CN115260191B - 哌啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别涉及哌啶类化合物及其制备方法和应用。所述哌啶类化合物具有式I所示结构。所述哌啶类化合物具有靶向调控Bcl‑2蛋白的作用，对人急性淋巴细胞白血病RS4;11具有较优的抑制活性。
Figure 503550DEST_PATH_IMAGE001
式I。

Description

哌啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及哌啶类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
Bcl-2蛋白是B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）家族的成员之一，也是人体内重要的抗凋亡因子。Bcl-2家族在调控内源性细胞凋亡过程中起重要作用，根据功能活性可分为两大类：抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。抗凋亡蛋白均具有四个BH （Bcl-2homology）功能域，包括 Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-2-related protein A1等。促凋亡蛋白根据其结构可进一步分为两类：多结构域促凋亡因子，包括 Bak、Bax、Bok等；以及仅含BH3结构域的促凋亡蛋白，包括Bad、Bid、Bik、NOXA、PUMA、Bim等。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白之间的平衡和相互作用, 共同决定细胞是否进入凋亡程序。抗凋亡蛋白如Bcl-2通过与促凋亡蛋白形成异源二聚体，抑制促凋亡蛋白形成活性状态, 保护细胞不进入凋亡程序。当细胞接收到内源性凋亡信号后，仅含BH3结构域的促凋亡蛋白可以与抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白结合，解除Bcl-2对多结构域促凋亡因子的抑制，并可以直接激活多结构域促凋亡因子，促使这些凋亡诱导因子在线粒体外膜形成寡聚体，导致线粒体外膜通透（MOMP），释放细胞色素c和其他促凋亡因子，激活胞质内的凋亡级联反应，引起细胞凋亡。
细胞凋亡在肿瘤的发生、发展以及在其产生耐药中发挥着重要作用。Bcl-2蛋白的高表达在促进淋血液系统恶性肿瘤存活中的作用已经得到了广泛证实。例如，有报道显示t(14;18)染色体易位是滤泡型淋巴瘤（FCL）患者中最常见的突变，同时也存在于大约30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，这一染色体易位突变导致了Bcl-2蛋白的过量表达。还有报道显示Bcl-2基因所在的18q21染色体区域的扩增导致了Bcl-2蛋白的高表达，常见于慢性髓系白血病（CML）以及活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC- DLBCL）中，与较低的生存率和不良预后显著相关。还有报道显示Bcl-2蛋白在超过80%的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中存在高表达，主要由于染色体13q14区域的缺失降低了抑制Bcl-2蛋白表达的微小RNA（miR-15A和miR16-1）的表达水平。还有报道显示Bcl-2在急性髓性白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中也存在高表达。除了血液系统恶性肿瘤外，Bcl-2在很多实体瘤中也存在高表达，包括 80%的小细胞肺癌（SCLC）、20%的MYCN扩增的神经母细胞瘤、85%的雌激素受体阳性的乳腺癌（ER+ BC）、黑色素瘤、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等患者。此外，Bcl-2的抗凋亡作用也是导致肿瘤对多种化疗药产生耐药性的因素之一，例如Bcl-2的过量表达与胃癌对5-FU的抗性、卵巢癌对Cisplatin的抗性、雌激素受体阳性的乳腺癌对紫杉醇的抗性等显著相关。
因此，Bcl-2的抗凋亡作用使其成为肿瘤治疗领域热门的药物靶标。目前针对Bcl-2蛋白抑制剂的开发是基于与其结合的促凋亡蛋白的BH3结构类似物，竞争抑制Bcl-2结合抑制促凋亡蛋白的功能。例如：Navitoclax（ABT-263）是首个具有口服活性、靶向Bcl-2和Bcl-xL蛋白的抑制剂，临床试验证实它对白血病和一些实体瘤有效，但也显示出剂量限制性毒性，主要是由其对Bcl-xL蛋白的抑制导致了嗜中性白血球减少和血小板减少等。随后，新的Bcl-2抑制剂Venetoclax（ABT-199、GDC-0199）被开发出来，对Bcl-2蛋白具有更强的选择性，降低了血小板减少毒副作用的产生。2016年Venetoclax成为首个被FDA批准上市的Bcl-2抑制剂，用于治疗17p缺失突变以及接收过至少一种治疗的复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，后续拓展到全部慢性淋巴细胞白血病患者、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者以及作为联合用药治疗部分确诊初期的急性髓性白血病(AML)患者。Venetoclax作为单药治疗，总缓解率（ORR）高达79%。此外，Venetoclax可增强多种肿瘤对化疗药物的敏感性，能够帮助克服对化疗药物的抗性，因此也在多种血液瘤或实体瘤患者中开展了与化疗药联用的临床实验。
然而，虽然Venetoclax在CLL患者中展现了显著的疗效，但临床研究已经观察到了继发性耐药的产生，比如发生G101V位点突变。因此开发能够靶向调控Bcl-2蛋白的小分子药物，进一步增强疗效，克服耐药性，具有重要的临床意义。
发明内容
基于此，本发明提供一种哌啶类化合物及其制备方法和应用，所提供的哌啶类化合物能够靶向调控Bcl-2蛋白。
本发明第一方面提供一种哌啶类化合物。其具有式I所示结构：
Figure 89753DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中，A为疏水基团，n为2，3，4，5或6。
在其中一些实施例中，所述A为
Figure 856852DEST_PATH_IMAGE002
其中，L为单键或-(CH2)m-，m为1，2或3。
在其中一些实施例中，所述A为
Figure 775129DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure 66302DEST_PATH_IMAGE004
，
Figure 488056DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 691635DEST_PATH_IMAGE006
。
在其中一些实施例中，所述n为2或4，所述A为
Figure 34892DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 5122DEST_PATH_IMAGE008
。
在其中一些实施例中，所述n为3或5，所述A为
Figure 438640DEST_PATH_IMAGE009
或
Figure 813120DEST_PATH_IMAGE010
。
在其中一些实施例中，所述n为2，3，4或5，所述A为
Figure 705990DEST_PATH_IMAGE011
，
Figure 73386DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure 672995DEST_PATH_IMAGE013
。
在一些实施例中，所述哌啶类化合物具有以下任一式所示结构：
Figure 343011DEST_PATH_IMAGE014
Figure 598543DEST_PATH_IMAGE015
Figure 379417DEST_PATH_IMAGE016
Figure 519018DEST_PATH_IMAGE017
Figure 359935DEST_PATH_IMAGE018
Figure 165080DEST_PATH_IMAGE019
Figure 625011DEST_PATH_IMAGE020
Figure 261529DEST_PATH_IMAGE021
Figure 476610DEST_PATH_IMAGE022
Figure 424843DEST_PATH_IMAGE023
Figure 78678DEST_PATH_IMAGE024
Figure 179489DEST_PATH_IMAGE025
Figure 362209DEST_PATH_IMAGE026
Figure 141946DEST_PATH_IMAGE027
Figure 694412DEST_PATH_IMAGE028
Figure 39943DEST_PATH_IMAGE029
Figure 534510DEST_PATH_IMAGE030
Figure 332701DEST_PATH_IMAGE031
Figure 266022DEST_PATH_IMAGE032
Figure 590693DEST_PATH_IMAGE033
。
本发明第二方面提供一种哌啶类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
使具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物发生反应，制备具有式I所示结构的化合物；
Figure 380795DEST_PATH_IMAGE034
Figure 869545DEST_PATH_IMAGE035
式II 式III
Figure 13081DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中，A和n如上述。
在其中一些实施例中，所述具有式II所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
使具有式II-1所示结构的化合物与具有式II-2所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-3所示结构的化合物；
使具有式II-3所示结构的化合物与具有式II-4所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-5所示结构的化合物；
使所述具有式II-5所示结构的化合物脱去M1，制备具有式II-6所示结构的化合物；
使具有式II-6所示结构的化合物与具有式II-7所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-8所示结构的化合物；
使所述具有式II-8所示结构的化合物脱去M2，制备具有式II所示结构的化合物；
Figure 333204DEST_PATH_IMAGE036
II-1
Figure 917376DEST_PATH_IMAGE037
II-2
Figure 627843DEST_PATH_IMAGE038
II-3
Figure 699704DEST_PATH_IMAGE039
II-4
Figure 15279DEST_PATH_IMAGE040
II-5
Figure 881604DEST_PATH_IMAGE041
II-6
Figure 344946DEST_PATH_IMAGE042
II-7
Figure 79553DEST_PATH_IMAGE043
II-8；
其中，M1和M2均为保护基团。
在其中一些实施例中，所述M1为叔丁氧羰基（BOC）。
在其中一些实施例中，所述M2为C1-4直链烷基或C2-4支链烷基。
在其中一些实施例中，所述具有式III所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
使具有式III-1所示结构的化合物与具有式III-2所示结构的化合物发生反应，制备具有式III-3所示结构的化合物；
使所述具有式III-3所示结构的化合物脱去M3，制备具有式III所示结构的化合物；
Figure 374268DEST_PATH_IMAGE044
III-1
Figure 286860DEST_PATH_IMAGE045
III-2
Figure 34236DEST_PATH_IMAGE046
III-3
其中，M3为保护基团。
在其中一些实施例中，所述M3为叔丁氧羰基（BOC）。
本发明第三方面提供一种药物，其包括如上所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明第四方面提供一种如上所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向调控Bcl-2蛋白的药物中的应用。
本发明第五方面提供一种如上所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤及其相关疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤及其相关疾病为急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
与传统方案相比，本发明具有以下有益效果：
本发明设计合成了哌啶类化合物，其是一种小分子化合物，通过在Bcl-2靶蛋白配体连接金刚烷类疏水基团，具有靶向调控Bcl-2蛋白的作用，可能的机理为：依靠含有靶蛋白配体和疏水基团来增加目标蛋白表面的疏水性，从而诱导目标蛋白不稳定和错误折叠，进而被胞内识别错误折叠蛋白的复合体捕获，最终导致其被蛋白酶体降解。通过选择性调控Bcl-2蛋白，可进一步用于治疗或预防肿瘤及其相关疾病的药物。例如：激活人急性淋巴细胞白血病细胞的凋亡程序，对人急性淋巴细胞白血病RS4;11具有较优的抑制活性。此外，本发明设计的哌啶类化合物还具有潜在克服传统药物的继发性耐药性的问题。
附图说明
图1为化合物CPD-9和ABT199对人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞生长和存活抑制作用的结果对比图；
图2为化合物CPD-9在人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞中对抗凋亡蛋白Bcl-2降解活性的结果图；
图3为化合物CPD-2和CPD-18在人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞中对抗凋亡蛋白Bcl-2降解活性的结果图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本文中，术语“烷基”是指包含伯（正）碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃失去一个氢原子生成的一价残基。包含该术语的短语，例如，“C1~C3亚烷基”是指包含1~3个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基。“烷基”合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。可以理解地，术语“亚烷基”是指在“烷基”的基础上再失去一个氢原子的残基。
“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
“药学上可接受的盐”是指所示结构中的任一化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。其中，一类盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
本发明的化合物或包含其的药物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1 ,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本发明中的室温一般指4℃~30℃，较佳地指20±5℃。
本发明提供一种哌啶类化合物，其具有式I所示结构：
Figure 651163DEST_PATH_IMAGE047
式I
其中，A为疏水基团，n为2，3，4，5或6。
优选地，所述A为
Figure 160904DEST_PATH_IMAGE002
其中，L为单键或-(CH2)m-，m为1，2或3。
进一步优选地，所述A为
Figure 634610DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure 744649DEST_PATH_IMAGE004
，
Figure 696424DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 903415DEST_PATH_IMAGE006
。
在一些优选的实施例中，所述n为2或4，所述A为
Figure 407077DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 863466DEST_PATH_IMAGE008
。
在一些优选的实施例中，所述n为3或5，所述A为
Figure 759878DEST_PATH_IMAGE009
或
Figure 821375DEST_PATH_IMAGE010
。
在一些优选的实施例中，所述n为2，3，4或5，所述A为
Figure 636884DEST_PATH_IMAGE011
，
Figure 203739DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure 762896DEST_PATH_IMAGE013
。
可选地，所述哌啶类化合物具有以下任一式所示结构：
Figure 678899DEST_PATH_IMAGE014
Figure 540676DEST_PATH_IMAGE015
Figure 237237DEST_PATH_IMAGE016
Figure 459139DEST_PATH_IMAGE017
Figure 229649DEST_PATH_IMAGE018
Figure 386961DEST_PATH_IMAGE019
Figure 180605DEST_PATH_IMAGE020
Figure 81565DEST_PATH_IMAGE021
Figure 972160DEST_PATH_IMAGE022
Figure 926472DEST_PATH_IMAGE023
Figure 332046DEST_PATH_IMAGE024
Figure 912063DEST_PATH_IMAGE025
Figure 657165DEST_PATH_IMAGE048
Figure 156279DEST_PATH_IMAGE027
Figure 908203DEST_PATH_IMAGE028
Figure 150966DEST_PATH_IMAGE029
Figure 688258DEST_PATH_IMAGE030
Figure 561536DEST_PATH_IMAGE031
Figure 676122DEST_PATH_IMAGE032
Figure 80165DEST_PATH_IMAGE033
。
本发明还提供一种哌啶类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
S300：使具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物发生反应，制备具有式I所示结构的化合物；
Figure 862177DEST_PATH_IMAGE034
Figure 578460DEST_PATH_IMAGE035
式II 式III
Figure 383605DEST_PATH_IMAGE049
式I
其中，A和n如上述。
可选地，S300中，在溶剂、碱剂和缩合试剂存在的情况下，使所述具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物发生缩合反应。
进一步可选地，S300中，使所述具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物发生反应的条件包括以下至少一项：a）溶剂包括二甲基亚砜（DMSO）；b）碱剂包括N-甲基吗啡啉（NMM），c）缩合试剂包括1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺（EDCI）和1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑（HOAT）。
可以理解地，S300中，使所述具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物发生反应的条件还包括：d）反应温度为室温。
在一些实施例中，所述具有式II所示结构的化合物的制备方法S100包括以下步骤：
S101：使具有式II-1所示结构的化合物与具有式II-2所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-3所示结构的化合物；
S102：使具有式II-3所示结构的化合物与具有式II-4所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-5所示结构的化合物；
S103：使所述具有式II-5所示结构的化合物脱去M1，制备具有式II-6所示结构的化合物；
S104：使具有式II-6所示结构的化合物与具有式II-7所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-8所示结构的化合物；
S105：使所述具有式II-8所示结构的化合物脱去M2，制备具有式II所示结构的化合物；
Figure 968170DEST_PATH_IMAGE050
II-1
Figure 729321DEST_PATH_IMAGE051
II-2
Figure 741140DEST_PATH_IMAGE038
II-3
Figure 440105DEST_PATH_IMAGE039
II-4
Figure 31624DEST_PATH_IMAGE040
II-5
Figure 257069DEST_PATH_IMAGE052
II-6
Figure 331466DEST_PATH_IMAGE053
II-7
Figure 111203DEST_PATH_IMAGE054
II-8；
其中，M1和M2均为保护基团。
可选地，S101中，在溶剂和碱剂存在的情况下，使所述具有式II-1所示结构的化合物与具有式II-2所示结构的化合物发生反应。
进一步可选地，S101中，使所述具有式II-1所示结构的化合物与具有式II-2所示结构的化合物发生反应的条件包括以下至少一项：a）溶剂包括四氢呋喃；b）碱剂包括N,N-二异丙基乙胺（DIEA）。
可以理解地，S101中，使所述具有式II-1所示结构的化合物与具有式II-2所示结构的化合物发生反应的条件还包括：c）反应温度为66℃~76℃。
可选地，S102中，在溶剂、碱剂和缩合试剂存在的情况下，使所述具有式II-3所示结构的化合物与具有式II-4所示结构的化合物发生缩合反应。
进一步可选地，S102中，使所述具有式II-3所示结构的化合物与具有式II-4所示结构的化合物发生反应的条件包括以下至少一项：a）溶剂包括二氯甲烷；b）碱剂包括三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）；c）缩合试剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）。
可以理解地，S102中，使所述具有式II-3所示结构的化合物与具有式II-4所示结构的化合物发生反应的条件还包括：d）反应温度为室温。
可选地，S103中，在酸剂和溶剂存在的情况下，使所述具有式II-5所示结构的化合物脱去M1。
进一步可选地，S103中，使所述具有式II-5所示结构的化合物脱去M1的条件包括以下至少一项：a）酸剂包括三氟乙酸；b）溶剂包括二氯甲烷。
可以理解地，S103中，使所述具有式II-5所示结构的化合物脱去M1的条件还包括：c）反应温度为室温。
可选地，所述M1为BOC。
可选地，S104中，在溶剂和溴乙酸叔丁酯存在的情况下，使所述具有式II-6所示结构的化合物与具有式II-7所示结构的化合物发生反应。
进一步可选地，S104中，使所述具有式II-6所示结构的化合物与具有式II-7所示结构的化合物发生反应的条件包括以下至少一项：a）溶剂包括二甲基亚砜（DMSO）；b）碱剂包括N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）。
可以理解地，S104中，使所述具有式II-6所示结构的化合物与具有式II-7所示结构的化合物发生反应的条件还包括：c）反应温度为室温。
可选地，S105中，在酸剂和溶剂存在的情况下，使所述具有式II-8所示结构的化合物脱去M2。
进一步可选地，S105中，使所述具有式II-8所示结构的化合物脱去M2的条件包括以下至少一项：a）酸剂包括三氟乙酸；b）溶剂包括二氯甲烷。
可以理解地，S105中，使所述具有式II-8所示结构的化合物脱去M2的条件还包括：c）反应温度为室温。
可选地，所述M2为C1-4直链烷基或C2-4支链烷基。优选地，C2-4支链烷基中，支链的个数为1-2个。更优选地，所述M2为叔丁基。
所述具有式III所示结构的化合物的制备方法S200包括以下步骤：
S201：使具有式III-1所示结构的化合物与具有式III-2所示结构的化合物发生反应，制备具有式III-3所示结构的化合物；
S202：使所述具有式III-3所示结构的化合物脱去M3，制备具有式III所示结构的化合物；
Figure 37571DEST_PATH_IMAGE044
III-1
Figure 992889DEST_PATH_IMAGE045
III-2
Figure 612089DEST_PATH_IMAGE046
III-3
其中，M3为保护基团。
可选地，S201中，在溶剂、碱剂和缩合试剂存在的情况下，使所述具有式III-1所示结构的化合物与具有式III-2所示结构的化合物发生缩合反应。
进一步可选地，S201中，使所述具有式III-1所示结构的化合物与具有式III-2所示结构的化合物发生反应的条件包括以下至少一项：a）溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；b）碱剂包括N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）；c）：缩合试剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）。
可以理解地，S201中，使所述具有式III-1所示结构的化合物与具有式III-2所示结构的化合物发生反应的条件还包括：d）反应温度为室温。
可选地，S202中，在酸剂和溶剂存在的情况下，使所述具有式III-3所示结构的化合物脱去M3。
进一步可选地，S202中，使所述具有式III-3所示结构的化合物脱去M3的条件包括以下至少一项：a）酸剂包括盐酸；b）溶剂包括二氯甲烷。
进一步可选地，S202中，使所述具有式III-3所示结构的化合物脱去M3的条件还包括：c）反应温度为室温。
可选地，所述M3为BOC。
本发明还提供一种药物，包括如上所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供如上所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向调控Bcl-2蛋白的药物中的应用。
本发明还提供如上所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤及其相关疾病的药物中的应用。
可选地，所述肿瘤及其相关疾病为急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
本发明还提供一种治疗或预防肿瘤及其相关疾病的方法，包括施加有效剂量的如上所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐。
可选地，所述肿瘤及其相关疾病为急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
以下结合具体实施例进行进一步说明，以下具体实施例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售，所涉及到的工艺，如无特殊说明，均为本领域技术人员常规选择。
其中，化合物核磁共振谱图通过Bruker-400 MHz核磁共振仪测定得到；LC-MS谱图通过Shimadzu LC-MS 2020 型仪器或者Waters LC-MS AcQuity H UPLC型仪器测定得到。
中间体制备实施例
中间体制备实施例1：中间体1-9的合成
Figure 534915DEST_PATH_IMAGE055
Figure 264973DEST_PATH_IMAGE056
Figure 340377DEST_PATH_IMAGE057
Figure 333740DEST_PATH_IMAGE058
Figure 353649DEST_PATH_IMAGE059
合成步骤1：合成中间体1-3
在100 mL单口瓶中加入中间体1-1（500 mg，2.271 mmol），中间体1-2（486.7 mg，2.271 mmol），N,N-二异丙基乙胺（878.9 mg，6.813 mmol）和四氢呋喃（22 mL）。反应混合物加热到70 °C，搅拌过夜，浓缩后的粗产品经过柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 5:1）得到目标产物2-2（871 mg，产率：93%）为黄色固体。MS (ESI) m/z = 415 [M+H]+.
合成步骤2：合成中间体1-5
在100 mL单口瓶中加入中间体1-4（1.2 g，2.104 mmol）和二氯甲烷（45 mL）。完全溶解后，冷却到0 °C搅拌。随后加入中间体1-3（871 mg，2.104 mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（807.9 mg，4.208 mmol），4-二甲氨基吡啶（514.1 mg，4.208mmol）和三乙胺（638.7 mg，6.312 mmol）。反应混合物室温搅拌过夜.浓缩后的粗产品经过柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 3:2）得到目标产物2-4（1.8 g，产率：89%）。产品为黄色固体。MS (ESI) m/z = 967 [M+H]+.
合成步骤3：合成中间体1-6
在50 mL单口瓶中加入中间体1-5（1.8 g，1.863 mmol）和二氯甲烷（20 mL）。完全溶解后，加入三氟乙酸（5 mL）。室温搅拌过夜后，浓缩得到的粗产品在甲基叔丁基醚中打浆得到目标产物1-6（1.48 g，收率: 81%）。产品为黄色固体。MS (ESI) m/z = 867 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (s, 2 H), 8.70 – 8.67 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2Hz, 1 H), 8.38 – 8.36 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84 – 7.81 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 – 7.50 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.73 – 6.70 (m, 1H), 6.41 – 6.39 (m, 1 H), 6.25 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.83 – 3.52 (m, 6 H),3.37 – 3.34 (m, 2 H), 3.31 – 3.28 (m, 2 H), 3.12 – 2.99 (m, 2 H), 2.89 – 2.67(m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 2.01 (s, 2 H), 1.93 (s, 1 H), 1.86 (d, J = 14.4 Hz,2 H), 1.45 – 1.32 (m, 4 H), 0.94 (s, 6 H).
合成步骤4：合成中间体1-8
向中间体1-6 (2.0 g, 4.47 mmol)和中间体1-7 (1.31 g, 6.70 mmol)的DMSO(5.0 mL)溶液中加入DIPEA (2.89 g, 22.34 mmol, 3.69 mL)。反应液室温搅拌16小时后，LCMS检测无原料剩余。反应液加入至冰水中。搅拌20分钟后，过滤。滤饼用水冲洗，干燥后得到目标中间体1-8 (2.37 g，产率：95%)。产品为黄色固体。
合成步骤5：合成中间体1-9
向中间体1-8 (2.37 g, 4.23 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(481.92 mg, 4.23 mmol, 20 mL)。反应液室温搅拌2小时后LCMS检测无原料剩余。反应液浓缩后，经反相色谱柱纯化(甲醇:水:三氟乙酸= 9：11：0.02)得到目标中间体 (1.5 g, 产率：70%)。产品是黄色固体。
中间体制备实施例2：中间体2-4的合成
Figure 510567DEST_PATH_IMAGE060
Figure 830690DEST_PATH_IMAGE061
合成步骤1：合成中间体2-3
向1-金刚烷甲酸2-1(1 g, 5.55 mmol)的DMF (8 mL)溶液中加入HATU (2.53 g,6.66 mmol)和DIEA (2.13 g, 16.64 mmol)。反应液室温下搅拌20分钟后加入N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺 (966.69 mg, 5.55 mmol )。反应液继续室温搅拌1小时。当TLC检测原料完全消失后，水(20 mL)加入到反应液中。所得溶液用乙酸乙酯萃取(15 mL X 3)。有机相合并，并浓缩。残留物经正向硅胶柱纯化（石油醚: 乙酸乙酯 = 1:1）得产物2-3（1.8 g, 5.35mmol, 96% yield)。产品为黄色油状物。
合成步骤2：合成中间体2-4
在0度下，向中间体2-3的甲醇（5 mL）溶液中三分钟内缓慢加入盐酸（4 M的二氧六环溶液，3 mL）。反应液室温搅拌2小时后浓缩得到中间体2-4的粗品(1.45 g, 产率99.9%)。粗品为白色固体，直接用于下一步合成。
中间体制备实施例3：中间体3-4的合成
Figure 401480DEST_PATH_IMAGE062
Figure 377526DEST_PATH_IMAGE063
中间体3-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体3-4 (1.5 g, 两步产率56%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例4：中间体4-4的合成
Figure 449388DEST_PATH_IMAGE064
Figure 483072DEST_PATH_IMAGE065
中间体4-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体4-4 (1.4 g, 两步产率50%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例5：中间体5-4的合成
Figure 880555DEST_PATH_IMAGE066
Figure 750422DEST_PATH_IMAGE067
中间体5-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体5-4 (1.7 g, 两步产率62%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例6：中间体6-4的合成
Figure 829236DEST_PATH_IMAGE068
Figure 858372DEST_PATH_IMAGE069
中间体6-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体6-4 (1.5 g, 两步产率52%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例7：中间体7-4的合成
Figure 787276DEST_PATH_IMAGE070
Figure 534652DEST_PATH_IMAGE071
中间体7-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体7-4 (1.8 g, 两步产率65%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例8：中间体8-4的合成
Figure 151578DEST_PATH_IMAGE072
Figure 910587DEST_PATH_IMAGE073
中间体8-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体8-4 (1.6 g, 两步产率59%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例9：中间体9-4的合成
Figure 384294DEST_PATH_IMAGE074
Figure 478020DEST_PATH_IMAGE075
中间体9-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体9-4 (1.7 g, 两步产率60%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例10：中间体10-4的合成
Figure 898638DEST_PATH_IMAGE076
Figure 636786DEST_PATH_IMAGE077
中间体10-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体10-4 (1.8 g,两步产率65%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例11：中间体11-4的合成
Figure 156761DEST_PATH_IMAGE078
Figure 878729DEST_PATH_IMAGE079
中间体11-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体11-4 (1.7 g,两步产率64%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例12：中间体12-4的合成
Figure 837458DEST_PATH_IMAGE080
Figure 318861DEST_PATH_IMAGE081
中间体12-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体12-4 (1.5 g,两步产率55%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例13：中间体13-4的合成
Figure 134370DEST_PATH_IMAGE082
Figure 953422DEST_PATH_IMAGE083
中间体13-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体13-4 (1.6 g,两步产率60%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例14：中间体14-4的合成
Figure 715842DEST_PATH_IMAGE084
Figure 428583DEST_PATH_IMAGE085
中间体14-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体14-4 (1.4 g，两步产率62%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例15：中间体15-4的合成
Figure 805206DEST_PATH_IMAGE086
Figure 236188DEST_PATH_IMAGE087
中间体15-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体15-4 (1.8 g,两步产率52%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例16：中间体16-4的合成
Figure 208823DEST_PATH_IMAGE088
Figure 979333DEST_PATH_IMAGE089
中间体16-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体16-4 (2.2 g,两步产率82%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例17：中间体17-4的合成
Figure 402224DEST_PATH_IMAGE090
Figure 681021DEST_PATH_IMAGE091
中间体17-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体17-4 (1.5 g,两步产率50%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例18：中间体18-4的合成
Figure 785243DEST_PATH_IMAGE092
Figure 472576DEST_PATH_IMAGE093
中间体18-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体18-4 (1.6 g,两步产率51%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例19：中间体19-4的合成
Figure 676155DEST_PATH_IMAGE094
Figure 816150DEST_PATH_IMAGE095
中间体19-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体19-4 (1.8 g,两步产率54%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例20：中间体20-4的合成
Figure 645434DEST_PATH_IMAGE096
Figure 187274DEST_PATH_IMAGE097
中间体20-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体20-4 (1.7 g,两步产率54%)，产品为白色固体。
中间体制备实施例21：中间体21-4的合成
Figure 889651DEST_PATH_IMAGE098
Figure 392308DEST_PATH_IMAGE099
中间体21-4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标中间体21-4 (1.9 g,两步产率67%)，产品为白色固体。
化合物制备实施例
化合物制备实施例1：CPD 1的合成
Figure 900649DEST_PATH_IMAGE100
Figure 185744DEST_PATH_IMAGE101
向中间体1-9 (10 mg, 10.81 umol)的DMSO (1 mL) 溶液中依次加入HOAt (2.20mg, 16.21 umol), EDCI (3.10 mg, 16.21 umol), NMM (3.28 mg, 32.42 umol) 和中间体2-4 (2.55 mg, 10.81 umol)。反应液在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入水(100 mL)中，并用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(100 mL)洗涤。所得溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经反向柱层析纯化后，得产品(5.6mg, 产率45%)。产物为淡黄色固体。MS (ESI) m/z = 1143.9 [M+H]+.
化合物制备实施例2：CPD 2的合成
Figure 855760DEST_PATH_IMAGE102
Figure 908029DEST_PATH_IMAGE103
化合物2按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体3-4反应合成得到目标化合物2 (5.8 mg, 产率48%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1129.9 [M+H]+。
化合物制备实施例3：CPD 3的合成
Figure 829849DEST_PATH_IMAGE104
Figure 611860DEST_PATH_IMAGE105
化合物3按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体4-4反应合成得到目标化合物3 (6.1 mg, 产率49%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1158.0 [M+H]+。
化合物制备实施例4：CPD 4的合成
Figure 577411DEST_PATH_IMAGE106
Figure 116977DEST_PATH_IMAGE107
Figure 701542DEST_PATH_IMAGE108
化合物4按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体5-4反应合成得到目标化合物4 (5.9 mg, 产率47%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1172.1 [M+H]+。
化合物制备实施例5：CPD 5的合成
Figure 947846DEST_PATH_IMAGE109
Figure 225244DEST_PATH_IMAGE110
化合物5按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体6-4反应合成得到目标化合物5 (5.7 mg, 产率44%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1185.9 [M+H]+。
化合物制备实施例6：CPD 6的合成
Figure 517685DEST_PATH_IMAGE111
Figure 266460DEST_PATH_IMAGE112
化合物6按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体7-4反应合成得到目标化合物6 (6 mg, 产率48%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1157.4 [M+H]+。
化合物制备实施例7：CPD7的合成
Figure 757485DEST_PATH_IMAGE113
Figure 81150DEST_PATH_IMAGE114
化合物7按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体8-4反应合成得到目标化合物7 (6.8 mg, 产率55%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1143.4 [M+H]+。
化合物制备实施例8：CPD 8的合成
Figure 392045DEST_PATH_IMAGE115
Figure 443047DEST_PATH_IMAGE116
化合物8按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体9-4反应合成得到目标化合物8 (6 mg, 产率47%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1171.4 [M+H]+。
化合物制备实施例9：CPD 9的合成
Figure 991840DEST_PATH_IMAGE117
Figure 345461DEST_PATH_IMAGE118
化合物9按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体10-4反应合成得到目标化合物9 (7.2 mg, 产率56%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1186.4 [M+H]+。
化合物制备实施例10：CPD 10的合成
Figure 284598DEST_PATH_IMAGE119
Figure 14657DEST_PATH_IMAGE120
化合物10按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体11-4反应合成得到目标化合物10 (5.8 mg, 产率45%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1200.4 [M+H]+。
化合物制备实施例11：CPD 11的合成
Figure 417956DEST_PATH_IMAGE121
Figure 589085DEST_PATH_IMAGE122
化合物11按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体12-4反应合成得到目标化合物11 (6.1 mg, 产率50%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1129.9 [M+H]+。
化合物制备实施例12：CPD 12的合成
Figure 874573DEST_PATH_IMAGE123
Figure 549268DEST_PATH_IMAGE124
化合物12按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体13-4反应合成得到目标化合物12 (6.3 mg, 产率51%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1143.8 [M+H]+。
化合物制备实施例13：CPD 13的合成
Figure 603811DEST_PATH_IMAGE125
Figure 502497DEST_PATH_IMAGE126
化合物13按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体14-4反应合成得到目标化合物13 (6.3 mg, 产率51%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1143.8 [M+H]+。
化合物制备实施例14：CPD 14的合成
Figure 399915DEST_PATH_IMAGE127
Figure 737355DEST_PATH_IMAGE128
化合物14按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体15-4反应合成得到目标化合物14 (6.3 mg, 产率50%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1173.8 [M+H]+。
化合物制备实施例15：CPD 15的合成
Figure 521772DEST_PATH_IMAGE129
Figure 653676DEST_PATH_IMAGE130
化合物15按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体16-4反应合成得到目标化合物15 (5.6 mg, 产率43%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1185.9 [M+H]+。
化合物制备实施例16：CPD 16的合成
Figure 851439DEST_PATH_IMAGE131
Figure 353090DEST_PATH_IMAGE132
化合物16按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体17-4反应合成得到目标化合物16 (5.1 mg, 产率41%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1143.4 [M+H]+。
化合物制备实施例17：CPD 17的合成
Figure 382225DEST_PATH_IMAGE133
Figure 560397DEST_PATH_IMAGE134
化合物17按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体18-4反应合成得到目标化合物17 (6.3 mg, 产率50%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1157.4 [M+H]+。
化合物制备实施例18：CPD 18的合成
Figure 245456DEST_PATH_IMAGE135
Figure 659120DEST_PATH_IMAGE136
化合物18按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体19-4反应合成得到目标化合物18 (6.3 mg, 产率50%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1171.4 [M+H]+。
化合物制备实施例19：CPD 19的合成
Figure 932975DEST_PATH_IMAGE137
Figure 406682DEST_PATH_IMAGE138
化合物19按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体20-4反应合成得到目标化合物19 (6.3 mg, 产率49%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1185.4 [M+H]+。
化合物制备实施例20：CPD 20的合成
Figure 579037DEST_PATH_IMAGE139
Figure 671758DEST_PATH_IMAGE140
化合物20按照化合物CPD1的方法，由中间体1-9和中间体21-4反应合成得到目标化合物20 (6.4 mg, 产率49%)。产物为浅黄色固体。MS (ESI) m/z = 1199.5 [M+H]+。
生物活性检测实验
检测1：化合物对RS4;11肿瘤细胞半数生长抑制浓度（GI50）的测定
CellTiter-Glo细胞活力检测：通过对ATP 进行定量测定来检测培养物中活细胞数目。细胞以3000个细胞/孔的数量接种在96孔板中，待测化合物从最高浓度1μM进行4倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，对细胞进行处理。药物处理三天后，细胞活力通过CellTiter-Glo试剂盒（Promega）进行测定。用GraphPad Prism软件拟合剂量反应曲线（非线性回归）并测定细胞半数生长抑制浓度（GI50）。
人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞高表达并依赖抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制Bcl-2蛋白可抑制RS4;11细胞的生长和存活。利用CellTiter-Glo检测化合物CPD1-CPD20处理RS4;11细胞3天后的细胞活力，结果如表1所示。由表1可知，所有化合物均可以显著抑制RS4;11细胞的生长和存活，其半数生长抑制浓度（GI50）均低于100 nM。值得一提的是，图1为化合物CPD-9和ABT199对人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞生长和存活抑制作用的结果对比图，由图1可知，化合物CPD9对RS4;11细胞半数生长抑制浓度GI50为10.5 nM，与商品化母本抑制剂Venetoclax（ABT199，GI50=9.2 nM）基本一致。
表 1：CellTiter-Glo测定化合物CPD1-CPD20对RS4;11 的半数生长抑制浓度GI50值。
Figure 675487DEST_PATH_IMAGE141
检测2：化合物对抗凋亡蛋白Bcl-2降解以及RS4;11细胞凋亡诱导的测定
蛋白免疫印迹测定：将化合物溶解于一定体积的二甲亚砜中，配制成10 mM的溶液，按照图2和图3所示浓度加入对应的细胞中，作用8 h，将化合物作用过的细胞进行收集，用预冷的PBS洗涤一次，预冷的RIPA裂解液与蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合，冰上裂解细胞半小时，以13000 rpm/min离心十分钟，取上清。用BCA法定量总蛋白量，细胞裂解液用5x蛋白上样缓冲液稀释，99°C加热变性五分钟。蛋白在SDS-PAGE电泳分离、转膜、抗体孵育，利用辣根过氧化物酶底物产生化学发光。用ChemiDoc MP Imaging system （Bio-Rad）机器进行拍照，并通过软件对蛋白条带灰度值进行定量。
利用蛋白免疫印迹检测化合物处理人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞8小时后相关蛋白水平，β-actin为内参蛋白，以化合物CPD9、化合物CPD2和化合物CPD18为例，其在人急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞中对抗凋亡蛋白Bcl-2降解活性的结果如图2和图3所示。由图2可知，化合物CPD9能够在高浓度诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的降解。伴随着药物浓度增加，凋亡生物标志物cleaved caspase-3蛋白水平也逐渐升高，标志着细胞凋亡程序已启动。由图3可知，化合物CPD2和CPD18在高浓度下均能够诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的降解。伴随着药物浓度增加，凋亡生物标志物cleaved caspase-3蛋白水平也逐渐升高，标志着细胞凋亡程序已启动。
综上可知，本发明的哌啶类化合物能够靶向调控的Bcl-2蛋白，对人急性淋巴细胞白血病RS4;11具有较优的抑制活性，该类化合物具有治疗人急性淋巴细胞白血病的潜能。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (16)

1.一种哌啶类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure 980482DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中，n为2，3，4，5或6；
所述A为
Figure 438752DEST_PATH_IMAGE002
；
L为单键或-(CH2)m-，m为1，2或3。
2.根据权利要求1所述的哌啶类化合物，其特征在于，所述A为
Figure 182717DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure 91767DEST_PATH_IMAGE004
，
Figure 895775DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 827959DEST_PATH_IMAGE006
。
3.根据权利要求2所述的哌啶类化合物，其特征在于，所述n为2或4，所述A为
Figure 624883DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 388440DEST_PATH_IMAGE008
。
4.根据权利要求2所述的哌啶类化合物，其特征在于，所述n为3或5，所述A为
Figure 628928DEST_PATH_IMAGE009
或
Figure 782829DEST_PATH_IMAGE010
。
5.根据权利要求2所述的哌啶类化合物，其特征在于，所述n为2，3，4或5，所述A为
Figure 930913DEST_PATH_IMAGE011
，
Figure 752239DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure 648782DEST_PATH_IMAGE013
。
6.根据权利要求1-5任一项所述的哌啶类化合物，其特征在于，所述哌啶类化合物具有以下任一式所示结构：
Figure 555558DEST_PATH_IMAGE014
Figure 241754DEST_PATH_IMAGE015
Figure 183165DEST_PATH_IMAGE016
Figure 765457DEST_PATH_IMAGE017
Figure 143217DEST_PATH_IMAGE018
Figure 836367DEST_PATH_IMAGE019
Figure 163443DEST_PATH_IMAGE020
Figure 916635DEST_PATH_IMAGE021
Figure 532424DEST_PATH_IMAGE022
Figure 777067DEST_PATH_IMAGE023
Figure 224229DEST_PATH_IMAGE024
Figure 882744DEST_PATH_IMAGE025
Figure 985829DEST_PATH_IMAGE026
Figure 20781DEST_PATH_IMAGE027
Figure 588029DEST_PATH_IMAGE028
Figure 666712DEST_PATH_IMAGE029
Figure 257093DEST_PATH_IMAGE030
Figure 95736DEST_PATH_IMAGE031
Figure 251911DEST_PATH_IMAGE032
Figure 517807DEST_PATH_IMAGE033
。
7.一种哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使具有式II所示结构的化合物与具有式III所示结构的化合物发生反应，制备具有式I所示结构的化合物；
Figure 346217DEST_PATH_IMAGE034
Figure 722972DEST_PATH_IMAGE035
式II 式III
Figure 202495DEST_PATH_IMAGE036
式I
其中，A和n如权利要求1~6任一项所述。
8.根据权利要求7所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
使具有式II-1所示结构的化合物与具有式II-2所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-3所示结构的化合物；
使具有式II-3所示结构的化合物与具有式II-4所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-5所示结构的化合物；
使所述具有式II-5所示结构的化合物脱去M1，制备具有式II-6所示结构的化合物；
使具有式II-6所示结构的化合物与具有式II-7所示结构的化合物发生反应，制备具有式II-8所示结构的化合物；
使所述具有式II-8所示结构的化合物脱去M2，制备具有式II所示结构的化合物；
Figure 436030DEST_PATH_IMAGE037
II-1
Figure 1004DEST_PATH_IMAGE038
II-2
Figure 165138DEST_PATH_IMAGE039
II-3
Figure 499167DEST_PATH_IMAGE040
II-4
Figure 106866DEST_PATH_IMAGE041
II-5
Figure 955873DEST_PATH_IMAGE042
II-6
Figure 674430DEST_PATH_IMAGE043
II-7
Figure 610769DEST_PATH_IMAGE044
II-8；
其中，M1和M2均为保护基团。
9.根据权利要求8所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述M1为叔丁氧羰基。
10.根据权利要求8所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述M2为C1-4直链烷基或C2-4支链烷基。
11.根据权利要求8所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述具有式III所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
使具有式III-1所示结构的化合物与具有式III-2所示结构的化合物发生反应，制备具有式III-3所示结构的化合物；
使所述具有式III-3所示结构的化合物脱去M3，制备具有式III所示结构的化合物；
Figure 389369DEST_PATH_IMAGE045
III-1
Figure 725673DEST_PATH_IMAGE046
III-2
Figure 247921DEST_PATH_IMAGE047
III-3
其中，M3为保护基团。
12.根据权利要求11所述的哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述M3为叔丁氧羰基。
13.一种药物，其特征在于，包括权利要求1~7任一项所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1~7任一项所述的哌啶类化合物在制备靶向调控Bcl-2蛋白的药物中的应用。
15.权利要求1~7任一项所述的哌啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤及其相关疾病的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述肿瘤及其相关疾病为急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。
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