JP6068352B2 - アポトーシス誘発剤を含む固体分散体 - Google Patents

アポトーシス誘発剤を含む固体分散体 Download PDF

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Description

本発明は、アポトーシス誘発剤を含む固体分散体、そのような分散剤を含む医薬製剤、そのような分散剤および製剤の製造方法、ならびに抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するためのそれらの使用方法に関するものである。
Ｂｃｌ−２タンパク質の過剰発現は、各種の癌および免疫系の障害における化学療法に対する抵抗性、臨床転帰、疾患進行、全体的な予後またはこれらの組み合わせと関係している。
アポトーシスの回避は、癌の顕著な特徴である（Ｈａｎａｈａｎ ＆ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００） Ｃｅｌｌ １００：５７−７０）。癌細胞は、ＤＮＡ損傷、腫瘍遺伝子活性化、異常な細胞周期進行、および正常細胞にアポトーシスを生じさせる過酷な微小環境などの細胞のストレスによる絶え間のない攻撃を克服しなければならない。癌細胞がアポトーシスを回避する主要な手段の一つは、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の上昇によるものである。
療法の改善が必要とされる特定の種類の腫瘍性疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬは、米国における新規癌で６番目に罹患数が多いものであり、主として６０から７０歳の患者で起こる。ＮＨＬは、単独の疾患ではなく、臨床属性および組織学を含むいくつかの特徴に基づいて分類される関連疾患のファミリーである。
一つの分類方法は、異なる組織学的サブタイプを、疾患の自然経過、すなわち、その疾患が無痛性または侵襲性であるか否かに基づいて、二つの主要なカテゴリーに判別するものである。一般に、無痛性サブタイプは、ゆっくりと成長し、一般的に不治であるが、一方、侵襲性サブタイプは、急速に成長し、治癒する可能性がある。濾胞性リンパ腫は、最も一般的な無痛性サブタイプであり、広範性の大細胞リンパ腫は、最も一般的な侵襲性サブタイプを構成する。非ホジキンＢ細胞リンパ腫においては当初、腫瘍性タンパク質Ｂｃｌ−２が説明された。
濾胞性リンパ腫の治療は通常、生物学に基づく化学療法または併用化学療法からなる。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）による併用療法が、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＲＣＶＰ）による併用療法のように、日常的に使用される。リツキシマブ（Ｂ細胞の表面に均一に発現されたホスホタンパク質である、ＣＤ２０を標的とする）またはフルダラビンによる単剤療法も使用される。化学療法計画にリツキシマブを加えることで、応答率の改善および無進行生存率の増加をもたらす。
放射免疫療法剤、高用量化学療法および幹細胞移植を、難治性または再発性ＮＨＬを治療するのに使用することができる。現在は、治癒をもたらす承認された治療計画はなく、現行のガイドラインは、第一選択の設定においてさえも、臨床試験との関連で患者を治療することを薦めている。
侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者の第一選択治療は代表的には、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）、または用量調節したエトポシド、プレジニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）からなる。
Ｈａｎａｈａｎ ＆ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００） Ｃｅｌｌ １００：５７−７０
ほとんどのリンパ腫は、初期にこれらの療法のいずれか一つに応答するが、腫瘍は代表的には、再発し、最終的に難治性になる。患者が受ける治療計画の数が増加するにつれて、疾患はますます化学療法耐性になる。第一選択療法に対する平均応答は、約７５％、第二選択療法に対して約６０％、第三選択療法に対して約５０％、および第四選択療法に対して約３５から４０％である。複数回再発設定において単剤で２０％に近づく応答率は、陽性と考えられ、さらなる研究が必要である。
療法の改善が必要な他の腫瘍性疾患には、慢性リンパ球性白血病（ＮＨＬ、Ｂ細胞リンパ腫同様）および急性リンパ性白血病などの白血病などがある。
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は最も一般的な種類の白血病である。ＣＬＬは主として成人の疾患であり、新たに診断される患者の７５％を超える数が５０歳を超えているが、希な場合に、それは小児でも認められる。併用療法が最も一般的な処置であり、例えばフルダラビンとシクロホスファミドおよび／またはリツキシマブとの組み合わせであり、またはＣＨＯＰまたはＲ−ＣＨＯＰなどのより複雑な組み合わせである。
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）とも称される急性リンパ性白血病は主として小児期の疾患であり、かつては生存率はほぼゼロであったが、現在は上記のものに類似の併用化学療法によって７５％までの生存率となっている。生存率をさらに改善するために、新たな療法が現在も必要とされている。
現在の化学療法剤は、種々の機構によってアポトーシスを誘発することによってそれらの抗腫瘍応答を誘発する。しかし、多くの腫瘍が結局はこれらの薬剤に耐性となる。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬは、インビトロおよび最近になってインビボでの短期間生存アッセイにおける化学療法耐性をもたらすことが明らかになっている。これは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの機能の抑制を目的とした改善された療法が開発され得る場合、このような化学療法耐性の克服が奏功する可能性があることを示唆するものである。
膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、ＣＬＬ、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌などにおけるＢｃｌ−２タンパク質の関与が、国際特許公開番号ＷＯ２００５／０２４６３６およびＷＯ２００５／０４９５９３に記載されている。
免疫疾患および自己免疫疾患におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与が、例えばＰｕｃｋ ＆ Ｚｈｕ （２００３） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３：３７８−３８４； Ｓｈｉｍａｚａ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ １１０（３）：５８４−５９０； Ｒｅｎｇａｎ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｌｏｏｄ ９５（４）：１２８３−１２９２；およびＨｏｌｚｅｌｏｖａ ｅｔ ａｌ． （２００４） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５１（１４）：１４０９−１４１８によって報告されている。骨髄移植片拒絶反応におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与が、米国特許出願公開番号ＵＳ２００８／０１８２８４５に開示されている。
Ｂｃｌ−２タンパク質上の結合部位を占有する化合物が知られている。経口投与によって治療的に有用となるためには、そのような化合物は望ましくは、高い結合アフィニティを有することで、Ｂｃｌ−２ファミリー、具体的にはＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗのタンパク質に対して例えばＫｉ＜１ｎＭ、好ましくは＜０．１ｎＭ、より好ましくは＜０．０１ｎＭを示す。経口投与後に高い全身曝露を提供するような形でそれを製剤することがさらに望ましい。化合物の経口投与後の全身曝露の代表的な尺度は、化合物の血漿濃度−経口投与からの時間のグラフ形成から得られる曲線下面積（ＡＵＣ）である。
Ｂｃｌ−２結合性化合物の水溶解度が非常に低い場合、製剤者は、消化管の水系媒体中の溶解度に大きく依存する、許容される経口生物学的利用能を保証する上で大きな問題に直面する。結合アフィニティが非常に高い場合であっても、これは当てはまる。その問題は、製剤中で十分な薬剤含有量を提供して、許容できる程度に少量の製剤品中で治療上有効な用量を投与できるようにする必要性を考慮するとさらに大きくなる。
溶解度や貯蔵安定性の問題を起こすことなく、十分な薬剤含有量を提供する好適な医薬として許容される溶媒システム（通常は脂質に基づくもの）を見い出し得る場合は、液体製剤（カプセル封入された液体を含む）は、水溶解度が低い一部の薬剤に有用であることができる。そのような薬剤について提案されている他のアプローチには、固体分散体などがあるが、それにはそれ自体の問題がある。
患者の服用遵守および不快な味などの多様な理由のため、多くの場合で、液体製剤より固体製剤の方が好ましい。しかしながらほとんどの場合、薬剤の経口固体製剤は、経口薬剤溶液より生物学的利用能が低い。
低い経口生物学的利用能の問題に対する各種解決法が、当業界で提案されている。例えば、Ｓｈａｒｍａ ＆ Ｊｏｓｈｉ （２００７） Ａｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １（１）：９−１９には、固体分散体の製造における各種溶解度向上戦略について述べている。その文献では固体分散体を製造するための溶媒留去方法が記載されており、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）および有効成分を２−プロパノールに溶解させることを含む方法によって製造されるエトリコキシブの固体分散体が例として挙げられている。
Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質を標的とするアポトーシス誘発薬剤は、最も良好には、継続的に、例えば毎日、血漿濃度の補充を行って、治療上有効な範囲に濃度を維持する投与法に従って投与される。これは、１日１回の非経口投与、例えば静脈（ｉ．ｖ．）投与または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与によって達成することができる。しかしながら、１日１回の非経口投与は、臨床状況では、特に外来患者については実際的ではない場合が多い。例えば癌患者における化学療法薬としてのアポトーシス誘発剤の臨床的有用性を高めるには、許容される経口生物学的利用能を有する固体製剤が非常に望ましいものと考えられる。そのような製剤およびそれの経口投与のための投与計画は、ＮＨＬ、ＣＬＬおよびＡＬＬなどの多くの種類の癌の治療における重要な進歩を代表するものと考えられ、それにより、他の化学療法との併用療法がより容易になるものと考えられる。
ここでは、実質的に非結晶型、例えば非晶質型で下記式Ｉの化合物またはそのような化合物の医薬として許容される塩を含む固体分散体が提供される。
Figure 0006068352
 式中、
Ｒ０はハロであり；
Ｒ１およびＲ２はＨであるか、独立にメチルまたはメトキシであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｒ１およびＲ２がＨである場合にはメチルまたはメトキシであり、Ｒ１およびＲ２が独立にメチルまたはメトキシである場合にはＨであり；
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立にＣＨまたはＮであり；
Ｒ５はＣ１−４アルキルまたはハロアルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニル、ハロ、ニトロまたはシアノであり；
Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０、１、２または３であり；および
Ｒ６は、置換されていないか置換されている本明細書で定義の３から７員の炭素環または複素環であるか、ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６がＮＲ７Ｒ８である場合、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたはＲ９−（ＣＨ２）ｍ−基であり、Ｒ７およびＲ８のうちの一つ以下がＨであり、各Ｒ９は独立に、２個以下の下記で定義のＺ１基で置換されていても良い３から７員の炭素環または複素環であり、各ｍは独立に０または１であり；
Ｒ６が置換された炭素環または複素環である場合、その環上の置換基は２個以下のＺ１基および／または１個以下のＺ２基であり、Ｚ１基は独立に（ａ）それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルカルボキシ、（ｂ）ハロ、（ｅ）ヒドロキシ、（ｆ）アミノおよび（ｇ）オキソ基から選択され、Ｚ２は（ｉ）２個以下の上記で定義のＺ１基で置換されていても良い別の３から６員の炭素環または複素環または（ｉｉ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りである。当該化合物またはそれの塩は、（ａ）医薬として許容される水溶性ポリマー担体および（ｂ）医薬として許容される界面活性剤を含む固体基材中に分散されている。
さらに、適宜に１以上の別の賦形剤とともに、そのような固体分散体を含む固体の経口で送達可能な製剤が提供される。
さらに、上記で記載の固体分散体の製造方法も提供される。この方法は、
（ａ）好適な溶媒に（ｉ）式Ｉの化合物もしくはそれの医薬として許容される塩を含む活性医薬成分（ＡＰＩ）、（ｉｉ）医薬として許容される水溶性ポリマー担体および（ｉｉｉ）医薬として許容される界面活性剤を溶かす段階；および
（ｂ）当該溶媒を除去して、前記ポリマー担体および前記界面活性剤を含み、実質的に非結晶型で分散した前記化合物もしくはそれの塩を有する固体基材を提供する段階を含む。
最終固体分散体中に存在する化合物は、それを製造するのに使用されるＡＰＩと同じ化学形態（例えば親化合物もしくは塩）であることができる。あるいは、一部の実施形態において、当該方法は、ＡＰＩを親化合物から塩に変換するまたはその逆である１以上の別の段階を含むことができる。そのような一つの実施形態によれば、その方法はさらに、溶媒除去の前に、塩型でのＡＰＩのそれの相当する親化合物への変換のための塩基を加える段階および適宜に、得られた混合物からそのような変換の副生成物（例えば、塩副生成物）を抽出する段階を含む。別のそのような実施形態によれば、その方法はさらに、溶媒除去の前に、親化合物型でのＡＰＩの塩、例えば酸付加塩への変換のために酸を加える段階を有する。
さらには、上記の方法によって製造される固体分散体も提供される。
さらには、腫瘍性疾患、免疫疾患または自己免疫疾患の治療方法であって、その疾患を有する対象に、治療上有効量の上記で記載の固体分散体またはそのような分散体を含む１以上の固体製剤を経口投与する段階を含む方法も提供される。腫瘍性疾患の例には癌などがある。本発明の方法に従って治療することができる癌の具体的な種類の癌の例としては、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）がある。本発明の方法に従って治療することができる癌の別の具体的な種類の例としては、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）がある。本発明の方法に従って治療することができる癌のさらに別の具体的な種類の例としては、例えば小児科患者での急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）がある。
上記で提供されたものの詳細な態様を含む本発明の別の実施形態が、以下の詳細な説明に存在するか、それから明らかになる。
経口的に送達可能な製剤として式Ｉの化合物またはそれの塩を製剤する試みがあったが、その化合物もしくは塩の許容される溶解度を提供する医薬として許容される液体溶媒系の数が非常に限られていること、そして調べたそのような溶媒系全てに貯蔵時に不溶固体が沈殿する傾向があることが障害となってきた。現在、より良好なアプローチは、当該化合物または塩を固体分散体として製剤することであることが見いだされている。非常に成功の見込みが薄い有効成分を用いても、十分な薬剤含有量、許容される安定性および十分な生物学的利用能の組み合わせが全て達成可能であるそのアプローチについての詳細を、本明細書で開示する。
本開示による固体分散体は、通常は結晶形態よりもより溶解性が高い実質的に非結晶性もしくは非晶質の形態で有効成分を含む。本明細書で「固体分散体」という用語は、別の固体相に分散した一つの相の固体状態の小粒子（例えば、実質的に非結晶性または非晶質の粒子）を有する系を包含する。詳細には、本固体分散体は、固体状態で不活性担体または基材に分散した１以上の有効成分の粒子を含み、溶融法もしくは溶媒法によって、または溶融法および溶媒法の組合せによって製造することができる。本発明によれば、本明細書に記載の溶媒法が特に好ましい。
「非晶質形態」は、明確な構造を持たない、すなわち結晶構造を欠いている粒子を指す。
本明細書で「実質的に非結晶性の」という用語は、約５％以下、例えば、約２％以下または約１％以下の結晶化度が、Ｘ線回折分析によって認められることを意味する。特定の実施形態では、Ｘ線回折分析または偏光顕微鏡検査の一方または両方で、検出可能な結晶化度が認められない。この点については、留意すべき点として、検出可能な結晶化度が認められない場合、本明細書で言及される固体分散体は、さらにまたは別表現で、固溶体とも記述され得る。
Ａ．活性化合物
本発明において有用な塩を含む式Ｉの化合物は代表的には、水への溶解度が非常に低く、実質的に不溶と分類させ、すなわち溶解度が約１０μｇ／ｍＬより低い。このような有効成分の例は、例えば、低い溶解度および低い浸透性を特徴とするＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ （ＢＣＳ）クラスＩＶの薬剤物質である（″Ｗａｉｖｅｒ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｓｏｌｉｄ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉｃｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ″、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、２０００年８月参照）。多くの化合物の水溶解度がｐＨ依存性であり、このような化合物の場合、本明細書で重要な溶解度は、生理学的に適切なｐＨ、例えば、約１から約８のｐＨであることは明らかであろう。従って、各種実施形態では、当該薬剤は、約１から約８の範囲のｐＨの少なくとも１点で、約１０μｇ／ｍＬ未満、場合によっては約１μｇ／ｍＬ未満、またはさらには約０．１μｇ／ｍＬ未満の水中での溶解度を有する。実例として、本発明において有用な特定の化合物は、ｐＨ４で、＜０．００４μｇ／ｍＬの水中での溶解度を有する。
本発明の固体分散体は、有効成分として、上記で定義の式Ｉの化合物またはそのような化合物の医薬として許容される塩を含む。それらはさらに、第２の有効成分、例えば、本明細書で下記に示される式Ｉの化合物との併用療法で有用な治療剤を含んでいても良い。
１実施形態において、当該化合物は、Ｒ０がクロロである式Ｉを有する。
別の実施形態において、当該化合物は、Ｒ１がメチルまたはメトキシであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである式Ｉを有する。
さらに別の実施形態において、当該化合物は、Ｒ５がトリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、クロロ、ブロモまたはニトロである式Ｉを有する。より詳細な実施形態では、Ａ２が−ＣＨ−である場合はＲ５はニトロであり、Ａ２が−Ｎ−である場合はＲ５はブロモである。
より詳細な実施形態において、当該化合物は、（ａ）Ｒ０がクロロであり、（ｂ）Ｒ１がメチルまたはメトキシであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨであり、そして（ｃ）Ｒ５がトリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニル、クロロ、ブロモまたはニトロである式Ｉを有する。
本発明で有用な化合物では、式Ｉの−Ｘ−Ｙ−Ｒ６置換基が、詳細にはＲ６基が非常に多様である。ほとんどの実施形態で、Ｒ６は、上記で定義のように置換されていても良い３から７員の炭素環または複素環である。
本明細書における「炭素環」という用語は、二環式構造を含む３から７個の環炭素原子を有する飽和ならびに部分不飽和および完全不飽和の環構造を包含する。１実施形態において、Ｒ６は飽和炭素環（すなわち、シクロアルキル）環であり、例えば、これらは各場合で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではなく、これらは下記でより詳細に説明するように置換されていても良い。
本明細書における「複素環」という用語は、４から７個の環原子（そのうちに１以上が、独立にＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。）を有する飽和ならびに部分不飽和および完全不飽和の環構造を包含する。代表的には、その複素環が有するそのようなヘテロ原子は２個以下である。１実施形態において、Ｒ６は飽和複素環であり、例えばアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イマゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チオファニル（ｔｈｉｏｐｈａｎｙｌ）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどがあるがこれらに限定されるものではなく、それらは各場合で、下記でより詳細に説明するように置換されていても良い。
Ｒ６が炭素環または複素環、例えば直前に記載した飽和環である場合、それは置換されていないか環上の３個以下の位置で置換されていることができる。置換基が存在する場合、それは、２個以下のＺ１基および／または１個以下のＺ２基を含む。
Ｚ１基は独立に、（ａ）それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルカルボキシ、（ｂ）ハロ、（ｅ）ヒドロキシ、（ｆ）アミノおよび（ｇ）オキソ基から選択される。そのようなＺ１基の説明に役立つ例には、メチル、シアノメチル、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノおよびメチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
Ｚ２基が存在する場合、それは、上記で記載の２個以下のＺ１基で置換されていても良い別の３から７員の炭素環または複素環である。環Ｚ２が存在する場合、それは代表的には飽和であるが必ずしも飽和である必要はなく、多くの場合、それ以上置換されていない。１実施形態において、Ｚ２は飽和炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態では、Ｚ２は飽和複素環であり、例えばアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イマゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チオファニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどであるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、Ｒ６は基ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたはＲ９−（ＣＨ２）ｍ−基であり、Ｒ７およびＲ８のうちの１個以下がＨであり、各Ｒ９は独立に２個以下の上記で定義のＺ１基で置換されていても良い３から７員の炭素環または複素環であり、各ｍは独立に０または１である。環Ｒ９のそれぞれは代表的には飽和であるが、必ずしも飽和である必要はなく、ほとんどの場合で置換されていない。Ｒ７および／またはＲ８での炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ７および／またはＲ８での複素環の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イマゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チオファニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニルまたはテトラヒドロチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
特定の実施形態では、Ｒ６は４−メトキシシクロヘキシル、シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル、（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル、４−フルオロ−１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル、１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、４−メチルモルホリン−２−イルおよびシクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノからなる群から選択される。
式Ｉの化合物は、Ｒ配置またはＳ配置で不斉置換された炭素原子を含むことができる。そのような化合物は、ラセミ体として存在することができるか、一方の立体配置が他方の立体配置より過剰で存在することができ、例えば少なくとも約８５：１５のエナンチオマー比であることができる。当該化合物は実質的にエナンチオマー的に純粋であることができ、例えば少なくとも約９５：５のエナンチオマー比、または場合によっては少なくとも約９８：２または少なくとも約９９：１のエナンチオマー比を有することができる。
式Ｉの化合物は、あるいはまたは加えて、Ｚ配置またはＥ配置における炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、「Ｚ」という用語は、相対的に大きい置換基が、そのような二重結合の同じ側にある立体配置を意味し、「Ｅ」という用語は、相対的に大きい置換基が、二重結合の反対側にある配置を意味する。その化合物は、あるいはＺ異性体およびＥ異性体の混合物として存在することができる。
式Ｉの化合物は、あるいはまたは加えて、プロトンが一つの原子から別の原子に移動した互変異体またはそれの平衡混合物として存在することができる。互変異体の例を挙げると、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどがある。
１実施形態において、固体分散体中に存在するＡＰＩは、上記で言及した米国特許出願番号１２／７８７，６８２（Ｕ．Ｓ．２０１０／０３０５１２２）においてそれの実施例１から３７８で具体的に同定された化合物およびそのような化合物の医薬として許容される塩から選択され、これら化合物が個々に本発明の式Ｉによって包含されるか否かとは無関係である。これら実施例の化合物１から３７８およびそれらの合成手順の例を下記で再記載する。別の実施形態では、固体分散体中に存在するＡＰＩは、化合物１から３７８およびそれの医薬として許容される塩から選択されるが、そのような例が本発明の式Ｉによって個々に包含される範囲でのみである。米国特許出願番号１２／７８７，６８２（Ｕ．Ｓ．２０１０／０３０５１２２）の全開示内容は、参照によって明瞭に本明細書に組み込まれる。
代表的化合物の合成についての説明を下記に提供する。他の式Ｉの化合物は、当業者には明らかであろう実質的に類似の方法によって製造することができる。例示化合物の命名は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０６（２００１年６月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ）、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン１２．０１（２００９年５月１３日、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）を用いて行った。中間体の命名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ）を用いて行った。
化合物１
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ａ
４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒド（４．１ｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２３ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．６１ｇ）を２４時間撹拌した。メタノールで反応停止し、エーテルに投入した。溶液を水およびブラインで洗浄し、濃縮し、２％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。
化合物１Ｂ
１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン
化合物１Ａ（３．０ｇ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中で２時間撹拌し、反応液を濃縮し、エーテルに取り、再度濃縮した。取得物をジクロロメタン（２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に取り、分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。
化合物１Ｃ
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．０ｇ）、化合物１Ｂ（１６．０５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（１．４０ｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１．８２ｇ）およびＫ３ＰＯ４（１６．２ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）中で８０℃にて２４時間撹拌した。反応液を冷却し、濃縮した。粗生成物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物１Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−５−オール（１６７ｍｇ）、化合物１Ｃ（５００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中で１３０℃にて２４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物１Ｅ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１Ｄ（２００ｍｇ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、ＮａＨ２ＰＯ４で２回およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
化合物１Ｆ
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．１８ｇ）、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（１．１４ｇ）およびトリエチルアミン（１ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で２４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルから磨砕した。
化合物１Ｇ
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅ（１１５ｍｇ）、化合物１Ｆ（６７ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、０％から５％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、４Ｈ）、６．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。
化合物２
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２Ａ
４−（３−モルホリノプロピルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて３−（Ｎ−モルホリニル）−プロピルアミンを用いることで、本化合物を製造した。
化合物２Ｂ
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物２Ａを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、１０Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）。
化合物３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ａ
４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
ヘキサン洗浄したＮａＨ（１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中懸濁液に、５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌後、混合物を冷却して−７８℃とし、無水トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して生成物を得た。
化合物３Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
２：１ジメトキシエタン／メタノール（６００ｍＬ）中の化合物３Ａ（６２．１５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）、ＣｓＦ（６４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を加熱して７０℃として２４時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル（２００ｍＬで４回）を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して生成物を得た。
化合物３Ｃ
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）、化合物３Ｂ（５３．８ｇ）およびエーテル（４００ｍＬ）の混合物に、注射器によってメタノール（２５ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。氷冷しながら１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３Ｄ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の化合物３Ｃ（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）に０℃で、メシルクロライド（７．５ｍＬ）を注射器によって加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３Ｅ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン
化合物３Ｄ（１ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に取り、１０分間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物３Ｆ
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の混合物に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン（８６ｍＬ）を加え、１０分後、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（トリイソプロピルクロロシラン）（１８．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３Ｇ
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
化合物３Ｆ（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の混合物に−７８℃で、２．５Ｍ ＢｕＬｉ（３０．３ｍＬ）を加えた。２分後、トリメチルボレート（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて１時間かけて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を０℃でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に取り、１Ｍ ＮａＯＨ（６９ｍＬ）、次に３０％Ｈ２Ｏ２（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、ｐＨを濃ＨＣｌおよび固体ＮａＨ２ＰＯ４を用いて４から５に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
化合物３Ｇ（８．５ｇ）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）のジグライム（４０ｍＬ）中の混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水で２回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３Ｈ（１．５５ｇ）、化合物３Ｅ（２．４２ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで３回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３Ｊ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）中の化合物３Ｉ（２００ｍｇ）を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。
化合物３Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカーバメート（４５．００ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２４．７４ｇ、２４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６１．９０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、１０％メタノール（ジクロロメタン中）を上昇させて２０％メタノール（ジクロロメタン中）とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
化合物３Ｌ
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−アミン・２塩酸塩
化合物３Ｋ（５２．５７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９００ｍＬ）中溶液を４Ｍ ＨＣｌ水溶液（４６２ｍＬ）で処理し、溶液を室温で１６時間激しく混合した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を２塩酸塩として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
化合物３Ｍ
３−ニトロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物３Ｌ（２２．１２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（４３ｍＬ）に加えた。トリエチルアミン（４３．６ｍＬ、３１．６ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を加え、化合物３Ｌが完全に溶解するまで混合物を室温で撹拌した。４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。１０％メタノール（ジクロロメタン中）を加え、微細懸濁液が得られるまで溶液を室温で高撹拌した。固体を減圧濾過によって単離し、ジクロロメタンで洗浄して純粋な生成物を得た。
化合物３Ｎ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３Ｍを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１０Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、１０Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物４Ａ
４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジンを用いることで、本化合物を製造した。
化合物４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物４Ａを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、８Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．３０（ｍ、１０Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５Ａ
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．１８ｇ）、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（１．１４ｇ）およびトリエチルアミン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の混合物を終夜撹拌し、濃ＨＣｌで中和し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。
化合物５Ｂ
４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
ヘキサン洗浄したＮａＨ（１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中懸濁液に、５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌後、混合物を冷却して−７８℃とし、無水トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物５Ｃ
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
２：１ジメトキシエタン／メタノール（６００ｍＬ）中の化合物５Ｂ（６２．１５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）、ＣｓＦ（６４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を加熱して７０℃として２４時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテルを加え（２００ｍＬで４回）、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮し、生成物を得た。
化合物５Ｄ
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）、化合物５Ｃ（５３．８ｇ）およびエーテル（４００ｍＬ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）を注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。氷冷しながら１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物５Ｅ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メシルクロライド（７．５ｍＬ）を、注射器によって０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の化合物５Ｄ（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）に加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物５Ｆ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン
化合物５Ｅ（２００ｍｇ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、ＮａＨ２ＰＯ４で２回およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。
化合物５Ｇ
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の混合物に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン（８６ｍＬ）を加え、１０分後、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（トリイソプロピルクロロシラン）（１８．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物５Ｈ
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
化合物５Ｇ（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の混合物に−７８℃で、２．５Ｍ ＢｕＬｉ（３０．３ｍＬ）を加えた。２分後、トリメチルボレート（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を０℃でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に取り、１Ｍ ＮａＯＨ（６９ｍＬ）を加え、次に３０％Ｈ２Ｏ２（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、濃ＨＣｌおよび固体ＮａＨ２ＰＯ４を用いてｐＨを４から５に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物５Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
化合物５Ｈ（８．５ｇ）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）のジグライム（４０ｍＬ）中の混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水で２回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物５Ｊ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物５Ｉ（１．５５ｇ）、化合物５Ｆ（２．４２ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで３回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物５Ｋ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）中の化合物５Ｊ（２００ｍｇ）を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。
化合物５Ｌ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５Ｋ（３．３９ｇ）、化合物５Ａ（１．８７ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２．３９ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、２５％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、次に１％酢酸含有１０％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って生成物（１．６２ｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６Ａ
４−（４−メチルピペラジン−１−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
５０ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、４−メチルピペラジン−１−アミン・２塩酸塩（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（３ｍＬ、２０．０１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１２時間還流させた。その後、反応混合物を冷却して室温とし、塩をブフナー漏斗で濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ６５−２００ｇ）に加え、０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うことで精製した。
化合物６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物６Ａを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物７
２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物７Ａ
２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸エチル
化合物３Ｈについての手順で２，４−ジフルオロ安息香酸メチルに代えて２，４−ジフルオロ安息香酸エチルを用い、化合物３Ｇに代えて４−ヒドロキシカルバゾールを用いることで、本化合物を製造した。
化合物７Ｂ
２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
化合物３Ｉについての手順で化合物３Ｈに代えて化合物７Ａを用いることで、本化合物を製造した。
化合物７Ｃ
２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
本例で反応完了時に、水および２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを２に調節し、ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨを用いて生成物のＨＣｌ塩を抽出した以外は、化合物３Ｊについての手順で化合物３Ｉに代えて化合物７Ｂを用いることで、本化合物を製造した。
化合物７Ｄ
２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
本例においてＣ１８カラム、２５０×５０ｍｍ、１０μを用い、２０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製を行って生成物をビストリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物７Ｃを用い、化合物１Ｆに代えて化合物４Ａを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、１Ｈ）、９．７０、９．４０（両方ともｖｂｒｓ、合計２Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０、３．３０、３．１０、２．８０（全てｂｒｍ、合計１１Ｈ）、２．２０、２．１０、２．００（全てｂｒｍ、合計８Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物８
２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物８Ａ
３−ニトロ−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミンを用いることで、本化合物を製造した。
化合物８Ｂ
２−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
本例においてＣ１８カラム、２５０×５０ｍｍ、１０μを用い、２０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製を行って、生成物をビストリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物７Ｃを用い、化合物１Ｆに代えて化合物８Ａを用いることで本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）、９．５０、９．２５（両方ともｖｂｒｓ、合計２Ｈ）、８．５８（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．７０、３．６０、３．２０．３．００（全てｂｒｍ、合計１８Ｈ）、２．１８（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．００−１８０（エンベロープ、８Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物９
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物９Ａ
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル４−モルホリノシクロヘキシルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノシクロヘキシルカーバメート（２０．３２ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１４．３０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．０ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム溶液（１５％水溶液）で洗浄し、脱水し、濃縮した。生成物を、精製せずに次の段階で用いた。
化合物９Ｂ
トランス−４−モルホリノシクロヘキサンアミン２塩酸塩
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノシクロヘキシルカーバメート（１９．２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）（４Ｍジオキサン中溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、固体塩を濾去し、オーブンで乾燥した。
化合物９Ｃ
トランス−４−（４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
トランス−４−モルホリノシクロヘキサンアミン２塩酸塩（５ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．３２ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。固体生成物を濾去し、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン（３回）で洗浄し、真空乾燥した。
化合物９Ｄ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物９Ｃを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０Ａ
４−（２−メトキシエチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて２−メトキシエチルアミンを用いることで、本化合物を製造した。
化合物１０Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物１０Ａを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ
−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ａ
（Ｓ）−３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドおよび
（Ｒ）−３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンアミンを用いることで、このラセミ混合物を製造した。
化合物１１Ｂ
（Ｓ）−３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
１５分かけての１０％から３０％［０．１％ジエチルアミン／メタノール］／ＣＯ２の勾配を用いるＡＤカラム（内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍ）でのキラルＳＦＣ（オーブン温度：４０℃；流量：４０ｍＬ／分）によって化合物１１Ａのラセミ混合物を分割して、標題化合物を得た。
化合物１１Ｃ
（Ｒ）−３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
１５分かけての１０％から３０％［０．１％ジエチルアミン／メタノール］／ＣＯ２の勾配を用いるＡＤカラム（内径２１ｍｍ×長さ２５０ｍｍ）でのキラルＳＦＣ（オーブン温度：４０℃；流量：４０ｍＬ／分）によって化合物１１Ａのラセミ混合物を分割して、標題化合物を得た。
化合物１１Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊ（５９．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、化合物１１Ｂ（３３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３８．４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２４．０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。４０％から６０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．５３−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２Ａ
４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（３８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、室温で水素化ナトリウム（６０％）（２４５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。反応混合物を氷浴で冷却し、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６７５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、追加量の水素化ナトリウム（６０％）（２４５ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、氷水（３ｍＬ）で反応停止した。濁った混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をメタノールで磨砕して標題化合物を得た。
化合物１２Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１２Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、ｂｒ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１１Ｃを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。化合物１３および化合物１１ＤのプロトンＮＭＲスペクトラムは同一である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．５３−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．１６−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えてナフタレン−２−スルホンアミド（４７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５Ａ
６，６−ジメチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル
ヘキサン洗浄ＮａＨ（０．７２ｇ、鉱油中６０％品）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。炭酸ジメチル（６．３１ｍＬ）を注射器によって滴下した。混合物を４時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳで予想された生成物が主要生成物として示された。混合物を５％ＨＣｌで酸性とし、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬで３回）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をカラムに乗せ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、生成物を得た。
化合物１５Ｂ
６，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル
ＮａＨ（０．９８３ｇ、鉱油中６０％品）のエーテル（５０ｍＬ）中懸濁液を冷却（０℃）下に撹拌しながら、それに化合物１５Ａ（３．２ｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌してから、Ｔｆ２Ｏ（４．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒留去によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物１５Ｃ
４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル
化合物１５Ｂ（２．８８ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．８８ｇ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５７８ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中溶液に２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜還流攪拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、残留物をカラムに乗せ、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、生成物を得た。
化合物１５Ｄ
（４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール
化合物１５Ｃ（１．６ｇ）のエーテル（２０ｍＬ）中溶液にＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を５％ＨＣｌによって注意深く酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、粗生成物をカラムに乗せ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、生成物を得た。
化合物１５Ｅ
４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒド
オキサリルクロライド（１．１ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ジメチルスルホキシド（６．１２ｍＬ）を加えた。混合物をその温度で３０分間撹拌し、化合物１５Ｄ（１．２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、温度を昇温させて室温とした。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒の濃縮およびカラム精製（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって生成物を得た。
化合物１５Ｆ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３Ｈ（２０．５ｇ）およびピペラジン（３７．０ｇ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中の混合物を加熱して１１０℃として２４時間経過させ、混合物を放冷して室温とした。混合物を水（１リットル）に投入し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出液を水で２回およびブラインで洗浄し、濾過し、濃縮して、純粋な生成物を得た。
化合物１５Ｇ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１５Ｅ（１００ｍｇ）および化合物１５Ｆ（１７７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５４ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２％ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をカラムに乗せ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、純粋な生成物を得た。
化合物１５Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｇ（２５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を５％ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。ブラインで洗浄した後、それをＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって生成物を得た。
化合物１５Ｉ
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅに代えて化合物１５Ｈを用い、化合物１Ｇについての手順 に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６Ａ
４−（２−メトキシエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．５３６ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタンアミン（０．３７６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９３９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で３時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物１６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物１６Ａを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１７Ａ
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１６Ａについての手順で２−メトキシエタンアミンに代えて１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンを用いることで、本化合物を製造した。
化合物１７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物１７Ａを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３，２５（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１８Ａ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
５−ヒドロキシインドール（８．５ｇ）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）のジグライム（４０ｍＬ）中の混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水で２回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物１８Ｂ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１８Ａ（１．７ｇ）、化合物３Ｅ（１．８ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．２１ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで３回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物１８Ｃ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）中の化合物１８Ｂ（２００ｍｇ）を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して純粋な生成物を得た。
化合物１８Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物３Ｊを化合物１８Ｃに代え、化合物１１Ｂに代えて化合物１Ｆを用いることで、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１８（ｓ、２Ｈ）、８．５９−８．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１２−２．１７（ｍ、５Ｈ）、１．６８−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、２Ｈ）、１．２４−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物９Ｂを用い、化合物３Ｊに代えて化合物１８Ｃを用いることで、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．２９（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．０９−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９−１．４２（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１０Ａを用い、化合物３Ｊに代えて化合物１８Ｃを用いることで、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）１１．１５（ｓ、１Ｈ）８．５９（ｍ、２Ｈ）７．８１（ｄｄ、１Ｈ）７．５０（ｄ、１Ｈ）７．３６（ｍ、４Ｈ）７．０８（ｍ、４Ｈ）６．８５（ｄｄ、１Ｈ）６．６５（ｄｄ、１Ｈ）６．３８（ｍ、１Ｈ）６．１４（ｍ、１Ｈ）３．５８（ｍ、４Ｈ）３．３０（ｓ、３Ｈ）３．０３（ｍ、４Ｈ）２．７３（ｓ、２Ｈ）２．１５（ｍ、６Ｈ）１．９６（ｓ、２Ｈ）１．３８（ｔ、２Ｈ）０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ベンズアミド
化合物３Ｊに代えて化合物１８Ｃを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１７（ｓ、２Ｈ）、８．５３−８．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．２３（ｍ、６Ｈ）、１．７８−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、２Ｈ）、１．２２−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１１Ｃを用い、化合物３Ｊに代えて化合物１８Ｃを用いて、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１７（ｓ、２Ｈ）、８．５３−８．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．２３（ｍ、６Ｈ）、１．７８−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、２Ｈ）、１．２２−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物２３Ａ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３Ｈに代えて化合物１８Ａを用いることで、化合物１５Ｆについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。
化合物２３Ｂ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１５Ｆに代えて化合物２３Ａを用いることで、化合物１５Ｇについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。
化合物２３Ｃ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｇに代えて化合物２３Ｂを用いることで、化合物１５Ｈについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。
化合物２３Ｄ
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１Ｆを用い、化合物３Ｊに代えて化合物２３Ｃを用いることで、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４Ａ
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２．０ｇ）を６０％ＮａＨ（１．３７７ｇ）で処理した。溶液を室温で２０分間撹拌した。この溶液に４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．８４ｇ）を少量ずつ加えた。反応液をさらに２時間撹拌した。混合物を水に投入し、１０％ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
化合物２４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２４Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５Ａ
４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（テトラヒドロピラン−４−イル）メタンアミンに代えて（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミンを用い、化合物１Ｆについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。
化合物２５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物２５Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６Ａ
３−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７Ａ
３−ニトロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２７Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｑ、２Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、６Ｈ）。
化合物２８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８Ａ
（Ｓ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１２Ａのラセミ混合物をＳＦＣキラルＡＤカラムで分割して、標題化合物を得た。
化合物２８Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物２８Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９Ａ
シス−４−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０９８ｇ）および化合物３４Ａ（１ｇ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７１ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を２５分間かけての４０％から５５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製して、シス異性体化合物２９Ａおよびトランス異性体化合物３４Ｂを得た。
化合物２９Ｂ
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物２９Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｄｄ、２Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄ、２Ｈ）、１．２３−１．４２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０Ａ
（Ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１２Ａのラセミ混合物をＳＦＣキラルＡＤカラムで分割して、標題化合物を得た。
化合物３０Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３０Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．１８−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３１
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物２５Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１１．４６（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、６Ｈ）。
化合物３２
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物１２Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．２０（ｍ、６Ｈ）。
化合物３３
トランス−４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物９Ｃを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．１７（ｍ、６Ｈ）。
化合物３４
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４Ａ
（４−メトキシシクロヘキシル）メタンアミン
エタノール（１０ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気（約３．４５ＭＰａ（５００ｐｓｉ））下に５０℃で１６時間にわたり、５％Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３（９９．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。追加の５％Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３（０．４ｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気（約３．４５ＭＰａ（５００ｐｓｉ））下に６０℃で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して、シスおよびトランス生成物の混合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物３４Ｂ
トランス−４−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０９８ｇ）および化合物３４Ａ（１ｇ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７１ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、２５分間かけての４０％から５５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水で溶離した。
化合物３４Ｃ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３４Ｂを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．０２−３．１２（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｄ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９７−１．１２（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物３６Ｃを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）。
化合物３６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６Ａ
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホンアミド
メタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロライド（８．２ｇ）を冷却して０℃とした。この溶液に７Ｎ ＮＨ３／メタノール（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を低温で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体を２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物３６Ｂ
５−ブロモ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３６Ｃ
５−シアノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂ（０．７０２ｇ）、ジシアノ亜鉛（０．１２９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を、減圧／窒素サイクルを３回行うことで脱気した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。冷却後、それを水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
化合物３６Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３６Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３７Ａ
１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン−２−カルボニトリル
テトラヒドロピラン−４−オン（１０ｍＬ）およびクロロアセトニトリル（６．４ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の混合物を１０分間撹拌した。この溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．１１ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中溶液を室温で４０分間かけて加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくり反応停止した。ロータリーエバポレータによって溶媒を部分的に除去した。それをエーテル（２００ｍＬで５回）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮し、３：７から１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
化合物３７Ｂ
２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
ポリプロピレン製瓶に入ったジクロロメタン（４０ｍＬ）中の化合物３７Ａ（１１．５ｇ）に、７０％フッ化水素−ピリジン（１０．４ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を３時間かけて昇温させて室温とし、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入した。発泡が停止するまで追加の固体ＮａＨＣＯ３を注意深く用いた。有機層を単離し、水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した（各１５０ｍＬ）。合わせた有機層を５％ＨＣｌ（各５０ｍＬ、２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得て、それを次の段階で直接用いた。
化合物３７Ｃ
（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２−プロパノール（１５０ｍＬ）および水（３７．５ｍＬ）中の化合物３７Ｂ（１１．７ｇ、７４ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とした。この溶液にＮａＢＨ４（４．２０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌し、３時間かけて昇温させて室温とした。それをアセトンで反応停止し、さらに１時間撹拌した。傾斜法によって、得られた透明液体を固体から分離した。追加の酢酸エチル（１００ｍＬで２回）を用いて固体を洗浄し、混合物を傾斜法で分離した。合わせた有機溶液を濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物３７Ｄ
４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３７Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３７Ｄを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝９、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝２０．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒ、４Ｈ）、２．８０（ｂｒ、２Ｈ）、２．２５（ｂｒ、４Ｈ）、２．１３（ｂｒ、２Ｈ）、１．８１−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。
化合物３８
Ｎ−｛［３−（アミノカルボニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３８Ａ
３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３８Ｂ
５−スルファモイル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
化合物３８Ａ（０．４５５ｇ）のエタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に過酸化水素（３０％水溶液、２ｍＬ）と次に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．０２４ｍＬ）を加え、加熱して３５℃として３時間経過させた。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）に投入した。水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層中に含まれる沈殿を濾過によって回収して標題化合物を得た。
化合物３８Ｃ
Ｎ−｛［３−（アミノカルボニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物３８Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７９−１１．７０（ｍ、１Ｈ）、１１．６６−１１．５４（ｍ、１Ｈ）、９．２９−９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．７４−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、６Ｈ）、３．７４−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、３．１１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、４Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、５Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３９
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３９Ａ
シス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−モルホリノシクロヘキシルカーバメート
モルホリン（４．０８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカーバメート（１０ｇ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２７．５ｍＬ）中溶液を室温で２４時間撹拌し、それにメタノール（１０ｍＬ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（３．５５ｇ）を注意深く加えた。反応混合物を水／ＮａＯＨ溶液で反応停止し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をトランス異性体から分離し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％から１００％アセトン／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
化合物３９Ｂ
シス−４−モルホリノシクロヘキサンアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
化合物３９Ａ（２．４３ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を精製せずに用いた。
化合物３９Ｃ
４−（シス−４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３９Ｂ（０．４０ｇ）、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．４７８ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して生成物を得た。
化合物３９Ｄ
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３９Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８−６．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物４０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物４０Ａ
５，６−ジクロロピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ａについての手順で５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロライドに代えて５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物４０Ｂ
５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物４０Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物４０Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｖｂｒｓ、４Ｈ）、２．９０（ｖｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５（ｖｂｒｓ、４Ｈ）、２．１７（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、１．３５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物４１
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物１５Ｈを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物４０Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｖｂｒｓ、４Ｈ）、２．９０（ｖｂｒｓ、２Ｈ）、２．２７（ｖｂｒｓ、４Ｈ）、２．１７（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、２Ｈ）、１．３５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ）。
化合物４２
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−｛［４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド
化合物４２Ａ
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０５６ｇ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６８ｇ）の脱水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液中の混合物を９０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
化合物４２Ｂ
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−｛［４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物４２Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、５Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、７Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）。
化合物４３
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物１７Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．４８（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、５Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）。
化合物４４
トランス−４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物４４Ａ
トランス−４−（４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシエタンアミンに代えて化合物９Ｂを用いることで化合物１６Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物４４Ｂ
トランス−４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物４４Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
化合物４５
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物４５Ａ
４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシエタンアミンに代えて１−メチル−４−アミノピペリジンを用いることで化合物１６Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物４５Ｂ
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物４５Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、２Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、６Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）。
化合物４６
５−（｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ニコチンアミド
化合物４６Ａ
５−スルファモイル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ニコチンアミド
エタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の化合物３６Ｃ（０．０２５ｇ）に、過酸化水素（３０％水溶液、０．５ｍＬ）と次に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５６ｍＬ）および次に追加のテトラヒドロフラン１ｍＬを加えた。反応液を加熱して４５℃として２時間経過させ、冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
化合物４６Ｂ
５−（｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ニコチンアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物４６Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３１−１０．０９（ｍ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、２Ｈ）、８．９３−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．５９−６．４８（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、４Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、４Ｈ）、１．８６（ｓ、５Ｈ）、１．６１−１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物４７
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物４７Ａ
５−ブロモ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．１０９ｇ）に、水素化ナトリウム（０．１３６ｇ）を加えた。３０分後、化合物３６Ａ（０．２３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液として加え、反応液を加熱して５０℃とした。４時間後、反応液を冷却し、水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に投入し、ｐＨをｐＨ約８に調節した。水層をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
化合物４７Ｂ
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物４７Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝８．２、５Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｄ、４Ｈ）、１．５４（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物４８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物４８Ａ
４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物４８Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物４８Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．００（ｍ、７Ｈ）、６．７０−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｄ、５Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、５Ｈ）、１．７０−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物４９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物４９Ａ
６−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物４９Ｂ
６−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−５−シアノピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｃについての手順で化合物３６Ｂに代えて化合物４９Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物４９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物４９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物５０
Ｎ−｛［５−ブロモ−６−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物４９Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物５１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５１Ａ
４−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えて（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることで、化合物１２Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物５１Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物５１Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、４Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、４Ｈ）、６．６８（ｄｄ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、２Ｈ）、３．９６−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．３７（ｍ、７Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、８Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物５２
Ｎ−（｛３−クロロ−５−シアノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５２Ａ
３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．１ｇ）に０℃で、７Ｍアンモニア溶液／メタノール（３．５７ｍＬ）滴下し、３０分間撹拌した。少量の固体を濾過によって除去し、廃棄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、生成物を得た。
化合物５２Ｂ
３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物５２Ａを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物５２Ｃ
３−クロロ−５−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（５ｍＬ）中の化合物５２Ｂ（０．１４８ｇ）をＮ−クロロコハク酸イミド（０．０８０ｇ）で処理し、６０℃で３時間加熱し、濾過して少量の固体を除去した。濾液を濃縮し、溶離液として３％から１５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。得られた固体を水でスラリーとし、濾過し、追加の水で洗い、真空乾燥して生成物を得た。
化合物５２Ｄ
Ｎ−（｛３−クロロ−５−シアノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物５２Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１１．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物５３
Ｎ−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ａ
Ｎ−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物５３Ｂ
Ｎ−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
５ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（２ｍＬ）中で化合物５３Ａ（１２０ｍｇ）、１−アセチルピペリジン−４−アミン（２８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ）を入れた。反応混合物を加熱して９０℃として２４時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、シリカゲルカラムに加え、０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うことで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、３．９７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物５４
Ｎ−（｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５４Ａ
２−クロロ−５−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物５４
Ｎ−（｛２−クロロ−５−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物５４Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、１１．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物５５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｔ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、４Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物５６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５６Ａ
５−ブロモ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７Ｃを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物５６Ｂ
５−シアノ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｃについての手順で化合物３６Ｂに代えて化合物５６Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物５６Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物５６Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、３．７６−３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物５７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５７Ａ
５−ブロモ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて２−モルホリノエタノールを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物５７Ｂ
５−シアノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂについての手順で化合物３６Ａに代えて化合物５７Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物５７Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物５７Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、４Ｈ）、２．１６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物５８
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルホニル｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５８Ａ
３−クロロ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
２５ｍＬマイクロ波管において、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（０．６ｇ）を加えて懸濁液を得た。２−（２−メトキシエトキシ）エタンチオール（１ｇ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌後、テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．５４ｇ）をゆっくり加えた。混合物をバイオテージ・イニシエーター（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）マイクロ波リアクター中で１１０℃で３０分間加熱した。水を加え、生成物をエーテルで抽出し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
化合物５８Ｂ
３−クロロ−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物５８Ａ（０．１５ｇ）を酢酸（３ｍＬ）に懸濁させた。過酢酸（０．４ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に投入し、生成物を沈殿させた。濾過および水による洗浄後、生成物を真空乾燥した。
化合物５８Ｃ
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルホニル｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物５８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、５Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物５９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルホニル｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５９Ａ
４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物５８Ａについての手順で３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物５９Ｂ
４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルスルホニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
標化合物５８Ｂについての手順で化合物５８Ａに代えて化合物５９Ａを用いることで題化合物を製造した。
化合物５９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］スルホニル｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物５９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物６０
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）オキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６０Ａ
トランス−４−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシシクロヘキシルカーバメート（０．２５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１８６ｇ）を加えた。１５分間撹拌後、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．２５６ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液として加えた。反応液を加熱して６０℃として１．５時間経過させ、冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合液に投入した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に調節し、有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ４０ｇ）に負荷し、３０分間かけての０．５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離した。この固体を、室温で１時間にわたりＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、５ｍＬ）で処理し、濃縮して標題化合物を得た。
化合物６０Ｂ
４−（トランス−４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の化合物６０Ａ（０．２２０ｇ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．１７７ｇ）に、トリエチルアミン（０．３３８ｍＬ）を加え、反応液を加熱して７０℃として５時間経過させた。反応液を冷却し、得られた沈殿を濾過によって除去した。反応液を濃縮し、シリカゲルに負荷し、０．５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して標題化合物を得た。
化合物６０Ｃ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）オキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物６０Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．７２−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．６９−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｓ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物６１
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６１Ａ
５−ブロモ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ａ（１．０ｇ）、化合物３Ｌ（０．９５ｇ）およびトリエチルアミン（３．０８ｍＬ）の脱水ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を１１０℃で終夜加熱した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を、２％から８％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
化合物６１Ｂ
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物６１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、６Ｈ）。
化合物６２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２−シアノエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６２Ａ
４−（２−シアノエチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３９Ｃについての手順で化合物３９Ｂに代えて３−アミノプロパンニトリルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物６２Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（２−シアノエチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物６２Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、４Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、２．１１−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物６３
シス−４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物１５Ｈを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物３９Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０９（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｔ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、１Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、５Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。
化合物６４
トランス−Ｎ−｛［４−（｛４−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−４−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロヘキシルカーバメート
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−４−アミノシクロヘキシルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物６４Ｂ
（トランス）−Ｎ １ ，Ｎ １ −ビス（シクロプロピルメチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン２塩酸塩
化合物６４Ａ（１．４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に塩化水素（１０ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、純粋な生成物を濾去した。
化合物６４Ｃ
トランス−４−（４−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３９Ｃについての手順で化合物３９Ｂに代えて化合物６４Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物６４Ｄ
トランス−Ｎ−｛［４−（｛４−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物６４Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、４Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｄ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．２６−１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９０−０．９８（ｍ、８Ｈ）、０．５０−０．５６（ｍ、４Ｈ）、０．１８−０．２３（ｍ、４Ｈ）。
化合物６５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６５Ａ
４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて４−アミノメチル−１−メチルピペリジンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物６５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物６５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジクロロメタン−ｄ２）δ９．５７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、６Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物６６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（モルホリン−３−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６６Ａ
３−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物６６Ｂ
３−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
生成物を４％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製した以外は、化合物１Ｆについての手順で、化合物１Ｆに代えて化合物６６Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで標題化合物を製造した。
化合物６６Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（モルホリン−３−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６６Ｂの５０％トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合物溶液を環境温度で２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む２０％から８０％アセトニトリル／水の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、１Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ），２．９１（ｔ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物６７
４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび化合物６Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
化合物６８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルブタ−２−インイル）オキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６８Ａ
４−モルホリノブタ−２−イン−１−オール
モルホリン（４．３６ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液にトルエン（５ｍＬ）中の４−クロロブタ−２−イン−１−オール（２．０９ｇ）を加えた。溶液を８５℃で３時間撹拌した。冷却後、固体を濾去した。濾液について減圧蒸留を行って、純粋な標題化合物を得た。
化合物６８Ｂ
４−（４−モルホリノブタ−２−インイルオキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物６８Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物６８Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルブタ−２−インイル）オキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物６８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物６９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−エチニル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６９Ａ
６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂ（０．１７６ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１７６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ）を合わせ、窒素を流し、２分間撹拌した。（トリイソプロピルシリル）アセチレン（０．１３５ｍＬ）を加え、反応混合物に再度窒素を流し、６０℃で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離液として１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物６９Ｂ
５−エチニル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の化合物６９Ａ（０．２０５ｇ）を環境温度で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．９０６ｍＬ）で処理し、環境温度で４時間撹拌した。追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、１．８ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で４５分間加熱した。固体フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２５３ｇ）を加え、加熱を３０分間続けた。反応混合物を濃縮し、溶離液として０％から２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物６９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−エチニル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物６９Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｄｄ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物７０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物７０Ａ
４−アミノ−３−シアノベンゼンスルホンアミド
３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．１ｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、アンモニア溶液（７Ｎのメタノール中溶液）７ｍＬを加えた。添加完了後、氷浴を外し、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、粗取得物を３０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
化合物７０Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−アミノ−３−シアノフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物７０Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物７０Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−アミノ−３−カルバモイルフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物７０Ｂ（９０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、過酸化水素（３０％、１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．４８ｍＬ）を加え、次に追加のテトラヒドロフラン２ｍＬを加えた。反応液を加熱して４５℃として３０分間経過させ、冷却し、５％ＨＣｌ溶液で反応停止し、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を合わせ、濃縮して生成物を得た。
化合物７０Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物７０Ｃ（８０ｍｇ）をオルトギ酸トリメチル（２．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ）と組み合わせ、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を３％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１２．６１（ｓ、１Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物７１
トランス−４−（４−｛［８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物７１Ａ
８−クロロスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８１ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液にＰＯＣｌ３（２．７８ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を昇温して室温とし、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．９５ｇ）を滴下した。混合物を終夜撹拌した。冷酢酸ナトリウム水溶液で反応停止し、得られた混合物をエーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物７１Ｂ
８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボアルデヒド
化合物７１Ａ（３ｇ）の水（５０ｍＬ）中懸濁液に、４−クロロフェニルボロン酸（２．８３ｇ）、テトラブチルアンモニウム（４．８７ｇ）、炭酸カリウム（６．２６ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１６９ｇ）を加えた。反応混合物を４５℃で５時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに負荷し、５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物７１Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物７１Ｂ（２７４ｍｇ）のジクロロエタン（３．５ｍＬ）中溶液に化合物１５Ｆ（３８７ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（３７．６ｍｇ）を加え、得られた混合物を終夜撹拌した。水で反応停止し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水でかなり洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物７１Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物３Ｉに代えて化合物７１Ｃを用い、化合物３Ｊについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物７１Ｅ
トランス−４−（４−｛［８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物７１Ｄおよび化合物９Ｃを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、３Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．０４（ｓ、４Ｈ）、２．５５−２．７６（ｍ、５Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、４Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｑ、４Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ、８Ｈ）。
化合物７２
シス−４−（４−｛［４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物１５Ｈおよび２９Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．８１（ｄｄ、２Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄ、２Ｈ）、１．２３−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）。
化合物７３
４−（４−｛［８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えて、それぞれ化合物７１Ｄおよび化合物３７Ｄを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９８−８．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．７８−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｔ、２Ｈ）、１．３６−１．４７（ｍ、４Ｈ）。
化合物７４
トランス−４−（４−｛［８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物７１Ｄおよび化合物３４Ｂを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、５Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｄ、２Ｈ）、１．５７−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、４Ｈ）、０．９５−１．１１（ｍ、４Ｈ）。
化合物７５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物７５Ａ
５，５−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
化合物３Ａについての手順で５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノンに代えて４，４−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物７５Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
化合物３Ｂについての手順で化合物３Ａに代えて化合物７５Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物７５Ｃ
（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
化合物３Ｃについての手順で化合物３Ｂに代えて化合物７５Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物７５Ｄ
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
化合物７５Ｃ（２．８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．６８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、エーテルで希釈し、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物７５Ｅ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて化合物７５Ｄを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１５Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物７５Ｆ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｇに代えて化合物７５Ｅを用いることで、化合物１５Ｈについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物７５Ｇ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物７５Ｆおよび化合物１Ｆを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．１７−１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物７６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−シアノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物７５Ｆおよび化合物３６Ｃを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｄｄ、２Ｈ）、１．２７−１．４６（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、６Ｈ）。
化合物７７
３−｛［４−（｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）−２−ニトロフェノキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物７７Ａ
３−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えて３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、化合物１２Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物７７Ｂ
３−｛［４−（｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）−２−ニトロフェノキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１１Ｂに代えて化合物７７Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４１−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、５Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、１２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物７８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（モルホリン−３−イルメトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物７７Ｂ（１００ｍｇ）を０℃で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で２０分間処理した。反応混合物を濃縮した。残留物を３５％から６０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．１３（ｍ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｄ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物７９
４−（４−｛［８−（４−クロロフェニル）スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物７１Ｄおよび化合物１Ｆを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、２Ｈ）、１．８１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、２Ｈ）。
化合物８０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９５（ｔｄ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物８１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物８１Ａ
１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン
Ｎ−ベンジル−１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン（２．００ｇ）を圧力瓶中のエタノール（４０ｍＬ）に加えた。水酸化パラジウム／炭素（０．５８７ｇ）を加え、溶液を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
化合物８１Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物８１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．００（ｍ、８Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３１−２．１１（ｍ、１０Ｈ）、１．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物８２
Ｎ−［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、３．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物８３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物８３Ａ
３−ニトロ−４−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。
化合物８３Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物８２Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９−２．１２（ｍ、８Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物８４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物８４Ａ
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オール
ピペリジン−４−オール（７．８ｇ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ）をチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３０ｍＬ）に溶かし、反応液を室温で終夜撹拌した。メタノール（４０ｍＬ）を加え、反応液を冷却して０℃とした。次に、ＮａＢＨ４（３．８ｇ）を１時間かけて少量ずつ加えた。２時間後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、次に酢酸エチルを加えた。セライトによる濾過後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。粗取得物を、５％から１０％７Ｎ ＮＨ３／メタノールを含むジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
化合物８４Ｂ
５−ブロモ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物８４Ａを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物８４Ｃ
５−シアノ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｃについての手順で化合物３６Ｂに代えて化合物８４Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物８４Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物８４Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１７（ｂｒｍ、４Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｂｒｍ、４Ｈ）、１．６０（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物８５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物８５Ａ
５−イソプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂ（０．１７６ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０４１ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ）を乾燥機で乾燥させた１０ｍＬフラスコ中で合わせた。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、混合物に窒素を流し、環境温度で５分間撹拌した。２−プロピル亜鉛ブロマイド溶液（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液）（１．５ｍＬ）を加え、撹拌を窒素下に終夜続けた。追加の２−２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０４１ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ）を加えた。混合物に窒素を流し、環境温度で５分間撹拌した。２−プロピル亜鉛ブロマイド溶液（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液）（１．５ｍＬ）を加え、撹拌を窒素下に２．５日間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離液として０％から３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。取得物について、溶離液として１０％から４０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回目のシリカゲルによるクロマトグラフィーを行い、ジエチルエーテルで磨砕し、４５℃で真空乾燥して、生成物を得た。
化合物８５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−イソプロピル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物８５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物８６
Ｎ−（｛３−クロロ−５−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物８６Ａ
３−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物８６Ｂ
３−クロロ−５−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物５２Ｃについての手順で化合物５２Ｂに代えて化合物８６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物８６Ｃ
Ｎ−（｛３−クロロ−５−フルオロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物８６Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物８７
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物８７Ａ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
化合物３Ｈについての手順で化合物３Ｇに代えて５−ヒドロキシインドールを用いることで標題化合物を製造した。
化合物８７Ｂ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３Ｉについての手順で化合物３Ｈに代えて化合物８７Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物８７Ｃ
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物３Ｊについての手順で化合物３Ｉに代えて化合物８７Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物８７Ｄ
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
本例において粗取得物を２５０×５０ｍｍＣ１８カラムを用い、２０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物８７Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．１７（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｖｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｔ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、６Ｈ）、３．２０、２．９５、２．８０（全てｂｒｓ、合計６Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。
化合物８８
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
本例において粗取得物を、２５０×５０ｍｍＣ１８カラムを用い、２０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た以外は、化合物１Ｇについての手順で、化合物１Ｅに代えて化合物８７Ｃを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．１９（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｖｂｒｓ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３０−２．８０（エンベロープ、１０Ｈ）、３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）。
化合物８９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物８７Ｃを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３Ｍを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、８Ｈ）、２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．２０−２．０２（ｍ、８Ｈ）、１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物９０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物８７Ｃを用い、化合物１Ｆに代えて化合物４Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｔ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物９１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物６Ａを用い、化合物３Ｊに代えて化合物８７Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物９２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物８７Ｃおよび化合物１２Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１６（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、４Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物９３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物８７Ｃを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物１６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物９４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物８７Ｃを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物１７Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、６Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物９５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物９５Ａ
１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカーバメート（０．２１２ｇ）、１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．１４９ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．３３７ｇ）をジクロロエタン中にて室温で一緒に撹拌した。終夜撹拌後、水（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、１．３２３ｍＬ）で１時間処理して、濃縮後に標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
化合物９５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物９５Ａ（０．０５７ｇ）および化合物５３Ａ（０．１６２ｇ）をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、加熱して１０５℃として終夜経過させた。反応液を濃縮し、シリカゲル（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ１２ｇ）に負荷し、０．５％から４％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離した。生成物を含む分画を濃縮し、Ｃ１８（ＳＦ２５−７５ｇａｎａｌｏｇｉｘカラム）に負荷し、３０％から６０％アセトニトリル／水の勾配を用いて溶離した。生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、４Ｈ）、３．６８−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、６Ｈ）、２．７２（ｄ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、１１Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物９６
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物９６Ａ
５−クロロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えてを化合物４０Ａ用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物９６Ｂ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物９６Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｖｂｒｓ、４Ｈ）、２．９３（ｖｂｒｓ、２Ｈ）、２．３８（ｖｂｒｓ、４Ｈ）、２．１７（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物９７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物９７Ａ
４−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物６Ａについての手順で４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物９７Ｂ
３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
４−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（４ｍＬ）で処理した。反応液を終夜撹拌し、次に濃縮して、標題化合物を得た。
化合物９７Ｃ
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０．１００ｇ）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．０６３ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（０．１５６ｍＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中で一緒に撹拌し、加熱して８５℃とした。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅ １２ｇ）に負荷し、３０分間かけての０．５％メタノール／ジクロロメタンから３％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。
化合物９７Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物９７Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．５４−１１．２７（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１５（ｄｔ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、６Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９２（ｄ、４Ｈ）、１．６１（ｄ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物９８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて４−アミノ−１−シクロプロピルピペリジンを用いることで、化合物５３Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、７Ｈ）、１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．４３（ｍ、４Ｈ）。
化合物９９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて１−（４−モルホリノ）シクロヘキサンメチルアミンを用いることで、化合物５３Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１００
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（ジシクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１００Ａ
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ジシクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカーバメート
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノシクロヘキシルカーバメート（１ｇ）、モレキュラーシーブ３Ａ（１ｇ）、酢酸（２．６７ｍＬ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３．７４ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８８０ｇ）の脱水メタノール（１０ｍＬ）中懸濁液を３時間加熱還流した。不溶物を濾去し、得られた溶液をＮａＯＨ水溶液（６Ｍ）でｐＨ１４の塩基性とし、エーテルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、３０％から１００％アセトン／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
化合物１００Ｂ
（トランス）−Ｎ １ ，Ｎ １ −ジシクロプロピルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
化合物３９Ｂについての手順で化合物３９Ａに代えて化合物１００Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１００Ｃ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（ジシクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ａ（０．１４ｇ）、化合物１００Ｂ（０．１１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１０ｍＬ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を１００℃で３日間撹拌した。生成物を濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ８、３０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、１Ｈ）、８．４１−８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４８−６．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｓ、２Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．１９−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）、０．４８（ｄ、８Ｈ）。
化合物１０１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０１Ａ
２−ヒドロキシ−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
５００ｍＬ火力で乾燥した丸底フラスコ中、エーテル（２００ｍＬ）中にヨウ化銅（Ｉ）（１８ｇ）を加えて懸濁液を得た。冷却して−５℃とした後、メチルリチウム（１２０ｍＬ、１．６Ｍエーテル中溶液）を滴下した。−５℃で１時間撹拌後、エーテル１５ｍＬ中の３−メチルシクロヘキサ−２−エンオン（５．１５ｍＬ）を滴下し、混合物を−５℃で１時間撹拌した。冷却して−７８℃とした後、ヘキサメチルホスホルアミド（６０ｍＬ）を滴下した。エチルカルボノシアニデート（２３．７４ｍＬ）を加えた。−７８℃で２０分間撹拌後、混合物を昇温して室温とし、１時間撹拌した。混合物を冷水に投入し、層を分離した。水層をエーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うことによって精製した。
化合物１０１Ｂ
６，６−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中にヘキサン洗浄水素化ナトリウム（０．５ｇ）を加えて懸濁液を得た。冷却して−５℃とした後、化合物１０１Ａ（２．０ｇ）を加えた。−５℃で３０分間撹拌後、混合物を冷却して−７８℃とした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水を混合物にゆっくり加え、水層をジクロロメタンによって抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。
化合物１０１Ｃ
２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
２５ｍＬマイクロ波管中で、１，２−ジメトキシエタン／メタノール（２：１、１０ｍＬ）中に化合物１０１Ｂ（２．９ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ）を加えて溶液を得た。フッ化セシウム（４ｇ）を加えた。反応混合物をバイオテージ・イニシエーターマイクロ波リアクターにて（１００Ｗ）下１５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４によって脱水した。濾過後、粗生成物を５０％から１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製した。
化合物１０１Ｄ
（２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
１００ｍＬ丸底フラスコ中、エーテル（２０ｍＬ）中に水素化リチウムアルミニウム（１ｇ）を入れて懸濁液を得た。エーテル（５ｍＬ）に溶かした化合物１０１Ｃ（１ｇ）を注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。冷却して０℃とした後、水によって反応停止した。エーテル（１０ｍＬで２回）を用いて生成物を抽出した。粗生成物を０％から１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うことでシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
化合物１０１Ｅ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１０１Ｄ（０．４３ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにトリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。メタンスルホニルクロライド（０．１３４ｍＬ）をゆっくり加えた。５分後、化合物１５Ｆ（０．６１ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物１０１Ｆ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
５ｍＬマイクロ波管で、ジオキサン／水（２：１）（２ｍＬ）中に水酸化リチウム水和物（１５ｍｇ）および化合物１０１Ｅ（４５ｍｇ）を加えて懸濁液を得た。バイオテージ・イニシエーターマイクロ波リアクター中にて混合物を加熱して１３０℃として２０分間経過させた。冷却およびＨＣｌによる中和後、粗生成物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣカラムに加え、２０％から８０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水で溶離した。
化合物１０１Ｇ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物１０１Ｆを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物１Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、６Ｈ）。
化合物１０２
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（４−エチルモルホリン−３−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０２Ａ
（４−エチルモルホリン−３−イル）メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のモルホリン−３−イルメタノール（５００ｍｇ）およびヨードエタン（６６６ｍｇ）をＫ２ＣＯ３（１．１ｇ）で終夜処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１０２Ｂ
５−ブロモ−６−（（４−エチルモルホリン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドおよび（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えてそれぞれ５−ブロモ−６−フルオロピリジン−３−スルホンアミドおよび化合物１０２Ａを用いることで、化合物１２Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１０２Ｃ
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（４−エチルモルホリン−３−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１０２Ｂを用いて、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３９−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、４Ｈ）、２．５９−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９９−１．１１（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−エチルモルホリン−３−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０３Ａ
４−（（４−エチルモルホリン−３−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えて化合物１０２Ａを用いることで、化合物１２Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１０３Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−エチルモルホリン−３−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１０３Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、１Ｈ）、３．４９−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルモルホリン−３−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
ジクロロエタン（２ｍＬ）中の化合物７８（２０ｍｇ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ）をＮａＣＮＢＨ３（９．７４ｍｇ）で終夜処理した。追加のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、３５％から６０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水の勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、７．４４−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、５Ｈ）、２．５４−２．９６（ｍ、５Ｈ）、２．０６−２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｄ、１Ｈ）、１．５３−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．５１（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０５Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−イルカーバメート
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１０５Ｂ
（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−アミン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１０５Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１０５Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１０５Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ８．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０６Ａ
５−ブロモ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物６１Ａについての手順で化合物３Ｌに代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１０６Ｂ
５−シアノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｃについての手順で化合物３６Ｂに代えて化合物１０６Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１０６Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１０６Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０７
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０７Ａ
３−ニトロ−４−（４−アミノチオモルホリン−１，１−ジオキサイド）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて４−アミノチオモルホリン−１，１−ジオキサイドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１０７Ｂ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１０７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｄ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０８
Ｎ−［（４−｛［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０８Ａ
４−（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンに代えて４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１０８Ｂ
Ｎ−［（４−｛［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１０８Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１０９
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１０９Ａ
トランス−５−ブロモ−６−（４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物６１Ａについての手順で化合物３Ｌに代えて化合物９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１０９Ｂ
トランス−５−シアノ−６−（４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｃについての手順で化合物３６Ｂに代えて化合物１０９Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１０９Ｃ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１０９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−シアノ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物５２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−モルホリン−４−イルシクロペンチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１１Ａ
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルカーバメート
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１．０３ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１．００ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９２９ｍＬ）およびベンジルアルコール（０．９３１ｍＬ）をトルエン（１０ｍＬ）中で合わせ、１００℃で２４時間撹拌した。溶液を冷却し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た。
化合物１１１Ｂ
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチルカーバメート
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１１１Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１１１Ｃ
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−モルホリノシクロペンチルカーバメート
化合物１１１Ｂ（４００ｍｇ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．２４６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５９５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液を７０℃で２４時間撹拌した。溶液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に投入した。溶液を水で３回抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、１０％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た。
化合物１１１Ｄ
（１Ｓ，３Ｒ）−３−モルホリノシクロペンタンアミン
５０ｍＬ圧力瓶において化合物１１１Ｃ（３００ｍｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）を含水２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（６０．０ｍｇ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で８時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、濃縮して生成物を得た。
化合物１１１Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−モルホリン−４−イルシクロペンチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物１１１Ｄを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−モルホリン−４−イルシクロペンチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチルカーバメート
化合物１１１Ｄについての手順で化合物１１１Ｃに代えて化合物１１１Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１１２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−モルホリノシクロペンチルカーバメート
化合物１１１Ｃについての手順で化合物１１１Ｂに代えて化合物１１２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１１２Ｃ
（１Ｒ，３Ｓ）−３−モルホリノシクロペンタンアミン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１１２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１１２Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−モルホリン−４−イルシクロペンチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物１１２Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（モルホリン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１３Ａ
２−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１１３Ｂ
２−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
生成物を４％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムで精製した以外は、化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物１１３Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１１３Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（モルホリン−２−イルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物６６Ｃについての手順で化合物６６Ｂに代えて化合物１１３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｔｄ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１４Ａ
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて３−アミノメチル−テトラヒドロフランを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１１４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１１４Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、１Ｈ），３．７１（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．００（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［シス−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１５Ａ
シス−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イルカーバメート
化合物８４Ａについての手順でピペリジン−４−オールに代えてｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカーバメートを用い、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンに代えて３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（ＵＳ２００５／０１０１６２８（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法によって製造）を用いることで、標題化合物をシスジアステレオマーのラセミ体として製造した。
化合物１１５Ｂ
シス−１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
化合物１１５Ａ（０．２９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶かし、ついに４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。振盪および層分離後に、水層を固体ＮａＣｌで飽和させ、追加のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後に、アミンをそれ以上精製せずに用いた。
化合物１１５Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［シス−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１１５Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｖｂｒｍ、１Ｈ）、３．５０、３．４０、３．３０（全てｍ、合計５Ｈ）、３．０５、３．００（両方ともｖｂｒｍ、合計５Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｖｂｒｍ、１Ｈ）、２．１８（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．６３（ｖｂｒｍ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアゼチジン−３−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１６Ａ
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカーバメート（０．４６ｇ）、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．２９ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．８５ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で終夜一緒に撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に投入した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２０分間かけての０．７５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ１２ｇ）によって、Ｂｏｃ保護中間体を得た。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）によって１時間処理することで、濃縮後に標題化合物を２ＨＣｌ塩として得た。
化合物１１６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアゼチジン−３−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．１８０ｇ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（０．０７８ｇ）およびトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ）のジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液を窒素で３０秒間脱気し、密閉した。反応液を加熱して１１０℃とした。１６時間撹拌後、追加のトリエチルアミン（合計１０当量）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を加え、反応液を１１０℃でさらに１８時間撹拌した。反応液を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。０．７５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝３６ｍＬ／分間）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ１２ｇ）によって標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９０−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．４７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、８Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロフラン−３−イルアゼチジン−３−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１７Ａ
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカーバメート（０．５５０ｇ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（０．４１２ｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．０１５ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で一緒に撹拌した。終夜撹拌後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に投入し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０分間かけての０．５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ１２ｇ）によって、ｔｅｒｔ−ブチル１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イルカーバメートを得た。取得物をＨＣｌ／ジオキサンで１時間処理し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１１７Ｂ
３−ニトロ−４−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．０８４ｇ）、１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−アミン（０．０９０ｇ）およびトリエチルアミン（０．２６６ｍＬ）を加熱して６０℃とした。４時間撹拌後、反応液を冷却し、テトラヒドロフランを除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１１７Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロフラン−３−イルアゼチジン−３−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物１１７Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３９−９．７９（ｍ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、２Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ）、４．０１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．０３−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１８Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカーバメートを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１１８Ｂ
（Ｒ）−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１１８Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１１８Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１１８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１１９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊおよび化合物１１Ｂに代えてそれぞれ化合物７５Ｆおよび化合物３７Ｄを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１６−２．３９（ｍ、５Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２０
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１２０Ａ
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサノール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカーバメート（１ｇ）を、０℃で１０分間および室温で３０分間にわたりトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
化合物１２０Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物５３Ａ（２１１ｍｇ）、化合物１２０Ａ（１０４ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の混合物を、バイオテージ・イニシエーターマイクロ波合成装置において１５０℃で１．５時間加熱し、濃縮した。残留物を、４０％から６０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｔ、１Ｈ）、８．５３−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．８２−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．２６−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｔ、２Ｈ）、１．５２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９５−１．２５（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２１
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１２１Ａ
（４−メトキシシクロヘキシル）メタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（７ｇ）を１Ｍ（テトラヒドロフラン中溶液）ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１００ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール（１００ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。
化合物１２１Ｂ
４−（（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えて化合物１２１Ａを用いることで化合物１２Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１２１Ｃ
４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
逆相ＨＰＬＣ（勾配：２５分間かけての４０％から５５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水）での化合物１２１Ｂのシスおよびトランス混合物の分離によって標題化合物を得た。
化合物１２１Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１２１Ｃを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．３４（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．５４（ｄｄ、２Ｈ）、１．２８−１．４６（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２２
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２２Ａ
シス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシルカーバメート
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカーバメートを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてシクロプロピルアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１２２Ｂ
シス−Ｎ １ −シクロプロピルシクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
化合物３９Ｂについての手順で化合物３９Ａに代えて化合物１２２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１２２Ｃ
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１００Ｃについての手順で化合物１００Ｂに代えて化合物１２２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）、０．３９−０．４４（ｍ、４Ｈ）。
化合物１２３
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２３Ａ
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシルカーバメート
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノシクロヘキシルカーバメートを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１２３Ｂ
トランス−Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
化合物３９Ｂについての手順で化合物３９Ａに代えて化合物１２３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１２３Ｃ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１００Ｃについての手順で化合物１００Ｂに代えて化合物１２３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、２Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０９（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｔ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｔ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．２５−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２４
トランス−Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）オキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２４Ａ
トランス−４−モルホリノシクロヘキサノール
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．５ｇ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．０７ｇ）およびトリエチルアミン（２．４２ｍＬ）を脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で終夜加熱した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を７％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
化合物１２４Ｂ
トランス−５−ブロモ−６−（４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物１２４Ａを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１２４Ｃ
トランス−Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）オキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１２４Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２５
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２５Ａ
４−（（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
逆相ＨＰＬＣでの化合物１２１Ｂのシスおよびトランス混合物の分離によって標題化合物を得た。
化合物１２５Ｂ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１２５Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、３Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ、５Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．０３（ｄ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２６
４−｛［４−（｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）−２−ニトロフェノキシ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１２６Ａ
４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−エチル４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を１．０Ｎ ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（２．５４ｍＬ）０℃でで処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（０．６ｍＬ）を反応混合物に滴下し、次に２Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）水溶液を加えた。反応液をさらに１時間撹拌した。固体をセライト層での濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物１２６Ｂ
４−フルオロ−４−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物１２６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１２６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）−２−ニトロフェノキシ］メチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレイトイル）オキシ］ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１２６Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）、８．０２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）、３．８３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２７−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４１（ｍ、１１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１２６Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、２Ｈ）、３．１０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２８
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［４−（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２８Ａ
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物３９Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをモルホリンに代えてを用い、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカーバメートに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１２８Ｂ
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン２塩酸塩
化合物１２８Ａ（３．９２ｇ）のエーテル中溶液にＨＣｌ（２５ｍＬ、２Ｍエーテル中溶液）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体生成物を濾去し、乾燥させ、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物１２８Ｃ
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシルカーバメート
化合物３９Ａについての手順でモルホリンに代えて化合物１２８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１２８Ｄ
トランス−４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミントリス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
化合物３９Ｂについての手順で化合物３９Ａに代えて化合物１２８Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１２８Ｅ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［４−（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１００Ｃについての手順で化合物１００Ｂに代えて化合物１２８Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．２８−９．３２（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｔ、１Ｈ）、８．３４−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．７３−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、８Ｈ）、２．２４−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、２Ｈ）、１．５７（ｔｄ、２Ｈ）、１．３４−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１２９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２９Ａ
（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
ピペリジン−４−イルメタノール（０．２５０ｇ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．６９０ｇ）および１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．２４５ｇ）の懸濁液を、ジクロロメタン中で一緒に撹拌した。終夜撹拌後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に投入し、１５分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し（２５ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。０．７５％から３％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ１２ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物１２９Ｂ
４−（（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．０６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．０５６ｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．０７７ｇ）を１回で加え、撹拌を１時間続けた。反応液を水（２０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した。水層のｐＨをｐＨ約８に調節し、それをジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１２９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物１２９Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．４７−１０．９８（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、３Ｈ）、７．３６（ｔ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、４Ｈ）、４．０６（ｄ、２Ｈ）、３．１８−２．７１（ｍ、１１Ｈ）、２．２０（ｄ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７３（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１３０Ｂ
（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
化合物１３０Ａ（５５０ｍｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を氷浴で窒素下に冷却した。２，２，２−トリフルオロ酢酸（８．３３３ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌した。濃縮および高真空乾燥によって生成物を得た。
化合物１３０Ｃ
（Ｒ）−３−ニトロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１３０Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３０Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３Ｊ（９０ｍｇ）、化合物１３０Ｃ（６４．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３８．５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）混合物溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６０．４ｍｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。これを高進級で濃縮し、粗取得物を酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｑ、１Ｈ）、２．１１−２．３０（ｍ、９Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで化合物１Ａについての手順で標題化合物を製造した。
化合物１３１Ｂ
（３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
化合物１３０Ｂについての手順で化合物１３０Ａに代えて化合物１３１Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３１Ｃ
４−（（３Ｒ）−（１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１３１Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１３１Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１３１Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｄ、１Ｈ）、９．２８（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３２Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１３２Ｂ
（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
化合物１３０Ｂについての手順で化合物１３０Ａに代えて化合物１３２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３２Ｃ
（Ｓ）−３−ニトロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１３２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３２Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１３２Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０４（ｍ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．２９（ｍ、９Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１３３Ｂ
（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
化合物１３０Ｂについての手順で化合物１３０Ａに代えて化合物１３３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３３Ｃ
４−（３Ｓ）−（１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１３３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３３Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１３３Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｄ、１Ｈ）、９．２８（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．３７−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３４Ａ
４−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１１３Ａ（０．８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。得られた固体を５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶かした。溶液を濃縮乾固し、得られた固体を１０％メタノール／ジクロロメタンの溶液で数回磨砕した。有機溶媒の留去によって標題化合物を得た。
化合物１３４Ｂ
４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａ（１５８ｍｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ）およびヨウ化メチル（７８ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌後、混合物を溶媒留去して乾固させた。粗生成物をシリカゲル（６ｇ）に吸収させ、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
化合物１３４Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１３４Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、 １Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、 ２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、 １Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ），３．８６（ｄ、 １Ｈ）、３．６７（ｄｔ、１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｄｔ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３５Ａ
４−（（４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて２−メトキシエチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１３５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ），３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｄｔ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、２．２７−２．０７（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３６
Ｎ−［（４−｛［（４−アセチルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３６Ａ
４−（（４−アセチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて無水酢酸を用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３６Ｂ
Ｎ−［（４−｛［（４−アセチルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１３６Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［トランス−４−（フルオロメチル）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３７Ａ
４−フルオロブタ−２−エン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−フルオロ酢酸エチル（２１．０ｇ）に−７８℃で、１．０Ｍ水素化アルミニウムジイソブチル／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２００ｍＬ）を、内部温度を−７０℃以下に維持しながら４５分間かけて滴下した。撹拌を−７８℃で３０分間続け、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（７０．０ｇ）を１回で加えた。反応混合物を、終夜撹拌しながらゆっくり室温に到達させた。それをメタノールで反応停止し、濾過し、濃縮して、生成物を異性体の混合物として得た（Ｅ／Ｚ＝３：１）。
化合物１３７Ｂ
トランス−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（４．５ｇ）および化合物１３７Ａ（２．５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を滴下し、０℃で４時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。混合物を分液漏斗に投入し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離液として０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物のシスおよびトランスの両方の異性体を得た。トランスジアステレオマーのみを以下の段階で用いた。
化合物１３７Ｃ
トランス−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
エタノール（９ｍＬ）中の化合物１３７Ｂ（０．８３ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０８ｇ）およびギ酸アンモニウム（１．９７ｇ）で処理し、１．５時間還流し、濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタンで洗うセライト層での濾過を行い、濃縮して、生成物を得た。
化合物１３７Ｄ
トランス−３−エチル４−（フルオロメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル
ジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の化合物１３７Ｃ（０．４４ｇ）を０℃で、Ｎａ２ＣＯ３（０．８９ｇ）およびクロムギ酸ベンジル（０．４８ｍＬ）の順で処理した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、１．５時間かけて室温までゆっくり昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離液として１０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物１３７Ｅ
トランス−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物１３７Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３７Ｆ
トランス−３−（フルオロメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物１３７Ｅ（０．５６３ｇ）に０℃で、１Ｍボラン／テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を滴下し、３時間撹拌し、ゆっくり飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物を得た。
化合物１３７Ｇ
トランス−３−（フルオロメチル）−４−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物１３７Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１３７Ｈ
トランス−４−（（４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
酢酸（２．５ｍＬ）中の化合物１３７Ｇ（０．２３２ｇ）を、環境温度で臭化水素酸（酢酸中３３重量％）（０．８７５ｍＬ）によって処理し、１時間撹拌し、濃縮した。生成物を、臭化水素酸および酢酸に関して溶離液として１：１ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用いるＭＥＧＡＢＥ−ＳＣＸカラムを使用して遊離塩基化した。溶離液として１０％（７Ｍアンモニア／メタノール）／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、カラムから生成物を放出させた。
化合物１３７Ｉ
トランス−４−（（４−（フルオロメチル）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１３７Ｈを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１３７Ｊ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［トランス−４−（フルオロメチル）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１３７Ｉを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、６Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｍ、９Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３８Ａ
メタンスルホン酸（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル
化合物３７Ｃ（１．４ｇ）、メタンスルホニルクロライド（１．０５４ｍＬ）、トリエチルアミン（２．９９ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物１３８Ｂ
２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
化合物１３８Ａ（１．８ｇ）およびカリウムフタルイミド（２．３５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の混合物を１５０℃で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物１３８Ｃ
（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン
化合物１３８Ｂ（１．４ｇ）およびヒドラジン（１．５４８ｍＬ）のエタノール（４０ｍＬ）中の混合物を７０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）でスラリーとし、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、１００：５：１酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物１３８Ｄ
４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．４４ｇ）、化合物１３８Ｃ（０．２６６ｇ）およびトリエチルアミン（１．１１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃で終夜加熱し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物１３８Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１３８Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１３９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３９Ａ
４−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることで、化合物５３Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１３９Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１３９Ａ（９６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴下した。混合物をその温度で３時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、濾液からの溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物１３９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３９Ｂ（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中溶液に、オキセタン−３−オン（５０．８ｍｇ）およびＭＰ−水素化シアノホウ素（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、１５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、５％から１０％［７Ｎ ＮＨ３／メタノール］／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、６Ｈ）。
化合物１４０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
オキセタン−３−オンに代えてシクロブタノンを用いることで、化合物１３９Ｃについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１５Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１４１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
オキセタン−３−オンに代えて２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オンを用いることで化合物１３９Ｃについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）。
化合物１４２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４２Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピルピロリジン−３−イルカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメート（４１５ｍｇ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．８ｍＬ）およびモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）をメタノール（４．５ｍＬ）中で合わせた。酢酸（１．３ｍＬ）を加え、次に水素化シアノホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を４時間加熱還流した。不溶物を濾去し、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えることで反応液をｐＨ１４の塩基性とした。溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得て、それを最初に１００％ジクロロメタンで、次に５％メタノール／ジクロロメタンおよび１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
化合物１４２Ｂ
（Ｓ）−１−シクロプロピルピロリジン−３−アミン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１４２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１４２Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１４２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．３９（ｍ、４Ｈ）。
化合物１４３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロフラン−３−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
オキセタン−３−オンに代えて３−オキソテトラヒドロフランを用いることで化合物１３９Ｃについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、６Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１４４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４４Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピルピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１４２Ａについての手順で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１４４Ｂ
（Ｒ）−１−シクロプロピルピロリジン−３−アミン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１４４Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１４４Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１４４Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．３９（ｍ、４Ｈ）。
化合物１４５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｓ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４５Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカーバメートを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１４５Ｂ
（Ｓ）−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１４５Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１４５Ｃ
（Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１４５Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、２Ｈ），７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１４６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２０Ａに代えて３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを用い、化合物１２０Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｄ、１２Ｈ）。
化合物１４７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルメチルカーバメート（５００ｍｇ）を脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、メタンスルホニルクロライド（０．１８１ｍＬ）を加え、次にトリエチルアミン（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
化合物１４７Ｂ
（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メタンアミン
化合物１４７Ａ（４００ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、次に脱水メタノール（１ｍＬ）を加えた。透明溶液を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去した。固体残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物１４７Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ａ（５０ｍｇ）、化合物１４７Ｂ（２６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ）を脱水ジオキサン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶かした。反応バイアルをバイオテージ・イニシエーターマイクロ波リアクター中にて１３０℃で２５分間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、２０％から８０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１４８
Ｎ−［（４−｛［（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチルカーバメート
化合物１４７Ａについての手順でメタンスルホニルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１４８Ｂ
１−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
化合物１４７Ｂについての手順で化合物１４７Ａに代えて化合物１４８Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１４８Ｃ
Ｎ−［（４−｛［（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４７Ｃについての手順で化合物１４７Ｂに代えて化合物１４８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１４９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４９Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１４７Ａについての手順でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルメチルカーバメートに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１４９Ｂ
（Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−アミン
化合物１４７Ｂについての手順で化合物１４７Ａに代えて化合物１４９Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１４９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４７Ｃについての手順で化合物１４７Ｂに代えて化合物１４９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、８Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５０Ａ
２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
５００ｍＬ丸底フラスコ中、エーテル（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ）を加えた。冷却して−３０℃とした後、ブチルリチウム（１６ｍＬ）（１．６Ｍヘキサン中溶液）をゆっくり加えた。３０分間撹拌後、温度を冷却して−５℃とした。２，２−ジメチルシクロヘキサノン（３ｇ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて０℃とし、１時間撹拌した。冷却して−５℃とした後、ヘキサメチルホスホルアミド（８ｍＬ）およびエチルカルボノシアニデート（２．５ｍＬ）を加えた。−５℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温とした後、反応液を１時間撹拌した。混合物を低温水に投入し、層を分離した。水層をエーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した（２０ｍＬで３回）。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物１５０Ｂ
３，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
化合物１０１Ｂについての手順で化合物１０１Ａに代えて化合物１５０Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５０Ｃ
２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
化合物１０１Ｃについての手順で化合物１０１Ｂに代えて化合物１５０Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５０Ｄ
（２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
２００ｍＬ丸底フラスコ中、エーテル（２０ｍＬ）中に化合物１５０Ｃ（０．９７ｇ）および水素化ホウ素リチウム（０．４７ｇ）を加えて懸濁液を得た。メタノール（２．２ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を終夜還流させた。反応液を冷却し、メタノールを加えて反応を停止した。ｐＨ＜７となるまで１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、エーテル（３０ｍＬで３回）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物１５０Ｅ
２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
１００ｍＬ丸底フラスコ中、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に化合物１５０Ｄ（０．３ｇ）およびデス−マーチンペルヨージナン（０．６ｇ）を加えて懸濁液を得た。混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物１５０Ｆ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて化合物１５０Ｅを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１５Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１５０Ｇ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１０１Ｆについての手順で化合物１０１Ｅに代えて化合物１５０Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５０Ｈ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物１５０Ｇを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物１Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５１Ａ
１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）アゼチジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカーバメート（０．２５６ｇ）および１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．１５４ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．４７３ｇ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。０．５％から３．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ１２ｇ）、次にＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、３ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）による２時間の処理によって、濃縮後に標題化合物を得た。
化合物１５１Ｂ
４−（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）アゼチジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．２２５ｇ）および１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（０．１９３ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液にジイソプロピルアミン（０．８３２ｍＬ）を加えた。反応液を超音波処理し、加熱して１００℃とした。終夜撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲル（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ１２ｇ）に負荷し、０．５％から３．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離して、標題化合物を得た。
化合物１５１Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えてを用い化合物１５１Ｂ、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１１．５４−１１．２８（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．２３（ｍ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、７Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート
化合物１４７Ａについての手順でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルメチルカーバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカーバメートを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５２Ｂ
（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン
化合物１４７Ｂについての手順で化合物１４７Ａに代えて化合物１５２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５２Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４７Ｃについての手順で化合物１４７Ｂに代えて化合物１５２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５３
Ｎ−［（４−｛［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチルカーバメート
化合物１４７Ａについての手順でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルメチルカーバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカーバメートを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１５３Ｂ
１−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）エタノン
化合物１４７Ｂについての手順で化合物１４７Ａに代えて化合物１５３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５３Ｃ
Ｎ−［（４−｛［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４７Ｃについての手順で化合物１４７Ｂに代えて化合物１５３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５４
Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５４Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アセチルピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１４７Ａについての手順でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルメチルカーバメートに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてアセチルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１５４Ｂ
（Ｒ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）エタノン
化合物１４７Ｂについての手順で化合物１４７Ａに代えて化合物１５４Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５４Ｃ
Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４７についての手順で化合物１４７Ｂに代えて化合物１５４Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、９Ｈ）、１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２０Ａに代えて３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミンを用い、化合物１２０Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｔ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５６Ａ
４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１５６Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５７Ａ
４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１５７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１５７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５８Ａ
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５８Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１５８Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９４（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、５Ｈ）、１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１５９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１５９Ａ
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１５９Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１５８Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−２−オキソピペリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５−２．０９（ｍ、８Ｈ）、１．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６１Ａ
３−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物８２（３０５ｍｇ）、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（０．２０２ｍＬ）を加熱して１１０℃とした。終夜撹拌後、反応液を濃縮した。０．５％から３％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝３６ｍＬ／分）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ、１２ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物１６１Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−（アゼチジン−３−イルメチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物１６１Ａ（０．２５７ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．２１１ｍＬ）を加えた。３０分後、追加のトリフルオロ酢酸０．２ｍＬを加えた。３時間後、反応液を濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１６１Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］アゼチジン−３−イル｝メチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６１Ｂ（０．１１８ｇ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０３５ｇ）および１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．０１２ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中で一緒に終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し、濃縮した。３０分間かけての０．５％から３．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝３６ｍＬ／分）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ１２ｇ）によって標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．４７−１１．２１（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄｔ、４Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、６Ｈ）、２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、７Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６１Ｃについての手順で１，３−ジフルオロプロパン−２−オンに代えてオキセタン−３−オンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１１．５１−１１．０３（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．４３−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６３Ａ
４−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１６３Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１６３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１６３Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６１Ｃについての手順で化合物１６１Ｂに代えて化合物１６３Ｂを用い、１，３−ジフルオロプロパン−２−オンに代えてオキセタン−３−オンを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．４６（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１４２Ａについての手順で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートに代えて化合物１６３Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、７Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．３５（ｍ、３Ｈ）。
化合物１６５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（２−フルオロエチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６５Ａ
４−（（４−（２−フルオロエチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて２−フルオロ−エチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１６５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（２−フルオロエチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１６５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６３、４．５１（ｄｔ、２Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、 ２Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（２，２−ジフルオロエチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６６Ａ
４−（（４−（２，２−ジフルオロエチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて２，２−ジフルオロ−エチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１６６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（２，２−ジフルオロエチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１６６Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．３１、６．２０、６．０９（ｔｔ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｄｔ、１Ｈ）、３．４９−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｄ、１Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．３３（ｄｔ、１Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６７Ａ
４−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１７３Ａを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１６７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１６７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−オキセタン−３−イルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６８Ａ
（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．４７２ｇ）をトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）で処理し、環境温度で４時間撹拌し、濃縮した。トリフルオロ酢酸についての溶離液として１：１ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールを用いるＭＥＧＡＢＥ−ＳＣＸカラムを使用して、生成物を遊離塩基とした。溶離液として５％（７Ｍアンモニア／メタノール）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムから生成物を放出させた。
化合物１６８Ｂ
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１６８Ａを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１６８Ｃ
（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の化合物１６８Ｂ（０．１８０ｇ）を、塩化カルシウム（０．２４５ｇ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液およびＮａＢＨ４（０．１６７ｇ）でその順で処理し、環境温度で７時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離液として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物１６８Ｄ
（Ｓ）−４−（（４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物１６８Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１６８Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−オキセタン−３−イルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１６８Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、７Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、７Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１６９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１６９Ａ
３−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで化合物５３Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１６９Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−３−イルメチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１３９Ａに代えて化合物１６９Ａを用いることで化合物１３９Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１６９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３９Ｂおよびオキセタン−３−オンに代えてそれぞれ化合物１６９Ｂおよびテトラヒドロピラン−４−オンを用いることで、化合物１３９Ｃについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、７Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−シクロブチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３９Ｂおよびオキセタン−３−オンに代えて化合物１６９Ｂおよびシクロブタノンを用いることで、化合物１３９Ｃについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（４−テトラヒドロフラン−３−イルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３９Ｂおよびオキセタン−３−オンに代えてそれぞれ化合物１６９Ｂおよび３−オキソテトラヒドロフランを用いることで、化合物１３９Ｃについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、８Ｈ）、３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）。
化合物１７２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（｛１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１６３Ｂを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて１，３−ジフルオロプロパン−２−オンを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−シクロプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７３Ａ
４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１２６Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１７３Ｂ
４−（（１−シクロプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
メタノール（３ｍＬ）中の化合物１７３Ａ（０．２４ｇ）に、３Åモレキュラーシース（０．１ｇ）を加え、次に酢酸（０．３１ｍＬ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．６４ｍＬ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ）の順で加えた。反応液を終夜加熱還流した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムに負荷した。乾燥後、カラムを１００：２：０．２酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨで溶離して、標題化合物を得た。
化合物１７３Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−シクロプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１７３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、２Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、４Ｈ）、２．１３−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．４０−０．４９（ｍ、４Ｈ）。
化合物１７４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
バイオテージ・イニシエーターマイクロ波リアクター中にて、化合物５３Ａ（１２０ｍｇ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３１ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．１５９ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中懸濁液を１５０℃で２時間加熱した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、３０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、９．１７（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９７−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１０−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７４についての手順で（４−メトキシフェニル）メタンアミンに代えて（３−トリフルオロメトキシフェニル）メタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｔ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ、２Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、２Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７４についての手順で（４−メトキシフェニル）メタンアミンに代えて（３−メトキシフェニル）メタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．２７−９．３２（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４８−６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７４についての手順で（４−メトキシフェニル）メタンアミンに代えて（４−ジフルオロメトキシフェニル）メタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、９．２８（ｔ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１１−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２８−２．１１（ｍ、６Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１７９
トランス−Ｎ−［（４−｛［４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−アセトアミドシクロヘキシルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−４−アミノシクロヘキシルカーバメート（１．５００ｇ）およびトリエチルアミン（２．９３ｍＬ、２．１２５ｇ）をジクロロメタンに加え、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−４−アミノシクロヘキシルカーバメートが完全に溶解するまで撹拌した。アセチルクロライド（０．５７７ｇ）をゆっくり加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物酢酸エチルに取り、ｐＨ４緩衝液で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。
化合物１７９Ｂ
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１７９Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１７９Ｃ
トランス−Ｎ−［（４−｛［４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１７９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｄ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１８０Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメート（５００ｍｇ）および１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（６１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４０３ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をメタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルで精製した。
化合物１８０Ｂ
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
化合物１８０Ａ（５２５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（４．０ｍＬ）中の混合物中溶液に、塩化水素の４Ｍジオキサン中溶液（５．２４ｍＬ）を加え、反応液を１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗取得物をジクロロメタンに取り、溶媒留去し、エーテルに取り、溶媒留去し、高真空で乾燥した。
化合物１８０Ｃ
（Ｒ）−４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１８０Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８０Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１８０Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０２（ｍ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．０４−６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．３０（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１８１Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１８０Ａについての手順で１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンに代えて１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１８１Ｂ
（Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
化合物１８０Ｂについての手順で化合物１８０Ａに代えて化合物１８１Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８１Ｃ
（Ｓ）−４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１８１Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８１Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１８１Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｍ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｑ、１Ｈ）、２．２０−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１８２Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１８０Ａについての手順で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８２Ｂ
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
化合物１８０Ｂについての手順で化合物１８０Ａに代えて化合物１８２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８２Ｃ
（Ｓ）−４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１８２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８２Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１８２Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０２（ｍ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．０４−６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．３０（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１８３Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１８０Ａについての手順で１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンに代えて１−フルオロ−２−ヨードエタンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８３Ｂ
（Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−アミン
化合物１８０Ｂについての手順で化合物１８０Ａに代えて化合物１８３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８３Ｃ
（Ｒ）−４−（１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物１８３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８３Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物１８３Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｍ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｑ、１Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１８４Ａ
（Ｓ）−３−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．２３８ｇ）を加えた。１５分間撹拌後、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．２９５ｇ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１時間後、反応液を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５．９６ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０分間かけて０．２％から２％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝３６ｍＬ／分）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ１２ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物１８４Ｂ
（Ｓ）−３−ニトロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−３−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３３ｇ）に、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）で磨砕し、濾過し、濃縮し、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０６８ｇ）およびシクロブタノン（０．０７８ｇ）で処理し、終夜撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１８４Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物１８４Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．４５−１１．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、２Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｔ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．７４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｔｄ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７４（ｄ、６Ｈ）、２．１９（ｄ、６Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）、１．７４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−ヒドロキシベンジル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７４についての手順で（４−メトキシフェニル）メタンアミンに代えて（４−ヒドロキシフェニル）メタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．６７（ｂｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｄ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７４についての手順で（４−メトキシフェニル）メタンアミンに代えて（３−ヒドロキシフェニル）メタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．６７（ｂｓ、１Ｈ）、９．２７−９．３２（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、２Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１７４についての手順で（４−メトキシフェニル）メタンアミンに代えて（３−ジフルオロメトキシフェニル）メタンアミンを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｔ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、２Ｈ）、３．０２−３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［シス−３−モルホリン−４−イルシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１８８Ａ
シス−３−モルホリノシクロペンタンカルボン酸メチル
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてモルホリンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物１８８Ｂ
シス−３−モルホリノシクロペンチル）メタノール
化合物１０１Ｄについての手順で化合物１０１Ｃに代えて化合物１８８Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８８Ｃ
４−（（シス−３−モルホリノシクロペンチル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１２Ａについての手順で（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えて化合物１８８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８８Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［シス−３−モルホリン−４−イルシクロペンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１８８Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１８９
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１８９Ａ
トランス−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１７９Ａについての手順でアセチルクロライドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８９Ｂ
トランス−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−メタンスルホンアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１８９Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１８９Ｃ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて化合物１８９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９０Ａ
４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて４−アミノ−１−シクロプロピルピペリジンを用いることで、化合物１７Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１９０Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅおよび化合物１Ｆに代えてそれぞれ化合物３Ｊおよび化合物１９０Ａを用いることで、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｍ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．４１（ｍ、４Ｈ）。
化合物１９１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９１Ａ
３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．２２３ｇ）を加えた。１５分間撹拌後、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．２７６ｇ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１時間後、反応液を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５．５７ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で１時間処理し、次に濃縮、ジクロロメタンによる磨砕および濾過によって、標題化合物である。
化合物１９１Ｂ
３−ニトロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．１００ｇ）およびシクロブタノン（０．０３０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０２７ｇ）を加えた。終夜撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１９１Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−オキセタン−３−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物１９１Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．４６−１０．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．６１−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．６７−４．４０（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｄ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．７８（ｓ、４Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９２Ａ
４−（（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ａ（０．４ｇ）、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．１７９ｇ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１１２ｇ）および酢酸（０．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を１００：５：０．５酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
化合物１９２Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１９２Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．７６（ｓ、４Ｈ）、２．０９−２．２２（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．５２−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９３Ａ
４−（（４−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１９２Ａについての手順でジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンに代えてジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１９３Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１９３Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．７９（ｓ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、８Ｈ）、１．５２−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９４Ａ
４−（（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ａ（０．４ｇ）、メタンスルホニルクロライド（０．１１３ｇ）およびトリエチルアミン（０．６４ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに負荷し、１００：１酢酸エチル：メタノールで溶離して透明生成物を得た。
化合物１９４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物１９４Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．１６（ｍ、６Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、２Ｈ０、１．９９（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｒ）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９５Ａ
（Ｒ）−３−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物５３Ｂについての手順で１−アセチルピペリジン−４−アミンに代えて（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１９５Ｂ
（Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（ピロリジン−３−イルメチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物１９５Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物１９５Ｃ
（Ｒ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１９５Ｂを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてオキセタン−３−オンを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｔ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、５Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９６
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９６Ａ
トランス−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えてトランス−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メタノール（ＷＯ２００８／１２４８７８中の手順に従って製造、参照によって本明細書に組み込まれる）を用いることで、化合物１２Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１９６Ｂ
トランス−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物１Ｆに代えて化合物１９６Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いて、化合物１Ｇについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１９６Ｃ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の化合物１９６Ｂ（１５０ｍｇ）を１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で１時間処理し、濃縮した。残留物を、４０％から６０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．９５−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、２．０５−２．３９（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．４６−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９８−１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９７Ａ
３−（４−（アミノメチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
メタノール（２０ｍＬ）中の４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ）を、Ｈ２（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））下に４時間にわたりラネーニッケル（含水品、１．５ｇ）で処理した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
化合物１９７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２０Ａに代えて化合物１９７Ａを用い、化合物１２０Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｔ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５２−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ、７Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、６Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９８Ａ
（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）メタンアミン
４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾニトリルに代えて４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリルを用い、化合物１９７Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物１９８Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１２０Ａに代えて化合物１９８Ａを用い、化合物１２０Ｂについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．７１−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物１９９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−アダマンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１９９Ａ
４−［（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ）および５−（アミノメチル）アダマンタン−２−オール（０．６ｇ）をトリエチルアミン（１ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を４０％から６０％アセトニトリル／０．１トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって精製して２種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ、化合物１９９Ａおよび化合物１９９Ｂとして割り当てた。
化合物１９９Ｂ
４−［（（Ｚ）−４−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ）および５−（アミノメチル）アダマンタン−２−オール（０．６ｇ）をトリエチルアミン（１ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を４０％から６０％アセトニトリル／０．１トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによって精製して２種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ化合物１９９Ａおよび化合物１９９Ｂとして割り当てた。
化合物１９９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−アダマンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１９９Ａを用いて化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、１Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、２．０４（ｄ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２００
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（Ｚ）−４−ヒドロキシ−１−アダマンチル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物１９９Ｂを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｔ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．７９−１．９９（ｍ、７Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２０１
Ｎ−（｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２０１Ａ
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールに代えて（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメタノールを用いることで化合物１２Ａについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
化合物２０１Ｂ
Ｎ−（｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物２０１Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．９５−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．９２−６．２３（ｍ、３Ｈ）、３．６５−４．３９（ｍ、３Ｈ）、３．００−３．２２（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．５０−０．６６（ｍ、１Ｈ）。
化合物２０２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物８２（１４０ｍｇ）をジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かし、４−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４０時間加熱した。反応液を濃縮し、粗取得物をＣ１８カラム、２５０×５０ｍｍ、１０μを用い、２０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、５Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．１６（ｂｒｔ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２０３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２０３Ａ
４−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２０１Ａ（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１８４ｍｇ）およびＯｓＯ４（２−メチル−２−プロパノール中２．５％）（１．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して２種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ化合物２０３Ａおよび化合物２０３Ｂとして割り当てた。
化合物２０３Ｂ
４−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２０１Ａ（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液にＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１８４ｍｇ）およびＯｓＯ４（２−メチル−２−プロパノール中２．５％）（１．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して２種類の異性体を得て、それを暫定的にそれぞれ化合物２０３Ａおよび化合物２０３Ｂとして割り当てた。
化合物２０３Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物２０３Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、２Ｈ）、４．０７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．３４（ｍ、８Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．６７−０．７６（ｍ、１Ｈ）。
化合物２０４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メトキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物２０３Ｂを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９８−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．３５（ｍ、８Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９３−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．６６−０．７８（ｍ、１Ｈ）。
化合物２０５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３−オキソシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２０５Ａ
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０３４ｍＬ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、１，２−ビス（トリメチルシロキシ）エタン（４．５５ｍＬ）次に３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（２．９ｇ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を脱水ピリジン（０．５ｍＬ）で反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、エーテルで抽出した。エーテル層をＮａ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。反応混合物を濃縮し、５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２０５Ｂ
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメタノール
化合物１０１Ｄについての手順で化合物１０１Ｃに代えて化合物２０５Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２０５Ｃ
３−ニトロ−４−（（３−オキソシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
２５０ｍＬ丸底フラスコ中において、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．５ｇ）を加え、次に１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメタノール（０．５ｇ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．６５ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。水層をジクロロメタンによって抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濾液の濃縮後に、残留物を３０％から６０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製した。
化合物２０５Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３−オキソシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２０５Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、８Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２０６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２０６Ａ
２−クロロ−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボアルデヒド
２５０ｍＬ丸底フラスコ中において、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）、混合物を冷却して−１０℃とした。三塩化リン（４ｍＬ）を滴下し、溶液を昇温させて室温とした。４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エンオン（５．５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、０℃で酢酸ナトリウムの溶液（水５０ｍＬ中２５ｇ）によって反応停止した。水層をジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物２０６Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエンカルボアルデヒド
１リットル丸底フラスコ中において、水（１００ｍＬ）中に化合物２０６Ａ（６．８ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（６．５ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を加えて懸濁液を得た。炭酸カリウム（１５ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（１０ｇ）を加えた。脱気後、混合物を４５℃で４時間撹拌した。冷却および漏斗でのシリカゲルによる濾過後に、ジエチルエーテル（２００ｍＬで４回）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２０６Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて化合物２０６Ｂを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１５Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２０６Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１０１Ｆについての手順で化合物１０１Ｅに代えて化合物２０６Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２０６Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物２０６Ｄを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物１Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。
化合物２０７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛（３Ｒ）−１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２０７Ａ
（Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
化合物１５１Ａについての手順でｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカーバメートに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２０７Ｂ
（Ｒ）−４−（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１５１Ｂについての手順で化合物１５１Ａに代えて化合物２０７Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２０７Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛（３Ｒ）−１−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物２０７Ｂを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．５２−１１．２４（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、７Ｈ）、２．７４（ｄｄ、４Ｈ）、２．３５−２．１３（ｍ、７Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２０８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２０８Ａ
２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
化合物３７Ｃ（０．５３７ｇ）、５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１．１５６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物を冷却して０℃とした。この溶液に（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２１ｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
化合物２０８Ｂ
６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物２０７Ａ（１．３ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ドライアイスの低温浴で冷却して−４２℃とした。この溶液に２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライド（１．６ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を−４２℃で３０分間撹拌し、１０分間かけて昇温させて０℃とした。反応混合物を再度冷却して−４２℃とし、それにＳＯ２を１０分間吹き込んだ。反応混合物をさらに３０分間撹拌した。この溶液にスルフリルジクロライド（０．４３３ｇ）を加えた。室温まで昇温させたら、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２０８Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２０８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．３２−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、２Ｈ）、１．９７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２０９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｓ）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２０９Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチルカーバメート
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルメチルカーバメートを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２０９Ｂ
（Ｓ）−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メタンアミン
化合物１６８Ａについての手順で（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルに代えて化合物２０９Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２０９Ｃ
（Ｓ）−３−ニトロ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて化合物２０９Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２０９Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｓ）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２０９Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、９．０２（ｔ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、５Ｈ）、１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１０
トランス−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１０Ａ
（４−メトキシシクロヘキシル）メタノール
化合物１２６Ａについての手順で４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルに代えて４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸を用いることで標題化合物を製造した。
化合物２１０Ｂ
トランス−５−クロロ−６−（（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物２１０Ａを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２１０Ｃ
トランス−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２１０Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、１．０４−１．１３（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１１
シス−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１１Ａ
シス−５−クロロ−６−（（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２１０Ｂの合成における副生成物として標題化合物を単離した。
化合物２１１Ｂ
シス−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２１１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．１５−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．４４（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１２Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２１２Ｂ
（Ｓ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
化合物１６８Ａについての手順で（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルに代えて化合物２１２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２１２Ｃ
（Ｓ）−３−ニトロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて化合物２１２Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２１２Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｓ）−１−オキセタン−３−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２１２Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１３Ａ
４−（（４−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて２−（２’−メトキシエトキシ）エチルブロマイドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２１３Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２１３Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、２Ｈ），３．７２（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、２．３０−２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１４Ａ
４−（（４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて２−ブロモアセトニトリルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２１４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２１４Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ），３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｄｔ、１Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１５Ａ
４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて２−ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。
化合物２１５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２１５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ、３Ｈ），３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１６
（２−｛［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）酢酸
化合物２１６Ａ
２−（２−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えて２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２１６Ｂ
２−（２−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）メチル）モルホリノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２１６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２１６Ｃ
（２−｛［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）酢酸
化合物２１６Ｂを５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで処理することで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ、１Ｈ），３．９１（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｄｔ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｄｔ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１７Ａ
３−ニトロ−４−（（（４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１３４Ａを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２１７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２１７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ），３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ）、３．５３−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｔ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２１８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１８Ａ
４−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ｂについての手順で化合物１７３Ａに代えて化合物１３４Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２１８Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２１８Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ），３．５９（ｄｔ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｄｔ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．４５−０．３９（ｍ、４Ｈ）。
化合物２１９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（メチルスルホニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２１９Ａ
５−（メチルチオ）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂ（０．１ｇ）およびナトリウムメタンチオレート（０．０４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２１９Ｂ
５−（メチルスルホニル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２１９Ａ（０．１５ｇ）および７５％メタ−クロロ過安息香酸（０．２１７ｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２１９Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（メチルスルホニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２１９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．３６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４０２（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２０Ａ
４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３７Ｃ（０．５００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．５９６ｇ）を加えた。追加のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．１４５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液として加えた。２時間撹拌後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体を、３０分間かけての０．５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で溶離を行うシリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
化合物２２０Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２２０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．０２−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２１Ａ
４−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２２１Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２２１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．３０−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２２
４−（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル
化合物２２２Ａ
４−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えてピペラジン−１−カルボン酸エチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２２２Ｂ
４−（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２２２Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｍ、８Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２３Ａ
４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２２３Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２２３Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２４Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イルカーバメート
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメートを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２２４Ｂ
（Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−アミン
化合物１６８Ａについての手順で（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルに代えて化合物２２４Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２２４Ｃ
（Ｒ）−３−ニトロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて化合物２２４Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２２４Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（３Ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２２４Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２５Ａ
（Ｒ）−４−（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物２０７Ａ（０．２１７ｇ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２８１ｇ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５９ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌し、加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）に負荷し、０．７５％メタノール／ジクロロメタンから７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離して、標題化合物を得た。
化合物２２５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２２５Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．５２−１１．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．１１−２．６３（ｍ、１２Ｈ）、２．１９（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２６Ａ
４−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物８２（８００ｍｇ）および４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０３ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液にヒューニッヒ塩基（１ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、３％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物２２６Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物２２６Ａ（９０２ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンとともに２回共濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物２２６Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２６Ｂ（７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中溶液にアセトン（５４ｍｇ）およびＭＰ−水素化シアノホウ素（１５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、５％から１０％［７Ｎ ＮＨ３／メタノール］／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、９Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、８Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２７
Ｎ−（｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２７Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン
１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−オン（５．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液にギ酸アンモニウム（２０．３ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）０．５ｇを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および濾過後、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２２７Ｂ
４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ）および化合物２２７Ａ（１．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物にヒューニッヒ塩基（６ｍＬ）を加えた。混合物を３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、固体が消失して溶液となるまで撹拌した。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。合わせた水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２２７Ｃ
Ｎ−（｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２２７Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、９Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、９Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２８Ａ
３−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２２８Ｂ
３−ニトロ−４−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物２２８Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２２８Ｃ
４−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２２８Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えて２−メトキシエチルブロマイドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２２８Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２２８Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５、９０℃）δ１２．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ），７．９５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ、５Ｈ），３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、７Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｓ、６Ｈ）。
化合物２２９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２２９Ａ
４−（（１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２２８Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えて２−ブロモアセトニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２２９Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［１−（シアノメチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２２９Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０７−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３０Ａ
４−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．３１５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．３４２ｇ）を加えた。１５分間撹拌後、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５８ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液として加え、次に追加のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に投入し、水層のｐＨを８に調節した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、２０分間かけての１．０％から１０％［７Ｎ ＮＨ３／メタノール］／ジクロロメタンの勾配と次に５分間にわたる１０％［７Ｎ ＮＨ３／メタノール］／ジクロロメタン維持（流量＝３０ｍＬ／分）で溶離を行うシリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
化合物２３０Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２３０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３−１１．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．６８−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、８Ｈ）、２．７９（ｓ、４Ｈ）、２．０６（ｄ、１３Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３１
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３１Ａ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２０７Ａ（０．０５１ｇ）および化合物４０Ａ（０．０４９ｇ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ）を加え、反応液を加熱して７５℃として１時間経過させ、８５℃で２日間経過させた。反応液を濃縮し、シリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ１２ｇ）に負荷し、０．７５％メタノール／ジクロロメタンから７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離して、標題化合物を得た。
化合物２３１Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２３１Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．４４−１１．１１（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．３９（ｍ、５Ｈ）、３．１９−２．６３（ｍ、１１Ｈ）、２．１９（ｓ、７Ｈ）、１．９１（ｄ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３２
４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２３２Ａ
４−ニトロソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５００ｍＬ丸底フラスコ中、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を冷却して−１０℃とし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ）を加えた。水３５ｍＬに溶かした亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ）をゆっくり加えた。ＮａＯＨ（水２０ｍＬ中１０ｇ）を用いて溶液を中和した。ジクロロメタン（５０ｍＬで３回）を用いて生成物を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および濾過後、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ６５−４００ｇ）に加え、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うことで精製した。
化合物２３２Ｂ
４−アミノピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬ丸底フラスコ中、水／メタノール（１：１、１０ｍＬ）中の化合物２３２Ａ（０．１５ｇ）および亜鉛（１ｇ）を加えて懸濁液を得た。混合物を冷却して０℃とした。１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて混合物を塩基性ｐＨに調節した。混合物を濾過し、エーテルで抽出した（３０ｍＬで３回）。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および濃縮後に、粗生成物をシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＳＦ１５−１２ｇ）に加え、０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うことによって精製した。
化合物２３２Ｃ
４−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物２３２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２３２Ｄ
４−［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２３２Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、５Ｈ）、２．７６（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、１１Ｈ）、１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−（ペンタフルオロ−λ〜６〜−スルファニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３３Ａ
２−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）硫黄ペンタフルオリド
３−ブロモフェニル硫黄ペンタフルオリド（２．１８ｇ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中溶液にＫＮＯ３（７８０ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および濾過後、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２３３Ｂ
２−（５−ブロモ−２−アミノフェニル）硫黄ペンタフルオリド
５０ｍＬ圧力瓶中で化合物２３３Ａ（６．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）をＲａ−Ｎｉ（１２．８０ｇ）に加え、混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）および室温で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２３３Ｃ
４−ブロモ−２−ペンタフルオロスルファニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン
化合物２３３Ｂ（４．４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（１．６８ｇ）およびデカボラン（１．１ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。追加のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（５００ｍｇ）を撹拌混合物に加えて、反応を進行させて完結させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。
化合物２３３Ｄ
４−チオアセトキシ−２−ペンタフルオロスルファニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン
化合物２３３Ｃ（４５６ｍｇ）およびカリウムエタンチオエート（１９７ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（３３ｍｇ）次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波照射下に１２０℃で６０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶かした。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去と次にフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。
化合物２３３Ｅ
３−ペンタフルオロスルファニル−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニルスルホンアミド
Ｎ−クロロコハク酸イミド（５２７ｍｇ）を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）の混合物に加え、冷却して０℃とした。化合物２３３Ｄ（３８６ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を混合物に加え、それを０℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）に溶かし、撹拌しながら冷却して０℃とした。次に、水酸化アンモニウム（濃、１０ｍＬ）を混合物に加えた。２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をフラッシュカラム（２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物を得た。
化合物２３３Ｆ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−（ペンタフルオロ−λ〜６〜−スルファニル）−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２３３Ｅを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．３３（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３４Ａ
４−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
脱水エチルエーテル（５０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（８．０１ｇ）を、２０分間かけて０℃で１．０Ｍビニルマグネシウムブロマイド（１０４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、有機層を分離した。水層を追加のエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２３４Ｂ
４−メトキシ−４−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
化合物２３４Ａ（９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に６０％水素化ナトリウム（５．２８ｇ）を０℃で少量ずつ加えた。添加完了後、溶液を還流下に３時間加熱した。冷却後、この懸濁液に、硫酸ジメチル（８．４１ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を還流下に終夜加熱し、冷却して室温とし、低温飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルで数回抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２３４Ｃ
４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（６７ｍＬ）中の化合物２３４Ｂ（４．３ｇ）を、４％四酸化オスミウム／水（９．２４ｍＬ）で処理した。この溶液に２時間かけて過ヨウ素酸カリウム（１３．９１ｇ）を少量ずつ加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。水を混合物に加え、次にジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２３４Ｄ
（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
２−プロパノール（２８ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の化合物２３４Ｃ（１．８ｇ）を冷却して０℃とした。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．７０９ｇ）を加えた。溶液を撹拌し、３時間かけて昇温させて室温とした。アセトンで反応停止し、さらに１時間撹拌した。傾斜法によって透明液体を固体によって分離した。追加の酢酸エチルを用いて固体を洗浄し、混合物を傾斜法によって分離した。合わせた有機溶液を濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２３４Ｅ
４−（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物２３４Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２３４Ｆ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２３４Ｅを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３５Ａ
（Ｒ）−３−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２３５Ｂ
（Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２３５Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２３５Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３５Ｂ（０．２３０ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．３７７ｍＬ）を加えた。４時間撹拌後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．０２８ｇ）、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０７８ｇ）で処理した。４時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ジクロロメタン（５ｍＬ）の添加によって反応停止した。反応をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。アセトニトリルでの磨砕によって標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．７５−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．１７−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、４Ｈ）、２．９８（ｄ、１２Ｈ）、２．３７−２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３６Ａ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（ピペラジン−１−イルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物２３２Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２３６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２３６Ａを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてオキセタン−３−オンを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、１１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２３６Ａを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、７Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３８Ａ
（Ｒ）−３−ニトロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２３８Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物２３８Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２３９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）メチルカーバメート（５ｇ）およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７．４５ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で２４時間撹拌した。混合物をｐＨ７緩衝液（１００ｍＬ）で反応停止し、エーテル（４００ｍＬ）に投入した。得られた溶液を分離し、有機層を水で２回およびブラインで１回洗浄し、濃縮して、粗生成物およびフルオロオレフィン副生成物を３：２の比率で得た。粗取得物をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に取り、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（１．７５ｇ）およびＯｓＯ４（ｔ−ブタノール中の２．５重量％溶液）を加え、混合物を２４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を分離し、水で２回およびブラインで１回洗い、濃縮した。粗生成物を、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２３９Ｂ
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン
化合物２３９Ａ（３ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）中溶液を２時間撹拌した。溶液を濃縮し、トルエンから濃縮し、高真空に２４時間放置した。得られた半固体をエーテル／ヘキサンに取り、濾過して、標題化合物をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
化合物２３９Ｃ
４−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物２３９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２３９Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２３９Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１２．４０（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４０
Ｎ−（｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４０Ａ
４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３０７ｍｇ）および化合物２２７Ａ（１５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の混合物にヒューニッヒ塩基（１ｍＬ）を加えた。混合物を３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、固体が消失して溶液となるまで撹拌した。層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、合わせた水層を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２４０Ｂ
Ｎ−（｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、８Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、１２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−（｛［４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４１Ａ
２−（（４−スルファモイル−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４１Ｂ
２−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物２４１Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４１Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物２４１Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２４１Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−（｛［４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２４１Ｃを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えてオキセタン−３−オンを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｔ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４２
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４２Ａ
５−クロロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３８Ｄについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２４２Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２４２Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、１Ｈ）、３．６９−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ、６Ｈ），１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４３
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４３Ａ
５−クロロ−６−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて１−シクロプロピルピペリジン−４−アミンを用い、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミンに代えてヒューニッヒ塩基を用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４３Ｂ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２４３Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｂｒｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｍ、６Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．４０（ｂｒｍ、２Ｈ）。
化合物２４４
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４４Ａ
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタノールに代えて（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４４Ｂ
（Ｓ）−５−クロロ−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物２４４Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２４４Ｃ
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２４４Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えて２−ブロモアセトニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４４Ｄ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２４４Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ），４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄｔ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、１Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４５
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４５Ａ
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）モルホリン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２４４Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えて２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４５Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２４５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．４６（ｍ、３Ｈ），４．４５−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４６
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４６Ａ
（Ｒ）−２−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタノールに代えて（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４６Ｂ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物２４６Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２４６Ｃ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（（４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２４６Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えて２−ブロモアセトニトリルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４６Ｄ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２４６Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ），４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄｔ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、１Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４７
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４７Ａ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）モルホリン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２４６Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えて２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４７Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２４７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．８５−４．４６（ｍ、３Ｈ），４．４５−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２４８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−フルオロ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２４８Ａ
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジンを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２４８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルカーバメート
磁気撹拌バーを取り付けた２０ｍＬバイアル中にて、化合物２４８Ａ（０．３０８ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（０．１４１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４３ｇ）および炭酸セシウム（０．４８９ｇ）をジオキサン（５．０ｍＬ）と合わせた。バイアルに窒素を流し、キャップを施し、１００℃で終夜撹拌した。追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０４３ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（０．１４１ｇ）を加え、加熱を１００℃で８時間続けた。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として７％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２４８Ｃ
５−フルオロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホニルクロライド
氷冷下に、塩化チオニル（１．５６３ｍＬ）を、２０分間かけて水（９ｍＬ）に滴下した。混合物を１２時間撹拌して、ＳＯ２含有溶液を得た。別個に、化合物２４８Ｂ（０．２９５ｇ）を、１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。１５分間撹拌後、亜硝酸ナトリウム（０．０６５ｇ）の水溶液（水２ｍＬ）を滴下し、撹拌を０℃で３時間続けた。塩化銅（Ｉ）（０．０４２ｇ）と次に調製したばかりのジアゾ化物の溶液をその順で、前記で調製したＳＯ２含有溶液に加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した（１２５ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２４８Ｄ
５−フルオロ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
イソプロパノール（２ｍＬ）中の化合物２４８Ｃ（０．０８ｇ）を０℃で、水酸化アンモニウム（１．６９７ｍＬ）で処理し、終夜撹拌し、濃縮乾固した。得られた固体を水でスラリーとし、濾過し、水で洗い、高真空下に乾燥して、標題化合物を得た。
化合物２４８Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−フルオロ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２４８Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５０
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５０Ａ
５−クロロ−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２５０Ｂ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２５０Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、２Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５−６．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ）、３．０３−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１０−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５１Ａ
５−ブロモ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２５１Ｂ
６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
５−ブロモ−６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（２００ｍｇ）およびシクロヘキセン（０．５４９ｍＬ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中懸濁液に１０％パラジウム／炭素（５７．６ｍｇ）を加えた。懸濁液を１２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、１５０ｇ、１０％から１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／トリフルオロ酢酸０．１％）によって精製した。
化合物２５１Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２５１Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．７７−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチルカーバメート
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて１，３−ジフルオロプロパン−２−オンを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−イルメチルカーバメートを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２５２Ｂ
（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）メタンアミン
化合物２５２Ａ（５３８ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液を４．０ＭＨＣｌ／ジオキサン溶液（１．８ｍＬ）で処理した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに用いた。
化合物２５２Ｃ
４−（（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物２５２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５２Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物２５２Ｃを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５３
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５３Ａ
４−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２５３Ｂ
５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミドジトリフルオロ酢酸
化合物３９Ｂについての手順で化合物３９Ａに代えて化合物２５３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５３Ｃ
５−クロロ−６−（（１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５３Ｂ（０．０６１ｇ）、２−クロロアセトニトリル（０．０１７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を４ｍＬバイアル中で合わせ、６０℃で終夜加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として２％から１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２５３Ｄ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２５３Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５４Ａ
（Ｒ）−３−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５４Ｂ
（Ｒ）−３−ニトロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物２５４Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５４Ｃ
（Ｒ）−４−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−３−ニトロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ）および１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．１５５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、水系後処理後に、粗生成物を２．５％から１０％メタノール／メチレンクロライド勾配を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
化合物２５４Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛（３Ｒ）−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−オキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２５４Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９６（ｍ、１Ｈ）、９．２５（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５５Ａ
（Ｒ）−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
反応液を環境温度で１８時間撹拌した以外は、化合物２５４Ｃについての手順で１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンに代えて２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５５Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２５５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０１（ｄ、１Ｈ）、９．２６（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．３３（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．０１−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．３４（２、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５６Ａ
３−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物６Ａについての手順で４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５６Ｂ
４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１６８Ａについての手順で（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルに代えて化合物２５６Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５６Ｃ
３−ニトロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２５６Ｂを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２５６Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２５６Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５７
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（シアノメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５７Ａ
４−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物１２６Ａを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５７Ｂ
５−クロロ−６−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミドジトリフルオロ酢酸
化合物３９Ｂについての手順で化合物３９Ａに代えて化合物２５７Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５７Ｃ
５−クロロ−６−（（１−（シアノメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
アセトニトリル（３ｍＬ）中の化合物２５７Ｂ（０．１６６ｇ）を２−クロロアセトニトリル（０．０２７ｇ）および炭酸ナトリウム（０．０６４ｇ）で処理し、６０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、溶離液として０％から３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。得られた固体を水中でスラリーとし、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗い、真空乾燥機で８０℃にて乾燥した。
化合物２５７Ｄ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（シアノメチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２５７Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５８Ａ
（Ｓ）−２−（トシルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（１．６０４ｍＬ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．０９７ｇ）を加えた。混合物を窒素下に環境温度で７２時間撹拌した。反応液をメチレンクロライド（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。ブライン層をメチレンクロライド（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を１５％から６５％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
化合物２５８Ｂ
（Ｓ）−２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２５８Ａ（１．６６ｇ）およびナトリウムアジド（０．５８１ｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮乾固した。残留物を５％炭酸ナトリウム水溶液に取り、メチレンクロライドで抽出した。有機溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体を得た。
化合物２５８Ｃ
（Ｒ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下にメタノール中の１０％パラジウム／炭素で２４時間以内の化合物２５８Ｂの水素化と、次に濾過および溶媒留去によって、本化合物を得た。
化合物２５８Ｄ
（Ｒ）−２−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物２５８Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５８Ｅ
（Ｓ）−４−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物２５８Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５８Ｆ
（Ｒ）−４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２５８Ｅを用い、ヨウ化メチルに代えて２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２５８Ｇ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２５８Ｆを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ、３Ｈ），３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２５９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２５９Ａ
（Ｒ）−２−（トシルオキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２５８Ａについての手順で（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５９Ｂ
（Ｒ）−２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２５８Ｂについての手順で化合物２５８Ａに代えて化合物２５９Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５９Ｃ
（Ｓ）−２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２５８Ｃについての手順で化合物２５８Ｂに代えて化合物２５９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５９Ｄ
（Ｓ）−２−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物２５９Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５９Ｅ
（Ｒ）−４−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物２５９Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２５９Ｆ
（Ｓ）−４−（（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２５９Ｅを用い、ヨウ化メチルに代えて２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド塩酸塩を用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２５９Ｇ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２５９Ｆを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ、２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ、３Ｈ），３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２６０
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６０Ａ
５−クロロ−６−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５３Ｂ（０．０６１ｇ）、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド、塩酸（０．０６１ｇ）および炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ）を４ｍＬバイアル中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と合わせた。混合物を環境温度で３日間撹拌した。追加の２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド、塩酸（０．０３７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．０３２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離液として０％から２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。
化合物２６０Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２６０Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、６Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２６１
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６１Ａ
（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２６１Ｂ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５２Ｂについての手順でｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチルカーバメートに代えて化合物２６１Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２６１Ｃ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２６１Ｂ（３５３ｍｇ）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（２６８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに負荷し、０．５％から３％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。
化合物２６１Ｄ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２６１Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、６．２５−５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、７Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２６２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６２Ａ
（Ｒ）−４−（１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２５４Ｃについての手順で１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンに代えて２−ブロモアセトニトリルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２６２Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（シアノメチル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物２６２Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）。
化合物２６３
４−｛４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル］−４−メトキシピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６３Ａ
１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（６．６３ｇ、鉱油中６０％品）をジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（３６．５ｇ）に加え、３０分間撹拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．４ｇ）を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液を水（８００ｍＬ）に投入し、エーテルで３回抽出した。合わせた抽出液を水で３回およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
化合物２６３Ｂ
４−（２−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−（ベンジルオキシ）フェニル）マグネシウムブロマイド（３３．８ｍＬ、１Ｍ）を化合物２６３Ａ（６．０ｇ）およびＣｕＩ（１．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中溶液に０℃で１０分間かけて加えた。ｐＨ７緩衝液（２０ｍＬ）で反応停止し、エーテルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２６３Ｃ
４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬＳＳ圧力瓶中にて、化合物２６３Ｂ（１１．５ｇ）およびメタノール（１２０ｍＬ）をラネーニッケル（１．１５０ｇ）に加え、水素下に約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で１時間撹拌した。混合物をナイロン膜によって濾過し、溶液を濃縮して標題化合物を得た。
化合物２６３Ｄ
４−ヒドロキシ−４−（２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２６３Ｃ（４．６ｇ）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．８８ｇ）およびヒューニッヒ塩基（２．８８ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２６３Ｅ
４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２６３Ｄ（４．３ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．８４ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９１ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３６ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、水（５０ｍＬ）で反応停止し、エーテルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。
化合物２６３Ｆ
４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化ナトリウム（０．３６ｇ、鉱油中６０％品）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の化合物２６３Ｅ（４．３ｇ）に加え、反応液を１０分間撹拌した。ヘキサメチルホスホルアミド（５ｍＬ）およびＣＨ３Ｉ（２．３４ｍＬ）を加え、反応液を５０℃で１８時間撹拌した。反応液を冷却し、水（５０ｍＬ）で反応停止し、エーテルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、５％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２６３Ｇ
４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物２６３Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２６３Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２６３Ｇ（１．４ｇ）、化合物３Ｈ（１．０６ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．７５ｍＬ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中溶液を１２０℃で１８時間撹拌した。反応液を冷却し、水（２００ｍＬ）で反応停止し、エーテルで３回抽出し、合わせた抽出液を水で３回およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物について、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２６３Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）安息香酸
化合物３Ｊについての手順で化合物３Ｉに代えて化合物２６３Ｈを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２６３Ｊ
４−｛４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル］−４−メトキシピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２６３Ｉを用い、化合物１Ｆに代えて化合物９６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。
化合物２６４
４−｛４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル］−４−メトキシピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２６３Ｉを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）。
化合物２６５
４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６５Ａ
４−（ピペリジン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２．５ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（６．４６ｇ）を加えた。混合物をディーン−スタークトラップ下に終夜還流攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を次の段階で直接用いた。
化合物２６５Ｂ
９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジル
化合物２６５Ａ（１５．８８ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）中溶液にブタ−３−エノン（３．８９ｇ）を加えた。混合物を終夜還流攪拌した。酢酸（３０ｍＬ）を混合物に加え、それを再度終夜還流攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去後、カラム精製によって標題化合物を得た。
化合物２６５Ｃ
９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル
２５０ｍＬ圧力瓶中にて、化合物２６５Ｂ（２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を５％Ｐｔ−Ｃ含水品（３．１５ｇ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）および室温で１時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２６５Ｄ
９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ベンジル
化合物２６５Ｃ（８．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１１．２ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および濾過後、溶媒の濃縮によって粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。
化合物２６５Ｅ
９−クロロ−８−ホルミル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−３−カルボン酸ベンジル
化合物２６５Ｄ（７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにオキシ塩化リン（２．３３ｍＬ）を滴下した。混合物を終夜撹拌してから、それを酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸ナトリウム水溶液、水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、粗生成物を、それ以上精製せずに次の反応で直接用いた。
化合物２６５Ｆ
９−（４−クロロフェニル）−８−ホルミル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−３−カルボン酸ベンジル
４−クロロフェニルボロン酸（５．９４ｇ）、化合物２６５Ｅ（１１．０１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．２ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（１０．２ｇ）の混合物に水（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、残留物をカラムに乗せ、５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物２６５Ｇ
８−（（４−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−９−（４−クロロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−３−カルボン酸ベンジル
化合物１５Ｆ（１．３７ｇ）および化合物２６５Ｆ（１．６５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．２４ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２６５Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（９−（４−クロロフェニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
５０ｍＬ圧力瓶中、化合物２６５Ｇ（２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ含水品（０．４００ｇ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）および室温で１６時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒留去して標題化合物を得た。
化合物２６５Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（９−（４−クロロフェニル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２６５Ｈ（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に１，３−ジフルオロアセトン（１３９ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５７ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２６５Ｊ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（９−（４−クロロフェニル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物２６５Ｉ（３２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ）を加え、溶液を終夜撹拌した。反応液を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で注意深く中和し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２６５Ｋ
４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２６５Ｊを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、５Ｈ）、２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．２３（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、１２Ｈ）。
化合物２６６
４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６６Ａ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（９−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２６５Ｈ（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にアセトン（１４３ｍｇ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１５７ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２６６Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（９−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物２６５Ｊについての手順で化合物２６５Ｉに代えて化合物２６６Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２６６Ｃ
４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２６６Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、８Ｈ）、１．７１（ｍ、９Ｈ）、１．２４（ｍ、１１Ｈ）。
化合物２６７
４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２６５Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物４０Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｍ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、１２Ｈ）、１．４２（ｍ、７Ｈ）。
化合物２６８
４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２６６Ｂを用い、化合物１Ｆに代えて化合物４０Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、７Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｍ、９Ｈ）。
化合物２６９
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２６９Ａ
５−クロロ−６−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の化合物２５７Ｂ（０．１３１ｇ）をヨードメタン（０．０４３ｇ）および炭酸ナトリウム（０．０７９ｇ）で処理し、環境温度で３日間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを高真空で除去し、濃縮物を、溶離液として０％から２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてアミン官能化シリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２６９Ｂ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２６９Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｔ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７０
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７０Ａ
５−クロロ−６−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５７Ｂ（０．１３１ｇ）、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド、塩酸（０．１３９ｇ）および炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ）を５ｍＬバイアル中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）と合わせ、環境温度で終夜撹拌した。追加の炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ）を加え、次に２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライド塩酸塩（０．１３９ｇ）を加え、撹拌を２夜にかけて続けた。反応混合物を高真空下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中でスラリーとし、濾過し、濃縮し、溶離液として０％から４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてアミン官能化シリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２７０Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２７０Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７１
４−｛４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７１Ａ
４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２６３Ｅ（２．０ｇ）およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．３９ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を２４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で反応停止し、エーテルで２回抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２７１Ｂ
４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物２７１Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２７１Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２６３Ｈについての手順で化合物２６３Ｇに代えて化合物２７１Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２７１Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）安息香酸
化合物３Ｊについての手順で化合物３Ｉに代えて化合物２７１Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２７１Ｅ
４−｛４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｅ化合物１Ｇに代えて化合物２７１Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１１．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、９Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）。
化合物２７２
４−｛４−［（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２７１Ｄを用い、化合物１Ｆに代えて化合物９６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
化合物２７３
４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２６６Ｂを用い、化合物１Ｆに代えて化合物４２Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．６２（ｄｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、９Ｈ）、２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、８Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、９Ｈ）、１．２０（ｍ、１０Ｈ）。
化合物２７４
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７４Ａ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて１，３−ジフルオロプロパン−２−オンを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２６１Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２７４Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２７４Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、４Ｈ）、２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、７Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７５Ａ
３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）テトラヒドロフラン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−オール（０．８８１ｇ）を６０％水素化ナトリウム（０．８ｇ）で処理した。１０分後、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（３．２３ｇ）を加えた。溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を分離し、追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２７５Ｂ
２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エタノール
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物２７５Ａ（０．８５ｇ）および５％パラジウム／炭素（０．１ｇ）を水素の風船で処理した。反応液を終夜撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２７５Ｃ
３−ニトロ−４−（２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物２７５Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２７５Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２７５Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．３３−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−シアノシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７６Ａ
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル）メチルカーバメート（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２７６Ｂ
４−（（トランス−４−シアノシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３４７ｍｇ）および化合物２７６Ａ（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物をトリエチルアミン（１．４ｍＬ）で終夜処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。
化合物２７６Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−シアノシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物２７６Ｂを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｄ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、１Ｈ）、１．３５−１．５３（ｍ、４Ｈ）、０．９６−１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７７
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７７Ａ
４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
ヘキサン洗浄したＮａＨ（１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中懸濁液に、５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌後、混合物を冷却して−７８℃とし、無水トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物２７７Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
２：１ジメトキシエタン／メタノール（６００ｍＬ）中の化合物２７７Ａ（６２．１５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）、ＣｓＦ（６４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を加熱して７０℃として２４時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル（２００ｍＬで４回）を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。
化合物２７７Ｃ
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）、化合物２７７Ｂ（５３．８ｇ）およびエーテル（４００ｍＬ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）を注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。氷冷しながら１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２７７Ｄ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の化合物２７７Ｃ（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）に０℃で、注射器によってメシルクロライド（７．５ｍＬ）を加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２７７Ｅ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン
化合物２７７Ｄ（１ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に取り、１０分間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物２７７Ｆ
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の混合物に１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン（８６ｍＬ）を加え、１０分後に、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（トリイソプロピルクロロシラン）（１８．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２７７Ｇ
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
化合物２７７Ｆ（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の混合物に−７８℃で、２．５Ｍ ＢｕＬｉ（３０．３ｍＬ）を加えた。２分後、トリメチルボレート（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に０℃で取り、１Ｍ ＮａＯＨ（６９ｍＬ）を加え、次に３０％Ｈ２Ｏ２（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、濃ＨＣｌおよび固体ＮａＨ２ＰＯ４でｐＨを４から５に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２７７Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
化合物２７７Ｇ（８．５ｇ）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）のジグライム（４０ｍＬ）中の混合物を、１１５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水で２回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２７７Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２７７Ｈ（１．５５ｇ）、化合物２７７Ｅ（２．４２ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで３回洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物２７７Ｊ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）中の化合物２７７Ｉ（２００ｍｇ）を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。
化合物２７７Ｋ
５，６−ジクロロピリジン−３−スルホンアミド
５，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロライド（３２．１６ｇ）のイソプロピルアルコール（３００ｍＬ）中溶液に０℃で、３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０．８ｍＬ）を加えた。終夜撹拌後、溶媒を最初の量の１／３に減量した。それを水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。取得物を１：９酢酸エチル／ヘキサン中でスラリーとし、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
化合物２７７Ｌ
４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−エチル４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）を、０℃にて１．０Ｎ ＬｉＡｌＨ４／テトラヒドロフラン（２．５４ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（０．６ｍＬ）を反応混合物に滴下し、次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。反応液をさらに１時間撹拌した。固体を、珪藻土充填層によって濾過することで除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物２７７Ｍ
４−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２７７Ｌ（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、６８５ｍｇ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。化合物２２７Ｋ（１ｇ）を加え、反応液を２４時間撹拌した。混合物を水に投入し、１０％ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
化合物２７７Ｎ
５−クロロ−６−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミドジトリフルオロ酢酸
化合物２７７Ｍ（１３ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（２．３６３ｍＬ）で処理し、環境温度で２時間撹拌し、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た。
化合物２７７Ｏ
５−クロロ−６−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２７７Ｎ（０．０８８ｇ）およびオキセタン−３−オン（０．０１４ｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中で合わせ、環境温度で４５分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０６４ｇ）を少量ずつ加えた。撹拌を環境温度で終夜続けた。追加のオキセタン−３−オン（０．０１４ｇ）を加え、撹拌を環境温度で３０分間続けてから、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０６４ｇ）を加えた。反応混合物を環境温度で７２時間撹拌し、濃縮し、溶離液として０％から５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、真空乾燥機で８０℃で乾燥して、標題化合物を得た。
化合物２７７Ｐ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７７Ｊ（０．０６３ｇ）、化合物２７７Ｏ（０．０４２ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．０３２ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ）を４ｍＬバイアル中でジクロロメタン（１．０ｍＬ）と合わせ、環境温度で終夜撹拌した。水系後処理を行わずに、反応混合物について直接、溶離液として０％から４％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。所望の生成物を含む分画を濃縮し、アセトニトリル中でスラリーとし、濃縮し、８０℃の真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｔ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７８Ａ
５−ブロモ−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２７８Ｂ
５−シアノ−６−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｃについての手順で化合物３６Ｂに代えて化合物２７８Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２７８Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−シアノ−６−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２７８Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、３．８０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、１．２１−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２７９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（３−フリルメトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２７９Ａ
４−（フラン−３−イルメトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えてフラン−３−イルメタノールを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２７９Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（３−フリルメトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２７９Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．５１−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８０
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８０Ａ
（Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２８０Ｂ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５２Ｂについての手順でｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチルカーバメートに代えて化合物２８０Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２８０Ｃ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに１，３−ジフルオロプロパン−２−オン代えてを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２８０Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２８０Ｄ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２８０Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、８Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８１
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８１Ａ
（Ｒ）−５−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２６１Ｃについての手順で化合物２６１Ｂに代えて化合物２８０Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２８１Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２８１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、６．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、６Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８２
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８２Ａ
５−クロロ−６−（（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５７Ｂ（０．０８８ｇ）および１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．０２８ｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）中で合わせ、環境温度で４５分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０６４ｇ）を少量ずつ加え、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。追加の１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．０２８ｇ）を加え、次に、３０分後、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０６４ｇ）を加えた。反応混合物を環境温度で７２時間撹拌した。追加の１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．０２８ｇ）を再度加え、次に３０分後、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０６４ｇ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。追加の１，３−ジフルオロプロパン−２−オン（０．０２８ｇ）を再度加え、次に３０分後に、追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０６４ｇ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し、溶離液として０％から４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。
化合物２８２Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２８２Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｔ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８３
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８３Ａ
３−クロロ−４−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．２６５ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．２８８ｇ）を加えた。１５分後、３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３７７ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液として加えた。反応液を２時間撹拌し、水（５ｍＬ）で反応停止し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約７に調節し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０分かけての２Ｎ ＮＨ３／ジクロロメタン含有０．１％から１０％メタノールの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物２８３Ｂ
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２８３Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．６８−９．８４（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、３Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、１２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８４Ａ
３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０．２５８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．３５５ｇ）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。化合物５２Ａ（０．４００ｇ）を加え、反応液をさらに１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）に投入した。有機層をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０分間かけての１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物２８４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２８４Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．６０−１１．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、４Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、７Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８５
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８５Ａ
５−クロロ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５７Ｂ（０．２６３ｇ）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．２３ｇ）および炭酸ナトリウム（０．２５４ｇ）を２０ｍＬバイアル中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）と合わせ、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を高真空下に濃縮し、溶離液として０％から５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。
化合物２８５Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２８５Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｔｔ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．６０（ｔｄ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｔ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８６
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８６Ａ
３−クロロ−４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物２８３Ａについての手順で（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２８６Ｂ
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２８６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．５６−１１．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、２Ｈ）、３．６１（ｄｄ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．８７（ｄｄ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８７
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８７Ａ
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール
ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．２４ｇ）に滴下し、還流下に４時間加熱した。反応液を冷却して０℃とし、水（０．２４ｍＬ）を加え、次に５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２４ｍＬ）および水（０．７２ｍＬ）を加えた。次に、Ｎａ２ＳＯ４および追加のジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、セライトで濾過した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２８７Ｂ
５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物２８７Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２８７Ｃ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２８７Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３０（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．１６（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．００、１．９５、１．８５（全てｍ、合計９Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［６−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８８Ａ
５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２．３ｇ）を０℃で濃硫酸（１５ｍＬ）に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。この溶液に発煙硝酸（６ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、５０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷（２００ｇ）に投入し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２８８Ｂ
２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
化合物２８８Ａ（１．６９ｇ）、五塩化リン（２．０３ｇ）およびホスホリルトリクロライド（０．９７ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱し．冷却後、反応混合物を氷に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２８８Ｃ
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
鉄（１．５ｇ）および塩化アンモニウム（２．３８ｇ）の水（４０ｍＬ）中の混合物を室温で５分間撹拌した。この懸濁液に、メタノール（４０ｍＬ）中の化合物２８８Ｂを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加の鉄（１．８ｇ）を反応混合物に加え、それをさらに３時間撹拌した。反応混合物からの固体を濾去し、濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２８８Ｄ
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロライド
氷冷下に、塩化チオニル（４ｍＬ）を２０分間かけて水（２７ｍＬ）に滴下した。混合物を終夜で１２時間撹拌して、ＳＯ２含有溶液を得た。別個に、ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２８８Ｃ（１．１４ｇ）を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に０℃で加えた。溶液を５分間撹拌した。この懸濁液／溶液に亜硝酸ナトリウム（０．４４ｇ）の水溶液（水６ｍＬ）を０℃で滴下した。溶液を０℃で３時間撹拌した。この際に、生成した固体をガラス棒で粉砕して、化合物２８８Ｃが完全に反応するようにした。ＳＯ２含有溶液に、塩化銅（Ｉ）（０．１１５ｇ）を加えた。次に、この溶液にジアゾ化化合物２８８Ｃを０℃で加えた。溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２８８Ｅ
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２８８Ｄ（２．０３ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。水酸化アンモニウム溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２時間、次に室温で終夜撹拌した。溶媒を部分的に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を０％から３％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
化合物２８８Ｆ
４−フルオロ−４−（（５−スルファモイル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物２８８Ｅを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３２２Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２８８Ｇ
６−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２５２Ｂについての手順でｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチルカーバメートに代えて化合物２８８Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２８８Ｈ
６−（（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて１，３−ジフルオロプロパン−２−オンを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２８８Ｇを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２８８Ｉ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［６−｛［１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２８８Ｈを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｄ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、７Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２８９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２８９Ａ
５−クロロ−６−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを用い、化合物３６Ａに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２８９Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−クロロ−６−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２８９Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．３９−４．５１（ｍ、４Ｈ）、３．８７−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．７７−２．０１（ｍ、７Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９０Ａ
２−クロロ−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して−１０℃とし、ホスホリルトリクロライド（４ｍＬ）を滴下した。溶液を昇温して室温とし、３，３−ジメチルシクロヘキサノン（５．５ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を、０℃の酢酸ナトリウム溶液（水５０ｍＬ中２５ｇ）によって反応停止した。水層をエーテルで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空乾燥した。
化合物２９０Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
１リットル丸底フラスコにおいて、水（１００ｍＬ）に化合物２９０Ａ（６．８ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（６．５ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）を加えて懸濁液を得た。炭酸カリウム（１５ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（１０ｇ）を加えた。真空および窒素を行うことで脱気した後、混合物を４５℃で４時間撹拌した。シリカゲルによる濾過後に、ジエチルエーテル（２００ｍＬで４回）を用いて生成物を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物２９０Ｃ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５６ｇ）および化合物２９０Ｂ（０．３５０ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．４０６ｇ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。０．５％から２．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物２９０Ｄ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）−２−メチルピペラジン
化合物２９０Ｃ（０．２９８ｇ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、２ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２９０Ｅ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３Ｉについての手順で化合物３Ｅに代えて化合物２９０Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９０Ｆ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物２９０Ｅを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９０Ｇ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２９０Ｆを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１１．５４−１１．３０（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、４Ｈ）、１．６４（ｓ、８Ｈ）、１．６２（ｄ、２Ｈ）、１．４２−１．１７（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）。
化合物２９１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［３−（シクロプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノエチル（シクロプロピル）カーバメート
３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．９１ｇ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２９１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピル（シクロプロピル）カーバメート
２５０ｍＬ圧力瓶中にて、化合物２９１Ａ（９．７５ｇ）および７Ｍ ＮＨ３−メタノール（２５ｍＬ）をＲａ−Ｎｉ２８００の水中スラリー（１９．５０ｇ、３３２ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）および室温で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物２９１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）プロピル）カーバメート
４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ）および化合物２９１Ｂ（２．２６ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜還流攪拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物２９１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニルアミノ）プロピル（シクロプロピル）カーバメート
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２９１Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２９１Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［３−（シクロプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９１Ｄ（２．５６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得た。粗取得物２００ｍｇをジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１０ｍＬ）に溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ、Ｃ１８（１００Ａ）２５０×１２１．２ｍｍ（１０ミクロン）に負荷し、４０分間かけての３０％アセトニトリルから６５％アセトニトリルで溶離を行うことで、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、７Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）、０．６２（ｍ、４Ｈ）。
化合物２９２
Ｎ−｛［５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９２Ａ
５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
標化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて２−メトキシエタノールを用いることで、題化合物を製造した。
化合物２９２Ｂ
Ｎ−｛［５−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２９２Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．１６（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９３Ａ
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジンを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルカーバメート
化合物２４８Ｂについての手順で化合物２４８Ａに代えて化合物２９３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９３Ｃ
５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホニルクロライド
化合物２４８Ｃについての手順で化合物２４８Ｂに代えて化合物２９３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９３Ｄ
５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４８Ｄについての手順で化合物２４８Ｃに代えて化合物２９３Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９３Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２９３Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、２Ｈ）、３．３１（ｔｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｄｄ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９４
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９４Ａ
４−（（２−クロロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２８３Ａについての手順で（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールに代えて４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９４Ｂ
４−（（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−クロロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２９４Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２９４Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物２９４Ｂ（０．２８６ｇ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で撹拌した。３時間後、反応液を濃縮して、標題化合物を得た。
化合物２９４Ｄ
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液としての化合物２９４Ｃ（０．７５ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ）と次に２−メトキシアセチルクロライド（６μＬ）を加えた。１０分間撹拌後、反応液をシリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）に負荷し、３０分かけての０．５％から３．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分間）を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．５５−１１．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．４２−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、４Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｓ、５Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３０−１．９２（ｍ、９Ｈ）、１．７７（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９５
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９４Ｄについての手順で２−メトキシアセチルクロライドに代えて２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、１０．３５−９．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．３７−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９６Ａ
４−（（４，４−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３，３−ジメチルシクロヘキサノン（５．６０ｍＬ）をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５．３ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）に加え、反応液を１時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１ｇ）を加え、反応液を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、水（３００ｍＬ）に投入し、エーテルで３回抽出し、合わせた抽出液を水で３回およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２９６Ｂ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−クロロフェニル）マグネシウムブロマイド（１４．１ｍＬ、１Ｍエーテル中溶液）を−７８℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の化合物２９６Ａ（３．２５ｇ）に加え、反応液を２０分間撹拌し、終夜にて昇温させて室温とした。ｐＨ７緩衝液（２０ｍＬ）で反応停止し、エーテルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
化合物２９６Ｃ
トランス−４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）ピペリジン
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物２９６Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９６Ｄ
トランス−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２６３Ｈについての手順で化合物２６３Ｇに代えて化合物２９６Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９６Ｅ
トランス−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
化合物３Ｊについての手順で化合物３Ｉに代えて化合物２９６Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９６Ｆ
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキシル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物２９６Ｅを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）。
化合物２９７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド
化合物２９７Ａ
６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物２８８Ｅを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２９７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９８
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９８Ａ
６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メトキシ）−５−クロロピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メタノールを用い、化合物３６Ａに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物２９８Ｂ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物２９８Ａを用いることで標題化合物を製造した。反応完了後、溶媒を除去し、残留物を１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで２時間処理した。溶媒を除去し、２０％から８０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水で溶離を行うＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｅｐカラム（Ｌｕｎａ、５μ、Ｃ１８（２）、２５０×２１．２０ｍｍ、５Å）を用いる逆相Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣシステムによって残留物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７９−１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０８−１．１３（ｍ、５Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物２９９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−シアノ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９９Ａ
３−シアノ−４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物２８４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物２９９Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−シアノ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２９９Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．２４−９．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、３．９１−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２２−２．９６（ｍ、１０Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３００
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛６−［（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３００Ａ
６−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物２８８Ｅを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物１２１Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３００Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛６−［（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３００Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０９（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３０１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛６−［（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０１Ａ
６−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物２８８Ｅを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物１２１Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３０１Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛６−［（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３０１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．４９（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｄｄ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３０２
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０２Ａ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペリジン
化合物２９６Ｂ（１．０ｇ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中で３５℃にて４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３０２Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２６３Ｈについての手順で化合物２６３Ｇに代えて化合物３０２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３０２Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
化合物３Ｊについての手順で化合物３Ｉに代えて化合物３０２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３０２Ｄ
１，１−ジフルオロ４−メチレンシクロヘキサン
ブチルリチウム（１２．３２ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中溶液）をメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（９．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、反応液を５分間撹拌した。ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（３．７６ｇ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、次にヘキサン（１５０ｍＬ）をゆっくり加え、反応液を濾過し、溶液を次に用いた。
化合物３０２Ｅ
４，４−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール
化合物３０２Ｄからの溶液に、水（７５ｍＬ）と次にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（６．４ｍＬ、５０％水溶液）を加え、ＯｓＯ４（１４．２ｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール中の２．５重量％溶液）を加え、反応液を５０℃で９６時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で３０分間処理し、濃ＨＣｌ水溶液で酸性とした。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、濃縮した。粗混合物を、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンと次に５％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。
化合物３０２Ｆ
５−クロロ−６−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３０２Ｅを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用いることで、本化合物を製造した。
化合物３０２Ｇ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３０２Ｃを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３０２Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）。
化合物３０３
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０３Ａ
トランス−４−モルホリノシクロヘキシル）メタノール
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカーバメート（０．５００ｇ）に、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、２．２ｍＬ）を加え、反応液を１時間撹拌し、濃縮した。得られた固体をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５２３ｍＬ）と次に１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．５５６ｇ）で処理し、加熱して６０℃とした。終夜撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）に負荷し、３０分間かけての１％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離を行って（流量＝４０ｍＬ／分）、標題化合物を得た。
化合物３０３Ｂ
３−クロロ−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物２８３Ａについての手順で（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールに代えて化合物３０３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３０３Ｃ
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［トランス−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３０３Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、１０．９６−１０．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、３Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、７Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３０４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロプロピル（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９１Ｅ（９５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中溶液に、チアゾール−５−カルボアルデヒド（１３ｍｇ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３５ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それをジメチルスルホキシド／メタノール（６ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ、Ｃ１８（１００Ａ）２５０×１２１．２ｍｍ（１０ミクロン）に負荷し、４０分間かけて３０％アセトニトリルから６５％アセトニトリルとする溶離を行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、７Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．４５（ｍ、４Ｈ）。
化合物３０５
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０５Ａ
３−クロロ−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）メタノール（２７５ｍｇ、ＷＯ２００８／１２４８７８における手順に従って製造）および３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２５９ｍｇ）を水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、６０％）で終夜処理した。水（１ｍＬ）で反応停止し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物を水およびメタノールで磨砕して、標題化合物を得た。
化合物３０５Ｂ
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３０５Ａを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．００−１．２５（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３０６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０６Ａ
３−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物６Ａについての手順で４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−クロロベンゼンスルホンアミドを用い、４−メチルピペラジン−１−アミン２塩酸塩に代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用い、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミンに代えてヒューニッヒ塩基を用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３０６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３０６Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．８０（ｓ、１Ｈ）、１１．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｔ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、１．２０（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３０７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０７Ａ
４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３０７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３０７Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔｄ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３０８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３０８Ａ
４−（３−（シクロプロピルアミノ）プロピルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２９１Ｃ（４．１４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３０８Ｂ
４−（３−（シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３０８Ａ（３１４ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２５５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３０８Ｃ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３０８Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、７Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．４４（ｍ、４Ｈ）。
化合物３０９
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９４Ｂ（０．１５０ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．０５０ｇ）およびオキセタン−３−オン（０．０１７ｇ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。３０分間かけての０．５％から５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）（流量＝４０ｍＬ／分）によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｄｔ、４Ｈ）、３．９９（ｄ、２Ｈ）、３．５６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．８９−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｄ、６Ｈ）、２．０１−１．６９（ｍ、７Ｈ）、１．５０−１．０７（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３１０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３，５−ジフルオロ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３１０Ａ
３，５−ジフルオロ−４−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の化合物３７Ｃ（０．４２３ｇ）をＮａＨ（６０％オイル中分散品）（０．４８０ｇ）で処理し、環境温度で２０分間撹拌し、３，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（０．６３３ｇ）で処理し、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）を加えて反応物の溶解度を高め、環境温度で終夜撹拌を続けた。追加のＮａＨ（６０％オイル中分散品）（０．４８０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で終夜加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、溶離液として０％から２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるアミン官能化シリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。残留物を、１０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水の勾配を用いるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物を得た。
化合物３１０Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３，５−ジフルオロ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３１０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３１１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３１１Ａ
４−（３−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）プロピルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３０８Ａ（３１４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、オキセタン−３−オン（７２ｍｇ）次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３１８ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒留去によって粗標題化合物を得た。
化合物３１１Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３１１Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｄ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．４１（ｍ、４Ｈ）。
化合物３１２
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物２９４Ｂ（０．０６５ｇ）に、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、０．３３９ｍＬ）およびメタノール数滴を加えた。３０分後、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に懸濁させた（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．０１３ｇ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０２６ｇ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。終夜撹拌後、反応混合物をシリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）に負荷し、３０分間かけての１％から１０％メタノール（１Ｎ ＮＨ３含有）／ジクロロメタンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分間）を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．００−９．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、３．１７−２．８９（ｍ、８Ｈ）、２．７３（ｓ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、６Ｈ）。
化合物３１３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３１３Ａ
３，４−ジフルオロ−５−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物３１０Ａについての手順で、標題化合物を副生成物として得た。
化合物３１３Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３，４−ジフルオロ−５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３１３Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３１４
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３１４Ａ
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４４Ｂ（２５０ｍｇ）、脱水メタノール（６ｍＬ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．４７４ｍＬ）および酢酸（０．５０９ｍＬ）の溶液を７０℃で３０分間加熱した。冷却して環境温度とした後、水素化シアノホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。追加の水素化シアノホウ素ナトリウム（７５ｍｇ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応液を濃縮し、残留物をメチレンクロライドと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。粗生成物を脱水したメチレンクロライド層から単離し、シリカゲルで精製し、１％、２．５％、５％、１０％メタノール／メチレンクロライドの段階勾配で溶離して、標題化合物を得た。
化合物３１４Ｂ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３１４Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）、０．４８−０．３（ｍ、４Ｈ）。
化合物３１５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３０２Ｃを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１１．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３１６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３１６Ａ
３−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物２８３Ａについての手順で（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールに代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３１６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキさ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３０２Ｃを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３１６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７７（ｓ、１Ｈ）、１１．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
化合物３１７
２−｛［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸メチル
化合物３１７Ａ
２−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸メチル
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えてクロルギ酸メチルを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３１７Ｂ
２−｛［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸メチル
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３１７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｂｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．０３（ｍ、１Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｄｔ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３１８
２−｛［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物３１８Ａ
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えてＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバミルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３１８Ｂ
２−｛［（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３１８Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８６（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｄｔ、１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｄｔ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３１９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３１９Ａ
４−（（４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ｂについての手順でヨウ化メチルに代えてメタンスルホニルクロライドを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３１９Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（メチルスルホニル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３１９Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３２０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロブチル（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２０Ａ
４−（３−（シクロブチル（シクロプロピル）アミノ）プロピルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３０８Ａ（３１４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にシクロブタノン（７０ｍｇ）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３１８ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３２０Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロブチル（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３２０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｑ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、８Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）、０．４１（ｍ、４Ｈ）。
化合物３２１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２１Ａ
５，５−ジフルオロ−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
ジエチル４，４−ジフルオロヘプタンジオエート（４．３ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．８７ｇ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１％から５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物３２１Ｂ
５，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
化合物３２１Ａ（２．３７ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０２ｍＬ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３３ｍＬ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。終夜撹拌後、水１０ｍＬと次に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。反応液をジクロロメタンで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。１％から２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物３２１Ｃ
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
化合物３２１Ｂ（３．４７ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．９２５ｇ）およびフッ化セシウム（３．４３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中溶液を窒素で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３７ｇ）を加え、反応液を加熱して７０℃とした。反応液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。４０分間かけての１％から８％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物３２１Ｄ
（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
化合物３２１Ｃ（１．８４ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ、４．２８ｍＬ）を加えた。水を滴下することで反応停止し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、反応液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３２１Ｅ
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
化合物３２１Ｄ（１．３８ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液にデス−マーチンペルヨージナン（２．４８９ｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）で反応停止し、生成物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。４０分間かけての１％から１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｒｉｓ ８０ｇ）によって標題化合物を得た。
化合物３２１Ｆ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１５Ｇについての手順で化合物１５Ｅに代えて化合物３２１Ｅを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３２１Ｇ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物３２１Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３２１Ｈ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３２１Ｇを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７４−１１．６３（ｍ、１Ｈ）、１１．５３−１１．２９（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７３−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７９−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｄｄ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．１３（ｍ、２Ｈ）。
化合物３２２
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２２Ａ
４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に取り、氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム（ジオキサン中１．０Ｍ溶液、５．０９ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で反応停止し、室温でさらに１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
化合物３２２Ｂ
４−（（２−クロロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３２２Ａを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３２２Ｃ
３−クロロ−４−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｂについての手順で化合物１Ａに代えて化合物３２２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３２２Ｄ
３−クロロ−４−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物３２２Ｃ（８３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中溶液に、オキセタン−３−オン（１６３ｍｇ）およびＭＰ−水素化シアノホウ素（２．３８ｍｍｏｌ／ｇ、１．９ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をエーテル中でスラリーとし、固体生成物を濾過によって回収した。
化合物３２２Ｅ
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物３２２Ｄを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、７Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３２３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２３Ａ
３−クロロ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
本例において、テトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを用い、反応液を７０℃で２日間加熱した以外は、化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて４−フルオロ−３−クロロベンゼンスルホンアミドを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３２３Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３２３Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．１７（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３２４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２４Ａ
４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３９Ｃについての手順で化合物３９Ｂに代えて化合物１２０Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３２４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３２１Ｇを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３２４Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６５−８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．７０（ｄ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３３−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．７８（ｄｄ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、２Ｈ）、１．１６−０．９２（ｍ、２Ｈ）。
化合物３２５
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２５Ａ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（９−（４−クロロフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物２６５Ｇについての手順で１，３−ジフルオロプロパン−２−オンに代えてオキセタン−３−オンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３２５Ｂ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（９−（４−クロロフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物３２５Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３２５Ｃ
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［９−（４−クロロフェニル）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３２５Ｂを用い、化合物１Ｆに代えて化合物２８６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、４Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ）、３．８５−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、４Ｈ）、１．４９（ｄ、６Ｈ）。
化合物３２６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｒ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２６Ａ
（Ｒ）−４−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ｂについての手順で化合物１７３Ａに代えて化合物２５８Ｅを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３２６Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｒ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３２６Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ），３．５９（ｄｔ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｄｔ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．４５−０．３９（ｍ、４Ｈ）。
化合物３２７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２７Ａ
（Ｓ）−４−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ｂについての手順で化合物１７３Ａに代えて化合物２５９Ｅを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３２７Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３２７Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、１Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ），３．５９（ｄｔ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｄｔ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．４５−０．３９（ｍ、４Ｈ）。
化合物３２８
４−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２８Ａ
スピロ［２．５］オクタン−５−オン
３−エトキシシクロヘキサ−２−エノン（４８．１ｍＬ）のエーテル（１０００ｍＬ）中溶液に、環境温度でチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１０ｍＬ）を加え、次にエチルマグネシウムブロマイド（３５７ｍＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、水（５００ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し（傾斜法で）、水層をエーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を部分的に濃縮して約３００ｍＬとした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３．０ｇ）を加え、反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を分別蒸留によって精製した（最初の留分：沸点２７℃／２３ｔｏｒｒ（生成物ではない）、第２の留分（生成物）：沸点７５℃／８ｔｏｒｒ）。
化合物３２８Ｂ
５−クロロスピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）を−５℃で、浴温を０℃より低く維持しながら、ＰＯＣｌ３（２．３３ｍＬ）でゆっくり処理した。冷却浴を外し、混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却浴に戻し、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の化合物３２８Ａ（２．４８４ｇ）を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を４５℃で１５時間加熱し、冷却して室温とし、氷および飽和酢酸ナトリウム水溶液の混合物に投入した。氷が融けた後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、溶離液として０％から１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次に２５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次に１００％ＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフィー精製を行った。
化合物３２８Ｃ
５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−カルボアルデヒド
化合物３２８Ｂ（２．９ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．８７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５．２８ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（４．９３ｇ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中で水（１７．０ｍＬ）と合わせた。フラスコに窒素を流し、４５℃で１４時間撹拌した。反応混合物をブラインとジエチルエーテルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライト層で濾過し、濃縮し、溶離液として０％から２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。
化合物３２８Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物１Ａについての手順でピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１５Ｆを用い、４−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて化合物３２８Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３２８Ｅ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
テトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）、メタノール（２．４ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）混合物中の化合物３２８Ｄ（０．８５ｇ）をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１８４ｇ）で処理し、５０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮してテトラヒドロフランおよびメタノールを除去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性として、生成物の沈殿を生じさせた。固体を濾過によって回収し、水で洗い、８０℃の真空乾燥機において終夜乾燥して標題化合物を得た。
化合物３２８Ｆ
４−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３２８Ｅを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０（ｔｄ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、２Ｈ）、１．３２（ｑｄ、２Ｈ）、０．３８（ｓ、４Ｈ）。
化合物３２９
Ｎ−｛［５−クロロ−６−（｛４−［シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３２９Ａ
４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンアミン（１．１４ｇ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．２４ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３２９Ｂ
４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
化合物３２９Ａ（１．０５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にオキセタン−３−オン（０．３５８ｇ）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．０５ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３２９Ｃ
（４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタノール
化合物３２９Ｂ（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．６８１ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を反応混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３２９Ｄ
５−クロロ−６−（（４−（シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３２９Ｃ（７０６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６０％品、３００ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に５，６−ジクロロピリジン−３−スルホンアミド（７０６ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、５％から１０％［７Ｎ ＮＨ３／メタノール］／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３２９Ｅ
Ｎ−｛［５−クロロ−６−（｛４−［シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝メトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３２９Ｄを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、３Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、７Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）、０．４４（ｍ、４Ｈ）。
化合物３３０
４−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物３２８Ｅを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物２１８Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、５Ｈ）、２．１１（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｔ、２Ｈ）、０．４２（ｍ、８Ｈ）。
化合物３３１
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３１Ａ
２−（（２−クロロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７８ｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０．２８０ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．４１９ｇ）を加えた。混合物を４０℃で終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、混合物を約ｐＨ７に調節し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して標題化合物を得た。
化合物３３１Ｂ
３−クロロ−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物３３１Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３３１Ｃ
３−クロロ−４−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ｂについての手順で化合物１７３Ａに代えて化合物３３１Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３３１Ｄ
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３３１Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄｔ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．４１（ｍ、４Ｈ）。
化合物３３２
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３２Ａ
２−（（２−クロロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ）、２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３５ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２４６ｍＬ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液を１１５℃で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を６０％酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
化合物３３２Ｂ
３−クロロ−４−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物３３２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３３２Ｃ
３−クロロ−４−（（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ｂについての手順で化合物１７３Ａに代えて化合物３３２Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３３２Ｄ
Ｎ−［（３−クロロ−４−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３３２Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｄｔ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．４１（ｍ、４Ｈ）。
化合物３３３
２−｛［（２−クロロ−４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物３３３Ａ
２−（（２−クロロ−４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物３３２Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えてＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバミルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３３３Ｂ
２−｛［（２−クロロ−４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３３３Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、２Ｈ），３．７３（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｄｔ、１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２０（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３３４
（２Ｓ）−２−｛［（３−クロロ−５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物３３４Ａ
（Ｓ）−２−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物２４４Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えてＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバミルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３３４Ｂ
（２Ｓ）−２−｛［（３−クロロ−５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３３４Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、１Ｈ），４．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｔ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、３．２２（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３３５
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３５Ａ
２−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１Ｆについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用い、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３３５Ｂ
５−クロロ−６−（モルホリン−２−イルメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物３３５Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３３５Ｃ
５−クロロ−６−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１７３Ｂについての手順で化合物１７３Ａに代えて化合物３３５Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３３５Ｄ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３３５Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ），３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｄ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｄｔ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、５Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）、０．４０（ｍ、４Ｈ）。
化合物３３６
２−｛［（３−クロロ−５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物３３６Ａ
２−（（３−クロロ−５−スルファモイルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３４Ｂについての手順で化合物１３４Ａに代えて化合物３３５Ｂを用い、ヨウ化メチルに代えてＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバミルクロライドを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３３６Ｂ
２−｛［（３−クロロ−５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝ピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３３６Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｄｔ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ）、３．１７（ｑ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄｔ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３３７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３７Ａ
４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
ヘキサン洗浄したＮａＨ（１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中懸濁液に、５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌後、混合物を冷却して−７８℃とし、無水トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物３３７Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
２：１ジメトキシエタン／メタノール（６００ｍＬ）中の化合物３３７Ａ（６２．１５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）、ＣｓＦ（６４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を加熱して７０℃として２４時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル（２００ｍＬで４回）を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。
化合物３３７Ｃ
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）、化合物３３７Ｂ（５３．８ｇ）およびエーテル（４００ｍＬ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）を注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。氷冷しながら１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３７Ｄ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メシルクロライド（７．５ｍＬ）を注射器によって、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の化合物３３７Ｃ（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）に加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３７Ｅ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン
化合物３３７Ｄ（１ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に取り、１０分間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物を得た。
化合物３３７Ｆ
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の混合物に１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン（８６ｍＬ）を加え、１０分後、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（トリイソプロピルクロロシラン）（１８．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３７Ｇ
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
化合物３３７Ｆ（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の混合物に−７８℃で、２．５Ｍ ＢｕＬｉ（３０．３ｍＬ）を加えた。２分後、トリメチルボレート（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出しお、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に０℃で取り、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６９ｍＬ）を加え、次に３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、濃ＨＣｌおよび固体ＮａＨ２ＰＯ４を用いてｐＨを４から５に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３７Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
化合物３３７Ｇ（８．５ｇ）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）のジグライム（４０ｍＬ）中の混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水で２回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３７Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３３７Ｈ（１．５５ｇ）、化合物３３７Ｅ（２．４２ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで３回洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３７Ｊ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）中の化合物３３７Ｉ（２００ｍｇ）を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。
化合物３３７Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）メチルカーバメート（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を−７８℃で高撹拌しながら、それに１．６Ｍメチルリチウム／エーテル（１４．０２ｍＬ）を滴下した。添加完了後、混合物を−７８℃で１．２時間撹拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムに負荷し、それを０％から５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３３７Ｌ
４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサノール
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物３３７Ｋ（１．３ｇ）を０℃で、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）および水数滴で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階に直接用いた。
化合物３３７Ｍ
４−（（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合物３３７Ｌ（７３２ｍｇ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ）をトリエチルアミンで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を３０％から５０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して標題化合物を単離した。
化合物３３７Ｎ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３７Ｊ（３．０ｇ）、化合物３３７Ｍ（１．９８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．９３ｇ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．３１ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を４０％から７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の分画を濃縮してアセトニトリルを除去し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．５０−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．０６−１．１８（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３３８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３８Ａ
４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
ヘキサン洗浄したＮａＨ（１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中懸濁液に５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌後、混合物を冷却して−７８℃とし、無水トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物３３８Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
２：１ジメトキシエタン／メタノール（６００ｍＬ）中の化合物３３８Ａ（６２．１５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）、ＣｓＦ（６４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を加熱して７０℃として２４時間経過させた。混合物を濃縮した。エーテル（２００ｍＬで４回）を加え、混合物を濾過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して、生成物を得た。
化合物３３８Ｃ
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）、化合物３３８Ｂ（５３．８ｇ）およびエーテル（４００ｍＬ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）を注射器によってゆっくり加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。氷冷しながら１Ｎ ＨＣｌ水溶液で反応停止した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３８Ｄ
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の化合物３３８Ｃ（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）に０℃で、メシルクロライド（７．５ｍＬ）を注射器によって加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３８Ｅ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン
化合物３３８Ｄ（１ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の混合物に取り、１０分間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
化合物３３８Ｆ
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の混合物に１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン（８６ｍＬ）を加え、１０分後、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（トリイソプロピルクロロシラン）（１８．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄した。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３８Ｇ
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
化合物３３８Ｆ（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の混合物に−７８℃で、２．５Ｍ ＢｕＬｉ（３０．３ｍＬ）を加えた。２分後、トリメチルボレート（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。反応液を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を０℃でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に取り、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６９ｍＬ）を加え、次に３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、濃ＨＣｌおよび固体ＮａＨ２ＰＯ４でｐＨを４から５に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３８Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
化合物３３８Ｇ（８．５ｇ）、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）のジグライム（４０ｍＬ）中の混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水で２回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３８Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３３８Ｈ（１．５５ｇ）、化合物３３８Ｅ（２．４２ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で３回およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３３８Ｊ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）中の化合物３３８Ｉ（２００ｍｇ）を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、濃縮して、純粋な生成物を得た。
化合物３３８Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）メチルカーバメート（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を−７８℃で高撹拌しながら、それに１．６Ｍメチルリチウム（１４．０２ｍＬ）／エーテルを滴下した。添加完了後、混合物を−７８℃で１．２時間撹拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムに負荷し、それを０％から５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３３８Ｌ
４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサノール
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物３３８Ｋ（１．３ｇ）を０℃で、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）および水数滴で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を次の段階に直接用いた。
化合物３３８Ｍ
４−（（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合物３３８Ｌ（７３２ｍｇ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ）をトリエチルアミンで終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を３０％から５０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単離した。
化合物３３８Ｎ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３８Ｊ（１４４ｍｇ）、化合物３３８Ｍ（９５ｍｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２３ｍｇ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６２．７ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を４０％から７０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離する逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の分画を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．２９−１．６２（ｍ、８Ｈ）、１．１６−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３３９
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３３９Ａ
（１Ｒ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン−６−エン（５ｇ）、アクリル酸メチル（１０．２４ｇ）およびヒドロキノン（０．１３ｇ）の反応混合物をアセトニトリル（１２ｍＬ）中において、１００℃で３日間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を２種類の異性体の混合物として得た。
化合物３３９Ｂ
（１Ｒ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−イルメタノール
テトラヒドロフラン中の化合物３３９Ａ（１．０ｇ）を冷却して０℃とした。この溶液に１．０Ｎ水素化リチウムアルミニウム（２．８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌した。水（０．４ｍＬ）を加え、次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を加えた。固体を濾去し、濾液を濃縮した。トルエンを加え、それを蒸留して痕跡量の水を除去した。標題化合物を、それ以上精製せずに次の反応に用いた。
化合物３３９Ｃ
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−５−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３３９Ｂを用い、化合物３６Ａに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。５位での２種類の立体異性体を、２０％から８０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行うＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｅｐカラム（Ｌｕｎａ、５μ、Ｃ１８（２）、２５０×２１．２０ｍｍ、５Å）を用いる逆相Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣシステムによって単離した。所望の分画を回収し、溶媒を６０℃で減圧下に除去した。この工程中、多くの固体が生成した。それを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３３９Ｄ
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合物３３９Ｃ（０．４４ｇ）を０℃で３．０Ｍメチルマグネシウムブロマイド（５．３ｍＬ）によって処理した。溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと０．０５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物３３９Ｅ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３３９Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．３３（ｍ、７Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８７（ｄ、１Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．２６−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３４０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４０Ａ
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３４０Ｂ
Ｎ−（４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物３Ｊ（６１７ｍｇ）および化合物３４０Ａ（３８６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８３ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３４０Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物３４０Ｂ（３８６ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、パラ−トルエンスルホン酸・１水和物（５０ｍｇ）を加えた。混合物をバイオテージ・イニシエーターマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３４０Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４０Ｃ（２４０ｍｇ）および３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリル（６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸（２ｍＬ）およびＭＰ−水素化シアノホウ素（３００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１０ｍＬ）に溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ、Ｃ１８（１００Ａ）２５０×１２１．２ｍｍ（１０ミクロン）に負荷し、４０分間かけての３０％アセトニトリルから６５％アセトニトリルで溶離を行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、７Ｈ）、１．５１（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．４２（ｍ、４Ｈ）。
化合物３４１
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４１Ａ
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３１．８ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液にエチレングリコール（３６．５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．４２６ｇ）を加えた。２相混合物を環境温度で７２時間にわたり急速撹拌した。反応液を水（９００ｍＬ）で希釈し、エーテル（９００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、高真空下での濃縮によって標題化合物を得た。
化合物３４１Ｂ
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール
水素化リチウムアルミニウム（８．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中懸濁液に化合物３４１Ａ（３７．８ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（８ｍＬ）で非常にゆっくり反応停止した。次に、４Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）、エーテル（２００ｍＬ）、水（２４ｍＬ）、エーテル（５００ｍＬ）および無水硫酸ナトリウム（２５０ｇ）をその順に加えた。得られた混合物を２時間急速撹拌し、濾過した。濾液の濃縮によって標題化合物を単離した。
化合物３４１Ｃ
８−（ベンジルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
水素化ナトリウム（６０％オイル中分散品、８．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中懸濁液に化合物３４１Ｂ（３０．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、ベンジルブロマイド（２４ｍＬ）を加えた。７２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）で反応停止し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を０％、１０％、１５％、７５％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
化合物３４１Ｄ
４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサノン
化合物３４１Ｃ（４３．０２ｇ）のジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に水（１２５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（９０ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱した。冷却してから、反応混合物をブライン（１５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）およびエーテル（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの段階勾配で溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
化合物３４１Ｅ
トランス−４−（ベンジルオキシメチル）−１−メチルシクロヘキサノール
トルエン（１１００ｍＬ）中の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（８３．４ｇ）に、メタン発生とわずかな発熱を制御するように若干注意を払って、２．０Ｍ（ヘキサン中溶液）トリメチルアルミニウム（９５ｍＬ）を加えた。反応混合物を環境温度でＮ２下に７５分間撹拌し、冷却して−７７℃とした。温度を−７４℃以下に維持しながら化合物３４１Ｄ（１４ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。温度を−６５℃以下に維持しながら、メチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル中溶液、１２０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を−７７℃でＮ２下に２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１６００ｍＬ）に投入し、フラスコをトルエンで洗った。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、溶離液として８０／２０ヘキサン／酢酸エチル２．５リットル、次に７５／２５ヘキサン／酢酸エチル３．０リットル、最後に７０／３０ヘキサン／酢酸エチル４．０リットルを用いる球形シリカゲル６５０ｇでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。
化合物３４１Ｆ
トランス−４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサノール
５００ｍＬＳＳ圧力瓶中にて、化合物３４１Ｅ（１２．６ｇ）およびエタノール（１２０ｍＬ）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ含水品（１．２６０ｇ）に加えた。反応混合物を環境温度で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）水素ガス下に撹拌した。水素取り込みを５分で終了した。混合物をナイロン膜によって濾過し、エタノールで洗った。濾液を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）と共沸させて、残りのエタノールを除去した。濃縮物を高真空下に４０分間乾燥して、標題化合物を得た。
化合物３４１Ｇ
５−クロロ−６−（（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物４０Ａを用い、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３４１Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３４１Ｈ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物３２８Ｅを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物３４１Ｇを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０９（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．３７（ｍ、４Ｈ）。
化合物３４２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−クロロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４２Ａ
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
５０ｍＬ圧力瓶に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．２６ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）および含水５％パラジウム／炭素（０．０５２ｇ）を入れた。反応混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）および５０℃で１６時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取った。それを飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物３４２Ｂ
（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール
化合物３３９Ｂについての手順で化合物３３９Ａに代えて化合物３４２Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３４２Ｃ
５−クロロ−６−（（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３４２Ｂを用い、化合物３６Ａに代えて化合物４０Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３４２Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−クロロ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメトキシ）ピリジン−３−イル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３４２Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、４．４２−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、４Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．２３（ｍ、７Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３４３
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４３Ａ
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３３９Ｃについての手順で、別の異性体として標題化合物を単離した。
化合物３４３Ｂ
５−クロロ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３３９Ｃについての手順で化合物３３９Ｂに代えて化合物３４３Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３４３Ｃ
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３４３Ｂを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、４Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、１．９６−２．２３（ｍ、１０Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄ、１Ｈ）、１．３３−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．１９（ｍ、４Ｈ）、０．８８−０．９３（ｍ、８Ｈ）。
化合物３４４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４４Ａ
４−（（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の化合物３４７Ａ（７３２ｍｇ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ）を６０％水素化ナトリウム（１．６ｇ）で３日間処理した。水で反応停止した。得られた混合物を希ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を３０％から５０％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
化合物３４４Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物３４４Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ），１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３４５
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［５−（４−クロロフェニル）スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物３２８Ｅを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物２７７Ｏを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、４Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１０Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、２Ｈ）、０．３８（ｓ、４Ｈ）。
化合物３４６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４０Ｄについての手順で３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリルに代えて３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３４７
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４７Ａ
４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサノール
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（８００ｍｇ）を、０℃で３Ｍメチルマグネシウムクロライド／テトラヒドロフラン（６．２４ｍＬ）によって処理した。反応液を２時間かけて昇温させて室温とし、メタノールおよび水で反応停止した。得られた混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させた。沈殿を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、、標題化合物を得た。
化合物３４７Ｂ
５−クロロ−６−（（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の化合物３４７Ａ（９７０ｍｇ）および化合物４０Ａ（１．６ｇ）を、室温で２日間にわたり、水素化ナトリウム（１．８ｇ、６０％）で処理した。水で反応停止した。得られた混合物を希ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、３０％から４５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単離した。
化合物３４７Ｃ
５−クロロ−６−（（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３４７Ｂについての手順で記載の方法に従って、標題化合物を製造および単離した。
化合物３４７Ｄ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３４７Ｂを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．１７−４．３４（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．２４−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６６−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、２Ｈ）、１．３１−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．１２−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３４８
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３４７Ｃを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３４９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３４０Ｄについての手順で３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリルに代えて２，２−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩を用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５０
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（シス−１−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５０Ａ
スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸エチル
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２２．７５ｇ）およびピロカテコール（１４．７５ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸・１水和物を加え、混合物を還流およびディーン−スタークトラップ下に終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
化合物３５０Ｂ
４’−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸エチル
化合物３５０Ａ（５．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を、０℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液（１２ｍＬ、２．０Ｍテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）に滴下した。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次にカニューレによって、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７．８９ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を予冷（０℃）下に撹拌したものに移し入れた。反応混合物を０℃で３０分間、次に２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得た。
化合物３５０Ｃ
（４’−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロヘキサン］−４’−イル）メタノール
化合物３５０Ｂ（２３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（３．１１ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を反応混合物に滴下した。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それを６００ｇａｎａｌｏｇｉｃｓカラムに負荷し、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３５０Ｄ
５−クロロ−６−（（４’−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロヘキサン］−４’−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３５０Ｃ（８９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６５％品、３６ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に５，６−ジクロロピリジン−３−スルホンアミド（８５ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３５０Ｅ
５−クロロ−６−（（１−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３５０Ｄ（１．６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．２ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に水（２ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波照射下に１００℃で１０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３５０Ｆ
５−クロロ−６−（（シス−１−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３５０Ｅ（３３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液にＮａＢＨ４（７５ｍｇ）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、溶媒留去して粗生成物を得た。
化合物３５０Ｇ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（シス−１−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３５０Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、８Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５１Ａ
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジカルボン酸ジエチル
５００ｍＬ丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（１６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３１１ｍＬ）を入れた。Ｎ２下に溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、４４．８ｍＬ））を加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（２０ｇ）をテトラヒドロフラン溶液（約１０ｍＬ）として加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、クロルギ酸エチル（９ｍＬ）を無希釈で加えた。−７８℃で１０分間撹拌後、反応液を２時間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から６５％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５１Ｂ
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルジメタノール
１リットル丸底フラスコに、化合物３５１Ａ（２６．６ｇ）およびテトラヒドロフラン（３１０ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。溶液を冷却して０℃とし、水素化リチウムアルミニウム（２Ｍテトラヒドロフラン中溶液、６２ｍＬ）を注射器によって加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を再度冷却して０℃とし、水４．７ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液４．７ｍＬおよび水１４ｍＬでゆっくり反応停止した。混合物を、塩が生成するまで撹拌し、Ｓｕｐｅｌｃｏ９０ｍｍシリカゲルブフナー漏斗で濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から８０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５１Ｃ
２，８，１１−トリオキサ−ジスピロ［３．２．４］トリデカン
１リットル丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（３２１ｍＬ）中に化合物３５１Ｂ（１３ｇ）を加えた。溶液をＮ２下に冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．７ｍＬ）を注射器によって滴下した。添加完了後、混合物を３０分間撹拌し、４−トルエンスルホニルクロライドのテトラヒドロフラン中溶液（１２．２５ｇ）を、滴下漏斗を介して加えた。反応液を終夜撹拌し、徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．７ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から２０％アセトン／ヘキサン）によって精製した。
化合物３５１Ｄ
２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、８０％酢酸水溶液（２００ｍＬ）中に化合物３５１Ｃ（１１ｇ）を加えた。反応液を加熱して６５℃とし、約４時間撹拌した。ほとんどの酢酸および水をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から６５％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５１Ｅ
７−メチレン−２−オキサスピロ［３．５］ノナン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３５．７ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（４．３３ｇ）を加えて懸濁液を得た。懸濁液を冷却して−１５℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、４．２８ｍＬ）を滴下し、混合物を−１５℃で４０分間撹拌し、化合物３５１Ｄ（１ｇ）をテトラヒドロフラン（約５ｍＬ）中溶液として加えた。混合物を−１５℃で約１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。１．５時間後、反応は完結し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、８０ｇＧｒａｃｅシリカゲルカラム、０％から５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５１Ｆ
２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメタノール
２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物３５１Ｅ（５６８ｍｇ）および化合物３５１Ｆテトラヒドロフラン（４．１１ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２４．７ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。エタノール（１１ｍＬ）と次にＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、４．１１ｍＬ）を加え、次に過酸化水素（２．１ｍＬ）を加えた。反応液を５０℃で２時間加熱した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、８０ｇＧｒａｃｅ、０％から７０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５１Ｇ
４−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３５１Ｆを用い、化合物３５１Ｇを製造した。
化合物３５１Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメトキシ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３５１Ｇを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｄ、２Ｈ）７．４５−７．５７（ｍ、３Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）７．０４（ｄ、２Ｈ）６．６７（ｄｄ、１Ｈ）６．３９（ｄｄ、１Ｈ）６．１７−６．２３（ｍ、１Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）４．２０（ｓ、２Ｈ）４．００（ｄ、２Ｈ）３．０８（ｓ、４Ｈ）２．７３−２．９０（ｍ、２Ｈ）２．７２（ｓ、１Ｈ）２．０１−２．３２（ｍ、６Ｈ）１．９６（ｓ、２Ｈ）１．６４−１．７８（ｍ、４Ｈ）１．３３−１．５０（ｍ、６Ｈ）０．９６−１．１５（ｍ、２Ｈ）０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５２Ａ
４−（（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３４１Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３５２Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｆに代えて化合物３５２Ａを用い、化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（フルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５３Ａ
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８，８−ジイルビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）
５００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３５１Ｂ（１０ｇ）およびジクロロメタン（１６５ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。トリエチルアミン（２４．１ｍＬ）およびトルエン−２−スルホニルクロライド（１９．８ｇ）を加え、次に４−ジメチルアミノピリジン（０．６０４ｇ）を加えた。反応液を終夜還流させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、次に水および追加のジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタン（２回）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から５５％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５３Ｂ
８，８−ビス（フルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
５００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３５３Ａ（２０ｇ）を加えた。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を６日間還流させた。反応液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から３０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５３Ｃ
２５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物３５３Ｂ（１．１ｇ）および８０％水溶液酢酸（５０ｍＬ）を加えた。反応液を６５℃で３時間加熱し、冷却し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、ほとんどの酢酸および水を除去した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５３Ｄ
２−クロロ−５，５−ビス（フルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
１００ｍＬナシ型フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９８μＬ）およびジクロロメタン（８．９ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。溶液を冷却して０℃とし、ＰＯＣｌ３（５５０μＬ）を滴下し、混合物を昇温させて室温として３０分間経過させた。一方、１００ｍＬナシ型フラスコに、ジクロロメタン（８９４１μＬ）中に化合物３５３Ｃ（８７０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えて無色溶液を得た。ビルスマイヤー試薬を注射器に取り、４，４−ビス（フルオロメチル）シクロヘキサノン（８７０ｍｇ）溶液に室温で滴下した。得られた溶液を終夜撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および氷に投入し、昇温させて室温とし、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（０％から６０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５３Ｅ
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（フルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
２０ｍＬバイアルに、化合物３５３Ｄ（４６０ｍｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（４１４ｍｇ）、炭酸カリウム（７６２ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（７１１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．８５ｍｇ）および水（２４５０μＬ）を加えて懸濁液を得て、それをＮ２で２分間脱気した。反応液を４５℃で終夜撹拌し、冷却し、Ｓｕｐｅｌｃｏシリカゲルブフナー漏斗に注ぎ、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から６０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５３Ｆ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（フルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
２０ｍＬバイアルに、化合物３５３Ｅ（２４０ｍｇ）、化合物１５Ｆ（２９７ｍｇ）およびジクロロメタン（４．２ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２６８ｍｇ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルに直接乗せ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から８０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３５３Ｇ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（フルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物３５３Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３５３Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ビス（フルオロメチル）シクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物３５３Ｇを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物１Ｆを用いることで、化合物３５３Ｈを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）１１．４４（ｓ、１Ｈ）８．４８−８．７０（ｍ、１Ｈ）８．０５（ｄ、２Ｈ）７．８１（ｄｄ、１Ｈ）７．４６−７．５９（ｍ、３Ｈ）７．３５（ｄ、２Ｈ）７．１２（ｄ、２Ｈ）６．６８（ｄｄ、１Ｈ）６．４０（ｄｄ、１Ｈ）６．１６（ｄ、１Ｈ）４．３９−４．４９（ｍ、２Ｈ）４．２３−４．３５（ｍ、２Ｈ）３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８７、２．７１Ｈｚ、２Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ、４Ｈ）２．９８−３．１０（ｍ、４Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ、２Ｈ）２．１１−２．３０（ｍ、６Ｈ）２．０２−２．１２（ｍ、３Ｈ）１．９９（ｓ、１Ｈ）１．８２−１．９７（ｍ、１Ｈ）１．５４−１．６７（ｍ、４Ｈ）１．２０−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
化合物３５４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５４Ａ
２−（（２−ニトロ−４−スルファモイルフェノキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物２４Ａでテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタノールに代えて２−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３５４Ｂ
４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１３４Ａについての手順で化合物１１３Ａに代えて化合物３５４Ａを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３５４Ｃ
４−（（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１７３Ｂについての手順で化合物１７３Ａに代えて化合物３５４Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３５４Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−シクロプロピルモルホリン−２−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３５４Ｃを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、１Ｈ），４．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｄｔ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）、０．４０（ｍ、４Ｈ）。
化合物３５５
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−１−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５５Ａ
５−クロロ−６−（（トランス−１−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３５０Ｅ（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにメチルマグネシウムブロマイドの溶液（５ｍＬ、３．０Ｍエーテル中溶液）を滴下した。添加すると、反応混合物は固化した。追加のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を混合物に加え、撹拌を１時間続けた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド／メタノール（２０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ、Ｃ１８（１００Ａ）２５０×１２１．２ｍｍ（１０ミクロン）に負荷し、４０分かけての３０％アセトニトリルから６５％アセトニトリルで溶離を行って、２種類の異性体を分離し、標題化合物を単離した。
化合物３５５Ｂ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（トランス−１−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３５５Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５６
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（シス−１−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５６Ａ
５−クロロ−６−（（シス−１−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３５５Ａについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
化合物３５６Ｂ
Ｎ−（｛５−クロロ−６−［（シス−１−フルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３５６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、５Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−シアノ−４−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５７Ａ
４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（１．０００ｇ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、４．５４ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥させた。得られた固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．１５５ｇ）およびオキセタン−３−オン（０．２６２ｇ）で処理し、終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。４０分かけての０．５％から３．７５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇ）（流量＝３０ｍＬ／分）によって標題化合物を得た。
化合物３５７Ｂ
（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
化合物３５７Ａ（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．８０ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を氷浴から外し、昇温させて室温とした。水０．６ｍＬと次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液０．２ｍＬを滴下することで反応停止した。反応液をセライトによって濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗った。混合物および残留物をシリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）に負荷し、３０分間かけての０．７５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。
化合物３５７Ｃ
３−シアノ−４−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物２８４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３５７Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３５７Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−シアノ−４−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３５７Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．４９−１１．１４（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、３Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、８Ｈ）、２．３９−１．６６（ｍ、１４Ｈ）、１．３９（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３５８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３５８Ａ
ベンジル（４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカーバメート
ベンジル（４−オキソシクロヘキシル）メチルカーバメート（１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で高撹拌しながら、それに１Ｍエチルマグネシウムブロマイド（１１．４８ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）／エーテルをゆっくり加えた。添加完了後、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、昇温させて０℃とし、氷浴で３０分間撹拌した。冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムに負荷し、０％から５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３５８Ｂ
４−（アミノメチル）−１−エチルシクロヘキサノール
化合物３５８Ａ（５００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の混合物をＨ２下に３時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３５８Ｃ
４−（（トランス−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン中の化合物３５８Ｂ（２７０ｍｇ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４１７ｍｇ）をトリエチルアミン（０．８ｍＬ）で終夜処理した。水で反応停止した。得られた混合物を希ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、４０％から５５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行う逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を単離した。
化合物３５８Ｄ
４−（（シス−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３５８Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造および単離した。
化合物３５８Ｅ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３５８Ｃを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．２４−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｄ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．５４−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）。
化合物３５９
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３５８Ｄを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、４Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．４６−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．２８−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．１２−１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
化合物３６０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６０Ａ
８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（２３３ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（７．９８ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。混合物をＮ２下に冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、２２．４０ｍＬ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（１０ｇ）を加えた。反応液を１．５時間撹拌し、その時点でＣＨ３Ｉ（４．３８ｍＬ）を加えた。反応液を、撹拌しながら終夜で昇温させて室温とした。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３６０Ｂ
（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（２３４ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（１．７７２ｇ）を加えて懸濁液を得た。この懸濁液を冷却して０℃とし、８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（１０．６６ｇ）を滴下漏斗によって加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、再度冷却して０℃とした。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水１．８ｍＬ、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ）１．８ｍＬおよび水５．６ｍＬでゆっくり反応停止した。塩が白色となるまで懸濁液を撹拌し、シリカゲル層で濾過した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から７５％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３６０Ｃ
８−（メトキシメチル）−８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＨ（０．９０２ｇ）およびテトラヒドロフラン（３７．６ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。化合物３６０Ｂを室温でテトラヒドロフラン溶液として加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（０．６１１ｍＬ）を加えた。反応をＮ２下に終夜撹拌し、ブラインで注意深く反応停止し、水およびエーテルで希釈した。水層をエーテル（２回）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から６０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３６０Ｄ
４−（メトキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノン
化合物３５３Ｃについての手順で化合物３５３Ｂに代えて化合物３６０Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３６０Ｅ
２−クロロ−５−（メトキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
化合物３５３Ｄについての手順で化合物３５３Ｃに代えて化合物３６０Ｄを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３６０Ｆ
２−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
化合物３５３Ｅについての手順で化合物３５３Ｄに代えて化合物３６０Ｅを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３６０Ｇ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
化合物３５３Ｆについての手順で化合物３５３Ｅに代えて化合物３６０Ｆを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３６０Ｈ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物３６０Ｇを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３６０Ｉ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−５−メチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物３Ｊに代えて化合物３６０Ｈを用い、化合物１１Ｂに代えて化合物１Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６８（ｓ、１Ｈ）１１．４３（ｓ、１Ｈ）８．４５−８．７２（ｍ、２Ｈ）８．０４（ｄ、１Ｈ）７．８０（ｄｄ、１Ｈ）７．４４−７．６１（ｍ、３Ｈ）７．３４（ｄ、２Ｈ）６．９９−７．２０（ｍ、３Ｈ）６．６８（ｄｄ、１Ｈ）６．３９（ｄｄ、１Ｈ）６．１８（ｄ、１Ｈ）３．８５（ｄｄ、２Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ、４Ｈ）３．２４（ｓ、３Ｈ）３．０２−３．１７（ｍ、６Ｈ）２．７２（ｄｄ、２Ｈ）２．１８（ｓ、５Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ、２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ、２Ｈ）１．４７−１．５６（ｍ、１Ｈ）１．１７−１．４１（ｍ、３Ｈ）０．９１（ｓ、３Ｈ）。
化合物３６１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（２Ｓ）−４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６１Ａ
（Ｓ）−３−ニトロ−４−（（４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物１Ａについての手順でピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物２５９Ｅを用い、４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−オキセタノンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３６１Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（２Ｓ）−４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３６１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ），３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ）、３．５３−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｔ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３６２
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６２Ａ
３−クロロ−４−（（（１ｒ、４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド
化合物３４１Ｆ（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（４１６ｍｇ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を１５分間撹拌した。３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４２５ｍｇ）を加え、撹拌を７２時間続けた。水で反応停止し、ｐＨを約７に調節した。混合物をブライン（７５ｍＬ）で希釈し、メチレンクロライドで抽出した。粗生成物を濃縮によって脱水メチレンクロライド層から単離し、１０％、２５％、５０％酢酸エチル／メチレンクロライドの段階勾配で溶離するシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
化合物３６２Ｂ
Ｎ−（｛３−クロロ−４−［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３６２Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、７Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３２（ｍ、７Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）。
化合物３６３
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］−１−フルオロシクロヘキシル｝メトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６３Ａ
４−（（４’−フルオロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２，１’−シクロヘキサン］−４’−イル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３５０Ｃ（４９５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液にＮａＨ（鉱油中６５％品、３２０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４５７ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去後、残留物をシリカゲルカートリッジに負荷し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３６３Ｂ
４−（（１−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３６３Ａ（８６０ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３６３Ｃ
４−（（４−（（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ）−１−フルオロシクロヘキシル）メトキシ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物３６３Ｂ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリル（６４ｍｇ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１８４ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、混合物を濾過し、溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３６３Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛４−［（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］−１−フルオロシクロヘキシル｝メトキシ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３６３Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、１０Ｈ）、１．４９（ｍ、９Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）、０．４５（ｍ、４Ｈ）。
化合物３６４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−ニトロ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６４Ａ
６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−スルホン酸
濃Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中の６−アミノピリジン−３−スルホン酸（２０ｇ）を、それが完全に溶解するまで５０℃で加熱した。この溶液に発煙ＨＮＯ３を２０分間かけてゆっくり加えて、内部温度が５５℃を超えないようにした。添加完了後、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。それを冷却して室温とした後、それを氷１５０ｇに投入した。混合物をさらに１時間撹拌した。フラスコを冷却して０℃とし、さらに２時間０℃に維持した。固体を濾過によって回収し、冷１：１水／エタノール（２０ｍＬ）と次にジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。
化合物３６４Ｂ
６−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン−３−スルホン酸
ＨＣｌ水溶液（３７％、１２ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の化合物３６４Ａ（４．０ｇ）に、０℃で水（８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１９ｇ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を２時間加熱還流した。水を留去して、乾燥残留物を得た。残留物を冷却して室温とした後、１：１エタノール／水（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた懸濁液を冷却して０℃とし、０℃で１時間維持した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
化合物３６４Ｃ
６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−スルホニルクロライド
化合物３６４Ｂ（２．６ｇ）、ＰＣｌ５（５．９１ｇ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。最初の懸濁液は透明溶液となった。過剰のＰＯＣｌ３を留去した。それを冷却して室温とした後、残留物を砕いた氷５０ｇに投入した。固体を酢酸エチルで抽出した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物３６４Ｄ
６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−スルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物３６４Ｃを冷却して−１０℃とした。この溶液に濃水酸化アンモニウム（０．８２ｍＬ）を滴下した。溶液を−１０℃で１０分間撹拌した。溶媒を圧力下に室温で除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物３６４Ｅ
５−ニトロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３８Ｄについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６４Ｄを用い、（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンに代えて（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３６４Ｆ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛５−ニトロ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３６４Ｅを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、１．９０−２．２７（ｍ、１２Ｈ）、１．５８（ｄｄ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、１．１８−１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．９３（ｍ、８Ｈ）。
化合物３６５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（２−オキサスピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６５Ａ
７−（アジドメチル）−２−オキサスピロ［３．５］ノナン
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、テトラヒドロフラン（７５．０ｍＬ）に化合物３５１Ｆ（３５０ｍｇ）を入れて無色溶液を得た。溶液を冷却して０℃とし、トリフェニルホスフィン（２．９４ｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．１８ｍＬ）およびジフェニルホスホルアジデート（２．３２ｍＬ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、０％から２０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。
化合物３６５Ｂ
２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメタンアミン
５０ｍＬ丸底フラスコに、１０％パラジウム／炭素（５８．７ｍｇ）を加えた。フラスコにＮ２を流し、化合物３６５Ａ（４００ｍｇ）をメタノール溶液（１０．５ｍＬ）として加えた。フラスコにＨ２を数回流し（風船で）、加熱して４５℃として２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
化合物３６５Ｃ
４−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物１Ｆについての手順で１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンに代えて化合物３６５Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３６５Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（４−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３６５Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）１１．２５−１１．４９（ｍ、１Ｈ）８．４８−８．６６（ｍ、２Ｈ）８．０３（ｄ、１Ｈ）７．７９（ｄｄ、１Ｈ）７．４１−７．６１（ｍ、３Ｈ）７．２７−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｔ、３Ｈ）６．６７（ｄｄ、１Ｈ）６．３９（ｄｄ、１Ｈ）６．１８（ｄ、１Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）４．１９（ｓ、２Ｈ）３．１７−３．２７（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．１４（ｍ、４Ｈ）２．６９−２．７９（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２８（ｍ、６Ｈ）２．０４（ｄ、２Ｈ）１．９５（ｓ、２Ｈ）１．６６（ｄ、２Ｈ）１．４９−１．６１（ｍ、１Ｈ）１．２９−１．４５（ｍ、４Ｈ）０．９３−１．０５（ｍ、２Ｈ）０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３６６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノシクロヘキシル）メチルカーバメート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を冷却し（−７８℃）、それにリチウムジイソプロピルアミド（２．０ｍＬ、２Ｍヘプタン中溶液）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、ＣＨ３Ｉ（１ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、昇温させて室温とした。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去および粗取得物のシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって標題化合物を得た。
化合物３６６Ｂ
４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサンカルボニトリル
化合物３６６Ａ（４８０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次の反応で直接用いた。
化合物３６６Ｃ
４−（（４−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に化合物３６６Ｂ（２５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および溶媒留去によって標題化合物を得た。
化合物３６６Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−シアノ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３Ｊを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３６６Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、７Ｈ）、１．７６（ｍ、９Ｈ）、１．３２（ｍ、９Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３６７
ピバリン酸｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）アミノ｝メチル
化合物３６８についての手順で酪酸クロロメチルに代えてピバリン酸クロロメチルを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３６８
酪酸｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）アミノ｝メチル
化合物３７Ｅ（５００ｍｇ）をアセトニトリル（３．７ｍＬ）に溶かし、酪酸クロロメチル（７７ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（７３ｍｇ）を加えた。反応液を１日間還流加熱した。冷却およびジメチルスルホキシド（４ｍＬ）による希釈後、反応液を２５０×５０ｍｍＣ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、２０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で溶離を行って、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、５０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、８Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）、０．７５（ｔ、３Ｈ）。
化合物３６９
４−［４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝（ ２ Ｈ ８ ）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６９Ａ
４−［（２，２，３，３，５，５，６，６− ２ Ｈ ８ ）ピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）安息香酸メチル
４０ｍＬバイアルにおいて、ジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）中に化合物３Ｈ（１．５５ｇ）およびピペラジン−ｄ８（２．０４０ｇ）を加えた。溶液を加熱して８５℃として２．５時間経過させ、終夜放冷して室温とした。混合物を１２０ｍＬフラスコに移し、冷却して５から１０℃とした。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、温度を１５℃以下に維持しながら、水（１０ｍＬ）を注射器によって５分間かけて加えた。層を分離し、水層のｐＨが８から９となるまで有機層を水で洗浄した（１０から１５ｍＬで４回）。有機層をＮａ２ＳＯ４によって濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗い、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３６９Ｂ
４−［４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝（ ２ Ｈ ８ ）ピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）安息香酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコ中、化合物３６９Ａ（３．４ｇ）、化合物２９０Ｂ（１．３２１ｇ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに室温で加えた。別の５０ｍＬ三頸丸底フラスコに、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３３０ｇ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）を加えてスラリーを得た。５０ｍＬ丸底フラスコを冷却して１８から２０℃とした後、ピペラジン付加物／アルデヒド溶液を注射器によって５分間かけて加えた。水素化ホウ素トリアセトキシを徐々に溶かして、約５分後に透明溶液を得た。さらに１０分間後、溶液は濁った。１６時間後、反応液を冷却して５から１０℃とした。温度を１０℃以下に維持しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）を５分間かけて加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ（１２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、ジクロロメタン（４ｍＬ）で洗った。溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、メタノール（４０ｍＬ）で追い出し濃縮した。得られた溶液を冷却して５から１０℃とし、生成物を沈殿させた。溶液を室温で３０分間混合し、濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗い、生成物を風乾した。
化合物３６９Ｃ
４−［４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝（ ２ Ｈ ８ ）ピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）安息香酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物３６９Ｂを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３６９Ｄ
４−［４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝（ ２ Ｈ ８ ）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３６９Ｃ（２．０ｇ）、化合物１Ｆ（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．７ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６ｇ）で反応停止し、室温で３時間撹拌した。混合物を２０％酢酸水溶液で抽出し、５％水溶液ＮａＣｌで洗浄した。メタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（１８ｍＬ）を加え、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．０５−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、２Ｈ）、１．１８−１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、６Ｈ）。
化合物３７０
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］スルホニル｝ベンズアミド
化合物３７０Ａ
５−アミノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド
中の混合物化合物３６４Ｅ（０．１６ｇ）および５％パラジウム／炭素（０．０２５ｇ）のエタノール（５ｍＬ）を水素風船で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物３７０Ｂ
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド
水（１０ｍＬ）中の化合物３７０Ａ（０．０８５ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）で処理した。溶液を冷却して０℃とした。この溶液にＮａＮＯ２（０．０２３ｇ）の水溶液（水１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３７０Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３７０Ｂを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３３−１．４１（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、２Ｈ）。
化合物３７１
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（６−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−ニトロピリジン−３−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３７１Ａ
６−（（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルアミノ）−５−ニトロピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３８Ｄについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６４Ｄを用い、化合物１３８Ｃに代えて化合物３７６Ｂを用いることで、本化合物を製造した。標題化合物を２０％から８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離を行うＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｅｐカラム（Ｌｕｎａ、５μ、Ｃ１８（２）、２５０×２１．２０ｍｍ、５Å）での逆相Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣシステムによって単離した。
化合物３７１Ｂ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（６−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−ニトロピリジン−３−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３７１Ａを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、１１．５３−１０．９９（ｍ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｄｄ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄｄｄ、１１Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３７２
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−シアノ−６−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３７２Ａ
４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
４−フルオロピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（１．００ｇ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ溶液、４．５４ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥した。得られた固体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．１５５ｇ）およびオキセタン−３−オン（０．２６２ｇ）で処理し、終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。４０分間かけての０．５％から３．７５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇ）（流量＝３０ｍＬ／分）によって標題化合物を得た。
化合物３７２Ｂ
（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
化合物３７２Ａ（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．８０ｍＬ）を加えた。反応液を氷浴から取り出し、昇温させて室温とした。水０．６ｍＬと次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液０．２ｍＬを滴下することで反応停止した。反応液を珪藻土によって濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗った。有機層を濃縮し、シリカゲル（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇ）に負荷し、３０分かけての０．７５％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離を行って（流量＝４０ｍＬ／分間）、標題化合物を得た。
化合物３７２Ｃ
５−ブロモ−６−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７２Ｂを用い、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６Ａを用いることで、本化合物を製造した。
化合物３７２Ｄ
５−シアノ−６−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｃについての手順で化合物３６Ｂに代えて化合物３７２Ｃを用いることで、本化合物を製造した。
化合物３７２Ｅ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（（４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルスルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３７２Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．３７−６．２２（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．４０（ｍ、６Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、２．８４−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｄ、６Ｈ）、１．４１（ｓ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３７３
Ｎ−（４−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−２−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
化合物３７３Ａ
モルホリン−４−カルボキサミド
モルホリン−４−カルボニルクロライド（２．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）および７Ｎ ＮＨ３／メタノール（５ｍＬ）中溶液を４５℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮して固体を得て、それを真空乾燥した。
化合物３７３Ｂ
Ｎ−（２−ニトロ−４−スルファモイルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
化合物２４Ａについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７３Ａを用いることで、本化合物を製造した。
化合物３７３Ｃ
Ｎ−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
化合物１３０Ｄについての手順で化合物１３０Ｃに代えて化合物３７３Ｂを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４１（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ），３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。
化合物３７４
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛［４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３７４Ａ
（４，４−ジエトキシシクロヘキシル）メタノール
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の文献手順（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２００８） ５：８９５）に従って合成した４，４−ジエトキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（６．６７ｇ）を、０℃で２Ｍ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン（１４．５ｍＬ）で１時間処理した。水（３ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止した。沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３７４Ｂ
１，１−ジエトキシ−４−（メトキシメチル）シクロヘキサン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物３７４Ａ（６６５ｍｇ）をＮａＨ（３９４ｍｇ）で３０分間処理し、次にＣＨ３Ｉ（０．２６７ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、水数滴で反応停止した。混合物を濃縮し、残留物を水に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０％から１５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３７４Ｃ
４−（メトキシメチル）シクロヘキサノン
水（３ｍＬ）および酢酸（１２ｍＬ）混合物中の化合物３７４Ｂ（２．２ｇ）を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３７４Ｄ
４−（メトキシメチル）シクロヘキサンカルボニトリル
化合物３７４Ｃ（１．１８ｇ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．２６８ｇ）のジメトキシエタン（３ｍＬ）および純粋エタノール（０．１ｍＬ）中溶液を冷却し（−１０℃）、それにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２３５ｇ）を加えた（少量ずつ）。反応混合物の撹拌を＜５℃で３０分間続け、昇温させて室温とし、３５℃で３０分、次に室温で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水−ブラインに溶かし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。
化合物３７４Ｅ
（４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）メタンアミン
化合物３７４Ｄ（４６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン（２．２５２ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１時間還流し、冷却した。２Ｍ ＮａＯＨ水溶液２ｍＬおよび水（５ｍＬ）を加えた。固体を濾去し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と混合し、得られた混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。
化合物３７４Ｆ
４−（（４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物３７４Ｅ（４５０ｍｇ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６９３ｍｇ）を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ３ＣＮ、メタノールおよび水の混合物に懸濁させた。沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
化合物３７４Ｇ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）メチルアミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１１Ｂに代えて化合物３７４Ｆを用い、化合物１１Ｄについての手順に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１１−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６９−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．６３（ｍ、７Ｈ）、０．８４−１．０５（ｍ、９Ｈ）。
化合物３７５
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３７５Ａ
１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
ピペリジン−４−カルボン酸メチル（２．０４５ｇ）、２−ブロモチアゾール（１．６４ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．８６ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を１００℃で終夜加熱した。それを冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
化合物３７５Ｂ
（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
化合物３３９Ｂについての手順で化合物３３９Ａに代えて化合物３７５Ａを用いることで、本化合物を製造した。
化合物３７５Ｃ
５−クロロ−６−（（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド
化合物３６Ｂについての手順で（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールに代えて化合物３７５Ｂを用い、化合物３６Ａに代えて化合物４０Ａを用いることで、本化合物を製造した。
化合物３７５Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イルスルホニル）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３７５Ｃを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、２Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、６Ｈ）。
化合物３７６
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（６−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−ニトロピリジン−３−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３７６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）メチルカーバメート（１．００ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。メチルマグネシウムブロマイド（４．４０ｍＬ）を滴下した。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、昇温させて０℃とし、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）で反応停止し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０分間かけての５％から５０％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇ）（流量＝６０ｍＬ／分）によって、標題化合物をシスおよびトランス異性体の約２：１混合物として得た。
化合物３７６Ｂ
４−（アミノメチル）−１−メチルシクロヘキサノール
化合物３７６Ａ（０．７５ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に水数滴と次にトリフルオロ酢酸（１．１９ｍＬ）を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間撹拌後、追加のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。さらに４時間後、反応液を濃縮し、高真空下に乾燥させた。得られた油状固体を超音波処理しながらジエチルエーテルで磨砕した。濾過およびジエチルエーテルによる洗浄によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩ならびにシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
化合物３７６Ｃ
６−（（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルアミノ）−５−ニトロピリジン−３−スルホンアミド
化合物１３８Ｄについての手順で４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドに代えて化合物３６４Ｄを用い、（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンに代えて化合物３７６Ｂを用いることで、本化合物を製造した。標題化合物を、２０％から８０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離を行うＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｐｒｅｐカラム（Ｌｕｎａ、５μ、Ｃ１８（２）、２５０×２１．２０ｍｍ、５Å）を用いる逆相Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣシステムによって単離した。
化合物３７６Ｄ
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（６−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−ニトロピリジン−３−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１１Ｄについての手順で化合物１１Ｂに代えて化合物３７６Ｃを用いることで、本化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．１５−２．３３（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、１．３４−１．５９（ｍ、９Ｈ）、１．１７−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ）。
化合物３７７
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３７８Ｄを用い、化合物１Ｆに代えて化合物３３７Ｍを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、５Ｈ）、３．０６（ｔ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、５Ｈ）。
化合物３７８
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物３７８Ａ
２−クロロ−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（１．２９８ｍＬ）に−１０℃で、ＰＯＣｌ３（１．４２６ｍＬ）を滴下して無色溶液を得た。混合物を５分間撹拌し、昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。溶液を冷却して−１０℃とし、４−メトキシ−４−メチルシクロヘキサノン（１．７４ｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液を滴下し、環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を、氷および２５％酢酸ナトリウム水溶液の混合物に注いだ。氷が融けた後、反応混合物を分液漏斗に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（１２５ｍＬで４回）。ジエチルエーテル抽出液をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、溶離液として０％から５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。
化合物３７８Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
化合物３７８Ａ（１．５５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．５４２ｇ）、ＰｄＯＡｃ２（０．０５５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８４ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（２．６５ｇ）を磁気撹拌バーを取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコ中で合わせた。水（９．１３ｍＬ）を加えた。バイアルに窒素を流し、キャップを施し、４５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ブラインとジエチルエーテルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、セライト層で濾過し、濃縮し、溶離液として５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。
化合物３７８Ｃ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
少量のＤＭＳＯを反応混合物に加えた以外は、化合物１Ａについての手順で４’−クロロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドに代えて化合物３７８Ｂを用い、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて化合物１５Ｆを用いることで、標題化合物を製造した。
化合物３７８Ｄ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
化合物１５Ｈについての手順で化合物１５Ｇに代えて化合物３７８Ｃを用いることで標題化合物を製造した。
化合物３７８Ｅ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エンイル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）フェニルスルホニル）ベンズアミド
化合物１Ｇについての手順で化合物１Ｅに代えて化合物３７８Ｄを用いることで標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、２Ｈ）、３．３０（ｔｄ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄｄ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）。
下記の表１は、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光−共鳴−エネルギー−移動）アッセイによって測定された代表的化合物のＢｃｌ−２タンパク質への結合に関する阻害定数（Ｋｉ）を表す。Ｋｉ値が小さいほど、結合アフィニティは大きくなる。言及すべき点として、それら化合物のうちの圧倒的多数がＫｉ＜０．０００１μＭ（＜０．１ｎＭ）を有しており、非常に多くがＫｉ＜０．００００１μＭ（＜０．０１ｎＭ）を有する。
Figure 0006068352
Figure 0006068352
Figure 0006068352
Figure 0006068352
Figure 0006068352
下記の表２には、代表的化合物についてのＨＰＬＣ法によって測定したｐＨ７．４でのｌｏｇＤ（親油性に関係するパラメータ）のデータを示している。言及すべき点としては、全ての化合物が高いｌｏｇＤ値（ほとんどで５．３より高い）を有しており、それは高度の親油性およびｐＨ７．４の水で非常に低い溶解度を示している。
Figure 0006068352
Ｂ．化合物例
本発明の固体分散体の製造で特に有用であると考えられる化合物には下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−スルホニル）ベンズアミド−化合物８９；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−ベンズアミド−化合物９１；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物５；
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物９；
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２９；
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３４；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３７；
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２７７；
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物６１；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３７８；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１４９；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３３７；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３３８；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３１１；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１１８；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１３４；
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２５３；
Ｎ−［（４−｛［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１０８；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２３４；
およびそれの医薬として許容される塩。
Ｃ．化合物の形態
一部の実施形態において、式Ｉの化合物は固体分散体中に、それの親化合物形態で、単独でまたはその化合物の塩形態とともに存在する。
式Ｉの化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンを形成していても良い。式Ｉの化合物の塩は、化合物の単離時または精製後に製造することができる。
酸付加塩は、式Ｉの化合物の酸との反応から誘導されるものである。例えば、式Ｉの化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの塩を、本発明の組成物で用いることができる。
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物もしくはリン酸塩と化合物の反応から誘導されるものなどの塩基性付加塩も同様に用いることができる。
式Ｉの化合物は代表的には、複数のプロトン化可能な窒素原子を有し、結果的に化合物１当量当たり１より多い当量、例えば約１．２から約２当量、約１．５から約２当量または約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成することができる。
式Ｉの化合物は代表的には、複数のプロトン化可能な窒素原子を有し、結果的に化合物１当量当たり１より多い当量、例えば約１．２から約２当量、約１．５から約２当量または約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成することができる。
理論によって拘束されるものではないが、式Ｉの化合物の治療効力は少なくとも部分的に、例えばタンパク質のＢＨ３結合溝を占有することでタンパク質の抗アポトーシス作用を阻害する形態で、それらがＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬまたはＢｃｌ−ｗなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質に結合する能力によるものであると考えられている。通常、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質への高結合アフィニティ、例えばＫｉ＜１ｎＭ、好ましくは＜０．１ｎＭ、より好ましくは＜０．０１ｎＭを有する化合物を選択することが望ましいことが認められる。
式Ｉの化合物またはそれの塩は、適切な投与法に従って、処置を必要とする対象に組成物が投与される場合に治療的に有効であり得る量で、本発明の固体分散体中に存在する。投与量は、本明細書で、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、親化合物−相当量として表される。代表的には、適切な回数で、例えば、１日２回から週１回投与することができる単位用量（１回で投与される量）は約１０から約１０００ｍｇであり、対象化合物によって決まる。投与回数が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日用量は同じである。例を挙げると、、単位用量は、代表的には約２５から約１０００ｍｇであり、より代表的には約５０から約５００ｍｇであり、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇである。製剤が固体分散体を封入したカプセルシェルまたは固体分散体を他の成分とともに製剤した錠剤を含む場合、単位用量は、単一製剤または複数の製剤で、最も代表的には１から約１０個の製剤で送達できるようにすることが可能である。
Ｄ．製剤
単位用量が高いほど、その中に相対的に高濃度の薬剤を有する固体分散体を製造することが望ましくなる。代表的には、固体分散体中の薬剤の濃度は、親化合物−相当重量で少なくとも約１％、例えば、約１％から約５０％であるが、具体的な場合には、それより低いおよび高い濃度が許容されるか達成され得る。例を挙げると、各種実施形態での薬剤濃度は、親化合物−相当重量で少なくとも約２％、例えば、約２％から約５０％または少なくとも約５％、例えば、約５％から約４０％、例えば約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％または約４０％である。一部の実施形態において、薬剤濃度は約５％から約１５％、例えば約５％から約１２％、例えば約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％または約１２％であることができる。
固体分散体製品のマトリックスの主な成分は、ｐＨ尺度の少なくとも一部で、より詳細には胃腸（ＧＩ）管で生じるｐＨで、親水性もしくは水溶性であるポリマー、またはこのようなポリマーの組合せである。本明細書で有用なポリマーまたはポリマー混合物は、周囲温度で固体であり、温度の範囲での良好な保存性のためには、製品の貯蔵、輸送および取扱いの間に通常受ける最も高い温度でさえも固体のままでなければならない。したがって、本明細書でその有用性を決定するポリマーの有用な特性は、そのガラス転移温度（Ｔｇ）である。適切な水溶性ポリマーには、限定されるものではないが、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃以上、そしてより詳細には約８０℃から約１８０℃のＴｇを有するものが含まれる。有機ポリマーのＴｇ値を決定する方法は、例えば、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ編（１９９２年）Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｏ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ポリマー Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載されている。
ポリマーは、それが透明で均質な水溶液を形成する場合は水溶性と見なされる（例えば、全体で実質的に均一である溶液、および肉眼観察下で、あるいは濁度計などの機器を用いて透明に見える溶液、その溶液は例えば透過する光線の散乱をほとんど示さない。）。２０℃で２％（重量／体積）にて水溶液に溶かす場合、好適な水溶性ポリマーは、例えば、約１から約５０００ｍＰａ・ｓ、例えば約１から約７００ｍＰａ・ｓまたは約５から約１００ｍＰａ・ｓの見かけの粘度を有する。水分散性または水膨潤性ポリマーを用いることもできる。
本発明において有用なポリマー担体の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、ホモポリマーのポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ならびにＮ−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのモノマーを含むもの（コポビドン）またはＮ−ビニルピロリドンおよびプロピオン酸ビニルのモノマーを含むものなどのコポリマー；
・セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にメチルセルロース、エチルセルロース、（ヒドロキシアルキル）セルロース（ヒドロキシプロピルセルロースなど）、（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）など）、フタル酸セルロースおよびコハク酸セルロース（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｐ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−Ｓ）および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）など）；
・高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ類またはＰＥＯ類）、ポリプロピレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー（ポロキサマー）；
・ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）およびポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；
・ポリアクリルアミド；
・酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ならびに部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル（部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される）；
・ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー（例えば、ＢＡＳＦのソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（商標名）または等価製品）；
・オリゴ糖および多糖類、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム；
ならびにこれらの２種以上の混合物。
好適なポビドン類には、約１２、約１５、約１７、約２５、約３０または約９０のＫ値（ポビドンの水溶液の粘度の尺度）を有するものおよびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。有用なポビドンの特定の例は、ポビドン（またはＰＶＰ）Ｋ３０である。有用なコポビドンの特定の例は、約６０％Ｎ−ビニルピロリドンおよび約４０％酢酸ビニルモノマー類からなるものであり、本明細書においては「コポビドン６０／４０」と称する。
別の好適なポリマーは、ＢＡＳＦ ＡＧによって名称コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（商標名）ＳＲで販売されているものなどのＰＶＰおよびポリ酢酸ビニルの混合物である。一部の実施形態において、水およびアルコールの両方に可溶であるコリドンＶＡ６４として市販されているビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーが、本発明の製剤において好適である。
好適なＨＰＭＣおよびそれの誘導体には、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣ−ＡＳ ＬＦ、ＨＰＭＣ−ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ−ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ−ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ−ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ−ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣ−Ｐ ５０、ＨＰＭＣ−Ｐ ５５およびこれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。
好適なエチルセルロース類には、ダウケミカル社の商品名エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）（商標名）下にエトセル（商標名）４、エトセル（商標名）７、エトセル（商標名）１０、エトセル（商標名）１４およびエトセル（商標名）２０として販売されているもの、それらに相当する他の製造者の製品ならびにそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。
好適なメタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマーには、ローム社（Ｒｏｈｍ ＧＭＢＨ）の商品名オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標名）下に、オイドラギット（商標名）Ｌ１００、オイドラギット（商標名）Ｌ１００−５５およびオイドラギット（商標名）Ｓ１００として販売されているもの、それらに相当する他の製造者の製品ならびにそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。
好適なＰＥＧ類には、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００およびそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００などのそれらより低分子量のＰＥＧは、単独のポリマー担体としては適さない可能性があるが、他のポリマーと組み合わせると有用となり得る。
好適なポロキサマー類には、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７およびそれらの混合物などがあるが、それらに限定されるものではない。言及しておくべき点として、ポロキサマー類は界面活性剤特性を有しており、主として、これらの特性ならびにそれらのポリマー性を与えるために含有させることができる。
１実施形態において、固体分散体基材は、１以上のポリマー担体からなる群から選択されるポビドン類、コポビドン類、ＨＰＭＣ類、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルグラフトコポリマーおよびそれらの混合物を含む。より詳細な実施形態において、固体分散体基材は、ポビドンＫ３０、コポビドン６０／４０、ＨＰＭＣＥ５、ソルプラス（商標名）ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルグラフトコポリマーならびにソルプラス（商標名）と等価の製品からなる群から選択される１以上のポリマー担体を含む。
１以上のポリマー担体は代表的には合計で、固体分散体の重量基準で約２０％から約９５％、例えば約２０％から約９０％、例えば約４０％から約８５％、または約６０％から約８５％、または約７０％から約８５％、またはさらには約７５％から約８５％を構成する。
経口投与およびＧＩ液への曝露後に、理論によって拘束されるものではないが、固体分散体のポリマー担体と界面活性剤成分との間の相互作用によって、有効成分の好適な放出速度、および結晶化もしくは再結晶の抑制がもたらされ、それにより生物吸収が可能になると考えられている。
界面活性剤成分は、アニオン性、ノニオン性であることができるか、アニオン系およびノニオン系界面活性剤の組み合わせを含むことができる。有用な医薬として許容されるアニオン系界面活性剤には、硫酸アルキル類（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、カルボン酸アルキル類、硫酸アルキルベンゾール類およびスルホン酸２級アルカンエステル類などがある。
本明細書で界面活性剤として特に有用なものは、医薬として許容されるノニオン系界面活性剤、特に約１２から約１８、例えば、約１３から約１７、または約１４から約１６の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有するものである。ＨＬＢ系（Ｆｉｅｄｌｅｒ（２００２年）Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ）では、界面活性剤に数値が割り当てられており、親油性物質には相対的に低いＨＬＢ値が、親水性物質には相対的に高いＨＬＢ値が割り当てられている。
本発明で有用なノニオン系界面活性剤の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
・ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦ社のクレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（商標名）または同等品）、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（例えば、クレモホールＲＨ（商標名）４０または同等品）およびＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油（例えば、クレモホールＲＨ（商標名）６０または同等品）；
・他のポリオキシエチレングリセリド類、例えばＰＥＧ−３２グリセリルラウレート（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（商標名）４４／１４または同等品）およびＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート（例えば、ゲルシレ（商標名）５０／１３または同等品）およびラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）Ｍ１９４４ＣＳ（杏仁油のＰＥＧ３００とのエステル交換によって製造されたオレオイル・マクロゴール（ｏｌｅｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ）６グリセリド類）；
・ソルビタンの脂肪酸モノエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート（例えば、ＳＰａｎ（商標名）８０または同等品）、ソルビタンモノステアレート（例えば、Ｓｐａｎ（商標名）６０または同等品）、ソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｓｐａｎ（商標名）４０または同等品）およびソルビタンモノラウレート（例えば、Ｓｐａｎ（商標名）２０または同等品）；
・ソルビタンの他の脂肪酸エステル、例えばトリステアリン酸ソルビタンおよびトリオレイン酸ソルビタン；
・ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル（ポリソルベート）、例えば、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標名）８０または同等品）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標名）６０またはその同等品）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標名）４０または同等品）、またはＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標名）２０または同等品）；
・ポリオキシエチレンソルビタンの他の脂肪酸エステル、例えば、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６５）、トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８５）；
・ポリアルキレングリコール類の脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ６６０ヒドロキシステアリン酸（１２−ヒドロキシステアリン酸（７０ｍｏｌ％）の３０ｍｏｌ％エチレングリコールとのポリグリコールエステル）；
・脂肪アルコール類のポリアルコキシル化エーテル類、例えば、ＰＥＧ（２）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７２）、マクロゴール６セチルステアリルエーテルまたはマクロゴール２５セチルステアリルエーテル；
・下記の構造に相当するトコフェリル化合物：
Figure 0006068352
 ［式中、Ｚは連結基であり、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｎは５から１００、好ましくは１０から５０の整数である。代表的には、Ｚはグルタル酸、コハク酸またはアジピン酸などの脂肪族二塩基酸の残基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両方が水素である。好ましいトコフェリル化合物は、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（一般に、ビタミンＥ−ＴＰＧＳと略される。）である。ビタミンＥ−ＴＰＧＳは、ｄ−α−トコフェリル酸スクシネートをポリエチレングリコール１０００でエステル化することで製造される水溶性型の天然ビタミンＥである。）；
ならびにそれらの２以上の混合物。
１実施形態において、固体分散体は、ポリオキシエチレングリセリド類（ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリソルベート類、ＴＰＧＳおよびこれらの混合物からなる群から選択される１以上の界面活性剤を含む。より詳細な実施形態において、固体分散体基材は、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０およびＴＰＧＳからなる群から選択される１以上のポリマー担体を含む。
１以上の界面活性剤は代表的には、合計で固体分散体の重量の約２％から約２５％、例えば約５％から約２０％、例えば約５％から約１５％または約５％から約１０％を構成する。
固体分散体の他の適宜の成分には、１以上の潤滑剤、流動促進剤または流動調節剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような材料、例えばコロイド状二酸化ケイ素またはヒュームド・シリカ（例えば、アエロジル）は、押出可能な混合物が押出機のスクリューおよび壁に付着するのを減らすことができ、押出物が円滑にダイスを通るのを容易にすることができる。例を挙げると、コロイド状二酸化ケイ素は、固体分散体の重量の０から約５％、例えば約０．１％から約２％を構成することができる。固体分散体はさらに、１以上の増量剤（充填剤）、崩壊剤、脂肪酸のプロピレングリコールエステル類（例えば、ラウリル酸プロピレングリコール）などの共溶媒、可塑剤および／または酸化防止剤、光安定剤、フリーラジカル捕捉剤もしくは抗菌剤などの安定剤を含んでいても良い。
本発明の製剤は、上記のような固体分散体からなり（または本質的になり）得る。しかし、一部の実施形態では、製剤は、さらに別の賦形剤を含有し、固体分散体のさらなる処理を必要とする。例えば、固体分散体を、このような製剤で従来使用され得るさらに別の添加剤と一緒に粉末に粉砕して、カプセルシェル中に充填することができるか、または成形もしくは圧縮して錠剤を形成することができる。
従って、本発明の経口的に送達可能な固体製剤には、カプセル、糖衣錠、粒剤、丸剤、散剤および錠剤などがあるが、これらに限定されるものではない。このような製剤を調製するのに一般に使用される賦形剤には、カプセル化材料または製剤添加剤、例えば吸着促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、被覆剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、芳香剤、保湿剤、潤滑剤、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤およびこれらの混合物などがある。多くの賦形剤が医薬組成物においては２以上の機能を有する。特定の賦形剤が、ある種の機能、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤などの機能を有すると本明細書で特徴付けられる場合、それはその機能に限定されるものと読むべきではない。賦形剤についての詳細な情報は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ３ｒｄ ｅｄ． （Ｋｉｂｂｅ， ｅｄ． （２０００）， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）などの標準的な参考文献に記載されている。
好適な希釈剤には例として、別個にまたは組み合わせて、乳糖（無水乳糖および乳糖水和物など）；ラクチトール；マルチトール；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロースおよびデキストロース一水和物；フルクトース；スクロースおよびスクロース系希釈剤（圧縮糖、粉砂糖および粒状糖など）；マルトース；イノシトール；加水分解穀物固形物；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプンなど）、デンプン成分（アミロースおよびデキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）など）および変性または加工デンプン（アルファ化デンプンなど）；デキストリン；セルロース（粉末セルロース、微結晶セルロース、ケイ酸化微結晶セルロース、α−および非晶質セルロースならびに粉末セルロースの食用供給源、酢酸セルロース）；カルシウム塩（炭酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸ニカルシウム（リン酸ニカルシウム二水和物など）、硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウムおよび顆粒状乳酸カルシウム三水和物など）；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウム；ベントナイト；カオリン；塩化ナトリウムなどが含まれる。このような希釈剤は、存在する場合、代表的には、合計でその組成物の約１重量％から約９５重量％、例えば、約５重量％から約５０重量％、または約１０重量％から約３０重量％を構成する。選択された１種類以上の希釈剤は、好ましくは好適な流動特性および、錠剤が望ましい場合は、圧縮性を示す。
微結晶セルロースおよびケイ酸微結晶セルロースは、特に有用な希釈剤であり、場合によってマンニトールなどの水溶性希釈剤と組み合わせて使用される。具体的には、微結晶セルロースまたはケイ酸微結晶セルロースのマンニトールに対する適切な重量比は、約１０：１から約１：１であるが、この範囲外の比が特定の状況で有用である場合がある。
好適な崩壊剤には、別個にまたは組み合わせて、デンプン（アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む）；クレー；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；セルロース系崩壊剤（粉末セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムなど）；アルギン酸塩；ポビドン；クロスポビドン；ポラクリリンカリウム；ガム（寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガムなど）；コロイド状二酸化ケイ素などが含まれる。１種以上の崩壊剤は、存在する場合、代表的には合計でその組成物の約０．２重量％から約３０重量％、例えば、約０．５重量％から約２０重量％、または約１重量％から約１０重量％を構成する。
デンプングリコール酸ナトリウムは、特に有用な崩壊剤であり、代表的には合計で組成物の約１重量％から約２０重量％、例えば、約２重量％から約１５重量％、または約５％重量から約１０重量％を構成する。
結合剤または固着剤は、特に組成物が錠剤の形態である場合に有用な賦形剤である。このような結合剤および固着剤は、錠剤化される混合物に十分な結合をもたらし、通常の処理操作、例えば、サイジング、潤滑、圧縮および包装を可能にするが、それでもやはり錠剤が崩壊し、組成物が消化後に吸収されることを可能にするものでなければならない。好適な結合剤および固着剤には、別個にまたは組み合わせて、アカシア；トラガカント；グルコース；ポリデキストロース；デンプン（アルファ化デンプンを含む）；ゼラチン；改質セルロース（メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチルセルロールを含む）；デキストリン（マルトデキストリンを含む）；ゼイン；アルギン酸およびアルギン酸の塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ベントナイト；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；グアーガム；多糖類酸；ポリビニルピロリドン（ポビドンまたはＰＶＰ）（例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２）；ポリアクリル酸（カルボマー）；ポリメタクリレートなどが含まれる。１種以上の結合剤および／または固着剤は、存在する場合、代表的には合計で該組成物の約０．５重量％から約２５重量％、例えば、約１重量％から約１５重量％、または約１．５重量％から約１０重量％を構成する。
ポビドンまたはヒドロキシプロピルセルロースは、別個にまたは組み合わせて、錠剤製剤用に特に有用な結合剤であり、存在する場合、代表的には該組成物の約０．５重量％から１５重量％、例えば、約１重量％から約１０重量％、または約２重量％から約８重量％を構成する。
固体分散体の界面活性剤成分以外に、所望に応じて、湿展剤を製剤に加えることができる。湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非限定的な例には、別個にまたは組み合わせて、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９）；ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油（例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００およびポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ステアレート、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートおよびポリオキシエチレン（１００）ステアレート）；ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート）；ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）；プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウレート）；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸およびこの塩（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン）；脂肪酸グリセリルエステル（例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびパルミトステアリン酸グリセリル）；α−トコフェロールポリエチレングリコール（１０００）スクシネート（ＴＰＧＳ）；チロキサポールなどが含まれる。１種以上の湿潤剤が存在する場合、それらは、代表的には合計で、固体分散体中に存在する界面活性剤を除き、組成物の約０．１重量％から約１５重量％、例えば、約０．２重量％から約１０重量％、または約０．５重量％から約７重量％を構成する。
非イオン性界面活性剤、より詳細にはポロキサマーは、本明細書で有用であり得る湿潤剤の例である。具体的には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標名）Ｆ１２７などのポロキサマーは、存在する場合、固体分散体中に存在する界面活性剤を除き、組成物の約０．１重量％から約１０重量％、例えば、約０．２重量％から約７重量％、または約０．５重量％から約５重量％を構成することができる。
潤滑剤は、錠剤製剤の圧縮の間に打錠混合物と打錠装置の間の摩擦を低減させる。適切な潤滑には、別個にまたは組み合わせて、ベヘン酸グリセリル；ステアリン酸およびこの塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含む）；水素化植物油；パルミトステアリン酸グリセリル；タルク；ワックス；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウム；ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００）；ポロキサマー；ポリビニルアルコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。１種以上の潤滑剤は、存在する場合、代表的には合計で組成物の約０．０５重量％から約１０重量％、例えば、約０．１重量％から約５重量％、または約０．２重量％から約２重量％を構成する。フマル酸ステアリルナトリウムが、特に有用な潤滑剤である。
固着防止剤は、錠剤配合物の装置表面への固着を低減する。適切な固着防止剤には、別個にまたは組み合わせて、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアリン酸塩が含まれる。１種以上の固着防止剤は、存在する場合、代表的には合計で、組成物の約０．０５重量％から約１０重量％、例えば、約０．１重量％から約７重量％、または約０．２重量％から約５重量％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素が、特に有用な固着防止剤である。
流動促進剤は、流動特性を改善し、錠剤化混合物中の静電気を低減させる。適切な流動促進剤には、別個にまたは組み合わせて、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、粉末セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウムおよび金属ステアリン酸塩が含まれる。１種以上の流動促進剤は、存在する場合、代表的には合計で、固体分散体中に存在する界面活性剤を除き、組成物の約０．０５重量％から約１０重量％、例えば、約０．１重量％から約７重量％、または約０．２重量％から約５重量％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素が、特に有用な流動促進剤である。
他の賦形剤、例えば、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤、着色剤、芳香剤および甘味剤は、医薬の技術分野で公知であり、本発明の組成物中で使用され得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または例えば、非機能性フィルムまたは放出調節もしくは腸溶コーティングでコーティングされているコアを含むことができる。カプセルは、場合によって１種以上の可塑剤と一緒に、例えば、ゼラチン（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態の）、デンプン、カラギーナンおよび／またはＨＰＭＣを含む硬質または軟質シェルを有し得る。
Ｅ．製造方法
上記で記載の固体分散体を製造するための溶媒法は、好適な溶媒にＡＰＩ、ポリマー担体および界面活性剤を溶解させること；ならびにその溶媒を除去して固体分散体を提供することを含む。適宜に、ＡＰＩが遊離塩基（親化合物）型であって、少なくとも部分的に酸付加塩の形態で薬剤の固体分散体を提供することが望ましい場合、酸を加えてから溶媒除去を行って、ＡＰＩの相当する塩への変換を行う。例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、炭酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、グルコン酸、エタンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グリセロリン酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、リン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸およびウンデカン酸からなる群から選択される１以上の酸を加えてから溶媒を除去して、ＡＰＩの相当する酸付加塩を少なくとも部分的に形成することができる。そのような１以上の酸は、いずれか好適な量で加えることができ、例えば式Ｉの化合物１当量当たり０から約１０モル当量である。
あるいは、ＡＰＩが塩の形態であり、遊離塩基（親化合物）形態で薬剤の固体分散体を提供することが望ましい場合、塩基を加えてから溶媒除去を行って、ＡＰＩのそれの相当する遊離塩基への変換を行う。そのような変換の塩副生成物は、その生成物のままとすることができるか、溶媒除去の前に抽出しても良い。
溶解段階では、前記各種成分はいずれの順序で加えても良い。例えば、各成分を溶媒に別個に加えてから、そこで溶解させることができる。あるいは、ポリマー担体および／または界面活性剤をＡＰＩと予め混合してから、得られた混合物を溶媒に加えることができる。一部の実施形態では、ポリマー担体およびＡＰＩを溶媒に溶かしてから、界面活性剤を加えても良い。ポリマー担体およびＡＰＩを予め混合してから、溶媒を加えても良い。
基本的に、有効成分、ポリマー担体および界面活性剤を溶解させる上で有効である限り、いずれの溶媒を用いても良い。有用であることができる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンおよびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。適宜に、共溶媒を含ませることができる。特に有用であることが認められた二重溶媒系には、ジクロロメタン／メタノール、例えば９５部ジクロロメタン：５部メタノール、およびＴＨＦ／水、例えば９０部ＴＨＦ：１０部水などがある。
溶媒除去は、加熱、真空またはこれらの組み合わせを用いて行うことができる。一部の実施形態では、約４０℃から約９０℃、例えば約５０℃から約８０℃、例えば約５５℃から約７５℃の温度での加熱が好適であることができる。一部の実施形態では、溶媒除去は、加熱と真空の組み合わせを用いて行うことができる。一部の実施形態では、約４０℃から約９０℃、例えば約５０℃から約８０℃、例えば約５５℃から約７５℃の温度で加熱しながら、同時に組成物の減圧することで溶媒を除去することができる。真空勾配を用いても良い。例えば、ロータリーエバポレータにおいて、簡便には最初に環境圧から長期間かけて減圧度をゆっくり高めて、溶媒留去中に真空度を高めても良い。一部の実施形態において、溶媒を留去するのに十分な期間（それは例えば、約１時間から約５時間であることができる。）をかけて環境圧から約１００ｍｍＨｇに圧力を下げても良い。一部の好ましい実施形態では、溶媒を留去するのに十分な期間（それは例えば、約１時間から約５時間、例えば約１時間から約３時間であることができる。）をかけて環境圧から約２００ｍｍＨｇに圧力を下げても良い。溶媒を十分に除去するのに必要な期間は、部分的に溶媒の揮発性に撚って決まり、その場合、例えばメタノールなどの揮発性溶媒はより迅速に除去することができる。溶媒除去後、得られた生成物を冷却して（必要に応じて）、環境温度とする。溶媒除去法の例としては、ロータリーエバポレータ留去およびスプレー乾燥などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態では、組成物について、追加の溶媒留去法、例えば約４０℃を超える温度、例えば約５０℃から約８０℃の温度での固体分散体を提供するのに十分な期間にわたっての乾燥機乾燥を行うことができる。
本発明による溶媒留去によって、活性医薬成分が、Ｘ線回折分析によって結晶化度が約５％以下、例えば約２％以下または約１％以下であることが認められることを意味する「実質的に非結晶性」である医薬組成物が得られる。ある特定の実施形態では、Ｘ線回折分析または偏光顕微鏡法の一方または両方により、検出可能な結晶化度は認められない。
Ｆ．製剤および投与法
本明細書で、「経口的に送達可能な」、「経口投与」および「経口投与された」という用語は、対象への経口での（ｐ．ｏ．）投与、すなわち、その組成物が、例えば、好適な容量の水または他の飲用に適した液体の補助で、直ちに嚥下される投与を指す。「経口投与」は、本明細書で、その組成物の即時の嚥下を必要としない口内投与、例えば、舌下もしくは口腔投与または歯周組織などの口内組織への局所投与と区別される。
有効成分の形態（例えば、親化合物または塩）、ポリマー担体、界面活性剤および他の場合による成分を選択し、これらの成分を相対量で用いて、経口投与される場合に許容される生体吸収を有する固体分散体または製剤を与えるようにしなければならない。このような生体吸収は、例えば、固体分散体または製剤の薬物動態（ＰＫ）プロファイルによって、より詳細には、ＣｍａｘまたはＡＵＣ、例えば、特定の用量でまたは用量の範囲にわたってのＡＵＣ０−２４またはＡＵＣ０−∞によって表すことができる。例を挙げると、生物学的利用能は、例えば、経口用量とｉ．ｖ．用量の間の差を考慮して、好適な溶媒中の薬剤の静脈（ｉ．ｖ．）送達に対するＡＵＣのパーセントとして試験組成物の経口送達のＡＵＣを計算するパラメータＦを用いてパーセントとして表すことができる。
生物学的利用能は、ヒトまたは任意の好適なモデル生物におけるＰＫ試験によって決定することができる。それに関しては、イヌモデルが一般に適している。各種の例示的な実施形態では、本発明の組成物は、絶食または非絶食動物に約２．５から約１０ｍｇ／ｋｇの単一用量として投与される場合、イヌモデルにおいて、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％または少なくとも約３０％、約５０％までまたはそれを超える経口生物学的利用能を示す。
本発明に包含される組成物は、本明細書で一般的にまたは特定することによって記載される組成物を含めて、式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩である薬剤を対象に経口的に送達する上で有用である。従って、このような薬剤を対象に送達するための本発明の方法は、上記の組成物を経口投与する段階を含む。
対象は、ヒトまたは非ヒト（例えば、家畜、動物園の動物、労働用動物もしくはペット、またはモデルとして使用される実験動物）であることができるが、重要な実施形態では、対象は、例えば、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療する薬剤を必要としているヒト患者である。ヒト対象は、男性または女性、および任意の年齢であることができる。患者は通常、成人であるが、本発明の方法は、小児科の患者における白血病、例えば、急性リンパ球性白血病などの小児癌を治療する上で有用であり得る。
当該組成物は通常、薬剤の治療上有効な１日用量を与える量で投与される。本明細書で「１日用量」という用語は、投与回数とは無関係に、１日当たり投与される薬剤の量を意味する。例えば、対象が、１日２回１５０ｍｇの単位用量を投与される場合、その１日用量は３００ｍｇである。「１日用量」という用語の使用は、特定の投与量が１日１回投与されることを必ずしも意味しないと理解される。しかしながら、特定の実施形態では、投与回数は、１日１回（ｑ．ｄ．）であり、その１日用量および単位用量は、この実施形態では同じことである。
何が治療上有効な用量を構成するかは、特定の化合物、対象（対象の動物種および体重など）、治療される疾患（例えば、特定の種類の癌）、疾患の病期および／または重度、化合物の個々の患者の耐容性（当該化合物が、単独療法でまたは１以上の他の薬剤、例えば、癌治療のための他の化学療法剤との併用で投与されるかとは無関係に）、ならびに他の要因によって決まる。従って、１日用量は、十分な範囲内、例えば、約１０から約１，０００ｍｇで変動し得る。特定の状況では、それより多いか少ない１日用量が適切な場合がある。「治療上有効な」用量の本明細書での説明は、この場合、例えば単一のこのような用量が投与されるとしても、薬剤が治療上有効であることを必ずしも要せず、通常、治療効力は、適切な投与回数および投与期間が関与する投与法に従って反復して投与される組成物によって決まることは明らかである。非常に好ましくは、選択される１日用量が、癌治療に関して効果を発揮するのに十分であるが、許容されないか耐容されない程に副作用を引き起こすものであってはならない。適切な治療上有効な用量は、通常の技術を有する医師であれば、上記のものなどの要因を考慮にいれて、本明細書での開示および本明細書で引用された技術に基づいて、不要な実験を行うことなく選択することができる。医師は、例えば、比較的低い１日用量で癌患者に治療過程を開始し、数日または数週間の期間をかけて用量を徐々に増量することで、副作用の危険を低減させることができる。
例を挙げると、式Ｉの化合物の好適な用量は、一般に、約３時間から約７日間、例えば、約８時間から約３日間、または約１２時間から約２日間の平均投与間隔で投与して、約２５から約１，０００ｍｇ／日、より代表的には約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日である。ほとんどの場合、１日１回（ｑ．ｄ．）の投与法が適切である。
本明細書での「平均投与間隔」は、期間、投与される単位用量の回数で除したその期間、例えば、１日間または１週間と定義される。例えば、薬剤が、１日３回、午前８時頃、正午頃および午後６時頃投与される場合、平均投与間隔は、８時間（２４時間の期間を３で除した）である。薬剤が、錠剤またはカプセルなどの個別製剤として製剤されている場合、一度に投与される複数（例えば、２から約１０）の製剤が、平均投与間隔を定義するための単位用量と考えられる。
組成物がカプセルの形態である場合、通常は、嚥下過程を助ける水その他の飲用可能な液体の補助で、１個ないし数個のカプセルが全部嚥下され得る。適切なカプセルシェル材料には、ゼラチン（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態で）、デンプン、カラギーナンおよびＨＰＭＣなどがあるが、これらに限定されるものではない。
投与は、食物と一緒または食物を摂取せずに、即ち、非絶食状態でまたは絶食状態で行うことができる。一般に、本組成物を非絶食患者に投与することが好ましい。
Ｇ．単独療法および併用療法
本発明の組成物は、単独療法、または、例えば、他の化学療法剤もしくは電離放射線との併用療法での使用に適切である。本発明の特定の利点は、１日１回の投与法で他の経口投与される薬剤で治療を受けている患者に都合のよい投与法である、１日１回経口投与を可能にすることである。経口投与は、患者の自身によって、または患者の家庭における介護者によって容易に行われ；それはまた、病院または居住看護環境の患者のための投与の簡便な経路である。
併用療法は例として、例えばボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチンなどの１以上と、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツマキシブ＋ＣＨＯＰ）またはＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（用量調整したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ）などの多剤療法と同時の本発明の組成物の投与を含む。
本発明の組成物は、アルキル化剤、血液形成阻害剤、抗体、抗代謝産物、抗分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス誘発剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞誘引体）抗体、抗体−薬物複合体、生物反応調節剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫剤、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン−活性化細胞外シグナル−制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ−様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物アルカロイド、阻害的低分子リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など（これらに限定されるものではない）の１以上の治療剤との併用療法で投与することができる。
ＢｉＴＥ抗体は、二つの細胞を同時に結合させることによって、Ｔ細胞に癌細胞を攻撃するように指向させる二重特異性抗体である。次いで、Ｔ細胞は、標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ１０３）などがあるが、これらに限定されるものではない。理論に制限されるものではないが、Ｔ細胞がそれによって標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞障害性顆粒成分の開口放出による。この点で、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を弱めることが示された。これらのデータは、癌細胞を標的とする場合、Ｂｃｌ−２の阻害は、Ｔ細胞によって誘発される細胞毒性効果を増強させ得ることを示唆する（Ｓｕｔｔｏｎら（１９９７年） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５８：５７８３−５７９０頁）。
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。この修飾は、細胞活性をなくさず、むしろ安定性の増加および／または細胞能力の増加を与える。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３−含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどがある。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０から２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞中で処理されて、活性な遺伝子サイレンシングを与える。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれの鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有し得る。１から２個のヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在し、同様に、所与の鎖の５’−および／または３’−末端上に存在し得る。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、種々の腫瘍細胞株でＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を増強することが示された（Ｔｓｅら（２００８年） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６８：３４２１−３４２８頁およびその中の引用文献）。
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に天然の抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２以上の関連したまたは関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含むタンパク質に結合する四価または多価の結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（すなわち、一つの抗原に結合することができる）または多特異性（すなわち、２以上の抗原に結合することができる）であり得る。２本の重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２本の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ Ｉｇと称される。ＤＶＤ Ｉｇのそれぞれの半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および二つの抗原結合部位を含む。それぞれの結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位当たり合計６個のＣＤＲが抗原結合に関与している。
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標名）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミドなどがある。
血管形成阻害剤には、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮−特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などがある。
代謝拮抗剤には、Ａｌｉｍｔａ（商標名）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標名）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標名）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンと併用、Ｇｅｍｚａｒ（商標名）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、Ａｌｋｅｒａｎ（商標名）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセーテ、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
抗ウイルス剤には、リトナビール、ヒドロキシクロロキンなどがある。
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ−特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ−特異的キナーゼ阻害剤、パン−オーロラキナーゼ阻害剤などがある。
本明細書における式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標名）Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などがある。
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標名）（イマチニブ）などがある。
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などある。
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標名）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標名）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標名）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標名）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標名）（ロフェコキシブ）などがある。
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標名）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標名）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標名）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標名）（ラパチニブ）などがある。
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標名）（トラスツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標名）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標名）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗−ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、サブクロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標名）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９などがある。
アポトーシスタンパク質の阻害剤には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などがある。
抗体−薬剤複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｅＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、およびＴＲＡＩＬ、または死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体または他の薬剤、例えば、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブなどがある。
キネシン阻害剤には、Ｅｇ５阻害剤（ＡＺＤ−４８７７およびＡＲＲＹ−５２０など）、ＣＥＮＰＥ阻害剤（ＧＳＫ−９２３２９５Ａなど）などがある。
ＪＡＫ２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レサウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４などがある。
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびＴｏｒｉｎ１を含む）などがある。
非ステロイド抗炎症薬には、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標名）（サルサレート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標名）（ジフルニサル）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標名）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標名）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標名）（ナブメトン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標名）（ピロキシカム）、イブプロフェン軟膏、Ａｌｅｖｅ（商標名）およびＮａｐｒｏｓｙｎ（商標名）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標名）（ジクロフェナック）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標名）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標名）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標名）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標名）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標名）（ケトロラク）、Ｄａｙｐｒｏ（商標名）（オキサプロジン）などがある。
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６などがある。
白金化学療法薬には、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標名）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標名）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチンなどがある。
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などがある。
ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤には、ウォルトマンニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などがある。
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標名）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標名）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ， ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標名）（パガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標名）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標名）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標名）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）などがある。
抗生物質には、挿入性抗生物質、例えば、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標名）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標名）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標名）およびＭｙｏｃｅｔ（商標名）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標名）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標名）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標名）デクスラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標名）およびＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標名）（エピルビシン）、エトポシド、エクサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサトロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどがある。
抗体には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標名）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標名）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標名）（ザノリムマブ）、ＩＧＦＩＲ−特異的抗体、リンツズマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標名）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標名）（ＷＸＧ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標名）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体タイプＩおよびＩＩなどがある。
ホルモン療法剤には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標名）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標名）（エクセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標名）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標名）（セトロレリックス）、デガレリックス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標名）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標名）（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標名）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標名）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標名）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標名）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標名）（レトロゾール）、フォルメスタン、グルココルチコイド、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標名）（ドキセルカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標名）（セベラマーカーボネート）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Ｍｅｇａｃｅ（商標名）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標名）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標名）（ニルタミド）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標名）（クエン酸タモキシフェン）を含むタモキシフェン、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標名）（アバレリックス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標名）（フィナステリド）、リロスタン、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標名）（ブセレリン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標名）（トリプトレリン）を含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、Ｖａｎｔａｓ（商標名）（ヒストレリンインプラント）を含むヒストレリン、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標名）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標名）（ゴセレリン）などがある。
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９またはＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標名）（アリトレチノイン）、Ａｔｒａｇｅｎ（商標名）（リポソマールトレチノイン）を含むトレチノイン、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標名）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などがある。
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがある。
プロテアソーム阻害剤には、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標名）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
免疫剤の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標名）（インターフェロンガンマ−１ｂ）、インターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組合せなどがある。他の薬剤には、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標名）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標名）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標名）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、クプラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標名）（レノグラスチム）、レンチナン、ロイコサイトアルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標名）（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標名）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標名）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標名）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標名）（ＢＣＧまたはカルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標名）（免疫療法剤、ＬｏｒｕｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（Ｍａｒｕｙａｍａの特定物質またはＳＳＭ）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドまたはＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標名）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標名）（サイマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標名）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標名）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
生物応答調節剤は、生体の防御機構または、組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生物応答を、それらが抗腫瘍活性を有するように方向づけるように調節する薬剤であり、これには、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
ピリミジン類似体には、シタラビン（シトシンアラビノシド、アラＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標名）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標名）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標名）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標名）（トロキサシタビン）などがある。
プリン類似体には、Ｌａｎｖｉｓ（商標名）（チオグアニン）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標名）（メルカプトプリン）などがある。
抗分裂剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシ−フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標名）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ＭＤＭ２阻害剤（ヌトリンなど）、ＮＥＤＤ８阻害剤（ＭＬＮ４９２４など）などがある。
本発明の組成物は、放射線治療の効力を増強させる放射線感受性増強物質としても使用され得る。放射線治療の例には、外照射治療（ＸＢＲＴ）、遠隔治療、近接照射治療、密封線源放射線治療、非密封線源放射線治療などがあるが、これらに限定されるものではない。
追加的または代替的に、本発明の組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標名）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲンラデノベック（ｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅｌａｄｅｎｏｖｅｃ））、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標名）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標名）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標名）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標名）（エキシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標名）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標名）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標名）（メラノーマ ワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標名）（癌ワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標名）（セルモロイキン）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標名）（ヒスタミンジ二塩酸塩）を含むヒスタミン、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標名）（ＡＳ０４アジュバント＋吸着ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標名）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標名）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標名）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標名）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標名）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ジスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エクサテカン）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、Ｅｖｉｚｏｎ（商標名）（乳酸スクアラミン）を含むスクワラミン、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標名）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標名）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標名）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（商標名）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標名）およびＭｅｐａｃｔ（商標名）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標名）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（商標名）（グルクロン酸トリメトレキサート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標名）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標名）（ランピルナセ、リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標名）（ビテスペン、黒色腫ワクチン治療剤）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標名）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（商標名）（ルビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標名）（抗体系細胞薬物）、Ｏｖａｒｅｘ（商標名）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標名）（２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標名）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ペガスパルガーセ、ペグインターフェロンアルファ（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標名）（カツマキソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標名）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標名）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標名）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標名）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標名）（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標名）（カンホスファミド、ＴＬＫ−２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標名）（テモゾロミド）、テスミリフェン、テトランドリン、タリドミド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標名）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（商標名）（ノラトレキセド・２塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αのための遺伝子を含有するＤＮＡキャリア）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標名）またはＺａｖｅｓｃａ（商標名）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標名）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（レチン−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標名）（三酸化ヒ素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標名）（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標名）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標名）（抗−αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標名）（モテキサフィンガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標名）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標名）（パクリタキセルポリグルメクス）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標名）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標名）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどから選択される１以上の抗腫瘍剤または化学療法剤との併用療法で投与され得る。
一実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象に、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質の１種または複数が過剰発現される疾患を治療する上で治療上有効な量で投与される。
別の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象に、異常細胞増殖および／または無調節なアポトーシスの疾患を治療する上で治療上有効な量で投与される。
このような疾患の例には、癌、中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞（肝臓および／または胆管）癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および／または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫またはこれらの組合せなどがあるが、これらに限定されるものではない。
より特定の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象に、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療する上で治療上有効な量で投与される。
これらの実施形態のいずれかによれば、当該組成物は、単独療法または１以上の別の治療剤との併用療法で投与される。
例えば、対象における中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞（肝臓および／または胆管）癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および／または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫またはこれらの組合せを治療する方法は、その対象に、治療上有効量の（ａ）本発明の組成物および（ｂ）エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブのうちの１以上を投与する段階を含む。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象に、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ系腫瘍の治療のために、治療上有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒもしくはボルテゾミブとの併用療法で、治療有効量で投与される。
他の特定の実施形態では、本発明の組成物は、処置を必要とする対象に、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ球性白血病の治療のために、単独療法でまたは治療上有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒもしくはボルテゾミブとの併用療法で、治療有効量で投与される。
本発明はまた、ヒト癌患者の血流中で、式Ｉの化合物および／またはその１種もしくは複数の代謝産物の治療上有効な血漿中濃度を維持する方法であって、当該対象に、医薬として許容される水溶性ポリマー担体および医薬として許容される界面活性剤を含む基材中で本質的に非結晶形態の当該化合物またはそれの医薬として許容される塩の固体分散体を、１日当たり約５０から約５００ｍｇの親化合物−相当投与量で約３時間から約７日間の平均投与間隔で投与する段階を含む方法も提供する。
何が治療上有効な血漿中濃度を構成するかは、とりわけ、特定の式Ｉの化合物、患者に存在する特定の癌、癌の病期、重度および侵襲性、ならびに求められる転帰（例えば、安定性、腫瘍増殖の減少、腫瘍縮小、転移のリスク減少など）によって決まる。非常に好ましくは、血漿中濃度が癌を治療する点で利益を与えるのに十分であるが、一方で許容されないまたは耐容できない程度に副作用を引き起こすほどであってはならない。
別の実施形態では、本発明の組成物を、処置を必要とする対象に対して治療上有効量で投与して、免疫障害または自己免疫障害を治療する。そのような障害には、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性リンパ増殖症候群、溶血性貧血症、炎症性疾患、血小板減少症、臓器移植関連の急性および慢性免疫疾患、アジソン病、アレルギー性疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節炎（骨関節炎、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム病関節炎、乾癬性関節炎および反応性関節炎を含む）、自己免疫性水疱性疾患、無βリポタンパク血症、後天性免疫不全関連疾患、臓器移植に伴う急性免疫疾患、後天性肢端チアノーゼ、急性および慢性の寄生過程または感染過程、急性膵臓炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、空気異所性収縮、成人（急性）呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳによる認知症、アルコール性肝硬変、アルコール性肝臓損傷、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーおよびぜんそく、同種移植拒絶反応、α−１−抗トリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血症、狭心症、強直性脊椎炎関連肺疾患、前角細胞疾患、抗体媒介細胞毒性、抗リン脂質症候群、抗受容体超過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、関節症、無力、ぜんそく、運動失調、アトピー性アレルギー、心房性細動（持続性または発作性）、心房粗動、房室ブロック、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性１型肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、自己免疫媒介低血糖症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、閉塞性細気管支炎、脚ブロック、熱傷、悪液質、心不整脈、心機能不全症候群（ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｕｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋ミオパチー、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳疾患、無秩序型または多源性心房性頻拍、化学治療付随疾患、クラミジア、胆汁うっ滞、慢性アルコール依存症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症性病変、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸分類不能型免疫不全症（両室肥大（ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｈｙｐｏｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎａｅｍｉａ））、結膜炎、結合組織病関連間質性肺疾患、接触性皮膚炎、クームス試験陽性溶血性貧血、肺性心、クロイツフェルトヤコブ病、特発性自己免疫性肝炎、特発性間質性肺炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン治療付随疾患、クローン病、拳闘家認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、強皮症皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、皮膚病変、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、糖尿病、糖尿病性アシドーシス動脈硬化性疾患、真性糖尿病、びまん性レビー小体病、拡張型心筋ミオパチー、拡張型うっ血性心筋ミオパチー、円盤状紅斑性狼瘡、基底核疾患、播種性血管内凝固、中年期のダウン症候群、薬物誘発性間質性肺疾患、薬物誘発性肝炎、ＣＮＳドーパミン、受容体をブロックする薬物によって誘発される薬物誘発性運動障害、薬物過敏、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、腸炎性滑膜炎、喉頭蓋炎、エプスタインバーウイルス感染症、肢端紅痛症、錐体外路および小脳の疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、胎児胸腺移植片拒絶反応、フリードライヒ運動失調症、機能性末梢動脈障害、女性不妊症、線維症、線維性肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本甲状腺炎）、痛風性関節炎、任意の臓器または組織の組織不適合性の移植片対宿主拒絶反応、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物に起因する肉芽、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染症、グレーブス病、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデンスパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶニューロパチー、ホジキン病、副甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、多動運動障害、超過敏反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動低下性運動障害、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少症、特異体質性肝疾患、乳児脊髄性筋萎縮症、感染症、大動脈の炎症、炎症性大腸炎、インスリン依存性真性糖尿病、間質性肺炎、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再かん流傷害、虚血性脳梗塞、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎移植拒絶反応、レジオネラ菌、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、線状ＩｇＡ病、脂質血症、肝移植拒絶反応、ライム病、リンパ水腫、リンパ球浸潤性肺疾患、マラリア、特発性男性不妊またはＮＯＳ、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌血症、腎臓の顕微鏡的脈管炎、片頭痛、ミトコンドリア多臓器障害、混合結合組織病、混合結合組織病関連肺疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（メンセル、ドゥジュリーヌ−トーマス、シ−ドレーガーおよびマシャドジョセフ）、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的脈管炎、マイコバクテリウムアビウムイントラセルラーレ、ヒト結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞症、心筋虚血障害、鼻咽腔癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経原性Ｉ型筋萎縮症、好中球減少性発熱、非アルコール性脂肪性肝炎、腹大動脈およびこの分枝閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植拒否反応、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術、臓器肥大症、変形性関節症、骨粗しょう症、卵巣障害、膵臓移植拒否反応、寄生虫性疾患、副甲状移植拒否反応、パーキンソン病、骨盤炎症性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、ニューモシスティスカリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症および皮膚症状症候群）、かん流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ心臓切開後症候群、感染後間質性肺疾患、早期卵巣機能不全、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎、原発性脈管炎、進行性核上麻痺、乾癬、１型乾癬、２型乾癬、乾癬性関節症、結合組織病に後続する肺高血圧症、結節性多発性動脈炎の肺症状、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線治療、レイノー現象およびレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則性で狭いＱＲＳ頻拍症、ライター病、腎疾患ＮＯＳ、腎血管性高血圧症、再かん流傷害、拘束型心筋ミオパチー、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ様脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老年性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、敗血症候群、敗血症性ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血症、シェーグレン病関連肺疾患、シェーグレン症候群、皮膚同種移植拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、散発性多内分泌腺機能低下Ｉ型（散発性）、多内分泌腺機能低下ＩＩ型、スティル病、連鎖球性筋炎、脳梗塞、小脳の構造的病変、亜急性硬化性汎脳炎、交感性眼炎、失神、心臓血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、ループス腎炎、全身性硬化症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、高安病／動脈炎、毛細血管拡張症、Ｔｈ２型およびＴｈ１型媒介疾患、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、毒性、毒素性ショック症候群、移植、外傷／出血、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、黒色表皮症に伴うＢ型インスリン抵抗性、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏症、潰瘍性大腸炎関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんま疹、ブドウ膜炎、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、血管炎性びまん性肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑症性急性肝疾患、ウイルスおよび真菌感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ウェルニッケコルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器および組織の異種移植拒絶反応、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症などがある。
下記の実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形でも本開示を制限するものではない。例えば、本明細書で言及されている実験室規模の組成物または製剤または固体分散体は通常、本願の所期の範囲から逸脱しない限り、詳細な説明を考慮して規模拡大することが可能であることは明らかであろう。
他の供給者からの同等の成分で置き換えることが可能である実施例中で使用される商標登録されている成分には、
ＢＡＳＦのクレモホールＲＨ（商標名）４０：ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油；
ＢＡＳＦのソルプラス（商標名）：ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー；
Ｕｎｉｑｅｍａ のＴｗｅｅｎ（商標名）２０：ポリソルベート２０界面活性剤；
Ｕｎｉｑｅｍａ のＴｗｅｅｎ（商標名）８０：ポリソルベート８０界面活性剤
などがある。
これら実施例において、「ＡＰＩ」（活性医薬成分）は、実質的に無水の親化合物（すなわち、塩ではない）型で加えられた式Ｉの化合物であることができる。製造時にクエン酸を加える固体分散体では、ＡＰＩのクエン酸塩の存在は可能であるが、最終的に確認したわけではない。これらの実施例による製剤においては、下記の化合物がより具体的に想到されるものである。
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−スルホニル）ベンズアミド−化合物８９；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−ベンズアミド−化合物９１；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物５；
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−モルホリン−４−イルシクロヘキシル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物９；
シス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２９；
トランス−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３４；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３７；
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［４−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２７７；
Ｎ−（｛５−ブロモ−６−［（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝スルホニル）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物６１；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メトキシ−５−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３７８；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１４９；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３３７；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３３８；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［４−（｛３−［シクロプロピル（オキセタン−３−イル）アミノ］プロピル｝アミノ）−３−ニトロフェニル］スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物３１１；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［３−ニトロ−４−（｛［（３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］−スルホニル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１１８；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１３４；
Ｎ−［（５−クロロ−６−｛［１−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２５３；
Ｎ−［（４−｛［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）スルホニル］−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物１０８；および
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛４−［（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−３−ニトロフェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド−化合物２３４
［実施例１］
ＡＰＩ、ＴＰＧＳ界面活性剤およびソルプラス（商標名）ポリマーを約２１：５：７４の重量比で含む固体分散体を次のように製造する。
下記の固体成分：ＡＰＩ １．０ｇおよびソルプラス（商標名）ポリマー３．５ｇを１００ｍＬ琥珀色ガラスシンチレーションバイアル中で合わせる。溶媒混合物（ＴＨＦ／水、９０：１０）約４５．５ｇを固体に加え、固体が溶解して（これに約１５分を要する。）薬剤／ポリマー溶液が形成されるまで撹拌する。別の２０ｍＬ琥珀色ガラスシンチレーションバイアル中でＴＰＧＳ界面活性剤（０．０５ｇ）を秤取し、薬剤／ポリマー溶液のうちの１０ｇの小分け量をその界面活性剤に加えて混合する。得られた溶液をＧｅｎｅｖａｃロータリーエバポレータに入れて、８０℃で約３時間の時間をかけて環境圧から約２００ｍｍＨｇまでゆっくりと減圧を高めることで溶媒除去する。溶媒除去後に残っている粉末を、必要に応じて掻き取ることで、バイアルの底から回収し、＃５０メッシュの篩でふるい分けする。次に、ふるい分けされた粉末を、二次乾燥段階として５０℃で３０分間インキュベートして、固体分散体を得る。
［実施例２］
ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてＴｗｅｅｎ（商標名）２０ ０．１ｇを用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って、ＡＰＩ、Ｔｗｅｅｎ（商標名）２０界面活性剤およびソルプラス（商標名）ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例３］
ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてＴｗｅｅｎ（商標名）８０ ０．１ｇを用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って、ＡＰＩ、Ｔｗｅｅｎ（商標名）８０界面活性剤およびソルプラス（商標名）ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例４］
ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてクレモホールＲＨ（商標名）４０ ０．１ｇを用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って、ＡＰＩ、クレモホールＲＨ（商標名）４０界面活性剤およびソルプラス（商標名）ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例５］
ソルプラス（商標名）３．５ｇに代えてＨＰＭＣＥ５ ３．５ｇを用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って、ＡＰＩ、ＴＰＧＳ界面活性剤およびＨＰＭＣ Ｅ５ポリマーを約２１：５：７４の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例６］
ソルプラス（商標名）３．５ｇに代えてＨＰＭＣ Ｅ５ ３．５ｇを用い、ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてＴｗｅｅｎ（商標名）２０ ０．１ｇを用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って、ＡＰＩ、Ｔｗｅｅｎ（商標名）２０界面活性剤およびＨＰＭＣ Ｅ５ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例７］
ソルプラス（商標名）３．５ｇに代えてＨＰＭＣ Ｅ５ ３．５ｇを用い、ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてＴｗｅｅｎ（商標名）８０ ０．１ｇを用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って、ＡＰＩ、Ｔｗｅｅｎ（商標名）８０界面活性剤およびＨＰＭＣ Ｅ５ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例８］
ソルプラス（商標名）３．５ｇに代えてＨＰＭＣ Ｅ５ ３．５ｇを用い、ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてクレモホールＲＨ（商標名）４０ ０．１ｇを用いる以外は、実施例１に記載の方法に従って、ＡＰＩ、クレモホールＲＨ（商標名）４０界面活性剤およびＨＰＭＣ Ｅ５ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例９］
ＡＰＩ、ＴＰＧＳ界面活性剤、ポビドンＫ３０ポリマーおよびクエン酸を約２１：５：６５：９の重量比で含む固体分散体を次のように製造する。
下記の固体成分：ＡＰＩ １．０ｇ、ポビドンＫ３０ポリマー３．０５ｇおよびクエン酸０．４５ｇを１００ｍＬ琥珀色ガラスシンチレーションバイアル中で合わせる。溶媒混合物（ジクロロメタン／メタノール、９５：５）約７０．５ｇを固体に加え、固体が溶解して（これに約１５分を要する。）薬剤／ポリマー溶液が形成されるまで撹拌する。別の２０ｍＬ琥珀色ガラスシンチレーションバイアル中でＴＰＧＳ界面活性剤（０．０５ｇ）を秤取し、薬剤／ポリマー溶液のうちの１５ｇの小分け量をその界面活性剤に加えて混合する。得られた溶液をＧｅｎｅｖａｃロータリーエバポレータに入れて、８０℃で約１時間の時間をかけて環境圧から約２００ｍｍＨｇまでゆっくりと減圧を高めることで溶媒除去する。溶媒除去後に残っている粉末を、必要に応じて掻き取ることで、バイアルの底から回収し、＃５０メッシュの篩でふるい分けする。次に、ふるい分けされた粉末を、二次乾燥段階として５０℃で３０分間インキュベートして、固体分散体を得る。
注：本発明によれば効果的であると考えられるが、ジクロロメタン／メタノール溶液中で沈殿が生成することから、実施例９から１２に従って製造される固体分散体は、最適である可能性がある。
［実施例１０］
ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてＴｗｅｅｎ（商標名）２０ ０．１ｇを用い、ポビドンＫ３０ ３．０５ｇに代えてＨＰＭＣ Ｅ５ ３．０５ｇを用いる以外、実施例９の方法に従って、ＡＰＩ、Ｔｗｅｅｎ（商標名）２０界面活性剤、ＨＰＭＣ Ｅ５ポリマーおよびクエン酸を約２０：１０：６１：９の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例１１］
ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてＴｗｅｅｎ（商標名）８０ ０．１ｇを用い、ポビドンＫ３０ ３．０５ｇに代えてＨＰＭＣ Ｅ５ ３．０５ｇを用いる以外、実施例９の方法に従って、ＡＰＩ、Ｔｗｅｅｎ（商標名）８０界面活性剤、ＨＰＭＣ Ｅ５ポリマーおよびクエン酸を約２０：１０：６１：９の重量比で含む固体分散体を製造する。
［実施例１２］
ＴＰＧＳ ０．０５ｇに代えてクレモホールＲＨ（商標名）４０ ０．１ｇを用い、ポビドンＫ３０ ３．０５ｇに代えてＨＰＭＣ Ｅ５ ３．０５ｇを用いる以外、実施例９の方法に従って、ＡＰＩ、クレモホールＲＨ（商標名）４０界面活性剤、ＨＰＭＣ Ｅ５ポリマーおよびクエン酸を約２０：１０：６１：９の重量比で含む固体分散体を製造する。
実施例１２の固体分散体のサンプルについて、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による結晶性または結晶性の欠如の測定を行う。鋭いピークは認められず、結晶性がないことが示される。
［実施例１３］
ＡＰＩ、Ｔｗｅｅｎ（商標名）２０界面活性剤およびコポビドン６０／４０ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を次のように製造する。
下記の固体成分：ＡＰＩ １．０ｇおよびコポビドンポリマー３．５ｇを１００ｍＬ琥珀色ガラスシンチレーションバイアル中で合わせる。溶媒混合物（ジクロロメタン／メタノール、９５：５）約７０．５ｇを固体に加え、固体が溶解して（これに約１５分を要する。）薬剤／ポリマー溶液が形成されるまで撹拌する。別の２０ｍＬ琥珀色ガラスシンチレーションバイアル中でＴｗｅｅｎ（商標名）２０界面活性剤（０．１ｇ）を秤取し、薬剤／ポリマー溶液のうちの１５ｇの小分け量をその界面活性剤に加えて混合する。得られた溶液をＧｅｎｅｖａｃロータリーエバポレータに入れて、８０℃で約１時間の時間をかけて環境圧から約２００ｍｍＨｇまでゆっくりと減圧を高めることで溶媒除去する。溶媒除去後に残っている粉末を、必要に応じて掻き取ることで、バイアルの底から回収し、＃５０メッシュの篩でふるい分けする。次に、ふるい分けされた粉末を、二次乾燥段階として５０℃で３０分間インキュベートして、固体分散体を得る。
実施例１３の固体分散体のサンプルについて、ＰＸＲＤによる結晶性または結晶性の欠如の測定を行う。鋭いピークは認められず、結晶性がないことが示される。
［実施例１４］
Ｔｗｅｅｎ（商標名）２０ ０．１ｇに代えてクレモホールＲＨ（商標名）４０ ０．１ｇを用いる以外は、ＡＰＩ、クレモホールＲＨ（商標名）４０界面活性剤およびコポビドン６０／４０ポリマーを約２０：１０：７０の重量比で含む固体分散体を製造する。
実施例１４の固体分散体のサンプルについて、ＰＸＲＤによる結晶性または結晶性の欠如の測定を行う。鋭いピークは認められず、結晶性がないことが示される。
［実施例１５］
実施例１から１４のいずれかの固体分散体を、シリコン処理した微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ナトリウムステアリルと８２：１５：２：１の重量比で混合する。得られた混合物のうちの約３００から９００ｍｇが式Ｉの化合物５０から１５０ｍｇを含み、それを好適な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填して、経口投与に好適な５０から１５０ｍｇ製剤を得ることができる。
［実施例１６］
ＡＰＩ、ＴＰＧＳ界面活性剤およびコポビドン６０／４０ポリマーを約１５：２０：６５の重量比で含む固体分散体を次のように製造する。
次の固体成分：ＡＰＩ １．０ｇ、ＴＰＧＳ界面活性剤１．３３ｇおよびコポビドン６０／４０ ４．３３ｇを２５０ｍＬ丸底フラスコ中で合わせる。溶媒混合物（ジクロロメタン／メタノール、９５：５）約８０ｇを固体に加え、固体が溶解して（これには約１５分を要する。）、薬剤／ポリマー／界面活性剤溶液が形成されるまで撹拌を行う。得られた溶液をビュッヒ（Ｂｕｃｈｉ）ロータリーエバポレータに入れて、６０℃で約１時間の時間をかけて環境圧から約５００ｍｂａｒ、最後に１０ｍｂａｒまで段階的にゆっくりと減圧を高めることで溶媒除去する。溶媒除去後に残っている固体を、必要に応じて掻き取ることで、丸底フラスコから回収し、乳鉢および乳棒を用いて手作業で粉砕する。次に、得られた粉末を、二次乾燥段階として５０℃で２４時間インキュベートして、固体分散体を得る。
［実施例１７］
ＡＰＩ、ＴＰＧＳ界面活性剤およびコポビドン６０／４０ポリマーを約１５：２０：６５の重量比で含む固体分散体を次のように製造する。
次の固体成分：ＡＰＩ ０．１８ｇ、ＴＰＧＳ界面活性剤０．２４ｇおよびコポビドン６０／４０ ０．７８ｇを２０ｍＬシンチレーションバイアル中で合わせる。溶媒混合物（ジクロロメタン／メタノール、９５：５）約１８ｇを固体に加え、固体が溶解して（これには約５分を要する。）、薬剤／ポリマー／界面活性剤溶液が形成されるまで撹拌を行う。得られた溶液を２０ｍＬガラス製注射器に入れ、Ｍｉｃｒｏｃａｐａｃｉｔｙスプレー乾燥ユニット（Ｐｒｏ−Ｃｅｐｔ、ベルギー）に２ｍＬ／分で注入する。そのユニットで、微粒化ガス流量８ｍＬ／分で二液ノズルを用いて、溶液を微粒化する。注入口空気流量は約０．４ｍ３／分であり、注入口温度は約４０℃である。装置から粉末を回収し、二次乾燥段階として３７℃で２４時間インキュベートして、固体分散体を得る。
本開示またはそれの好ましい実施形態の要素を導入する場合に、「一つの」、「１個の」、「その」および「前記」という冠詞は、その要素が１以上あることを意味するものである。「包含する」、「含む」および「有する」という用語は、包括的であり、列記された要素以外の別の要素が存在する可能性があることを意味するものである。
本開示の範囲から逸脱しない限りにおいて、上記の装置および方法において各種の変更を行うことが考えられることから、上記説明に含まれ、添付の図面で示される全ての事項が例示的なものであり、限定的な意味ではないと解釈されるものである。
本願は、２０１０年１０月２９日出願の仮特許出願の出願番号６１／４０８，５１７の利益を主張するものであり、その出願は参照によって、それの全内容が説明されているかのように本明細書に組み込まれる。
先行技術の立場に関する優先権や承認の利益に対する主張はせずに、本願に関係する主題を含む次の係属中の米国特許出願：発明の名称を「癌ならびに免疫疾患および自己疾患の治療におけるアポトーシス誘発剤（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）」とする出願番号１２／７８７，６８２（Ｕ．Ｓ．２０１０／０３０５１２２）（参照により、これの全開示内容が本明細書に組み込まれる。）についての相互参照も行う。

Claims (39)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 0006068352
     ［式中、
    Ｒ０はクロロであり；
    Ｒ１およびＲ２はＨであり；
    Ｒ３およびＲ４はメチルであり；
    Ａ１はＮであり、Ａ ２ はＣＨであり；
    Ｒ５はニトロであり；
    Ｘは−ＮＨ−であり；
    Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１であり；および
    Ｒ６は、テトラヒドロピラニルおよび４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルからなる群から選択される］
    の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む固体分散体であって、当該式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩が（ａ）少なくとも一つの医薬として許容される水溶性ポリマー担体と、（ｂ）少なくとも一つの医薬として許容される界面活性剤とを含む固体基材中に分散されており、Ｘ線回折分析による観察で、化合物または塩の５％以下が結晶性である、固体分散体。
  2. 式Ｉの化合物において、Ｒ６がテトラヒドロピラニルである、請求項１に記載の固体分散体。
  3. 化合物が、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項２に記載の固体分散体。
  4. 式Ｉの化合物が、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）−スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１に記載の固体分散体。
  5. 式Ｉの化合物が、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）−スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１に記載の固体分散体。
  6. 式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩が、５％〜４０重量％の親化合物−相当量で存在する、請求項１に記載の固体分散体。
  7. 少なくとも一つの医薬として許容される水溶性ポリマー担体が、４０％〜８５重量％の量で存在し、少なくとも一つの医薬として許容される界面活性剤が、５％〜２０重量％の量で存在する、請求項１に記載の固体分散体。
  8. 少なくとも一つの医薬として許容される水溶性ポリマー担体が、Ｎ−ビニルラクタム類のホモポリマー類およびコポリマー類、セルロースエステル類、セルロースエーテル類、高分子量ポリアルキレンオキサイド類、ポリアクリル酸エステル類、ポリメタクリル酸エステル類、ポリアクリルアミド類、酢酸ビニルポリマー類、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー、オリゴ糖類および多糖類、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の固体分散体。
  9. 少なくとも一つの医薬として許容される水溶性ポリマー担体が、ポビドン類、コポビドン類、ＨＰＭＣ類、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルグラフトコポリマー類、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の固体分散体。
  10. 少なくとも一つの医薬として許容される界面活性剤が、ノニオン系である、請求項１に記載の固体分散体。
  11. 少なくとも一つの医薬として許容される界面活性剤が、ポリオキシエチレングリセリド類、ソルビタンの脂肪酸モノエステル類、ポリソルベート類、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の固体分散体。
  12. Ｘ線回折分析による観察で、式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩の２％以下が結晶性である、請求項１に記載の固体分散体。
  13. Ｘ線回折分析による観察で、式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩の１％以下が結晶性である、請求項１に記載の固体分散体。
  14. 固体分散体の製造方法であって、
    （ａ）好適な溶媒に、（ｉ）下記式Ｉ：
    Figure 0006068352
     ［式中、
    Ｒ０はクロロであり；
    Ｒ１およびＲ２はＨであり；
    Ｒ３およびＲ４はメチルであり；
    Ａ１はＮであり、Ａ ２ はＣＨであり；
    Ｒ５はニトロであり；
    Ｘは−ＮＨ−であり；
    Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１であり；および
    Ｒ６は、テトラヒドロピラニルおよび４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルからなる群から選択される］
    の化合物または該化合物の医薬として許容される塩である活性医薬成分（ＡＰＩ）と；（ｉｉ）少なくとも一つの医薬として許容される水溶性ポリマー担体と；（ｉｉｉ）少なくとも一つの医薬として許容される界面活性剤とを溶解させる段階；並びに
    （ｂ）溶媒を除去することで、少なくとも一つの医薬として許容される水溶性ポリマー担体と、少なくとも一つの医薬として許容される界面活性剤とを含み、その中に分散した前記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩を有する固体基材を提供する段階
    を含み、Ｘ線回折分析による観察で、固体基材中の化合物または塩の５％以下が結晶性である、前記製造方法。
  15. ＡＰＩが、親化合物型で式Ｉの化合物であり、前記方法が溶媒を除去する前に医薬として許容される酸を加える段階をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 溶媒の除去が、加熱および／または減圧下で実施される、請求項１４に記載の方法。
  17. 溶媒の除去が、ロータリーエバポレータによってまたはスプレー乾燥によって実施される、請求項１４に記載の方法。
  18. 溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンのうちの１以上を含む、請求項１４に記載の方法。
  19. 溶媒が、ジクロロメタン／メタノールまたはＴＨＦ／水の混合物を含む、請求項１４に記載の方法。
  20. Ｘ線回折分析による観察で、固体基材中の式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩の２％以下が結晶性である、請求項１４に記載の方法。
  21. Ｘ線回折分析による観察で、固体基材中の式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩の１％以下が結晶性である、請求項１４に記載の方法。
  22. ＡＰＩが、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
  23. ＡＰＩが、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）−スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
  24. ＡＰＩが、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）−スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
  25. 医薬として許容される水溶性ポリマー担体が、コポビドンである、請求項２２、２３または２４に記載の方法。
  26. 医薬として許容される界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項２５に記載の方法。
  27. 請求項１に記載の固体分散体を含む、経口送達可能な医薬製剤。
  28. 腫瘍性疾患、免疫疾患または自己免疫疾患を治療するのに使用するための、請求項１に記載の固体分散体。
  29. 疾患が腫瘍性疾患である、請求項２８に記載の固体分散体。
  30. 腫瘍性疾患が、癌、中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞（肝臓および／または胆管）癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および／または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２９に記載の固体分散体。
  31. 腫瘍性疾患が、リンパ系腫瘍である、請求項２９に記載の固体分散体。
  32. リンパ系腫瘍が、非ホジキンリンパ腫である、請求項３１に記載の固体分散体。
  33. 腫瘍性疾患が、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病である、請求項２９に記載の固体分散体。
  34. 疾患が、免疫疾患または自己免疫疾患である、請求項２８に記載の固体分散体。
  35. 固体分散体が、式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩の５０〜５００ｍｇ／日の親化合物−相当用量で、３時間〜７日間の平均投与間隔で投与される、請求項２８に記載の固体分散体。
  36. 固体分散体が、１日１回、式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩の５０〜５００ｍｇ／日の親化合物−相当用量で投与される、請求項２８に記載の固体分散体。
  37. 化合物が、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項２８に記載の固体分散体。
  38. 式Ｉの化合物が、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）−スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項２８に記載の固体分散体。
  39. 式Ｉの化合物が、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（４−｛［（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−ニトロフェニル）−スルホニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドまたは該化合物の医薬として許容される塩である、請求項２８に記載の固体分散体。
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