CN113278023B - 含氮杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含氮杂环化合物及其制备方法和应用，该化合物具有式（
Figure DEST_PATH_IMAGE001
）所示结构：
Figure 657385DEST_PATH_IMAGE002
该化合物对人急性髓细胞白血病细胞具有较优的抑制活性，具有治疗相关疾病的潜能。且该化合物能够通过招募CRBN或VHL E3连接酶可以有效降解KIT蛋白，并抑制携带KIT突变细胞的生长和存活，故还具有治疗与KIT蛋白相关的疾病的潜能。

Description

含氮杂环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及含氮杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
急性髓细胞性白血病(又称急性髓细胞白血病或急性髓系白血病)是一种以骨髓细胞异常增殖和分化为特征的血液系统恶性肿瘤，也是成人急性白血病的主要病理类型，目前药物化学领域中，该疾病为抗肿瘤药物研发重要领域之一。但目前开发的一系列化合物活性较低，对肿瘤细胞抑制作用不佳，故急于开发一系列新化合物，以利于为急性髓细胞性白血病的治疗或预防提供更多的可选方案。
发明内容
基于此，有必要提供一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用。该化合物对人急性髓细胞白血病细胞具有较优的抑制活性，具有治疗相关疾病的潜能。且该化合物能够通过招募CRBN或VHL E3连接酶可以有效降解KIT蛋白，并抑制携带KIT突变细胞的生长和存活，故还具有治疗与KIT蛋白相关的疾病的潜能。
本发明一实施方式提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式（
Figure 451969DEST_PATH_IMAGE001
）所示结 构：
Figure 822907DEST_PATH_IMAGE002
（
Figure 834726DEST_PATH_IMAGE001
）
其中，A为
Figure 471375DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 594051DEST_PATH_IMAGE004
；
X为-NH-或-CH2-；
Y为-CONH-或-NH-；
n为0、1或2；
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在一些实施例中，上述化合物具有式（
Figure 819496DEST_PATH_IMAGE005
）、（
Figure 549686DEST_PATH_IMAGE006
）、（
Figure 860582DEST_PATH_IMAGE007
）或（
Figure 786949DEST_PATH_IMAGE008
）所示结构：
Figure 617633DEST_PATH_IMAGE009
Figure 971254DEST_PATH_IMAGE010
（
Figure 769446DEST_PATH_IMAGE005
） （
Figure 46975DEST_PATH_IMAGE006
）
Figure 247012DEST_PATH_IMAGE011
Figure 771534DEST_PATH_IMAGE012
在一些实施例中，式（
Figure 791443DEST_PATH_IMAGE006
）和（
Figure 75925DEST_PATH_IMAGE008
）所示结构中，n为1或2。
在一些实施例中，
Figure 927206DEST_PATH_IMAGE013
为
Figure 622630DEST_PATH_IMAGE014
。
在一些实施例中，式（
Figure 146146DEST_PATH_IMAGE005
）为
Figure 218007DEST_PATH_IMAGE015
。
在一些实施例中，式（
Figure 861478DEST_PATH_IMAGE006
）为
Figure 993382DEST_PATH_IMAGE016
。
在一些实施例中，式（
Figure 535353DEST_PATH_IMAGE007
）为
Figure 410905DEST_PATH_IMAGE017
。
在一些实施例中，式（
Figure 174462DEST_PATH_IMAGE008
）为
Figure 228000DEST_PATH_IMAGE018
。
在一些实施例中，选自以下任一化合物：
Figure 444217DEST_PATH_IMAGE019
Figure 857881DEST_PATH_IMAGE020
Figure 288994DEST_PATH_IMAGE021
Figure 497121DEST_PATH_IMAGE022
Figure 466214DEST_PATH_IMAGE023
Figure 683569DEST_PATH_IMAGE024
Figure 957469DEST_PATH_IMAGE025
Figure 602077DEST_PATH_IMAGE026
Figure 58466DEST_PATH_IMAGE027
Figure 564665DEST_PATH_IMAGE028
。
本发明一实施方式提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
S100：制备式（
Figure 157320DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物；
可理解的，式（
Figure 707250DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物可以采用现有的方法制备而成，优选采用以下方法 进行制备；
Figure 650935DEST_PATH_IMAGE029
其中，R为C1-6烷基；M为保护基；
S101：将式（a-1）所示化合物和式（a-2）所示化合物进行反应，制得式（a-3）所示化合物；
S102：将式（a-3）所示化合物进行水解，制得式（a-4）所示化合物；
S103：将式（a-4）所示化合物和R-NH-OR进行反应，制得式（a-5）所述化合物；
S104：将式（a-5）所示化合物和式（a-6）所示化合物进行反应，制得式（a-7）所示化合物；
S105：将式（a-7）所示化合物脱除保护基，制得式（a-8）所示化合物；
S106：将式（a-8）所示化合物和式（a-9）所示化合物进行反应，制得式（a-10）所示化合物；
S107：将式（a-10）所示化合物和式（a-11）所示化合物进行反应，制得式（a-12）所示化合物；
S108：将式（a-12）所示化合物和叔丁基亚磺酰胺进行反应，制得式（a-13）所示化合物；
S109：将式（a-13）所示化合物进行甲基化反应（优选采用甲基格式试剂），制得式（a-14）所示化合物；
S110：将式（a-14）所示化合物脱除保护基，制得式（
Figure 960825DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物。
在一些实施例中，M为BOC。
在一些实施例中，R为甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些实施例中，步骤S101的反应条件为：溶剂为二氯甲烷，碱为N,N-二异丙基乙胺，反应温度为10℃-40℃。
在一些实施例中，步骤S102的反应条件为：氢氧化锂水溶液，反应温度为10℃-40℃。
在一些实施例中，步骤S103的反应条件为：溶剂为二氯甲烷，碱为N,N-二异丙基乙胺，反应温度为10℃-40℃。
在一些实施例中，步骤S104的步骤包括以下步骤：将式（a-5）所示化合物和溶剂混合，冷却至-10℃以下（优选-20℃），缓慢滴加式（a-6）所示化合物，滴加完毕，在-10℃以下反应预定时间，后处理，制得式（a-7）所示化合物。
在一些实施例中，步骤S104中，溶剂为四氢呋喃。
在一些实施例中，步骤S105中，M为Boc保护基，采用盐酸乙酸乙酯进行保护基脱除。
在一些实施例中，步骤S106中，溶剂为二氯甲烷，碱为N,N-二异丙基乙胺，反应温度为10℃-40℃。
在一些实施例中，步骤S107包括以下步骤：向式（a-10）所示化合物的二氧六环溶液中加入式（a-11）所示化合物和磷酸盐的水溶液，加入催化剂（优选为为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯），在温度为70℃-100℃的条件下进行反应，反应完全后，后处理，制得式（a-12）所示化合物。
在一些实施例中，步骤S108包括以下步骤：将式（a-12）、叔丁基亚磺酰胺和溶剂（优选为四氢呋喃）混合，加入钛酸四乙脂，回流反应预定时间，后处理，制得式（a-13）所示化合物。
在一些实施例中，步骤S109的反应条件为，溶剂为四氢呋喃，反应温度为-10℃以下（优选-20℃）。
在一些实施例中，步骤S110中，M为Boc，采用盐酸乙酸乙酯脱除Boc保护基。
S200：制备式（
Figure 470304DEST_PATH_IMAGE005
-1）所示化合物；
可理解的，式（
Figure 456715DEST_PATH_IMAGE005
-1）所示化合物可以采用现有的方法制备而成，优选采用以下方 法进行制备；
Figure 107270DEST_PATH_IMAGE030
中，R为C1-6烷基；
S201：将式（
Figure 204539DEST_PATH_IMAGE005
-2）所示化合物和式（
Figure 725781DEST_PATH_IMAGE005
-3）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 414251DEST_PATH_IMAGE005
-4）所示 化合物；
S202：将式（
Figure 614420DEST_PATH_IMAGE005
-4）所示化合物进行水解，制得式（
Figure 249800DEST_PATH_IMAGE005
-1）所示化合物；
在一些实施例中，式（
Figure 937134DEST_PATH_IMAGE005
-3）所示化合物中，R为叔丁基；
在一些实施例中，步骤S201中，溶剂为N-甲基吡咯烷酮，碱为N,N-二异丙基乙胺，反应为微波反应，温度为80℃-90℃。
在一些实施例中，步骤S202中，在甲酸的条件下进行水解反应。
在一些实施例中，步骤S202还包括纯化步骤；进一步地，纯化步骤包括：将粗品置于二氯甲烷中进行洗涤，然后采用甲基叔丁基醚进行洗涤。
S300：将式（
Figure 265347DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 952811DEST_PATH_IMAGE005
-1）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 391883DEST_PATH_IMAGE005
）所示化 合物。
Figure 668143DEST_PATH_IMAGE031
在一些实施例中，步骤S300包括以下步骤：将式（
Figure 917990DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物、式（
Figure 342018DEST_PATH_IMAGE005
-1）所示 化合物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑和溶剂 （优选为N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜的组合）混合，在温度为10℃-40℃的条件下反应，反 应完全后，后处理，制得式（
Figure 584781DEST_PATH_IMAGE005
）所示化合物。
S400：制备式（
Figure 731860DEST_PATH_IMAGE006
-1）所示化合物；
可理解的，式（
Figure 136296DEST_PATH_IMAGE006
-1）所示化合物可以采用现有的方法制备而成，优选采用以下方 法进行制备；
Figure 250883DEST_PATH_IMAGE032
S401：将式（
Figure 297336DEST_PATH_IMAGE005
-2）所示化合物和式（
Figure 298921DEST_PATH_IMAGE006
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 936576DEST_PATH_IMAGE006
-3）所 示化合物；
S402：将式（
Figure 538459DEST_PATH_IMAGE006
-3）所示化合物脱除保护基，制得式（
Figure 608177DEST_PATH_IMAGE006
-1）所示化合物
在一些实施例中，式（
Figure 244695DEST_PATH_IMAGE006
-2）所示化合物中M为Boc。
在一些实施例中，步骤S401中，采用微波反应，碱为N,N-二异丙基乙胺，溶解为N-甲基吡咯烷酮，反应温度为140℃-160℃。
在一些实施例中，步骤S402中，M为Boc，采用三氟乙酸（TFA）脱除保护基。
S500：制备式（
Figure 990934DEST_PATH_IMAGE006
）所示化合物；
Figure 80113DEST_PATH_IMAGE033
进一步地，步骤S500包括以下步骤：
S501：将式（
Figure 750259DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 975704DEST_PATH_IMAGE001
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 158424DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示化 合物；
S502：将式（
Figure 220052DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示化合物进行水解，制得式（
Figure 943157DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物；
S503：将式（
Figure 288688DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物与式（
Figure 127462DEST_PATH_IMAGE006
-1）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 925654DEST_PATH_IMAGE006
）所示 化合物。
在一些实施例中，步骤S501中，碱为三乙胺，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为10℃-45℃。
在一些实施例中，步骤S502中，采用氢氧化锂醇溶液进行水解。
在一些实施例中，式（
Figure 655713DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物与式（
Figure 403220DEST_PATH_IMAGE006
-1）所示化合物进行缩合反应，具体 如步骤S300，区别在于反应物不同。
S600：制备式（
Figure 927742DEST_PATH_IMAGE007
-1）所示化合物；
可理解的，式（
Figure 213230DEST_PATH_IMAGE034
-1）所示化合物可以采用现有的方法制备而成，优选采用以下方 法进行制备；
Figure 215821DEST_PATH_IMAGE035
S601：将式（
Figure 32816DEST_PATH_IMAGE034
-2）所示化合物和式（
Figure 993819DEST_PATH_IMAGE007
-3）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 766603DEST_PATH_IMAGE007
-1）所 示化合物
在一些实施例中，步骤S601中式（
Figure 120355DEST_PATH_IMAGE007
-2）所示化合物和式（
Figure 294984DEST_PATH_IMAGE007
-3）所示化合物进行缩 合反应，具体如步骤S300，区别在于反应物不同。
S700：制备式（
Figure 161309DEST_PATH_IMAGE007
）所示化合物；
Figure 421389DEST_PATH_IMAGE036
S701：将式（
Figure 782094DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 545651DEST_PATH_IMAGE007
-1）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 848456DEST_PATH_IMAGE007
）所示化 合物。
在一些实施例中，步骤S701中式（
Figure 877723DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 291387DEST_PATH_IMAGE007
-1）所示化合物进行缩 合反应，具体如步骤S300，区别在于反应物不同。
S800：制备式（
Figure 175029DEST_PATH_IMAGE008
-1）所示化合物。
可理解的，式（
Figure 648736DEST_PATH_IMAGE008
-1）所示化合物可以采用现有的方法制备而成，优选采用以下方 法进行制备；
Figure 368562DEST_PATH_IMAGE037
S801：将式（
Figure 54758DEST_PATH_IMAGE038
-2）所示化合物和式（
Figure 58486DEST_PATH_IMAGE008
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 703094DEST_PATH_IMAGE008
-3）所 示化合物；
S802：将式（
Figure 910215DEST_PATH_IMAGE008
-3）所示化合物脱除保护基，制得式（
Figure 462420DEST_PATH_IMAGE008
-1）所示化合物。
在一些实施例中，式（
Figure 55075DEST_PATH_IMAGE007
-2）所示化合物中M为Boc。
在一些实施例中，步骤S801的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，碱为N,N-二异丙基乙胺，反应温度为10℃-45℃。
在一些实施例中，步骤S802中，M为Boc，采用盐酸乙酸乙酯脱除Boc保护基。
S900：制备式（
Figure 621317DEST_PATH_IMAGE008
）所示化合物。
Figure 565002DEST_PATH_IMAGE039
S901：将式（
Figure 124159DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 571321DEST_PATH_IMAGE001
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 42885DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示 化合物；
S902：将式（
Figure 473866DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示化合物进行水解或醇解，制得式（
Figure 571135DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物；
S903：将式（
Figure 403962DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物与式（
Figure 843165DEST_PATH_IMAGE008
-1）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 761442DEST_PATH_IMAGE008
）所示化 合物；
其中，步骤S901-S902如步骤S501-S502。
在一些实施例中，步骤S903中式（
Figure 396823DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物与式（
Figure 834888DEST_PATH_IMAGE008
-1）所示化合物进行缩 合反应，具体如步骤S300，区别在于反应物不同。
本发明一实施方式提供了一种药物包括：
1）上述化合物或其药学上可接受的盐；及
2）药学上可接受的载体。
本发明一实施方式提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备降解KIT蛋白的药物中的应用。
本发明一实施方式提供了化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤及其相关疾病的药物中的应用。
本发明一实施方式提供了一种治疗或预防肿瘤及其相关疾病的方法，包括施加有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述肿瘤及其相关疾病为：胃肠间质瘤、肺腺癌、结肠癌、子宫内膜样腺癌、黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、精原细胞瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胸腺癌、鼻腔及副鼻窦癌、阴茎癌、鳞状细胞肺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、 胆管癌、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、恶性唾液腺肿瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、系统性肥大细胞增多症、骨髓增生异常综合征、斑驳病、或瓦登伯革氏症候群。
经研究，本发明的含氮杂环化合物对人急性髓细胞白血病Kasumi-1具有较优的抑制活性，故该类化合物具有治疗人急性髓细胞白血病的潜能。
此外，该类化合物还具有靶向降解KIT的作用，KIT是一种III型跨膜受体酪氨酸激酶，又称c-KIT，CD117或者SCFR。它由位于染色体4q12-13的原癌基因KIT编码。正常生理情况下，KIT通过与配体干细胞因子（SCF）结合，使其二聚化和自磷酸化，激活下游PI3K-AKT、MAPK、JAK-STAT等信号通路，调控细胞增殖、生长、迁移和存活。KIT参与调控多项人体重要生理功能，如生育能力、造血作用、黑色素生成等。KIT失调，如点突变、功能增加、功能缺失和过表达等会导致肿瘤的发生、发展和迁移。AACR GENIE项目统计显示，KIT基因在所有患者样品中的突变频率高达2.4%，常见于胃肠间质瘤、肺腺癌、结肠癌、子宫内膜样腺癌、黑色素瘤、白血病等（Cancer Discovery. 2017;7(8):818-831）。尤其是胃肠间质瘤，约75%的患者样品中发现KIT突变。KIT突变常发生于第8、9、11、17外显子。不同的KIT突变致病机理有所差异，在不同疾病中的分布也有所不同（Drug Design, Development and Therapy2016:10 2443–2459）。KIT突变的激活原理主要有：第8、9外显子突变可导致KIT蛋白在无配体存在时发生异常二聚化和持续激活，常见于急性髓细胞性白血病和胃肠间质瘤；第11外显子的突变破坏受体的自抑制结构域，导致持续激活，常见于胃肠间质瘤，急性髓细胞性白血病和黑色素瘤；第17外显子突变可导致激酶活性的异常活化，最常见于急性髓细胞性白血病。故上述化合物除具有治疗急性髓细胞性白血病的作用，其对于其他肿瘤（如胃肠间质瘤、肺腺癌、结肠癌、子宫内膜样腺癌、黑色素瘤、白血病等）也可能具有一定的抑制作用。
附图说明
图1显示了采用蛋白免疫印迹法检测本发明中化合物在人急性髓细胞白血病Kasumi-1细胞中对KIT蛋白降解活性的结果；
图2显示了本发明中化合物对人急性髓细胞白血病Kasumi-1细胞生长和存活抑制作用的结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语解释
术语“烷基”是指包含伯（正）碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-6烷基”是指包含1~6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
“药学上可接受的盐”是指所示结构中的任一化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。其中，一类盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
“溶剂合物”指通式(I)所示的化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
施用方式
本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。
代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
在本发明中，化合物核磁共振谱图通过Bruker-400 MHz核磁共振仪测定得到；LC-MS谱图通过Shimadzu LC-MS 2020 型仪器或者Waters LC-MS AcQuity H UPLC 型仪器测定得到。
本发明所用溶剂和试剂未经特别说明均从商业途径采购得到。
中间体制备实施例
中间体制备实施例1：化合物1的合成
Figure 897522DEST_PATH_IMAGE040
方案1
合成步骤1：根据方案1合成化合物1-3
在500 mL 单口瓶中加入化合物1-1（10 g，53.59 mmol），化合物1-2（10.85 g，107.18 mmol），N,N-二异丙基乙胺（9.98 g，53.59 mmol）和二氯甲烷（200 mL），反应混合物在室温下搅拌1 h后加入50 mL水，硅藻土过滤。滤液浓缩后得到粗产品（18 g）直接用于下一步反应。MS (ESI) m/z: 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 2H),4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 – 3.83 (m, 4H), 3.43 – 3.41 (m, 4H), 1.43 (s,9H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
合成步骤2：根据方案1合成化合物1-4
在250 mL单口瓶中加入化合物1-3（18 g，53.83 mmol），甲醇（50 mL）和水（50mL）。随后在上述混合物中加入氢氧化锂（4.52 g，107.65 mmol）的水（50 mL）溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩后加100 mL水稀释，用2N盐酸调节pH值到5，将析出的固体过滤干燥得到目标产物1-4（16 g，产率：100%）。MS (ESI) m/z: 307 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 2H), 3.85 – 3.83 (m, 4H), 3.43 – 3.41 (m, 4H), 1.43(s, 9H).
合成步骤3：根据方案1合成化合物1-5
在250 mL单口瓶中加入化合物1-4（16 g，51.89 mmol），O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（23.7 g，62.27 mmol），N,N-二异丙基乙胺（15.75 g，155.68 mmol）和二氯甲烷（100 mL）。反应混合物在室温下搅拌1 h后加入二甲羟氨盐酸盐（17.72 g，181.62 mmol），继续室温搅拌过夜。加水稀释并用硅藻土过滤，滤液浓缩得到目标产物1-5（18.23 g，产率：100%）。MS (ESI) m/z: 352.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 2H), 3.82 – 3.80 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.43 – 3.41 (m,4H), 2.93 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
合成步骤4：根据方案1合成化合物1-7
在1000 mL三口瓶中加入化合物1-5（18.23 g，51.88 mmol）和四氢呋喃（400 mL），冷却到 -20 °C后滴加4-氟苯基溴化镁（260 mL，1 N，260 mmol），滴加完毕继续在 -20 °C下反应2 h。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后得到目标产物1-7（15 g，产率：75%）。MS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 2H), 7.85 –7.82 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 6.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 3.90 – 3.81 (m, 4H), 3.46 –3.43 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
合成步骤5：根据方案1合成化合物1-8
在250 mL单口瓶中加入化合物1-7（15 g，38.82 mmol）和盐酸乙酸乙酯溶液（3 N，100 mL，300 mmol）。反应混合物室温搅拌过夜，浓缩后的粗产品经过乙酸乙酯洗，干燥得到目标产物1-8（12.5 g，产率：100%）为白色固体。MS (ESI) m/z: 287.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (br, 2H), 8.77 (s, 2H), 7.87 – 7.82 (m, 2H), 7.42 –7.37 (m, 2H), 4.15 – 4.12 (m, 4H), 3.26 – 3.20 (m, 4H).
合成步骤6：根据方案1合成化合物1-10
在500 mL单口瓶中加入化合物1-8（6.94 g，21.51 mmol），6-溴-4-氯-吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪（5 g，21.51 mmol）和二氯甲烷（200 mL），随后滴加N,N-二异丙基乙胺（4.35 g，43.02 mmol）。滴加完毕室温搅拌1 h，水洗，过滤，滤液浓缩得到目标产物1-10（8g，yield: 77%）。MS (ESI) m/z: 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s,2H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 – 7.83 (m, 2H), 7.41 – 7.37(m, 2H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.14 – 4.12 (m, 4H), 4.09 – 4.08 (m, 4H).
合成步骤7：根据方案1合成化合物1-12
在化合物1-10（8 g，16.59 mmol）的二氧六环（2000 mL）溶液中加入3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯（22 g，63.00mmol），磷酸钾（10.56 g，49.76 mmol）的水（300 mL）溶液，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（800 mg, 10% Wt）。反应混合物90 °C加热搅拌6 h，乙酸乙酯稀释，5%氯化锂水溶液洗，饱和食盐水洗，有机相浓缩得到粗产品经过柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 1:4，v/v）得到目标产物1-12（9.9 g，产率：95%）为白色固体。MS (ESI) m/z: 625.1 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s,1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 – 7.83 (m, 1H), 7.86 – 7.83 (m, 1H), 7.68 – 7.53 (m,1H), 7.41 – 7.31(m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.21 – 5.20 (m, 1H), 7.68 – 7.64 (m,1H), 4.33 – 4.32 (m, 2H), 4.18 – 4.12 (m, 10H), 1.42 (s, 9H).
合成步骤8：根据方案1合成化合物1-13
在500 mL单口瓶中加入化合物1-12 （9.9 g，15.85 mmol），叔丁基亚磺酰胺（1.92g，15.85 mmol）和四氢呋喃（200 mL），随后加入钛酸四乙酯（7.23 g，31.70 mol）。反应混合物在加热回流搅拌过夜，浓缩得到的粗产品经柱层析（乙酸乙酯）纯化得到目标产物1-13（10.5 g，产率：91%）为白色固体。MS (ESI) m/z: 728.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H),7.89 (s, 1H), 7.49 (br, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz,1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.35 – 4.31 (m, 2H), 4.16 – 4.15 (m, 6H), 4.07 – 4.00(m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (s, 9H).
合成步骤9：根据方案1合成化合物1-14
在1000 mL三口瓶中加入化合物1-13（10.5 g，14.3 mmol）和四氢呋喃（400 mL）。冷却到 -20 °C后滴加甲基溴化镁（39 mL，3 N，117 mmol），滴加完毕继续在 -20 °C下反应2 h，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后得到粗产品经过柱层析纯化（乙酸乙酯）得到目标产物1-14（7.1 g，产率：66%）。MS (ESI) m/z: 744.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 – 8.01(m, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 – 7.45 (m,1H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 7.28 – 7.26 (m, 1H), 7.18 – 7.14 (m, 1H), 6.00,5.92 (2s, 1H), 5.24 – 5.17 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 – 4.11 (m,6H), 3.96 – 3.93 (m, 4H), 1.95 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (s,9H).
合成步骤10：根据方案1合成化合物1
在250 mL单口瓶中加入化合物1-14（3.1 g, 4.17 mmol）和盐酸乙酸乙酯溶液（100 mL，3 N，300 mL）。室温搅拌过夜后浓缩得到的粗产品在乙酸乙酯中打浆得到目标产物1（2.4 g，yield: 94%）为白色固体。MS (ESI) m/z: 540.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.80 (br, 1H), 9.60 (br, 4H), 8.49 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 8.12 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.58 – 7.53 (m, 3H), 7.29 (t, J = 4.8 Hz,2H), 5.45 – 5.38 (m, 1H), 4.37 – 4.30 (m, 4H), 4.21 – 4.23 (m, 4H), 3.02 –2.96 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).
中间体制备实施例2：
Figure 37517DEST_PATH_IMAGE041
方案2
合成步骤1：根据方案2合成化合物2-3
在微波反应管中加入化合物2-1（1.4 g，5.0 mmol），化合物2-2（1.1 g，5.9mmol），N,N-二异丙基乙胺（1.94 g，15 mmmol）和N-甲基吡咯烷酮（12 mL），反应混合物在85°C下微波反应50 分钟。四个相同量的反应合并处理，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到粗产品经过柱层析纯化（正己烷/乙酸乙酯 = 2:1，v/v）得到目标产物2-3（1.8 g，产率：20%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 388.1 [M-56+H]+.
合成步骤2：根据方案2合成化合物2
在50 mL单口瓶中加入化合物2-3（1.8 g，4.06 mmol）和甲酸（15 mL），反应混合物在室温搅拌30 h。浓缩得到的粗产品在二氯甲烷中打浆，过滤，二氯甲烷洗，甲基叔丁基醚洗，干燥得到目标产物2（1.43 g，产率：91%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 388.1 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.97 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 7.2,8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J =6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93– 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 – 2.00(m, 1H), 1.61 – 1.50 (m, 4H), 1.39 – 1.33 (m, 2H).
中间体制备实施例3：化合物3的合成
Figure 742167DEST_PATH_IMAGE042
中间体3按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标化合物（0.66 g，产率：51%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.03 (br,1H), 11.05 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.83 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 5.6 Hz, 12.8 Hz,1H), 3.17 – 3.16 (m, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.26 –2.25 (m, 2H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.60 – 1.59 (m, 4H).
中间体制备实施例4：化合物4的合成
Figure 34740DEST_PATH_IMAGE043
中间体4按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标化合物（1.06 g，产率：39%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (s,1H), 11.04 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 5.6 Hz,13.2 Hz, 1H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 2.88 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H),2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 – 1.97 (m, 1H), 1.58 – 1.48 (m, 4H), 1.39 –1.29 (m, 4H).
中间体制备实施例5：化合物5的合成
Figure 330592DEST_PATH_IMAGE044
中间体5按照中间体制备实施例2的方法合成得到目标化合物（1.66 g，产率：51%）为绿色固体。MS (ESI) m/z: 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.95 (s,1H), 11.05 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 5.6 Hz,13.2 Hz, 1H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 2.88 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H),2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 1H), 1.58 – 1.47 (m, 4H), 1.36 –1.29 (m, 6H).
中间体制备实施例6：化合物6的合成
Figure 957882DEST_PATH_IMAGE045
方案3
合成步骤1：根据方案3合成化合物6-3
在微波反应管中加入化合物6-1（7.0 g，25.4 mmol），化合物6-2（4.9 g，28.0mmol），N,N-二异丙基乙胺（6.5 g，51 mmol）和N-甲基吡咯烷酮（70 mL），反应混合物在150°C下微波反应30分钟，冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到粗产品经过柱层析纯化得到目标产物6-3（2.2 g，产率：20%）为黄色固体直接用于下一步反应。
合成步骤2：根据方案3合成化合物6
在50 mL单口瓶中加入化合物6-3（2.2 g，5.1 mmol）和二氯甲烷（10 mL），随后加入三氟乙酸（3 mL）。反应混合物在室温搅拌1 h，浓缩得到的粗产品在甲基叔丁基醚中打浆，过滤，甲基叔丁基醚洗，石油醚洗，干燥得到目标产物6（1.3 g，产率：57%）为绿色固体。MS (ESI) m/z: 331.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.85(br, 3H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.6 Hz, 13.2Hz, 1H), 3.29 – 3.25 (m, 2H), 2.91 – 2.85 (m, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.02– 1.98 (m, 1H), 1.87 – 1.81 (m, 2H).
中间体制备实施例7：化合物7的合成
Figure 951377DEST_PATH_IMAGE046
中间体7按照中间体制备实施例6的方法合成得到目标化合物（1.3 g，产率：70%）为绿色固体。MS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s,1H), 7.72 (br, 3H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 5.6 Hz,12.8 Hz, 1H), 3.18 – 3.14 (m, 2H), 2.92 – 2.76 (m, 3H), 2.60 – 2.51 (m, 2H),2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.59 – 1.51 (m, 4H), 1.36 – 1.32 (m, 6H).
中间体制备实施例8：化合物8的合成
Figure 347723DEST_PATH_IMAGE047
中间体8按照中间体制备实施例6的方法合成得到目标化合物（1.6 g，产率：62%）为绿色固体。MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s,1H), 7.73 (br, 3H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (br, 1H), 6.94 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 5.6 Hz, 12.8 Hz,1H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 – 2.83 (m, 1H), 2.80 – 2.75 (m, 2H), 2.60– 2.54 (m, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 1H), 1.59 – 1.51 (m, 4H), 1.37 – 1.30 (m,8H).
中间体制备实施例9：化合物9的合成
Figure 752160DEST_PATH_IMAGE048
方案4
在100 mL单口瓶中加入化合物9-2（2.98 g，13.8 mmol），O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（2.62 g，6.9 mmol），N,N-二异丙基乙胺（0.89 g，6.9 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（30 mL），冷却到0 °C后加入化合物9-1（1.5 g，3.48 mmol）。反 应混合物在室温反应1 h，反应液浓缩后得到粗产品经过柱层析纯化得到目标产物9（1.1 g，产率：50%）为白色固体。MS (ESI) m/z: 629.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)
Figure 866746DEST_PATH_IMAGE049
8.99 (s, 1H), 8.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 – 7.43 (m, 4H), 4.56 – 4.19 (m, 5H), 3.70 – 3.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 – 1.90 (m, 6H), 1.49 – 1.45 (m, 4H), 1.23 (m, 10H), 0.93 (s, 9H).
中间体制备实施例10：化合物10的合成
Figure 398353DEST_PATH_IMAGE050
方案5
合成步骤1：根据方案5合成化合物10-3
在100 mL单口瓶中加入化合物10-2（2.15 g，5.0 mmol），O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（2.28 g，6.0 mmol），N,N-二异丙基乙胺（1.94 g，15.0 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（60 mL），室温搅拌30 min后加入化合物10-1（1.64 g，5.00 mmol）。反应混合物在室温搅拌过夜，反应液浓缩后得到粗产品经过反向色谱纯化得到目标产物10（2.96 g，产率：85%）为黄色油状物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.98 (s,1H), 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 16.0,8.0 Hz, 4H), 6.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.35 (brs, 1H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 3.71 –3.60 (m, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 – 2.20 (m, 1H), 2.15 –2.08 (m, 1H), 2.07 – 1.99 (m, 1H), 1.95 – 1.86 (m, 1H), 1.55 – 1.41 (m, 2H),1.36 (s, 9H), 1.35 – 1.30(m, 2H), 1.28 – 1.17 (m, 10H), 0.94 (s, 9H).
合成步骤2：根据方案5合成化合物10
在250 mL单口瓶中加入化合物10-3（2.96 g，4.23 mmol）和乙酸乙酯（100 mL），随后室温下缓慢加入盐酸乙酸乙酯溶液（20 mL，4 N，80 mmol）。反应混合物在室温搅拌3 h，浓缩得到的粗产品在乙酸乙酯中打浆，过滤，干燥得到目标产物10（2.29 g，产率：90%）为白色固体。MS (ESI) m/z: 600.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H),8.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (brs, 3H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 13.6, 8.8 Hz, 4H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.36(brs, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 2.78 – 2.67 (m, 2H),2.49 (s, 3H), 2.32 – 2.22 (m, 1H), 2.17 – 2.11 (m, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 1H),1.95 – 1.86 (m, 1H), 1.62 – 1.40 (m, 4H), 1.34 – 1.16 (m, 10H), 0.94 (s, 9H).
中间体制备实施例11：化合物11的合成
Figure 914785DEST_PATH_IMAGE051
中间体11按照中间体制备实施例10的方法合成得到目标化合物（1.1 g，产率：44%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 614.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99(s, 1H), 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =17.6, 8.0 Hz, 4H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.40 (m, 2H), 4.36 (brs,1H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 3.70 – 3.64 (m, 2H), 2.59 – 2.52 (m, 2H), 2.45 (s,3H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.16 – 2.08 (m, 1H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.96 –1.86 (m, 1H), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 1.39 – 1.30 (m, 2H), 1.28 – 1.19 (m, 12H),0.94 (s, 9H).
本发明化合物合成实例
实例1：CPD1的合成
Figure 755702DEST_PATH_IMAGE052
方案6
在4 mL样品瓶中加入中间体1（15 mg，0.028 mmol），中间体2（10.8 mg，0.028mmol），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（8.0 mg，0.042 mmol），1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（5.6 mg，0.042 mmol），N-甲基吡咯烷酮（8.5 mg，0.084 mmol）和二甲基亚砜（0.5 mL）。反应混合物在室温下搅拌过夜，加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品经过反向色谱纯化得到目标产物CPD1（5.8 mg，产率：34%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 892.8 [M-NH2]+.
实例2：CPD2的合成
Figure 357585DEST_PATH_IMAGE053
CPD2按照实例1的方法由中间体1和中间体9合成得到目标化合物（15.2 mg，产率：47%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 1151.6 [M+H]+.
实例3：CPD3的合成
Figure 692882DEST_PATH_IMAGE054
方案7
合成步骤1：根据方案7合成化合物12-1
在25 mL单口瓶中加入化合物1-15（700 mg，1.27 mmol），三乙胺（512 mg，5.1mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（5 mL），室温搅拌10分钟，缓慢滴加溴乙酸甲酯（291 mg，1.9mmol）。反应混合物室温搅拌2 h，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到出产品经打浆（石油醚/乙酸乙酯 = 10:1，v/v）纯化得到目标产物12-1（240 mg，产率：31%）为白色固体，直接用于下一步反应。
合成步骤2：根据方案7合成化合物12-2
在25 mL单口瓶中加入化合物12-1（240 mg，0.39 mmol），四氢呋喃（10 mL）和甲醇（2 mL），随后加入一水合氢氧化锂（16.4 mg，0.39 mmol）。反应混合物室温搅拌过夜，用稀盐酸调节pH值到6，浓缩出去四氢呋喃和甲醇，析出的固体经过滤，干燥得到目标产物12-2（200 mg，产率：86%）为白色固体。MS (ESI) m/z: 581.5 [M-NH2]+.
合成步骤3：根据方案7合成化合物CPD3
CPD3按照实例1的方法由中间体12-2和中间体10合成得到目标化合物（9.3 mg，产率：59%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 1080.1 [M+H]+.
实例4：CPD4的合成
Figure 860558DEST_PATH_IMAGE055
CPD4按照实例3的方法由中间体12-2和中间体11合成得到目标化合物（10.9 mg，产率：68%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 1216.2 [M+Na]+.
实例5：CPD5的合成
Figure 872377DEST_PATH_IMAGE056
CPD5按照实例3的方法由中间体12-2和中间体6合成得到目标化合物（7.0 mg，产率：57%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 910.8 [M+H]+.
实例6：CPD6的合成
Figure 446709DEST_PATH_IMAGE057
CPD6按照实例3的方法由中间体12-2和中间体7合成得到目标化合物（6.0 mg，产率：46%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 988.8 [M+Na]+.
实例7：CPD7的合成
Figure 834965DEST_PATH_IMAGE058
CPD7按照实例1的方法由中间体1和中间体3合成得到目标化合物（7.0 mg，产率：35%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 895.7 [M+H]+.
实例8：CPD8的合成
Figure 60410DEST_PATH_IMAGE059
CPD8按照实例1的方法由中间体1和中间体4合成得到目标化合物（6.0 mg，产率：29%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 906.8 [M-NH2]+.
实例9：CPD9的合成
Figure 977550DEST_PATH_IMAGE060
CPD9按照实例1的方法由中间体1和中间体5合成得到目标化合物（8.0 mg，产率：38%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 937.8 [M+H]+.
实例10：CPD10的合成
Figure 570337DEST_PATH_IMAGE061
CPD10按照实例1的方法由中间体12-2和中间体8合成得到目标化合物（7.0 mg，产率：32%）为黄色固体。MS (ESI) m/z: 980.9 [M+H]+.
生物活性检测实验
实例11：化合物对靶蛋白KIT降解的测定
蛋白免疫印迹测定：将药物处理过细胞的收集，用预冷的PBS洗涤一次，预冷的RIPA裂解液与蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合，冰上裂解细胞半小时，以13,000 rpm离心十分钟，取上清。用BCA法定量总蛋白量，细胞裂解液用5x蛋白上样缓冲液稀释，99°C加热变性五分钟。蛋白在SDS-PAGE电泳分离、转膜、抗体孵育，利用辣根过氧化物酶底物产生化学发光。用ChemiDoc MP Imaging system （Bio-Rad）机器进行拍照，并通过软件对蛋白条带灰度值进行定量。
利用蛋白免疫印迹检测本专利中公开化合物处理人急性髓细胞白血病Kasumi-1细胞18小时后KIT蛋白水平，以化合物CPD5为例（图1）。实验结果表明，实例化合物CPD5能够诱导KIT蛋白的降解，并且这种降解作用呈剂量依赖性，其靶蛋白半数降解浓度（DC50）为1μM。而商品化母本抑制剂Avapritinib （BLU-285）不能导致靶蛋白KIT降解。
实例12：化合物对肿瘤细胞半数抑制浓度（IC50）的测定
CellTiter-Glo细胞活力检测：通过对ATP 进行定量测定来检测培养物中活细胞数目。细胞以3000个细胞/孔的数量接种在96孔板中，待测化合物从最高浓度5μM进行3倍梯度稀释，从高到低共设置11个浓度，对细胞进行处理。药物处理三天后，细胞活力通过CellTiter-Glo试剂盒（Promega）进行测定。用GraphPad Prism软件拟合剂量反应曲线（非线性回归）并测定细胞半数抑制浓度（IC50）。
人急性髓细胞白血病Kasumi-1细胞表达KIT N822K突变蛋白，该位点突变可异常持续激活KIT信号通路，促进肿瘤细胞生长。因此，Kasumi-1细胞极度依赖KIT蛋白活性，抑制或降解KIT蛋白可极大抑制Kasumi-1细胞的生长和存活。利用CellTiter-Glo检测本专利中公开化合物处理Kasumi-1细胞3天后的细胞活力（图2，表1）。结果表明，所有实例化合物均可以显著抑制Kasumi-1细胞的生长和存活，其半数抑制浓度（IC50）都低于1μM（表1）。值得一提的是，实例化合物CPD5可显著诱导KIT蛋白降解，且对Kasumi-1细胞半数抑制浓度IC50为95.2 nM（图2）。
表1：CellTiter-Glo测定本公开实施例化合物对Kasumi-1 IC50值。
Figure 231125DEST_PATH_IMAGE062
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式（
Figure 497465DEST_PATH_IMAGE001
）所示结构：
Figure 212480DEST_PATH_IMAGE002
（
Figure 582282DEST_PATH_IMAGE001
）
其中，A为
Figure 20348DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 348561DEST_PATH_IMAGE004
；
X为-NH-或-CH2-；
Y为-CONH-或-NH-；
n为0、1或2；
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式（
Figure 19713DEST_PATH_IMAGE005
）、（
Figure 475097DEST_PATH_IMAGE006
）、（
Figure 813674DEST_PATH_IMAGE007
）或（
Figure 47209DEST_PATH_IMAGE008
）所示结构：
Figure 210251DEST_PATH_IMAGE009
Figure 484DEST_PATH_IMAGE010
（
Figure 662409DEST_PATH_IMAGE005
） （
Figure 332425DEST_PATH_IMAGE006
）
Figure 181432DEST_PATH_IMAGE011
Figure 713039DEST_PATH_IMAGE012
其中，n为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述
Figure 229471DEST_PATH_IMAGE013
为
Figure 867126DEST_PATH_IMAGE014
。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下任一化合物：
Figure 219741DEST_PATH_IMAGE015
Figure 804306DEST_PATH_IMAGE016
Figure 175244DEST_PATH_IMAGE017
Figure 187063DEST_PATH_IMAGE018
Figure 495815DEST_PATH_IMAGE019
Figure 884071DEST_PATH_IMAGE020
Figure 109516DEST_PATH_IMAGE021
Figure 839706DEST_PATH_IMAGE022
Figure 416181DEST_PATH_IMAGE023
Figure 76969DEST_PATH_IMAGE024
。
5.权利要求2-4任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure 156921DEST_PATH_IMAGE025
将式（
Figure 526853DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 325045DEST_PATH_IMAGE005
-1）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 586262DEST_PATH_IMAGE005
）所示化合物；
Figure 537032DEST_PATH_IMAGE026
将式（
Figure 327133DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 347042DEST_PATH_IMAGE001
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 615212DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示化合物，将式 （
Figure 420488DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示化合物进行水解，制得式（
Figure 912650DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物，将式（
Figure 685433DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物与式（
Figure 508027DEST_PATH_IMAGE006
-1）所 示化合物进行反应，制得式（
Figure 417077DEST_PATH_IMAGE006
）所示化合物；
Figure 548981DEST_PATH_IMAGE027
将式（
Figure 825373DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 700925DEST_PATH_IMAGE007
-1）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 464482DEST_PATH_IMAGE007
）所示化合物；
Figure 49178DEST_PATH_IMAGE028
将式（
Figure 999816DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物和式（
Figure 210218DEST_PATH_IMAGE001
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 93860DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示化合物，将式 （
Figure 787141DEST_PATH_IMAGE001
-3）所示化合物进行水解，制得式（
Figure 756234DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物，将式（
Figure 973589DEST_PATH_IMAGE001
-4）所示化合物与式（
Figure 711738DEST_PATH_IMAGE008
-1）所 示化合物进行反应，制得式（
Figure 107078DEST_PATH_IMAGE008
）所示化合物；
其中，R为C1-6烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括采用以下方法制备式（
Figure 563467DEST_PATH_IMAGE001
-1）所 示化合物的步骤：
Figure 318933DEST_PATH_IMAGE029
其中，R为C1-6烷基；M为保护基；
将式（a-1）所示化合物和式（a-2）所示化合物进行反应，制得式（a-3）所示化合物；
将式（a-3）所示化合物进行水解，制得式（a-4）所示化合物；
将式（a-4）所示化合物和R-NH-OR进行反应，制得式（a-5）所述化合物；
将式（a-5）所示化合物和式（a-6）所示化合物进行反应，制得式（a-7）所示化合物；
将式（a-7）所示化合物脱除保护基，制得式（a-8）所示化合物；
将式（a-8）所示化合物和式（a-9）所示化合物进行反应，制得式（a-10）所示化合物；
将式（a-10）所示化合物和式（a-11）所示化合物进行反应，制得式（a-12）所示化合物；
将式（a-12）所示化合物和叔丁基亚磺酰胺进行反应，制得式（a-13）所示化合物；
将式（a-13）所示化合物进行甲基化反应，制得式（a-14）所示化合物；
将式（a-14）所示化合物脱除保护基，制得式（
Figure 177168DEST_PATH_IMAGE001
-1）所示化合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括采用以下方法制备式（
Figure 743410DEST_PATH_IMAGE005
-1）所 示化合物的步骤：
Figure 749412DEST_PATH_IMAGE030
将式（
Figure 590460DEST_PATH_IMAGE005
-2）所示化合物和式（
Figure 303201DEST_PATH_IMAGE005
-3）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 289612DEST_PATH_IMAGE005
-4）所示化合物；
将式（
Figure 483044DEST_PATH_IMAGE005
-4）所示化合物进行水解，制得式（
Figure 580313DEST_PATH_IMAGE005
-1）所示化合物；或
还包括采用以下方法制备式（
Figure 491769DEST_PATH_IMAGE006
-1）所示化合物：
Figure 180239DEST_PATH_IMAGE031
将式（
Figure 583669DEST_PATH_IMAGE005
-2）所示化合物和式（
Figure 219050DEST_PATH_IMAGE006
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 906383DEST_PATH_IMAGE006
-3）所示化合物；
将式（
Figure 234597DEST_PATH_IMAGE006
-3）所示化合物脱除保护基M，制得式（
Figure 125323DEST_PATH_IMAGE006
-1）所示化合物；或
还包括采用以下方法制备式（
Figure 361133DEST_PATH_IMAGE007
-1）所示化合物：
Figure 902972DEST_PATH_IMAGE032
将式（
Figure 887240DEST_PATH_IMAGE007
-2）所示化合物和式（
Figure 514530DEST_PATH_IMAGE007
-3）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 757293DEST_PATH_IMAGE007
-1）所示化合物； 或
还包括采用以下方法制备式（
Figure 419218DEST_PATH_IMAGE008
-1）所示化合物：
Figure 777650DEST_PATH_IMAGE033
将式（
Figure 908548DEST_PATH_IMAGE007
-2）所示化合物和式（
Figure 751739DEST_PATH_IMAGE008
-2）所示化合物进行反应，制得式（
Figure 268171DEST_PATH_IMAGE008
-3）所示化合物；
将式（
Figure 594241DEST_PATH_IMAGE008
-3）所示化合物脱除保护基M，制得式（
Figure 727282DEST_PATH_IMAGE008
-1）所示化合物。
8.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备降解KIT蛋白的药物中的应用。
9.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
10.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防以下疾病的药物中的应用：胃肠间质瘤、肺腺癌、结肠癌、子宫内膜样腺癌、黑色素瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、精原细胞瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胸腺癌、鼻腔及副鼻窦癌、阴茎癌、鳞状细胞肺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、 胆管癌、骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、恶性唾液腺肿瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、系统性肥大细胞增多症、骨髓增生异常综合征、斑驳病、或瓦登伯革氏症候群。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述黑色素瘤为黏膜黑色素瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114832418B (zh) * 2022-06-09 2024-04-26 上海傲班科技有限公司 一种有机溶剂的纯化方法及纯化设备
CN115286689B (zh) * 2022-09-29 2023-01-06 上海睿跃生物科技有限公司 靶向降解Bcl-2蛋白的化合物及其应用和药物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016149668A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
CN106458993A (zh) * 2014-04-14 2017-02-22 阿尔维纳斯股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3057969T3 (en) * 2013-10-17 2018-09-24 Blueprint Medicines Corp COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT
BR112018008918A8 (pt) * 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
WO2017197051A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
KR102538307B1 (ko) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 Alk 단백질 분해제 및 암 치료에서의 이의 용도
CA3110267A1 (en) * 2018-08-22 2020-02-27 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
US10829493B2 (en) * 2019-04-12 2020-11-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions and methods for treating KIT- and PDGFRA-mediated diseases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106458993A (zh) * 2014-04-14 2017-02-22 阿尔维纳斯股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
WO2016149668A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins

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