야생형, G250E, E255V, T315I, F317L 및 M351T Bcr-abl에 대하여 각각 0.5 nM 미만, 23 nM, 13 nM, 55 nM, 0.5 nM 미만 및 0.5 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
b) N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(6-메틸-피리미딘-3-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (실시예 2)은 10 μM의 농도에서, Bmx (100%), c-RAF (100%), CSK (98%), Fes (100%), FGFR3 (98%), Flt3 (64%), GSK3β (53%), IR (60%), JNK1α1 (98%), JNK2α2 (99%), Lck (98%), MKK4 (92%), MKK6 (97%), p70S6K (98%), PDGFRα (76%), Rsk1 (90%), SAPK2α(95%), SAPK2β (99%), Syk (76%) 및 TrkB (96%)의 억제를 나타낸다 (예를 들어, 100%는 완전한 억제를 의미하고, 0%는 전혀 억제하지 못하는 것을 의미한다).
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시태양은 예시적인 목적일 뿐이며, 본 발명의 본지에 따른 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 암시되어 있고, 본 명세서 및 첨부된 청구항의 보호 범위의 본지 및 영역 내에 포함될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적으로 본 명세서에 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112006095293592-PCT00030
    상기 식에서,
    Y는 C, P(O) 및 S(O)로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3 - 10시클로알킬-C0 - 4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고; R2는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C3 -10헤테로시클로알킬 또는 C5 - 10헤테로아릴을 형성하고; 여기서 R1의 임의의 알킬은 임의로는 할로, C1 - 6알콕시 및 -XNR7R8로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환될 수 있으며; R1 또는 R1 및 R2의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, 히드록시, C1 - 6알킬, -XOXNR7R8 및 -XR10로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며; R10은 C6 - 10아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 10시클로알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R10의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시 및 -XNR7R8 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 치환될 수 있으며; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환될 수 있으며;
    R3 및 R4는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬 및 할로-치환된-C1-4알콕시로부터 선택되고;
    R6은 C1 - 6아릴, C5 - 10헤테로아릴, C3 - 10시클로알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R6의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, 아미노, 니트로, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된 C1 - 6알콕시, -XNR7R7, -XNR7XNR7R7, -XNR7C(O)R7, -XC(O)OR7, -XNR7S(O)2R7, -XNR7S(O)R7, XNR7SR7 및 -XR11로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R11은 C5-10헤테로아릴-C0-4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R11의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 C1 - 6알킬, 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 -C(0)OR7로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼로 치환됨)로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 C이고;
    R1은 수소, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴-C0 - 4알킬, C5 - 10헤테로아릴-C0 - 4알킬, C3 - 10시클로알킬-C0-4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 선택되고; R2는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C3-10헤테로시클로알킬을 형성하고; 여기서 R1의 임의의 알킬은 임의로는 C1 - 6알콕시 및 -XNR7R8로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1-6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환될 수 있으며; R1 또는 R1 및 R2의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 히드록시, C1 - 6알킬, -XOXNR7R8 및 -XR10로부터 독립적 으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼 (여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며; R10은 C6 - 10아릴 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R10의 임의의 아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 할로, C1 - 6알킬 및 -XNR7R8 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고; 여기서, X는 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고, R7 및 R8은 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택됨)로 치환되고;
    R3, R4 및 R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R6은 임의로는 할로-치환된-C1 - 6알킬 및 -XR11로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 치환된 C1 - 6아릴이며; 여기서, X는 상기 정의된 바와 같고, R11은 C5-10헤테로아릴-C0-4알킬 및 C3 - 10헤테로시클로알킬-C0 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R11의 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 임의로는 C1 - 6알킬로 치환되는 것인, 화학식 I의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, 6-메틸-피리미딘-3-일, 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필, 피리미딘-3-일, 3-메틸-이소티아졸-5-일, 메톡시-에틸, 이소프로필, 메틸-페닐, 모르폴리노-에틸, 시클로프로필, 디에틸-아미노-에틸, 피롤리디닐-에틸, 피리미디닐-메틸, 4-히드록시-시클로헥실, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4- 모르폴리노-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐 및 디에틸-아미노-에톡시로부터 선택되고; R2는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4-에틸-피페라지닐 또는 4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일을 형성하는 것인, 화학식 I의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체.
  4. 제3항에 있어서, R3이 메틸이고, R4는 메틸이고, R5는 수소인, 화학식 I의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체.
  5. 제4항에 있어서, R6이 임의로는 트리플루오로메틸, 모르폴리노, 메틸-이미다졸릴, 메틸-피페라지닐-메틸, 에틸-피페라지닐 및 메틸-피페라지닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-(6-메틸-피리미딘-3-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-[8-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)페닐아미노]-7-옥소-7,8-디히드로프테리딘-6-일]-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-디메틸아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-이소프로필아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(8-메틸-7-옥소-2-p-톨릴아미노-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-시클로프로필아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[2-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-[8-메틸-7-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{8-메틸-7-옥소-2-[(피리미딘-4-일메틸)-아미노]-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[2-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-(2-[4-(3-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-[2-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-(8-메틸-2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[2-메틸아미노-8-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{8-메틸-7-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-7,8-디히드로-프테리딘-6-일}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[8-메틸-7-옥소-2-(피리미딘-3-일아미노)-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[2-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(8-메틸-2-메틸아미노-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[2-(2,6-디메틸-피리미딘-3-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{4-메틸-3-[8-메틸-2-(2-메틸-피리미딘-3-일아미노)-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-페닐}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{3-[2-(4,6-디메틸-피리미딘-3-일아미노)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일]-4-메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-모르폴린-4-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및
    N-[3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-프테리딘-6-일)-4-메틸-페닐]-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항의 화합물의 치료적 유효량 및 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 키나제 활성의 억제에 의하여 질환의 병증 및(또는) 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 키나제 매개 질환의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 키나제가 Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및 TrkB로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 동물에서 Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3β, IR, JNK1α1, JNK2α2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRα, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, Syk 및 TrkB 키나제 활성이 질환의 병증 및(또는) 증상에 기여하는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
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