JP2008540664A - タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピロロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は新規種類の化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRキナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2005年5月16日出願の米国仮特許出願60/681,853の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
本願は、2005年5月16日出願の米国仮特許出願60/681,853の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
技術分野
本発明は新規種類の化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRキナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
本発明は新規種類の化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRキナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
背景技術
タンパク質キナーゼは、様々な細胞過程の調節および細胞機能の調節維持において中心的な役割を果たす大きなファミリーのタンパク質を意味する。限定すべきではないが、これらのキナーゼの一覧の一部は、チロシンキナーゼ、例えば、FLT3、Tie2、TrkB、KDRおよび繊維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;およびセリン/スレオニンキナーゼ、例えば、CDKs、Aurora、Jak2、RockおよびCAMKIIを含む。異常なキナーゼ活性は良性および悪性増殖症ならびに免疫および神経系の不適当な活性化によりもたらされる疾患を含む多数の疾患状態で観察されている。
タンパク質キナーゼは、様々な細胞過程の調節および細胞機能の調節維持において中心的な役割を果たす大きなファミリーのタンパク質を意味する。限定すべきではないが、これらのキナーゼの一覧の一部は、チロシンキナーゼ、例えば、FLT3、Tie2、TrkB、KDRおよび繊維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;およびセリン/スレオニンキナーゼ、例えば、CDKs、Aurora、Jak2、RockおよびCAMKIIを含む。異常なキナーゼ活性は良性および悪性増殖症ならびに免疫および神経系の不適当な活性化によりもたらされる疾患を含む多数の疾患状態で観察されている。
本発明の新規化合物は1種またはそれ以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害し、したがってキナーゼ関連疾患の処置において有用であることが期待される。
発明の概要
第1の局面において、本発明は、式Ia、IbおよびIc:
〔式中、
nは0、1および2から選択され;
R1はハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され;
R2はC6−10アリール−C0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルから選択され;ここでR2の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−S(O)0−2R5、−COOR5、−C(O)NR5R6および−NR5C(O)R6から選択される1から3個の基により置換されており;ここでR5は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR6はC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここでR6の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個の基で置換されており;
XはCR7またはNから選択され;ここでR7は水素およびC1−6アルキルから選択される〕
から選択される化合物ならびにそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を提供する。
第1の局面において、本発明は、式Ia、IbおよびIc:
nは0、1および2から選択され;
R1はハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され;
R2はC6−10アリール−C0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルから選択され;ここでR2の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−S(O)0−2R5、−COOR5、−C(O)NR5R6および−NR5C(O)R6から選択される1から3個の基により置換されており;ここでR5は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR6はC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここでR6の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個の基で置換されており;
XはCR7またはNから選択され;ここでR7は水素およびC1−6アルキルから選択される〕
から選択される化合物ならびにそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を提供する。
第2の局面において、本発明は、式Iの化合物またはそのN−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;またはそれらの薬学的に許容される塩を1種またはそれ以上の適当な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
第3の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3および/またはKDR活性の阻害が疾患の病状および/または症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の式Iの化合物またはそのN−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物またはそれらの薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む方法を提供する。
第4の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3および/またはKDR活性が疾患の病状および/または症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
第5の局面において、本発明は、式Iの化合物ならびにそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれかであり得る。C1−4アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれかであり得る。C1−4アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
“アリール”は、6個から10個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する2価基を意味する。
“ヘテロアリール”は、アリールについて上記のとおりであり、ここで、記載の炭素環員の1個以上がヘテロ原子により置換されていてもよい。例えばC5−8ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、などを含む。
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、C3−10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
“ヘテロシクロアルキル”は、記載の環炭素の1個以上が−O−、−N=、−NR−、−C(O)−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−(ここで、Rは水素、C1−4アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分により置換されている以外、本出願で定義のとおりのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本出願で使用するC3−8ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−2−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イルなどを含む。
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
“キナーゼパネル”はAbl(ヒト)、Abl(T315I)、JAK2、JAK3、ALK、JNK1α1、ALK4、KDR、Aurora−A、Lck、Blk、MAPK1、Bmx、MAPKAP−K2、BRK、MEK1、CaMKII(ラット)、Met、CDK1/サイクリンB、p70S6K、CHK2、PAK2、CK1、PDGFRα、CK2、PDK1、c−kit、Pim−2、c−RAF、PKA(h)、CSK、PKBα、cSrc、PKCα、DYRK2、Plk3、EGFR、ROCK−I、Fes、Ron、FGFR3、Ros、Flt3、SAPK2α、Fms、SGK、Fyn、SIK、GSK3β、Syk、IGF−1R、Tie−2、IKKβ、TrKB、IR、WNK3、IRAK4、ZAP−70、ITK、AMPK(ラット)、LIMK1、Rsk2、Axl、LKB1、SAPK2β、BrSK2、Lyn(h)、SAPK3、BTK、MAPKAP−K3、SAPK4、CaMKIV、MARK1、Snk、CDK2/サイクリンA、MINK、SRPK1、CDK3/サイクリンE、MKK4(m)、TAK1、CDK5/p25、MKK6(h)、TBK1、CDK6/サイクリンD3、MLCK、TrkA、CDK7/サイクリンH/MAT1、MRCKβ、TSSK1、CHK1、MSK1、Yes、CK1d、MST2、ZIPK、c−Kit(D816V)、MuSK、DAPK2、NEK2、DDR2、NEK6、DMPK、PAK4、DRAK1、PAR−1Bα、EphA1、PDGFRβ、EphA2、Pim−1、EphA5、PKBβ、EphB2、PKCβI、EphB4、PKCδ、FGFR1、PKCη、FGFR2、PKCθ、FGFR4、PKD2、Fgr、PKG1β、Flt1、PRK2、Hck、PYK2、HIPK2、Ret、IKKα、RIPK2、IRR、ROCK−II(ヒト)、JNK2α2、Rse、JNK3、Rsk1(h)、PI3Kγ、PI3KδおよびPI3−Kβを含むキナーゼのリストである。本発明の化合物はキナーゼパネル(野生型および/またはその変異)に対してスクリーニングされ、該パネルメンバーの少なくとも1つの活性を阻害する。
“BCR−Ablの変異型”は野生型配列からの1個または複数のアミノ酸変化を意味する。BCR−ABLの変異型は、タンパク質と阻害剤(例えば、Gleevecなど)との重要な接点を乱すことにより、しばしば、不活性から活性状態へ、すなわちBCR−ABLとGleevecが結合できない構造への変化を誘導することにより作用する。臨床サンプルの分析から、耐性表現型と関連して見られる変異形のレパートリーは、ゆっくりであるが時間と共に容赦なく増加し続ける。変異は4つの主な領域に集中するようである。変異の第1の群(G250E、Q252R、Y253F/H、E255K/V)はATPに対するリン酸結合ループ(Pループとしても既知)を形成するアミノ酸を含む。第2の群(V289A、F311L、T315I、F317L)はGleevec結合部位において見いだすことができ、直接、水素結合またはファンデルワールス相互作用を介して阻害剤と相互作用できる。変異の第3の群(M351T、E355G)は触媒ドメインの近くに集中する。変異の第4の群(H396R/P)はキナーゼ活性化/非活性化を調節する分子スイッチである構造である活性ループに位置する。CMLおよびALL患者で検出されるGleevec耐性と関連のあるBCR−ABL点変異は:M224V、L248V、G250E、G250R、Q252R、Q252H、Y253H、Y253F、E255K、E255V、D276G、T277A、V289A、F311L、T315I、T315N、F317L、M343T、M315T、E355G、F359V、F359A、V379I、F382L、L387M、L387F、H396P、H396R、A397P、S417Y、E459K、およびF486S(一文字表記により示されるアミノ酸領域は、GenBank配列、受入番号AAB60394に対するものであり、ABL型1a;Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4に対応する)を含む。特に明記しない限り、Bcr−Ablは本酵素の野生型および変異型を意味する。
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および/またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
好ましい態様の詳細
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にキナーゼ関連疾患、特にCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にキナーゼ関連疾患、特にCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRキナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。
ある態様において、式Ia、IbおよびIcの化合物に関して、nが0および1から選択され;R1がC1−6アルコキシであり;R2がC6−10アリール−C0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルから選択され;ここでR2の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、−S(O)0−2R5、−COOR5、および−NR5C(O)R6から選択される1から3個の基により置換されており;ここでR5が水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR6が所望により独立してハロ−置換−C1−6アルキルから選択される1から3個の基で置換されているC6−10アリールである。
別の態様において、R1がメトキシであり;R2がフェニル、ベンジルおよびピリジニルから選択され;ここでR2の該フェニル、ベンジルまたはピリジニルは所望により独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−COO2R5、−S(O)2R5および−NHC(O)R6から選択される1から2個の基で置換されており;ここでR5はメチルおよびエチルから選択され;そしてR6は所望によりトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。
本発明の好ましい化合物は(3−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル;(3−メトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−フルオロ−ベンジル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(2−メチル−ピリジン−4−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;ピリジン−4−イル−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;2−{4−[2−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;2−{4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;2−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;2−{4−[2−(3−ブロモ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;{4−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−ブロモ−フェニル)−アミン;{4−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミン;{4−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;N−{4−メチル−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−メトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル;N−{4−メチル−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;(3−クロロ−フェニル)−[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;N−{4−メチル−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−エチル−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(2−メトキシ−エチル)−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−メトキシ−プロピル)−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−メトキシ−プロピル)−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;N−(2−メトキシ−エチル)−4−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−メトキシ−プロピル)−4−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;および[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンから選択される。
本発明のさらなる好ましい化合物は下記実施例および表1において記載されている。
薬理学および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼがその疾患の病状および/または症状に関与する疾患または障害を処置するために有用である。本明細書に記載されている化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載されている方法で有用であるキナーゼの例は、限定しないが、CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRを含む。
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼがその疾患の病状および/または症状に関与する疾患または障害を処置するために有用である。本明細書に記載されている化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載されている方法で有用であるキナーゼの例は、限定しないが、CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRを含む。
アベルソンチロシンキナーゼ(すなわちAbl、c−Abl)は、細胞サイクルの制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリンシグナル伝達を介した細胞環境についての情報伝達に関与する。全体として、Ablタンパク質は、様々な細胞外および細胞内供給源からのシグナルを統合し、細胞サイクルおよびアポトーシスに関する決定に影響を与える、細胞性モジュールとして複雑な役割を果たしているように見える。アベルソンチロシンキナーゼは、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を伴うキメラ融合体(オンコプロテイン)BCR−Ablまたはv−Ablのようなサブタイプ誘導体を含む。BCR−Ablは、95%の慢性骨髄性(myelogenous)白血病(CML)および10%の急性リンパ性白血病の病因において重要である。STI571(Gleevec)は発癌性BCR−Ablチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性(myeloid)白血病(CML)の処置に使用されている。しかしながら、CMLの急性転化期にある患者の幾分かは、BCR−Ablキナーゼの変異により、STI−571に耐性である。22を超える変異が今日までに報告されており、最も一般的なのはG250E、E255V、T315I、F317LおよびM351Tである。
本発明の化合物は、ablキナーゼ、とりわけv−ablキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた野生型BCR−AblキナーゼおよびBCR−Ablキナーゼの変異を阻害し、故に、白血病(とりわけアポトーシス作用の機構が見られるとき、とりわけ慢性骨髄性(myeloid)白血病および急性リンパ芽球性白血病)のようなBcr−abl−陽性癌および腫瘍疾患の処置に適当であり、また、白血病性幹細胞のサブグループにおける効果を示し、ならびにこれらの細胞を、該細胞を摘出した後(例えば、骨髄摘出)インビトロで精製し、それらが癌細胞から浄化された後細胞を再移植する(例えば、精製骨髄細胞の再移植)可能性がある。
Ras−Raf−MEK−ERKシグナル経路は増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。Rasはヒト癌の〜15%で癌形に変異する。Rafファミリーはセリン/スレオニンタンパク質キナーゼに属し、それは3個のメンバー、A−Raf、B−Rafおよびc−Raf(またはRaf−1)を含む。薬剤標的はRasの下流のエフェクターとしてRafの関係に集中している。しかしながら、最近のデータはB−Rafは活性化Ras対立遺伝子の関与が必要でないある腫瘍の形成において重要な役割を有し得ることを示唆した(Nature 417, 949 - 954 (01 Jul 2002)。特に、B−Raf変異は悪性黒色腫の多くにおいて検出された。
黒色腫に対する医薬的処置はとりわけ後期黒色腫に対してそれらの有効性が制限される。本発明の化合物はまたb−Rafキナーゼと関連する細胞過程を阻害し、ヒト癌、とりわけ黒色腫の処置のための新規治療機会を提供する。
本発明の化合物はまたc−Rafキナーゼと関連する細胞過程を阻害する。c−Rafはras腫瘍遺伝子により活性化され、これは多くのヒト癌を変異させる。したがって、c−Rafのキナーゼ活性の阻害はras介在腫瘍増殖を予防するための方法を提供し得る[Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]。
PDGF(血小板由来増殖因子)は非常に一般的に存在する増殖因子であり、発癌および血管の平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症に見られるように、正常増殖およびまた病的細胞増殖の両方において重要な役割を果たす。本発明の化合物は、PDGF受容体(PDGFR)活性を阻害でき、したがって、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、および結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適当である。
本発明の化合物は、例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害物質としてだけでなく、またアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性障害にも、ならびに幹細胞を、例えば、5−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒性作用と戦うために保護するために、および喘息において使用できる。本発明の化合物は、とりわけPDGF受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に有用である。
本発明の化合物は、移植、例えば、異種移植に起因する障害、とりわけ閉塞性細気管支炎(OB)、すなわち異種肺移植の慢性拒絶のような、とりわけ組織拒絶反応の処置に有効である。OBのない患者と比較して、OBを有する者は、しばしば気管支肺胞洗浄液中のPDGF濃度の上昇を示す。
本発明の化合物はまた再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞移動および増殖(PDGFおよびPDGF−Rがしばしば役割を果たす場所である)が関連する疾患に有用である。血管平滑筋細胞インビトロおよびインビボにおけるこれらの効果および増殖または移動に対するそれらの結果は、本発明の化合物の投与により、またインビボでの血管内膜の機械的損傷後の肥厚に対する影響の試験により証明し得る。
ニューロトロフィン受容体のtrkファミリー(trkA、trkB、trkC)は神経および非神経組織の生存、成長および分化を促進する。TrkBタンパク質は小腸および大腸の神経内分泌型細胞、膵臓のα細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層において発現される(Shibayama and Koizumi, 1996)。TrkBタンパク質の発現はWilms腫瘍および神経芽腫の好ましくない進行と関連している。さらにTkrBは癌前立腺細胞では発現されるが正常細胞では発現されない。trk受容体のシグナル経路下流はShc、活性化Ras、ERK−1およびERK−2遺伝子、ならびにPLC−γ変換経路を介するMAPKの活性化のカスケード含む(Sugimoto et al., 2001)。
キナーゼ、c−Srcは多数の受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるEGFRまたはHER2/neuの過剰発現は、悪性細胞に対して特徴的であるが正常細胞には存在しないc−srcの構成的活性化をもたらす。他方、c−srcの不完全発現マウスは大理石骨病表現型を発現し、破骨細胞機能におけるc−srcの重要な関与および関連疾患への関与している可能性を指示する。
Tecファミリーキナーゼ、Bmx、非受容体タンパク質−チロシンキナーゼは乳房上皮癌細胞の増殖を制御する。
繊維芽細胞増殖因子受容体3は骨増殖の負の調節効果および軟骨細胞増殖の阻害に働くことを示した。繊維芽細胞増殖因子受容体3の様々な変異体、および1つの変異、TDII FGFR3によりもたらされる形成異常は、転写因子Statlを活性化する構成的チロシンキナーゼ活性を有し、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨の発達をもたらす(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292)。FGFR3はまたしばしば多発性骨髄腫型癌において発現される。FGFR3活性の阻害剤は限定はしないが、リウマチ性関節炎(RA)、コラーゲンII関節炎、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、若年型糖尿病、シューグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患(クローンおよび潰瘍性大腸炎)、セリアック病および重症筋無力症を含むT細胞介在炎症性または自己免疫性疾患の処置において有用である。
血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ(SGK)の活性は摂動イオンチャネル活性、特にナトリウムおよび/またはカリウムチャネルの活性に相関性があり、本発明の化合物は高血圧を処理するために有用であり得る。
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834は腫瘍増殖および血管形成の阻害またアデノウイルス感染または乳房腫瘍および黒色腫異種移植モデルにおけるTie2(Tek)の細胞外ドメインの感染中の肺転移の減少を示した。Tie2阻害剤は新血管形成が不適当に起こる状況(すなわち、糖尿病網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管形成、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌)において使用され得る。
LckはT細胞シグナル伝達の役割を果たす。Lck遺伝子を欠いているマウスは胸腺細胞の発達に対して乏しい能力を有する。T細胞シグナル伝達の正の活性剤としてLckの機能はLck阻害剤が自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎を処置するために有用であり得ることを示唆する。
他のMAPKと同様にJNKは癌、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓疾患に対する細胞応答を介在する役割を有することに関与している。JNK経路の活性化と関連している治療対象は慢性骨髄性白血病(CML)、リウマチ性関節炎、喘息、骨関節症、虚血、癌および神経変性疾患を含む。肝臓疾患または肝虚血の発症と関係があるJNK活性化に重要である結果として、本発明の化合物はまた様々な肝臓疾患の処置に有用であり得る。心臓血管疾患、例えば、心筋梗塞またはうっ血性心不全におけるJNKの役割がまたJNKが様々な型の心臓ストレスに対する肥大応答を介在することを示したとして報告されている。JNKカスケードはまたIL−2プロモーターの活性化を含むT細胞活性化において役割を果たすことを立証されている。したがって、JNKの阻害剤は変化する異常な免疫応答において治療価値を有し得る。様々な癌のJNK活性化に対する役割がまた確立されており、癌におけるJNK阻害剤の利用可能性を示唆する。例えば、構造的に活性化JNKはHTLV−1介在腫瘍形成と関連している[Oncogene 13:135-42 (1996)]。JNKはカポジ肉腫(KS)において役割を果たし得る。KS増殖に関与する他のサイトカイン、例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、IL−6およびTNFαの他の増殖効果はまたJNKにより介在され得る。加えて、p210 BCR−ABL形質転換細胞におけるc−jun遺伝子の調節はJNKの活性に対応し、慢性骨髄性白血病(CML)に対する処置におけるJNK阻害剤の役割を示唆する[Blood 92:2450-60 (1998)]。
ある異常増殖状態はraf発現と関連していると考えられ、したがってraf発現の阻害に反応することが考えられる。異常な高レベルのrafタンパク質の発現はまた形質転換および異常細胞増殖と関連する。これらの異常増殖状態はまたraf発現の阻害に反応することが考えられる。60%のすべての肺癌腫細胞系が通常高レベルのc−rafのmRNAおよびタンパク質を発現することが報告されているため、例えば、c−rafタンパク質の発現は異常細胞増殖における役割を果たしていることが考えられる。異常増殖状態のさらなる例は過増殖性疾患、例えば、癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋細胞増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄である。rafを一部に含む細胞性シグナル伝達経路はまたT細胞増殖(T細胞活性化および増殖)、例えば、組織移植拒絶反応、内毒素性ショック、および糸球体腎炎により特徴づけられる炎症疾患と関連していた。
ストレス活性化タンパク質キナーゼ(SAPK)はc−jun転写因子の活性化およびc−junにより調節される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から2番目の段階を表すタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、c−junは遺伝毒性障害により損傷を受けたDNAの修復と関連するタンパク質をコードする遺伝子の転写と関連している。したがって、細胞におけるSAPK活性を阻害する薬剤はDNA修復を防止し、DNA損傷を誘導するかもしくはDNA合成を阻害し、細胞のアポトーシスを誘導する、または細胞増殖を阻害する薬剤に細胞を感受性にする。
マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ(MAPK)は転写因子、翻訳因子および様々な細胞外シグナルに応答する他の標的分子を活性化する保存されたシグナル伝達経路のメンバーである。MAPKはマイトーゲン−活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MKK)による配列Thr−X−Tyrを有する二重リン酸化モチーフでのリン酸化により活性化される。高等真核生物において、MAPKシグナル伝達の生理学的役割は細胞的事象、例えば、増殖、腫瘍形成、発生および分化と相関があった。したがって、これらの経路を介して(特にMKK4およびMKK6を介して)シグナル伝達を調節する能力はMAPKシグナル伝達と関連するヒトの疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患および癌に対する処置および予防治療の発達をもたらすことができた。
ヒトリボソームS6タンパク質キナーゼのファミリーは少なくとも8個のメンバー(RSKI、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6Kおよびp70S6Kb)からなる。リボソームタンパク質S6タンパク質キナーゼは重要な多面的な機能を果たし、それらの中でタンパク質生合成中のmRNA翻訳の調節の重要な役割である(Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1-2):65-77)。p70S6によるS6リボソームタンパク質のリン酸化はまた細胞運動(Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447-51)および細胞増殖(Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27)の調節と関連しており、故に腫瘍転移、免疫反応および組織修復ならびに他の疾患状態において重要であり得る。
SAPK(“junN末端キナーゼ”または“JNK”とも呼ばれる)はc−jun転写因子の活性化およびc−junにより調節される遺伝子の発現をもたらすシグナル伝達経路における最後から2番目の段階を示すタンパク質キナーゼのファミリーである。特に、c−junは遺伝毒性障害により損傷を受けたDNAの修復と関連するタンパク質をコードする遺伝子の転写と関連している。細胞におけるSAPK活性を阻害する薬剤はDNA修復を防止し、DNA損傷を誘導することにより機能するそれらの癌治療モダリティに対して細胞を感受性にする。
BTKは自己免疫性および/または炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、リウマチ性関節炎、多発性脈管炎(multiple vasculitis)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症および喘息において役割を果たす。B細胞活性化におけるBTKの役割のため、BTKの阻害剤はB細胞介在病原性活性、例えば、自己抗体生産の阻害剤として有用であり、B細胞リンパ腫および白血病の処置のために有用である。
CHK2はセリン/スレオニンタンパク質キナーゼのチェックポイントキナーゼファミリーのメンバーであり、DNA損傷、例えば、環境変異原および内在性反応酸素種により引き起こされる損傷の監視のために使用されるメカニズムに関連している。結果として、それは腫瘍抑制遺伝子と関連し、癌治療の標的である。
CSKは癌細胞、特に大腸癌の転移能に影響する。
Fesは様々なサイトカインシグナル伝達経路、ならびに骨髄細胞の分化に関連している非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Fesはまた顆粒球分化機構の重要な要素である。
Fesは様々なサイトカインシグナル伝達経路、ならびに骨髄細胞の分化に関連している非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Fesはまた顆粒球分化機構の重要な要素である。
Flt3受容体チロシンキナーゼ活性は白血病および骨髄異形成症候群と関連している。約25%のAMLにおいて、白血病細胞は細胞表面に構造的に活性型の自己リン酸化(p)FLT3チロシンキナーゼを発現する。p−FLT3の活性は白血病細胞において増殖および生存に利点を与える。白血病細胞がp−FLT3キナーゼ活性を表す急性白血病を有する患者は全体的に乏しい臨床結果を有する。p−FLT3キナーゼ活性の阻害は白血病細胞のアポトーシス(プログラム細胞死)を誘導する。
IKKαおよびIKKβ(1&2)の阻害剤はリウマチ性関節炎、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、骨関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症、卒中、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、くも膜下出血または脳および中枢神経系における炎症性メディエーターの過剰産生と関連する他の疾患または障害を含む疾患に対する治療剤である。
Metは主要なヒト癌の大部分の型と関連し、発現はしばしば悪い予後と転移に相関がある。Metの阻害剤は癌、例えば、肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌)、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、腸癌、乳癌、婦人科腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫または陰門の癌腫)、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌腺系の癌(例えば、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌)、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、子供の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌(例えば、腎臓細胞癌腫、腎盂の癌腫)、小児悪性腫瘍、中枢神経系の腫瘍(例えば、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫)、血液の癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病など、バレット食道炎(前癌症候群)新生皮膚病、乾癬、菌状息肉腫および前立腺肥大症、糖尿病関連疾患、例えば、糖尿病網膜症、網膜虚血および網膜新血管形成、肝硬変症、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患および腎臓疾患を含む疾患に対する治療となる。好ましくは、疾患は癌、例えば、急性骨髄性白血病および結腸直腸癌である。
Nima関連キナーゼ2(Nek2)は中心体に限定される有糸分裂の開始で最大活性を有する細胞周期調節タンパク質キナーゼである。機能的研究では中心体分離および紡錘糸形成の調節においてNek2と関係があった。Nek2タンパク質は頸部、卵巣、前立腺、および特に乳房の腫瘍を含むヒト腫瘍の範囲由来の細胞系では2−から5−倍高い。
p70S6K介在疾患または状態は限定すべきではないが増殖性疾患、例えば、癌および結節硬化症を含む。
キナーゼ阻害剤治療はキナーゼ薬剤標的が遺伝子突然変異により構成的に活性化される癌に対して常におよび確実に働くという証拠が上がりつつある。天然腫瘍選考プロセスから得られるキナーゼにおいて見られる突然変異の多数のレポートがある。限定はしないがこれらの例は:黒色腫の場合において60%以上でb−raf V599E変異;AMLの場合において30%でFlt3−ITD変異;GIST患者においてc−kit変異;GISTおよびHESにおいてPDGFRα;CMMLにおいてPDGFRβ;大腸および胃癌およびグリア芽腫においてPi3K変異;ならびに肺癌(イレッサ(登録商標)応答性)およびグリア芽腫において10%のEGFR変異を含む。
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法であり、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の全ての使用に関して、必要な投与量は投与経路、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。
投与および医薬組成物:
一般に、本発明の化合物は単独でまたは1種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約0.03から2.5mg/kgの1日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、例えば1日に4回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約0.5mgから約100mgの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約1から50mgの活性成分を含む。
一般に、本発明の化合物は単独でまたは1種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約0.03から2.5mg/kgの1日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、例えば1日に4回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約0.5mgから約100mgの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約1から50mgの活性成分を含む。
本発明の化合物は任意の慣用の経路、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤形もしくはカプセル形で、または非経腸的に、例えば注射溶液形もしくは懸濁液形で、局所的に、例えばローション形、ゲル形、軟膏形もしくはクリーム形で、または経鼻形もしくは坐薬形で医薬組成物として投与できる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、造粒または被覆方法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分とa)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤のためにまたc)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望によりd)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/またはe)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、等張水溶液または懸濁液であり得、そして座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。該組成物は滅菌し得そして/またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および/またはバッファーを含む。加えて、それらはまた、治療に有効な他の物質を含み得る。適当な経皮投与用製剤は有効量の本発明の化合物を担体と含む。担体は宿主の皮膚を介する輸送を助けるために、薬理学的に許容される吸収性溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは裏当て部分、化合物と所望により担体を含む貯蔵部、所望により長時間にわたって制御されたおよびあらかじめ決められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージ形である。マトリックス経皮製剤もまた使用され得る。例えば、皮膚および眼への、適当な局所投与用製剤は、当分野で既知の好ましくは水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張増加剤、バッファーおよび保存剤を含み得る。
本発明の化合物は、治療有効量の1種またはそれ以上の治療剤との組合せ(薬学的組合せ剤)で投与され得る。例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制剤類似体、例えばシクロスポリンA(CsA)、シクロスポリンG、FK−506、ラパマイシン、もしくは同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、15−デオキシスパガリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えばCTLA41gと一緒に使用されるとき、例えば、相乗効果が、他の免疫調節剤もしくは抗炎症剤と生じ得る。本発明の化合物が他の治療と一緒に投与されるとき、共投与される化合物の用量は、もちろん使用される共薬剤の型、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
本発明はまた、a)遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載のとおりの本発明の化合物である第1の薬剤、およびb)少なくとも1つの共薬剤を含む薬学的組合せ剤、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
本明細書で利用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、個々の患者に選択された治療剤を投与することを含むことを意味し、そして必ずしも薬剤が同じ投与経路によりまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用される“薬学的組合せ剤”なる用語は、1種を超える活性成分の混合または組合せから生じる生産物を意味し、そして活性成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤の両方を含む。“固定された組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Iの化合物、および共薬剤両方が、単一の物または投与形で同時に患者に投与されることを意味する。“固定されていない組合せ剤”なる用語は、複数の活性成分、例えば式Iの化合物、および共薬剤両方が、同時に、共にまたは特定の時間制限なしに連続してのいずれかで、別々の物として投与することを意味し、このような投与は、治療有効量の2つの化合物を患者の体内に提供する。後者は、カクテル療法、例えば3つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用する。
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
式Iの化合物は下記反応スキームIのとおりに行うことにより製造できる:
反応スキームI
式中、n、R1およびR2は発明の概要で定義のとおりである。式Iaの化合物は適当な溶媒(例えば、sec−ブタノールなど)の存在下で式2の化合物と式3の化合物を反応させることにより合成できる。該反応は約20℃から約80℃の温度範囲で行い、約24時間以内に完全に終了し得る。
反応スキームI
式Iの化合物は下記反応スキームIIのとおりに行うことにより製造できる:
反応スキームII
式中、n、R1およびR2は発明の概要で定義のとおりである。式Ibの化合物は適当な溶媒(例えば、sec−ブタノールなど)および適当な触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸一水和物など)の存在下で式5の化合物と式6の化合物を反応させることにより合成できる。該反応は約60℃から約130℃の温度範囲で行い、約24時間以内に完全に終了し得る。
反応スキームII
式Ibの化合物は適当な溶媒(例えば、ジオキサンなど)および適当な触媒(例えば、酢酸パラジウムなど)および適当なリガンド(例えば、XantPhosなど)の存在下で式5の化合物と式6の化合物を反応させることにより合成できる。該反応は約60℃から約130℃の温度範囲で行い、約24時間以内に完全に終了し得る。
式Iの化合物は下記反応スキームIIIのとおりに行うことにより製造できる:
反応スキームIII
式中、n、R1およびR2は発明の概要で定義のとおりである。式Iの化合物は適当な溶媒(例えば、sec−ブタノールなど)存在下で式3の化合物と式4の化合物を反応させることにより合成できる。該反応は約20℃から約80℃の温度範囲で行い、約24時間以内に完全に終了し得る。
反応スキームIII
式Iの化合物の合成の詳細な例は下記実施例で見いだすことができる。
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
あるいは、塩形の本発明の化合物を出発物質または中間体の塩を使用して製造できる。
遊離酸形または遊離塩基形の本発明の化合物を、対応する塩基付加塩形または酸付加塩形、各々から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基(例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)と処理することにより対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸(例えば塩酸など)と処理することにより対応する遊離酸に変換できる。
非酸化形の本発明の化合物を、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン溶液など)中で、0から80℃で還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など)と処理することにより本発明の化合物のN−オキシドから製造できる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法で製造できる(例えばさらなる詳細のためにSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグを本発明の非誘導化化合物を適当なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造できる。
本発明の化合物の保護されている誘導体を当業者に既知の方法で製造できる。保護基の創造およびその除去に適用できる技術の詳細な説明はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができる。
本発明の化合物を、本発明の工程中に溶媒和物(例えば水和物)として都合良く製造または形成できる。本発明の化合物の水和物を、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、水性/有機溶媒混合物から再結晶することにより都合良く製造できる。
本発明の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオマー化合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離できる複合体が好ましい(例えば、結晶のジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または好ましくは溶解度の差異に基づく分割/分離技術により分割できる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさないであろう実用的手段により分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体の分離に適用できる技術のより詳細な説明はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において見ることができる。
手短に言えば、式Iの化合物を下記の工程を含む方法により製造できる:
(a)反応スキームI、IIまたはIIIの工程;ならびに
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換;
(f)所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離;
(g)所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
(a)反応スキームI、IIまたはIIIの工程;ならびに
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換;
(f)所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離;
(g)所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
出発物質の製造において特に記載のない限り、化合物は既知であるか、または当分野で既知の方法に準じてもしくは下記の実施例に記載のとおりに製造できる。
当業者は、上記変換は本発明の化合物の製造法の代表例のみであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できよう。
本発明は、本発明による式Iの化合物の製造を説明する下記実施例により限定されることなくさらに例示される。
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−オキシド2の製造
酢酸エチル(80ml)中の7−アザインドール(10g、84.6mmol)の溶液に0℃で30分間でmCPBA(18.96g、103.21mmol)を加える。反応混合物を室温にし、3時間撹拌する。次いで0℃で冷却し、1時間撹拌する。残渣を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、N−オキシドをmCPBA塩として得る。
水(80ml)中の上記塩の懸濁液を15℃で冷却し、30%のK2CO3をpH10に上げるために加える。1時間室温で撹拌後、反応混合物を0℃で冷却し、1時間撹拌し続ける。残渣を濾過し、冷H2O(10ml)で洗浄する。次いでそれを乾燥させ、7gのN−オキシドを得る。
4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3)の製造
DMF(60ml)中の1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−オキシド(6g、44.8mmol)およびテトラメチル−アンモニウムブロマイド(5.17、34mmol)の懸濁液を0℃で冷却する。15分撹拌後、メタンスルホン酸無水物(7.8g、44.8mmol)を同じ温度で加える。懸濁液を室温にし、4時間撹拌する。次いで反応混合物を水(100ml)に注ぎ、溶液を50%のNaOHで中性化する。溶液を0から10℃に冷却する。次いで得られる固体を濾過し、乾燥させ、4−ブロモ−7−アザインドールを得る:1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 10.81 (brs, 1H), 8.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H); MS m/z 198.1 (M + 1)。
4−アセチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5)の製造
4−ブロモ−7−アザインドール(1g、5mmol)をTHF(15ml)中に溶解させ、−78℃で冷却する。n−BuLi(5.25ml、2M溶液、2.1当量)を10分にわたって同じ温度でゆっくり加える。45分撹拌後、N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(1.1ml、10.5mmol)を同じ温度でゆっくり加える。反応混合物を室温に戻し、3時間撹拌する。次いで−78℃で飽和NH4Cl(2ml)を加えクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで処理し、有機層を塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥させる。真空下で溶媒の蒸発をし、粗化合物を得、これを溶離剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する:1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 11.02 (brs, 1H), 8.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); MS m/z 161.1 (M + 1)。
エナミノン(7)の製造
4−アセチル−7−アザインドール(1g、6.2mmol)およびBredereck試薬(2.56ml、12.4mmol)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブにより照射する。過剰の試薬を真空下で除去し、エナミノンを得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。
4−[2−(置換−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン(9)の製造
sec−ブタノール(1ml)中のエナミノン(35mg、0.16mmol)、3−ブロモフェニル硝酸グアニジン(48.57mg、0.178mmol)、LiOH(11.5mg、48mmol)の混合物を24時間130℃で加熱する。溶媒を真空により除去し、得られる粗固体を逆相LC−MSに付すことにより精製し、表題化合物を得る:1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 11.92 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H); MS m/z 366.2 (M + 1)。
実施例2aおよび2b
ピリジン−2−イル−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(2a)&(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(2b)
ピリジン−2−イル−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(2a)&(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(2b)
4−[2−クロロ−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(11)の製造
THF中の4−ブロモ−7−アザインドール(500mg、2.5mmol)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中の2.6ml、2M溶液、2.1当量)を−78℃で加える。反応混合物を同じ温度で45分間撹拌し続ける。次いでTHF中の2−クロロピリミジン(314.9mg、2.75mmol)を−78℃で滴下する。さらに2時間撹拌後、1mlの水を加え、さらに20分間撹拌し続ける。次いでTHF中のDDQ(618.7mg、2.75mmol)を同じ温度で加え、反応混合物を0℃に調節し、1時間撹拌する。1NのNaOHでクエンチし、酢酸エチルで処理する。有機層を飽和NaHCO3溶液、塩水および水で洗浄する。合わせた有機溶媒を(MgSO4)で乾燥させ、蒸発させ、粗4−ピリミジン置換アザインドール化合物を得る。化合物を溶離剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する:1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 12.05 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H); MS m/z 231.0 (M + 1)。
(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(13)の製造
Smithバイアル(2−5mL)を11(26.5mg、0.115mmol)、3−ブロモ−4−メチルアニリン(42.54mg、0.23mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(4.4mg、0.023mmol)、sec−BuOH(0.5mL)で満たす。アルゴンで浄化後、バイアルを密閉し、Smith Synthesizerで100℃で1.5時間照射する。得られる溶液を逆相LC−MSによる精製に付し、表題化合物を得る:MS m/z 380.04 (M + 1)。
ピリジン−2−イル−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(15)の製造
ジオキサン(1mL)中の4−[2−クロロ−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(26.5mg、0.12mmol)の溶液にPd(OAc)2(2.6mg、0.0115mM)、XantPhose(9.98mg、0.017mmol)、CsCO3(112.40mg、0.345mmol)および2−アミノピリジン(16.17mg、0.172mmol)を加える。バイアルをアルゴンで満たし、ふたをし、10分間150℃でマイクロウェーブ照射に付す。次いで濾過し、真空蒸発させる。所望の化合物を逆相LC−MSにより分離し、表題化合物を得る:1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 11.97 (brs, 1H), 11.55 (brs, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37-8.35 (m, 2H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H); (M + 1); MS m/z 289.10 (M + 1)。
4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(16)
4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンは報告されている方法[Cottan, H. B.; Girfis, N. S.; Robins, R. K. Journal of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(2), 317-25]を使用して7−アザインドールから合成される。
3−アセチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(17)
7−アザインドール(1g、8.4mmol)をジクロロメタン中に溶解させ、溶液を室温でジクロロメタン中のAlCl3(5.6g、42mmol)の懸濁液に加える。1時間撹拌後、アセチルクロライド(1.8ml、25.2mmol)を同じ温度でゆっくり加え、2時間撹拌し続ける。完了後(分析HPLC)、反応混合物を0℃に冷却し、3mlのメタノールを注意深く反応をクエンチさせるため加える。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄する。次いで残渣を30%のNaOH溶液で中性化し、それをジクロロメタンで抽出する。濾液を洗浄し(塩水)、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を得る。粗生成物をヘキサン/ジクロロメタンでの再結晶により得る。
エナミノン(19)の製造
3−アセチル−7−アザインドール(1g、6.2mmol)およびBredereck試薬(2.5当量)の混合物を110℃で1時間マイクロウェーブにより照射する。過剰な試薬を真空で除去し、エナミノンを得、これをさらなる精製なしに次の段階で使用する。
(3−クロロフェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(21)の製造
sec−ブタノール(1ml)中のエナミノン(35mg、0.16mmol)、3−クロロフェニル硝酸グアニジン(41.29mg、0.178当量)、LiOH(11.5mg、48mmol)の混合物を130℃で24時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をH2Oおよびヘキサンで洗浄し、所望の化合物を得る。化合物を逆相LC−MSに付すことにより精製し、表題化合物を得る:1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.8, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H); MS m/z 322.14 (M + 1)。
アッセイ
本発明の化合物をCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRキナーゼを阻害する能力について測定するためにアッセイする。
本発明の化合物をCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRキナーゼを阻害する能力について測定するためにアッセイする。
FGFR3(酵素アッセイ)
精製FGFR3(Upstate)でキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー(30mMのTris−HCl pH7.5、15mMのMgCl2、4.5mMのMnCl2、15μMのNa3VO4および50μg/mLのBSA)中の0.25μg/mLの酵素、および基質(5μg/mLのビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μMのATP)を含む最終容量10μLで行う。2つの溶液を作る:5μlの第1の溶液はキナーゼバッファー中にFGFR3酵素を含み、まず384フォーマットProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、次いでDMSO中に溶解させた50nLの化合物を加え、次いで5μlの第2の溶液はキナーゼバッファー中に基質(ポリ−EY)およびATPを含み、それぞれのウェルに加えた。室温で1時間インキュベートして反応させ、30mMのTris−HCl pH7.5、0.5MのKF、50mMのETDA、0.2mg/mLのBSA、15μg/mLのストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mLのクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む10μLのHTRF検出混合物の添加により停止する。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をするため室温で1時間インキュベーション後、時間分解蛍光シグナルはAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。IC50値は12個の濃度(50μMから0.28nMの1:3希釈)でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は10nMから2μMの範囲のIC50を有する。
精製FGFR3(Upstate)でキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー(30mMのTris−HCl pH7.5、15mMのMgCl2、4.5mMのMnCl2、15μMのNa3VO4および50μg/mLのBSA)中の0.25μg/mLの酵素、および基質(5μg/mLのビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μMのATP)を含む最終容量10μLで行う。2つの溶液を作る:5μlの第1の溶液はキナーゼバッファー中にFGFR3酵素を含み、まず384フォーマットProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、次いでDMSO中に溶解させた50nLの化合物を加え、次いで5μlの第2の溶液はキナーゼバッファー中に基質(ポリ−EY)およびATPを含み、それぞれのウェルに加えた。室温で1時間インキュベートして反応させ、30mMのTris−HCl pH7.5、0.5MのKF、50mMのETDA、0.2mg/mLのBSA、15μg/mLのストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mLのクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む10μLのHTRF検出混合物の添加により停止する。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をするため室温で1時間インキュベーション後、時間分解蛍光シグナルはAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。IC50値は12個の濃度(50μMから0.28nMの1:3希釈)でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は10nMから2μMの範囲のIC50を有する。
FGFR3(細胞アッセイ)
本発明の化合物をFGFR3細胞キナーゼ活性に依存している形質転換Ba/F3−TEL−FGFR3細胞増殖を阻害する能力に対して試験する。Ba/F3−TEL−FGFR3を培養培地として10%の胎児ウシ血清を補ったRPMI 1640を含む懸濁液中に800,000細胞/mLまで培養する。細胞を50μLの培養培地中に5000細胞/ウェルで384ウェル形式のプレート中に分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、希釈する。一般的に10mMから0.05μMの範囲の濃度勾配を作るため、1:3連続希釈で12点をDMSO中に作る。細胞を50nLの希釈化合物と加え、48時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニタリングするために使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を最終濃度10%で細胞に加える。37℃で細胞培養インキュベーター内でさらに4時間インキュベーション後、還元AlamarBlue(登録商標)(530nmで励起、580nmで放射)からの蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量化する。IC50値は12個の濃度でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。
本発明の化合物をFGFR3細胞キナーゼ活性に依存している形質転換Ba/F3−TEL−FGFR3細胞増殖を阻害する能力に対して試験する。Ba/F3−TEL−FGFR3を培養培地として10%の胎児ウシ血清を補ったRPMI 1640を含む懸濁液中に800,000細胞/mLまで培養する。細胞を50μLの培養培地中に5000細胞/ウェルで384ウェル形式のプレート中に分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、希釈する。一般的に10mMから0.05μMの範囲の濃度勾配を作るため、1:3連続希釈で12点をDMSO中に作る。細胞を50nLの希釈化合物と加え、48時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニタリングするために使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を最終濃度10%で細胞に加える。37℃で細胞培養インキュベーター内でさらに4時間インキュベーション後、還元AlamarBlue(登録商標)(530nmで励起、580nmで放射)からの蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量化する。IC50値は12個の濃度でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。
FLT3(細胞アッセイ)
FLT3の細胞活性における本発明の化合物の効果を、Ba/F3−TEL−FGFR3を使用する代わりに、Ba/F3−FLT3−ITDを使用することを除いて上記FGFR3細胞活性と同一の方法を使用して実施する。
FLT3の細胞活性における本発明の化合物の効果を、Ba/F3−TEL−FGFR3を使用する代わりに、Ba/F3−FLT3−ITDを使用することを除いて上記FGFR3細胞活性と同一の方法を使用して実施する。
Upstate KinaseProfilerTM−放射酵素的フィルター結合アッセイ
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバーを阻害する能力についてアッセイする。化合物を、10μMの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成物および基質は一連の“Upstate KinaseProfilerTM”を含んでいる異なるキナーゼに対して変化することを留意する。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10×−必要であればMnCl2含有)、キナーゼ緩衝液中の活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフで混合する。Mg/ATPミックス(10μL;67.5(または33.75)mMのMgCl2、450(または225)μMのATPおよび1μCi/μl[γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol)を添加し、反応物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を2cm×2cmのP81(ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質のため)試験紙升目にスポット(20μL)する。アッセイ升目を4回、それぞれ5分、0.75%リン酸で、そして1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで計数する。それぞれの反応について阻害パーセントを計算する。
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバーを阻害する能力についてアッセイする。化合物を、10μMの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成物および基質は一連の“Upstate KinaseProfilerTM”を含んでいる異なるキナーゼに対して変化することを留意する。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10×−必要であればMnCl2含有)、キナーゼ緩衝液中の活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフで混合する。Mg/ATPミックス(10μL;67.5(または33.75)mMのMgCl2、450(または225)μMのATPおよび1μCi/μl[γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol)を添加し、反応物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を2cm×2cmのP81(ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質のため)試験紙升目にスポット(20μL)する。アッセイ升目を4回、それぞれ5分、0.75%リン酸で、そして1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで計数する。それぞれの反応について阻害パーセントを計算する。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物は、例えば、本出願に記載のインビトロ試験法により示される通り、価値のある薬理学的特性を示す。例えば、式Iの化合物は、好ましくは少なくとも1つの一連のキナーゼで記載されているキナーゼに対して1×10−10から1×10−5Mの範囲、好ましくは500nM、400nM、300nMおよび200nM未満のIC50を示す。10μMの濃度で式Iの化合物は、好ましくはCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3および/またはKDRキナーゼに対して50%以上、好ましくは約70%以上の阻害%を示す。
ここに記載の例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らした様々な修飾または変化が当業者には示唆され、それらは本発明の精神および範囲の範囲内および添付の特許請求の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本明細書で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用して本明細書に包含する。
Claims (8)
- 式Ia、IbおよびIc:
nは0、1および2から選択され;
R1はハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され;
R2はC6−10アリール−C0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルから選択され;ここでR2の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−S(O)0−2R5、−COOR5、−C(O)NR5R6および−NR5C(O)R6から選択される1から3個の基により置換されており;ここでR5は水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR6はC6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここでR6の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個の基で置換されており;
XはCR7またはNから選択され;ここでR7は水素およびC1−6アルキルから選択される〕
から選択される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。 - nが0および1から選択され;
R1がC1−6アルコキシであり;
R2がC6−10アリール−C0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルから選択され;ここでR2の該アリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、−S(O)0−2R5、−COOR5、および−NR5C(O)R6から選択される1から3個の基により置換されており;ここでR5が水素およびC1−6アルキルから選択され;そしてR6が所望により独立してハロ−置換−C1−6アルキルから選択される1から3個の基で置換されているC6−10アリールである、請求項1に記載の化合物。 - R1がメトキシであり;R2がフェニル、ベンジルおよびピリジニルから選択され;ここでR2の該フェニル、ベンジルまたはピリジニルは所望により独立してクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−COO2R5、−S(O)2R5および−NHC(O)R6から選択される1から2個の基で置換されており;ここでR5はメチルおよびエチルから選択され;そしてR6は所望によりトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- (3−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−フルオロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3,4−ジフルオロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル;(3−メトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−フルオロ−ベンジル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(2−メチル−ピリジン−4−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;ピリジン−4−イル−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−[4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;2−{4−[2−(3−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;2−{4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;2−{4−[2−(3−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;2−{4−[2−(3−ブロモ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−エタノール;{4−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−ブロモ−フェニル)−アミン;{4−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(3−ブロモ−フェニル)−メチル−アミン;{4−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;N−{4−メチル−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3,5−ジメトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3,5−ジフルオロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−メトキシ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸エチルエステル;N−{4−メチル−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;(3−クロロ−フェニル)−[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(4−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;N−{4−メチル−3−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−エチル−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(2−メトキシ−エチル)−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−メトキシ−プロピル)−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−メトキシ−プロピル)−4−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;N−(2−メトキシ−エチル)−4−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−メトキシ−プロピル)−4−[4−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;[4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(3−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;(3−ブロモ−フェニル)−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;および[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンから選択される請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物。
- キナーゼ活性の阻害が疾患の病状および/または症状を予防、阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を動物に投与することを含む方法。
- キナーゼがCDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRから選択される請求項6に記載の方法。
- CDKs、Aurora、Jak2、Rock、CAMKII、FLT3、Tie2、TrkB、FGFR3およびKDRのキナーゼ活性が疾患の病状および/または症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
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